JPS603314B2 - セフアロスポリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中、×は塩素または臭素を、ｎは０ないし６の数を
示す。

〕で表わされるセフアロスポリン誘導体の結晶およびそ
の製造法に関するものである。従来より、式 で表わされる化合物が優れた抗菌力を有していることは
公知である（西ドイツ公開公報２４６１４７８号）が、
化合物（ロ）は分子内にィミノチアゾリン基、ジメチル
アミノ基の２個の塩基性基及び一個のカルボキシル基を
有するため極めて水落性が強く、精製し‘こくいのみな
らず保存に対して充分に安定であるとは云い難い点に欠
点を有する。

この点を改善すべ〈研究を重ねた結果、化合物（０）と
２モル以上の式ＨＸ（式中の記号は前記と同意義を示す
）で表わされる酸とを要すれば水の存在下に反応させる
と固形状セフアロスポリン誘導体（１）が得られること
、および得られた化合物（１）が保存するに当り非常に
安定であり、かつ化合物（１）は結晶として取得できる
場合には従来の精製方法では除去の困難であった不純物
がほぼ完全に除去されることを見出し、これに基づいて
本発明を完成した。即ち、本発明は、 ｍ 式（１）で表わされるセフアロスポリン誘導体の結
晶■ 化合物（０）と２モル以上の式ＨＸで表わされる
酸とを要すれば水の存在下に反応させることを特徴とす
る式（１）で表わされるセフアロスポリン誘導体の結晶
の製造法に関するものである。

上記式（１）中、×は塩素または臭素を示す。

上記式（１）の化合物は６以下の水分子を含有する。な
かんずく、一水和物から六水和物の６種類の水和物が存
在するが、製造条件によって１モル以下の付着水を含有
する場合があり、いずれも結晶として採取される。無水
物は通常無晶形粉末であるが１モル以下の付着水を有し
ていてもよい。これらはいずれも本発明の範囲に属する
。ｎの範囲として０．１ＳｎＳ４であるものは安定性、
純度に関して最も好ましい。本発明は、原料化合物（０
）と２モル以上の式ＨＸで表わされる酸とを要すれば水
の存在下に反応させることにより行なわれる。

原料化合物（０）は、たとえば原料化合物（ロ）の合成
反応混合液から大部分の不純物を除いた溶液、この溶液
と藤溶性溶媒との混合により取得される粉末、あるいは
この溶液を濃縮乾固または凍結乾燥に付して得られる粉
末などが用いられる。原料化合物（□）は両性（双生）
イオン、ナトリウム等のアルカリ金属塩等として本反応
に供することができる。式ＨＸで表わされる酸としては
、塩化水素酸、臭化水素酸が用いられる。

酸の使用量は、原料（Ｄ）１モルに対して２モルより少
し、と均一な結晶を得るのがかなり困難であり余りにも
過剰に用いると原料（０）の分解がおこるので、通常２
〜１０モルが好ましくは２〜６である。反応は、操作性
、収率、精製効果等の点で有利に進行するように、通常
水または有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒の存在下に
行なわれる。反応に用いられる有機溶媒としては、たと
えばエタノール、ｎ−プロ／ぐノール、イソフ。ロ／ぐ
ノール、ブタノール、イソブタノール、アセトン、メチ
ルエチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどの目的物（１）が難溶性でありかつ水
に溶解し得る溶媒の他に、これらの溶媒と目的物（１）
が易溶性でかつ水に溶解し得る例えばメタノ−ル、ジメ
チルスルホキシド、ホルムアミド、Ｎ・Ｎ一ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ・Ｎ一ジメチルアセトアミド、メチルセ
ロソルプなどの溶媒との混合溶媒或いはこれ等の溶媒と
目的物（１）が簸溶性でかつ水に溶解いこくい例えば酢
酸エチル、エーテル、ジクロルメタン、クロロホルム等
の溶媒との混合溶媒などが用いられる。なかでも、たと
えば水とアセトン、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
ープロパノール、メチルエチルケトンまたはテトラヒド
ロフランとの混合溶媒などが好適である。反応温度は通
常−１０〜４０つ○好ましくは０〜３０ｏｏの温度範囲
で行なわれる。−１０００以下では結晶の成長速度がお
そく操作的にも冷却が必要であり、４０ｑ０以上では原
料（０）の分解反応がおこるため不利である。反応の時
間は、用いられる原料（ロ）の純度及び含まれる不純物
の種類により異なるが、通常の精製方法たとえば吸着剤
などによるカラムクロマトグラフイーにより精製された
純度８０％以上の原料（ロ）を用いた場合は３び分〜２
４時間好ましくは３び分〜４時間である。反応生成物（
１）は、炉過または遠心分離、凍結乾燥などで単離され
る。単藤された化合物（１）中に有機溶媒が含まれる場
合には、有機溶媒を除去し必要に応じ乾燥する。本発明
の好ましい実施の態様を挙げると、‘ィー化合物（０１
）を上記溶媒に溶解させ計算量のＨＸ（×は上記と同意
義）を加えて、反応成績体を凍結乾燥する。

これをさらに減圧下にシリカゲル、無水リン酸等の脱水
剤の存在下乾燥すると化合物（１）の無水物が得られる
。‘ｏー 化合物（ロ）を水あるいは水と上記親水性有
機溶媒との混合物に溶解させ、ＨＸを加え、反応終了後
得られる溶液に上記の目的物（１）が溶解し難い有機溶
媒を溶液がにごり出すまで徐々に添加し、そのまま１〜
数時間放置後さらに目的物（１）が溶解し難い有機溶媒
を新たに結晶が折出しなくなるまで徐々に添加し、折出
した結晶を炉過、遠心分離等の手段により採取する。

このようにして得られる結晶は、通常三〜四水和物であ
るが少量の有機溶媒を付着する。これから有機溶媒を除
去するには、この結晶を水蒸気と接触させて化合物（１
）の無水物１モルに対して約５〜１ぴ音モル程度まで水
を吸収させるのがよい。このように水を含有したものを
減圧下（約０〜２６側Ｈｇ）に保つと水が除去されて六
水和物、五水和物、四水和物、三水和物の結晶が順次得
られる。

三水和物結晶をさらに上記の減圧下で無水リン酸等の脱
水剤の存在下に放置すると二水和物結晶、一水和物結晶
、無水物が順次に得られる。この変化の過程において、
分子化合物から除去された１モル以下の水分が分子化合
物に付着されることもあるし、異なる水和物の混合物で
ある場合もある。し一 上記【ィ｝の凍結乾燥品を水蒸
気と接触させると水蒸気が吸収され、水和物として結晶
化しこれを乾燥することにより四水和物、三水和物、二
水和物、一水和物、無水物が順次得られる。

かくして得られる目的物（１）の結晶は、元素分析値、
滴定法などの定量により原料（ロ）１モルに対して２モ
ルのＨＸを有していることが確認され、顕微鏡、偏光顕
微鏡、Ｘ線回折図形などにより結晶性であることが確認
される外に赤外線吸収スペクトル図においては非晶性粉
末とは異なる中の狭い鋭いピークがみられる。なお、目
的物（１）に含有される水分を加熱乾燥する事により１
モル以下に減少させるとＸ線回折図形においてはもはや
結晶性を消失する場合も有るが、その場合にも偏光顕微
鏡においては干渉色（結晶性）が観察される。本発明の
目的物（１）は、結晶または（および）その乾燥により
得られる非結晶性粉末をそのままで用いるか、或いは無
毒性のアルカリ又はアルカリ塩例えば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウムなどと併用して
所望のｐＨ、イオン型、イオン強度に調整して任用又は
蓬口用の製剤として用いてもよい。

たとえば目的物（１）を当モル量の炭酸ナトリウム水溶
液に溶解した液（以下Ｃ液と称す）は、たとえば手術用
器具、病室、飲料水などの消毒剤等の外用殺菌剤として
使用しうるのみならず、例えば人、マウス、ラット、犬
などの溢血動物に対してグラム陰性菌（例えばスタフィ
ロコツカス、オラレウス等）やグラム腸性菌（例えば、
エシヱリヒア・コリ、クレブジエラ・ニューモニアエ、
プロテウス・プルガリス、プロテウス・モルガニ等）に
起因する伝染性疾患の治療薬として筋肉内注射あるいは
静脈内注射により投与される。手術用器具の外用殺菌剤
として使用する場合は、無水状態の目的物（１）に換算
して１０仇／肌水溶液を製造し手術用器具に散布すれば
よく、人あるいはマウスのェシェリヒア・コリ感染によ
る尿路感染症に対しては無水状態の目的物（１）に換算
して約５〜５０雌′ｋ９を１日３回に分けてＣ溶液を静
脈内注射すればよい。参考例 １ 無水として換算した目的物（１）の抗菌力（ＭＩＣ）及
び毒性 ‘１１ 抗菌スペクトル（寒天希釈法） スタイロコツカス・オウレウスＦＤＡ２０斑〇．３９ｈ
Ｃｇ／の‘スタイロコツカス・オウレウス１８４０ ０．７８ｈＣｇ／泌 エシヱリヒア・コリーＮＩＨＪＪＣ一２ ０．２ｈＣｇ′の‘ エシエリヒア・コリ０−１１１ ０．０５ｍＣｇ／羽 エシエリヒア・コリＴ一７ １．５８ｈＣｇ／のＺ クレプジヱラ・ニユ−モニアエＤＴ 〇．ｌｍＣｇ′の‘ プロテウス・ブルガリスＩＦ０３９磯 １。

５６ｈＣｇ′の上 プロテウス・モルガニイＩＦ０３８４８ ０．３９ｈＣｇ／の‘ ｛２１ 急性毒性（マウス、腹腔内投与）ＣＤ５。

Ｚ２０夕／ｋｇただし急性毒性は目的物（１）と炭酸ナ
トリウムの１：１（モル）混合物で実験した。

なお、本発明の目的化合物（１）は下式に示されるよう
な異性化（タウトメリゼーゼーション）によって互変異
性体構造（タウトメリック・フオーム）をとり得る。

この種の化合物の存在状況については種々の検討がなさ
れており、文献にはある場合にはチアゾリン・フオーム
をとり〔アクタ・クリスタログラフイ力（ＡｃｔａＣｒ
×ｔａｌｌａｇａｐｈｉｃｄ）、２７巻３２６頁（１９
７１年）〕、別の場合にはチアゾー．ル・フオームをと
る〔ケミストリ・アンド・インダストリ（Ｃｈｅｍｉｓ
ｈｙ ａｎｄ Ｌｎｄ雌ｔひ）、１９６８王版１６３４
頁〕とされている。

しかしながら本発明の目的化合物（１）は種々の測定結
果によると下式に示されるような水素結合の寄与によっ
てチアゾリン・フオームが安定化されているので、チア
ゾリン・フオームを優位にとると考えられる。

しかしこの種の平衡は目的化合物（１）の置かれる諸状
況たとえば溶媒の液性、溶媒の極性、温度などにより流
動的に変化することもあり得る。したがって目的化合物
（１）の命名はいずれのフオームで行ってもよいが本発
明では目的化合物（１）をチアゾリン・フオームで命名
する。実施例 １ 【１’ ２−（Ｎ・Ｎージメチルアミノ）エチルアミン
４００ジーこエーテル２．４そを加え冷却し二硫化炭素
４００夕とエーテル４０その混液を１８〜２ｙｏで１時
間かけて滴下しさらに同温度で１時間燭拝し析出する２
−（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）エチルァミンカルボジチ
オ酸の結晶を炉駁し乾燥した。

収量６９５夕、収率９３．３％、融点１５６〜１５７０
〇〇この結晶に水４．４〆を加えて櫨拝しながら８〜ｌ
３ｑｏにてＩＮ一ＫＯＨ４．３２〆を３０〜４０分間で
滴下し、更に０〜５℃でメチルョージド６磯夕、アセト
ン６．磯その混液を３０〜４０分間で滴下し、同温で３
０分嬢拝した。

減圧下にアセトンを蟹去した後水層を酢酸エチル３そ、
２そで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水２そで洗い、
三硝で乾燥後濃縮して得た結晶をｎ−へキサン５００の
上を加えて再結晶し、Ｓ−メチル−〔２一（Ｎ・Ｎージ
メチルアミノ）〕エチルアミンカルボジチオアート５７
５夕、収率７５．５％、融点６１〜６２０を得た。この
結晶５２０のこエタノール１．０５ク、アジ化ナトリウ
ム１９０夕、純水２．１〆を加え、３時間加溢還流した
。Ｓ−メチル−〔２一（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）〕エ
チルアミンカルボジチオアートの結晶５２夕のエタノー
ル１００の‘溶液を更に加えて１時間還流した。２び０
に冷却し純水２．０夕を加えて窒素気流中濃塩酸でｐＨ
２〜２．５にした。

減圧でエタノールを蟹去しアンバーライトＩＲ−１２０
（日形）〔ローマ＆ハース社製〕に吸着させ純水で酸性
が消失するまで洗った。５％アンモニア水で溶出する区
分を濃縮し晶出した１−〔２−（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチル〕一５−メルカプトーＩＨ−テトラゾール３
５０夕を得た。

収率６９．３％、融点２１８〜２１ぴ○。ＮＭＲ（Ｄ２
０中等モルのＮａＨＣ０３を加えて測定、６値）：５．
３３（幻、ｔ、）６．５０（が、ｔ、 ）７．２０（餌、Ｓ、 ）。

｛２） ７３一〔２−（２ーイミノー４−チアゾリンー
４ーイル）アセトアミド〕−３−アセチルオキシメチル
−３−セフェム−４ーカルボン酸２０６夕を水２．６と
‘こ加え、縄拝しながら｛１１で得た１一〔２一（Ｎ・
Ｎージメチルアミノ）エチル〕一５ーメルカプト−ＩＨ
ーテトラゾール８６．５夕及び炭酸水素ナトリウム４２
夕を加えた。

６５℃で７５分間蝿拝したあと１０℃に冷却した。

弧−ＨＣ１２５０の‘を加えＰＨ２．０として先じた不
落物を炉去し水洗した。炉液、洗液を合せ炭酸水素ナト
リウムでｐＨ５．２にし、アンバーライトＸＡＤ−○（
１００〜２００メッシュ）１０そを充填したカラムに吸
着させた。

水６０そで洗い２０％メタノールついで４０％メタノー
ルで溶出し、目的物を含む区分１１そを５〆まで濃縮し
、塩基性アルミナ（３００メッシュ）３００夕を充填し
たカラム及びアンバーライトＩＲ−１２０（日形）１０
０泌を充填したカラムを通過させカラムは水洗した。通
液、洗液を合せて濃縮し２のこした。５℃に冷却し活性
炭５夕を加え５分間縄梓後炉遇して活性炭を除去した。

炉液を凍結乾燥し７８一〔２一（２ーイミノー４ーチア
ゾリンー４−イル）アセトアミド〕−３一〔１一〔２一
（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕一ＩＨーテトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル−３ーセフェム−４ーカル
ボン酸５１．２夕を得た。ＮＭＲ（６のＭＨｚ、Ｄ２０
中）６：３．４５（Ｓ、チアゾリン５一Ｈ）４．３５（
ｏ、７一Ｈ）４．概（Ｑ、６−Ｈ）５．０〜６．７（ｍ
、５ｘＣＨ２）６．９５（Ｓ、２×Ｃ比）。

‘３｝ ｔ２｝の方法で得た７−８−〔２−（２−ィミ
ノー４ーチアゾリンー４−イル）アセトアミド〕一３一
〔１−〔２−（Ｎ・Ｎージメチルアミ／）エチル〕一Ｉ
Ｈ−テトラゾールー５ーイル〕チオメチルー３ーセフエ
ム−４−力ルポン酸の凍結乾燥品２６３夕（本品の高速
液体クロマトグラフィーによる測定純度は無水物換算し
て９３％であった）を水１．０夕に熔解し、アセトン１
．０〆次いで１が一日ＣＩ１５０泌を加える。

本溶液に活性炭２０夕を加え５℃でＩＱ分間蝿拝したあ
と、活性炭を炉過して除き炉液にアセトン５〆を加え１
時間１ぴ０で燈拝したあと、更に２そのアセトンを加え
１時間機拝し晶出した結晶を炉取し、アセトン５００の
【で４回洗浄したあと乾燥し、上記カルボン酸二塩酸塩
結晶２６２夕を得た。（純度換算収率９４％） ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１：１７７０（８−ＩａＣｔ。

ｍ）元素分析値 Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ
・日２。実測値 Ｃ．３４．８７日．４．５２Ｎ．２０
．０１Ｓ．１５．３３ｃＩＪＩ．２４計算値 Ｃ．３５
．０６日．４．４７Ｎ．２０．４５Ｓ．１５．６０ｃｌ
．１１．５０カールフィッシャー法による水分実測値 ３．１５％ 計算値２．９２％ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、Ｄ２０中）６：３．２０（Ｓ、チ
アゾリン５一Ｈ）４．２５（Ｑ、７一Ｈ）４．７５（Ｑ
、６−Ｈ）４．９〜６．５（ｍ、５×ＣＨ２）６．８５
（Ｓ、２ｘＣＨ３）本品の高速液体クロマトグラフィー
による測定純度は無水物換算して９９．６％でありＸ線
粉末図形は本品が結晶であることを示した。

液体クロマトグラフィーの条件：分離管：日立イオン交
換樹脂２６１４、２．１肋×５０仇、分離管温度：５０
ｑ０溶離液：０．３Ｍクエン酸緩衡液、ＰＨ６．ふ０．
２のＺ／ｍｉｎ、圧力：４．３ｋ９／地、記録計感度ｌ
ｏｗＶ、記録紙速度２．５肌／ｍｉｎ。

‘４’｛３’で得た結晶１Ｍを３５００で無水燐酸の存
在下に真空度２肌Ｈｇで３時間真空乾燥し、上記カルボ
ン酸二塩酸塩結晶性粉末９．８夕を得た。

カールフィッシャー法による水分測定値１．９％。本品
は粉末Ｘ線回折図形では非晶性の粉末であったが、偏光
顕微鏡による観察では直交ニコルを用い敷物台を回転す
ると干渉色を示し光学的に異万であった。このことは本
品が結晶性であることを示す。実施例 ２ ７−８一〔２−（２ーイミノ−４−チアゾリンー４−イ
ル）アセトアミド−３−〔１一〔２−（Ｎ・Ｎージメチ
ルアミノ）エチル〕一ＩＨーテトラゾール−５−イル〕
チオメチルー３ーセフエム−４−力ルポン酸１０夕と５
．５の上の１が−塩酸を水３０の‘に溶解し、蝿拝しな
がら５℃でメチルエチルケトン１５０叫を加えた。

３時間縄拝した後５℃で１夜おき晶出した結晶を炉取し
、メチルエチルケトン２０の‘で４回洗浄した後乾燥し
、標記カルポン酸の二塩酸塩結晶１０．５夕を得た。

元素分析値 Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・汎
２０実測値 Ｃ３３．９４ 日４．８０ Ｎ２０．０
２ ｃと１１．１５計算値 Ｃ３４．０７ 日４．６
１ＮＩ９．８６ ｃＺＩＩ．１７カールフィッシャー法
による水分測定値５．８０％計算値５．６８％実施例
３ ７−３−〔２−（２−イミノー４ーチアゾリン一４ーイ
ル）アセトアミドー３一〔１−〔２−（Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕一ＩＨ−テトラゾールー５ーイル〕
チオメチルー３ーセフエム−４−カルボン酸０．５３夕
を水１．５泌に溶解し、５℃で利一日Ｂワｋｏ．７奴を
加えた。

この液にァセトン１１ｗ‘を加え１０ｑｏで２時間嬢拝
した後更にアセトン５の上を加え２５午０で１時間瀦拝
した。晶出した結晶を炉取し、アセトン２の【で５回洗
浄し風乾した後真空乾燥により標記カルボン酸の二臭化
水素酸塩、結晶０．５６夕を得た。ＮＭＲ（６ｍＭＨｚ
、Ｄ２０中）６：３．２２（Ｓ、チアゾリン５−Ｈ）４
．２６（Ｑ、７一Ｈ）４．７５（Ｑ、６−Ｈ）４．９〜
６．５（ｍ、５ｘＣＨ２）６．８８（Ｓ、２ｘＣ比）本
品は粉末Ｘ線回折図形、偏光顕微鏡観察の結果結晶性で
あることが確認された。

実施例 ４ ‘１’７８−〔２一（２ーイミノー４ーチアゾリンー４
−イル）アセトアミド）−３−〔１一〔２一（Ｎ・Ｎジ
メチルアミノ）エチル〕−ＩＨ−テトラゾール−５ーイ
ル〕チオメチル−３−セフェムー４−カルボン酸の凍結
乾燥品５．２物３（本品はＫ．Ｆ．法で測定した水分値
が３．２％であり高遠液体クロマトグラフィーで測定し
た双生イオン体含量が９５．５％であった）を水５の‘
に溶かし５℃に冷却しＮ−Ｈｃｌｌ．８７汎‘を加え凍
結乾燥し上記力ルボン酸・がｃｌ・１．班２０の粉末６
．２夕を得た。

水分、Ｋ．Ｆ法 ４．２％（Ｃ，８日匁Ｎ９０４Ｓ３・
２Ｈｃｌ・１．９も０としての計算値４．３％）元素分
析値：Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・がｃｌ・１．瓜２０
実測値 Ｃ．３４．２１日．４．０３Ｎ．１９．８２ｃ
ｌ．１１．５０計算値 Ｃ．３４．５６日．４．１９Ｎ
．２０．１５ｃｌ．１１．３３純度：９５．３％（高速
液体クロマトグラフィーで定量した２Ｈｃｌ塩無水物に
換算した）粉末Ｘ線図形：無晶性、偏光顕微鏡による観
察：直交ニコルを用いた敷物台を回転しても干渉色を示
さなかった。

ｔ２｝ ｛１｝で得た粉末２タシリカゲルを入れたデシ
ケーター中で真空乾燥し上記カルポン酸・２Ｈｃｌ・０
．１７日２０の粉末１．９夕を得た水分：Ｋ．Ｆ．法０
．５％（Ｃ，８日幻Ｎ９０４Ｓ３・汎ｃｌ・０．１７日
２０としての計算値０．５％）純度９５．３％（高速液
体クロマトグラフィーで定量しがｃｌ塩無水物に換算し
た）、粉末Ｘ線図形：無晶性を示した。

偏光顕微鏡観察：干渉色を示さなかった。‘３｝（１’
で得た７６一〔２一（２−イミノ−４ーチアゾリン−４
ーイル）アセトアミド〕一３−〔１一〔２一（Ｎ・Ｎ−
ジメチルアミ／）エチル〕一ＩＨーテトラゾールー５ー
イル〕チオメチルー３−セフェムー４−カルポン酸・２
塩酸塩の凍結乾燥品１のこ純水０．５夕を加えて溶解し
、５００に１虫時間静直したあと無水燐酸を入れたデシ
ケーター中で乾燥し、上記カルボン酸の２塩酸塩結晶１
．０５夕を得た。

元素分析値 Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・幻
２０実測値 Ｃ．３３．８４日．４．６３Ｎ．１９．７
１Ｓ．１５．４０ｃｌ．１１．２９計算値 Ｃ．３４．
０７日．４．６１Ｎ．１９．８６Ｓ．１５．１６ｃｌ．
１１．１７カールフィッシャー法による水分測定値６．
００％（計算値５．６８％） ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１：
１７７０（８一ｌａｃｔａｍ）、結晶に特有の中の狭い
鋭い吸収が１６７０、１１９止１１７０にみられた。

実施例 ５無水物換算した純度が９３％の７８一〔２−
（２ーイミノー４ーチアゾリン−４ーイル）アセトアミ
ド〕一３−〔１一〔２一（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル〕一ＩＨーテトラゾールー５ーイル〕チオメチルー
３−セフェム−４−カルボン酸の凍結乾燥品５．５夕を
水２５の‘に溶解し、アセトン２５叫を加えたのち１州
一日ｃ１４の【を加え、ァセトンを更に１００の【力ｏ
え１時間ｌｙｏで損拝した。

更にアセトン５０の‘を加え１時間損拝したあと炉取し
、アセトン１０の‘で４回洗浄した。乾燥より上記カル
ボン酸二塩酸塩結晶５．５５夕を得た。（純度換算収率
９２％） 元素分析値 Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・日
２０実測値 Ｃ．３４．４８日．４．４８Ｎ．２０．５
５Ｓ．１５．２２ｃｌ．１１．４９計算値 Ｃ．３５．
０６日．４．４１Ｎ．２０．４５Ｓ．１５．６０ｃｌ．
１１．５０本品は粉末Ｘ線図形において結晶性粉末であ
ることを示し、高速液体クロマトグラフィーにより測定
した無水物≠奥算純度は９９．４％であった。

実施例 ６７８−〔２一（２−イミノー４−チアゾリン
−４ーイル）アセトアミドー３一〔１−〔２一（Ｎ・Ｎ
ージメチルアミノ）エチル〕一ＩＨ−テトラゾールー５
−イル〕チオメチルー３−セフエム−４−カルボン酸・
二塩酸塩の凍結乾燥品６．２２に洲−Ｈｃｌｌ９のとを
加えて溶解した。

この液をエタノール２５０の【と５℃で鷹拝しながら２
時間かけて混合した。更に２時間１ｏｏ０で鷹拝したあ
と析出物を炉取し、エタノール１５私で４回洗い風乾し
たあと３ぴ０で減圧乾燥し、上記カルボン酸二塩酸塩結
晶５．６夕を得た。本品は粉末Ｘ線回折図、偏光顕微鏡
観察の結果結晶性であることが確認された。

実施例 ７ 【１） ７８一〔２−（２ーイミノー４ーチアゾリンー
４ーイル）アセトアミド〕一３一〔１一〔２一（Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル〕一ＩＨ−テトラゾールー５
−イル〕チオメチルー３ーセフェム−４−カルボン酸５
１０夕を含有するｐＨ２．０の水溶液５．０そを１００
０に冷却し活性炭７．０夕を加え５分間檀拝したあと活
性炭を炉去し活性炭を５００の上の水で洗った炉液、洗
液を合せて２．２８〆まで減圧下に内温１５〜１７０で
濃縮し再び炉過洗浄した。

炉洗液は２．３８夕となり上記のカルボン酸４７８夕を
含有していた。炉液にアセトン０．２〆を加えついで１
州一日ｃｌ１７０の‘を加えた、更に７そのアセトンを
１ひ分間で加え５〜１ｏｏ０にて２時間鷹梓後再びアセ
トン７〆を３０分かけて加えた、更に１時間蝿拝したあ
と一夜静置し晶出した結晶を炉取し、アセトン１夕×４
で洗った。結晶（結晶の一部を抜取りデシケーター中で
３０分間室温、真空度３０側Ｈｇの条件で乾燥したもの
はＫ．Ｆ．法により測定した水分が８．９％でありア
セトン２．２％が付着し ていた、Ｃ，８日２３Ｎ９０
４Ｓ３・２Ｈｃｌ・９日２０としての水分の計算値は８
．２８％）を別のグラスフィルターに移し結晶層に水を
入れた洗気びんを通すことにより加湿させた（水温は２
５〜３０ｏ０に保った）窒素ガスを８そ／ｍｉｎの速度
で６時間通じた、この結晶（結晶の一部を抜取りＫ．Ｆ
．法により測定した水分は１９．５％であった。

Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・幻ｃｌ・細２０としての水
分の計算値は１９．４１％、本品はアセトンを全く含有
していず粉末Ｘ線図形は結晶性を示した）を約３仇の厚
さに広げて３０００で５側Ｈｇの真空度で１．即時間乾
燥した（これを一部抜取りＫ．Ｆ．法で測定した水分は
１７．２％であった、Ｃ，８日幻Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃ
ｌ・７日２０としての水分の計算値は１７．４１％）更
に同じ条件で１．５時間乾燥し（Ｋ．Ｆ．法による水分
１５．４％、Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・がｃｌ．細２
０としての水分の計算値１５．３％）更に１．期時間乾
燥し（Ｋ．Ｆ．法による水分１３．３％Ｃ，８日２３Ｎ
９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・８ＬＯとしての計算値１３．０
８％）更に１．期時間乾燥し（Ｋ．Ｆ．法による水分１
０．５％、Ｃ．８日２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・４日
２０としての計算値１０．７５％）更に１．５時間乾燥
し５２５夕の結晶を得た。水分（Ｋ．Ｆ．法）：８．５
０％（Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・汎ｃｌ・汎２０とし
ての計算値８．２８％）、粉末Ｘ線図形：結晶性を示し
た、ｃｌ含量（ＡｇＮ０３法）：１０．６％（Ｃ，８日
２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・３日２０としての計算値
１０．８％）‘２ー ｍで得た結晶を３０℃で２肌Ｈｇ
の真空度で無水燐酸の存在下に５時間乾燥し５１０夕の
結晶を得た。

水分（Ｋ．Ｆ．法）：５．７％（Ｃ，８日２３Ｎ９０４
Ｓ３・汎ｃｌ・汎２０としての計算値５．６８％）、粉
末Ｘ線図形：結晶性を示した。ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１：
１７７０（８一１ａｃねｍ）、結晶に特有の鋭いピーク
としての１６７０、１１９０（ｓｈ）、１１７０‘３’
‘２｝で得た結晶を３０℃で２脚Ｈｇの真空度で無水燐
酸の存在下に８時間乾燥し４９５夕の結晶を得た。

水分（Ｋ．Ｆ．法）：３．１２％（Ｃ，８日２３Ｎ９０
４Ｓ３・汎ｃｌ・日２０としての計算値２．９２％）、
無水物換算の純度（高速液体クロマトグラフィーで測定
し２塩酸塩無水物に換算した）：９９．５％、粉末Ｘ線
図形：結晶性を示した、元素分析値 Ｃ，８日２３Ｎ９
０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・日２０実測値 Ｃ．３４．７８日
．４．５１Ｎ．２０．６２Ｓ．１５．３１ｃｌ．１１．
７７計算値 Ｃ．３５．０６日．４．４１Ｎ．２０．４
５Ｓ．１５．６０ｃｌ．１１．５０〔Ｑ〕容（Ｃ＝１％
、日２ｏ）＝十６７．００、残存溶媒（アセトン）：５
の岬以下、ｃｌ含量（ＡｇＮ０３墓きれ：Ｊ１夕角電５
蓑建空錫拳的主港；嶺昔鷺多私※生物学的力価は７８一
〔２−（２ーィミノー４−チアゾリンー４ーイル）アセ
トアミド〕−３一〔１−〔２−（Ｎ・Ｎージメチルアミ
ノ）エチル〕−ＩＨーテトラゾール−５ーイル〕チオメ
チルー３−セフエム−４−力ルボソ酸．２Ｈｃｌ塩を標
準品に用い試験菌としてＢ．ＳｕｂｔｉｌｉｓＡＴＣＣ
６６３３を用いてカップ法により測定した。

無水両性イオン体の力価は１０００ｍｃｇ′肌であり、
両性イオン体１モルに対し２モルの塩酸を含み他の非結
合性塩酸、水分、残存溶媒などの不純物を含まない試料
の計算上の力価は８７８ｍｃｇ／私であるはずである。

実施例 ８ ｛１｝ ７３−〔２−（２ーイミノ−４−チアゾリン−
４ーイル）アセトアミド〕一３−〔１一〔２一（Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル〕一ＩＨーテトラゾール−５
−イル〕チオメチル−３−セフェムー４ーカルボン酸の
凍結乾燥品５．２６夕（本品はＫ．Ｆ．法で測定した水
分値が３．１％であり高遠液体クロマトグラフィーで測
定した双生イオン体含量は９３．５％であった）を水２
０ｃｃに加えて溶解した。

溶液にァセトン２０の‘についで１州一日ｃ１４の‘を
加えた、アセトン９６の‘を２０ｑｏで燈拝しながら１
０分間に加え２時間燈梓後更に７２の‘のアセトンを２
０分間で加え終了後３０分燈拝し生じた結晶を炉取しァ
セトン１５奴×５で洗った結晶を相対湿度５８％の湿つ
た空気で２時間風乾し湿った結晶６．０夕を得た（本品
はＫ．Ｆ．法で測定した水分値が１３％であった）本品
を減圧下に２時間乾燥し（上記力ルボン酸・汎ｃｌ・山
２０の）結晶５・７夕を得た。水分：Ｋ．Ｆ．法１０．
９％（Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・がｃｌ・山２０とし
ての計算値１０．８％）純度：９９．６％（高速液体ク
ロマトグラフィーで定量し２塩酸塩無水物に換算した）
粉末Ｘ線図形：結晶性を示した。

‘２）‘１｝で得られた結晶３夕を無水燐酸の共存下に
５側Ｈｇの真空度にて３０午０２時間、５０午０６時間
乾燥し２．６夕の上記力ルボン酸・汎ＣＩ・０．１日２
０結晶性粉末を得た。

水分：Ｋ．Ｆ法０．３％（Ｃ，６日２３Ｎ９０４Ｓ３・
２ＨＣ１・０．１比○としての計算値０．３％）、粉末
Ｘ線図形：無晶形を示したが、偏光顕微鏡による観察：
直交ニコルを用し、載物台を回転すると干渉色を示し光
学的に異方であった。

このことは、本品が結晶性であることを示す。純度：９
９．６％（高速液状クロマトグラフィーで定量し２塩酸
無水物に換算した）。実施例 ９ ‘１） ７８一〔２一（２ーイミノー４−チアゾリンー
４ーイル）アセトアミド〕一３−〔１一〔２−（Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル〕−ＩＨ−テトラゾールー５
−イル〕チオメチルー３ーセフヱム−４ーカルポン酸を
含有する水溶液５の【（この溶液は高速液体クロマトグ
ラフィーによる定量の結果１．０５夕の上記カルボン酸
及び１５雌の１一〔２−（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミ／）エ
チル）−５ーメルカプトーＩＨーテトラゾール及びその
他の微量不純物を含有していた）に小一日ｃｌｌ．ｏｍ
‘を加えこの液を５℃に冷却したアセトン３００泌中に
蝿拝しながら少しづつ滴下していった。

粉末化した沈殿を炉取しアセトン５の‘×４で洗い減圧
下に乾燥し１．２夕の上記カルボン酸・汎ｃｌ・１．２
日２０の粉末を得た水分：Ｋ．Ｆ．法３．４５％（Ｃ，
８比３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・１．が２０としての計
算値３．４８％）、ｃｌ含量：ＡｇＮ０３法１１．６％
（Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・２Ｈｃｌ・１．が２０と
しての計算値１１．４％）純度：９６．２％（高速液体
クロマトグラフィーで測定し汎ｃｌ塩無水物換算した）
粉末Ｘ線図形：無晶形。（２１【１’で得た粉末０．３
夕をシャーレに広げ飽和ＮａＢｒ水を入れたデシケータ
ー中で２５℃で１夜吸湿させた。

粉末は一且吸湿し油状となった後固化した。これを減圧
乾燥し上記カルボン酸・がｃｌ・２．班２０）の結晶０
．３夕を得た。水分：Ｋ．Ｆ．法６．６％（Ｃ，８日２
３Ｎ９０４Ｓ３・がｃｌ・２．９ＬＯとしての計算値６
．５％）純度：９５．２％、ｃｌ含量：元素分析値１１
．５％（計算値１１．１％）粉末Ｘ線図形：結晶性を示
した。実施例 １０ ‘１） ７ーアミノー３−〔１一〔２−Ｎ・Ｎージメチ
ルアミノ）エチル〕一ＩＨーテトラゾールー５ーイル〕
チオメチル３ーセフエムー４ーカルボン酸４２．４夕を
ジクロルメタン１．１〆に加え−１０ｑｏで燭拝しつつ
ジシクロヘキシルアミン５９．８夕を５分間で加えた。

２の片後４−クロルー３一オキソーブチリルクロリドの
ジクロルメタソ溶液（１．４ｍｏｌ′ｋ９）１５４夕を
３５分間で加えた。３８分後更に２２夕を追加し処分間
縄拝した。

この溶液に水３００泌及び州一日ｃ１２０泌を加え２５
℃で３ぴ分間蝿拝した後炉過し水洗した。炉洗液をジク
ロルメタンで洗いジクロルメタン層を水で抽出し合せた
水層にチオ尿素に１２．５夕を加え、炭酸水素ナトリウ
ムでｐＨ５．０として室温に３時間おいたあと１び０に
１夜おき炭酸水素ナトリウムで餌５．２とした。この液
をアンバーライト×ＡＤ−２（１００〜２００メッシュ
）２．５そを充填したカラムに吸着せしめ７．５その水
で洗ったあと１５％メタノール４そついで４０％メタノ
ールで溶出した。有効区を濃縮し凍結乾燥することによ
り７−Ｂ−〔２一（２ーイミノー４ーチアゾリンー４ー
イル）アセトアミド〕一３一〔１一〔２一Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノ）エテル〕一ＩＨ−テトラゾール−５ーイル
〕チオメチルー３ーセフエムー４ーカルボン酸３７．１
夕を得た。ＮＭ旧（Ｄの）６値３．４５（ＩＨ、Ｓ、）
４．３５ （ＩＨ、ｄ、 ）４．８８ （ＩＨ、ｄ、 ）５．１０ （斑、ｔ、 ５．７９（犯、 ｄｄ、 ）６．２８ （２日、ｂｓ、 ）６．３８ （が、Ｓ、 ）６．７６ （２日、ｔ・ ）６．９５ （細、 ）。

■‘１）で得た７８−〔２−（２ーィミ）一４−チアゾ
リンー４−イル）アセトアミド〕−３−｛１−〔２−（
Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−ＩＨーテトラゾー
ル−５−イル｝チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の凍結乾燥を実施例１の（３’、｛４｝と同様にし
て、上記カルボン酸二塩酸塩粉末を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃの‐１：１７６５（８−一Ｃｔａｍ〉
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、Ｄ２０中）６：３．４５（Ｓ、チ
アゾリン５一Ｈ）４．３５（ｃｌ、７−Ｈ）４．８８（
ｄ、６一Ｈ）５．０〜６．７（ｍ、５ｘＣＨ２）６．９
５（Ｓ、２ｘＣＨ３）ＣＩ含量（元素分析法）：０．１
％以下、Ｎざ含量（原子吸光法）：１０奴地以下。

実施例 １１１．州一日ｃ１３の‘とｎ−プロパノール
３の‘の混液を１０ｑ０で鷹拝しながら７−８−〔２一
（２ーィミノ−４−チアゾリン−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔１−〔２−（Ｎ・Ｎージメチルアミノ）エ
チル〕一ｉＨーテトラゾールー５ーイル〕チオメチル−
３−セフェム−４−カルポン酸０．５３夕、ついでｎ−
プロバノール９の‘を加えて１０３０で５時間縄拝した
後ｎ−プロバノール９の‘を加え５℃に一夜おいた。

抽出した結晶を炉取し風乾後乾燥し上記カルポン酸の二
塩酸塩結晶０．５０夕を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１１
７７０（８−ーａｃｔａｍ）１６７０・１１９〇１１７
０元素分析値 Ｃ，８日２３Ｎ９０４Ｓ３・がｃｌ・汎
２０実測値 Ｃ．３３．８１日．４．５０Ｎ．２０．１
１ｃｌｌｏ．９８計算値 Ｃ．３４．０７日．４．６１
Ｎ．１９８６ｃｌ．１１．１７試験７一３−〔２−（２
ーイミノ−４ーチアゾリン−４ーイル）アセトアミド〕
一３一〔１−〔２−（Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノ）エチル
〕−ＩＨーテトラゾール−５−イル〕チオメチルー３ー
セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩、双生イオン
、−塩酸塩、と本発明により得られた二塩酸塩の凍結乾
燥品（非晶性粉末）、二塩酸塩結晶及び二塩酸塩結晶を
乾燥し非晶性粉末としたものについて各サプルを密栓パ
ィァル中５０００で４週間保存したところ残存率は次の
ようであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは塩素または臭素を、ｎは０ないし６の数を
   示す。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体の結晶。２ 式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物と２モル以上の式ＨＸ（式中、Ｘは
   塩素または臭素を示す）で表わされる酸とを要すれば水
   の存在下に反応させることを特徴とする、式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは前記と同意義を、ｎは０ないし６の数を示
   す。 〕で表わされるセフアロスポリン誘導体の結晶の製造法
   。