JPH08119942A - キノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】キノリン環を有するアンジオテンシンII拮抗剤
の中間体として有用な化合物の新規な製法を提供する。 【構成】イサチン類（１）とアシル安息香酸類（２）を
反応させてカルボキシフェニルキノリンカルボン酸類
（３）を得る（Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ はそれぞれ独立に水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、アルケニル基、シクロ
低級アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコ
キシル基、またはハロゲン置換低級アルキル基。Ｑは−
ＮＨ−基を有する有機化合物からその窒素原子に結合し
た水素原子を除いた１価の有機基。）。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高血圧治療剤として有
望なアンジオテンシンII拮抗剤、またはその中間原料と
して有用なキノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方
法である。

【０００２】

【従来の技術】生体の血圧は、交感神経系や昇圧系と降
圧系のバランスなどで調節されている。昇圧系に関与す
るものとしてレニン−アンジオテンシン系がある。レニ
ンはアンジオテンシノーゲンに作用してアンジオテンシ
ンI を生成する。アンジオテンシンI はさらにアンジオ
テンシン変換酵素により、アンジオテンシンIIに変換さ
れる。アンジオテンシンIIは強い血管収縮作用を有する
とともに、副腎皮質に作用してアルドステロンの分泌を
促し、血圧の上昇をもたらす。アンジオテンシンIIは細
胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して作用するの
で、その拮抗薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤と同
様アンジオテンシンIIによって引き起こされる高血圧症
の治療薬として使用できる。

【０００３】これまで、サララシンに代表されるペプチ
ド性アンジオテンシンII拮抗剤が知られていたが、ペプ
チド性であるために経口投与では有効でないことが知ら
れている。最近、非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗
剤が報告されており（たとえば、特開昭５６−７１０７
４号公報、特表平３−５０１０２０号公報など）、経口
投与で有効であることが確認されている。

【０００４】本発明者らは、アンジオテンシンII拮抗作
用を有し、経口投与で有効である非ペプチド性化合物を
鋭意探索し、その結果、新規なキノリン誘導体を見いだ
した（特開平６−１６６５９号公報、特開平６−８０６
６４号公報参照）。また、同時にこれらのキノリン誘導
体を製造するための方法として、新規な中間体やその製
造法を見いだした（特開平６−１６６４１号公報参
照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記公知のキノリン誘
導体において、１Ｈ−イミダゾールや３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの部分を骨格Ａとし、６位のメ
チレン基を含むキノリン骨格部分を骨格Ｂとし、安息香
酸残基部分を骨格Ｃとすると、上記公知例記載のキノリ
ン誘導体の製造方法の基本は骨格Ｂと骨格Ｃとをまず結
合して骨格Ｂ−Ｃを形成し、次に骨格Ｂ−Ｃに骨格Ａを
結合して骨格Ａ−Ｂ−Ｃを完成させる方法にある。

【０００６】しかし、この製造方法は場合により以下の
ような問題が生じやすい。すなわち、骨格Ａと骨格Ｂ−
Ｃとを結合するためには、キノリン骨格の６位のメチル
基を臭素化する反応を行うが、生成物は目的物である６
−（ブロモメチル）体と、未反応の６−メチル体および
過反応物６−（ジブロモメチル）体の混合物であり、こ
れらを分離することは著しく困難である。また、分離せ
ずに骨格Ａとの結合反応を行うと、目的物である骨格Ａ
−Ｂ−Ｃと、上記副生物とを分離しなければならない
が、これも容易ではない。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の製造方法は上記
の問題点を解決するキノリン−２−イル安息香酸誘導体
の製造方法である。その基本は、骨格Ａと骨格Ｂとをま
ず結合して骨格Ａ−Ｂを形成し、次に骨格Ａ−Ｂに骨格
Ｃを結合して骨格Ａ−Ｂ−Ｃを完成させる方法にある。
本発明者は、骨格Ａが存在していても骨格Ｂに骨格Ｃを
結合する反応に支障はなく、逆にその反応により骨格Ａ
や骨格Ａ−Ｂ間の窒素−炭素結合は影響を受けないこと
を見いだした。また、後述の脱炭素反応においても骨格
Ａの存在は影響されず、かつその脱炭素反応により骨格
Ａや骨格Ａ−Ｂ間の窒素−炭素結合は影響を受けないこ
とを見いだした。本発明はこの知見に基づく下記の発明
である。

【０００８】下記式（１）で表されるイサチン類と下記
式（２）で表されるアシル安息香酸類を反応させて下記
式（３）で表されるカルボキシフェニルキノリンカルボ
ン酸類を製造することを特徴とするキノリン−２−イル
安息香酸誘導体の製造方法。

【０００９】上記方法で得られたカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することによりキノリン環
上のカルボキシル基を水素原子に変換することを特徴と
するキノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方法。

【００１０】

【化４】

【００１１】

【化５】

【００１２】

【化６】

【００１３】ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、アルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリ
ール基、アルアルキル基、アルコキシル基、またはハロ
ゲン置換低級アルキル基を表し、Ｑは−ＮＨ−基を有す
る有機化合物からその窒素原子に結合した水素原子を除
いた１価の有機基を表す。

【００１４】本明細書の以上の説明および以下の説明に
おいて、有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味
する。「低級アルキル基」の適当な例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基などがあげられる。「アルケニル基」としては低級
アルケニル基が好ましく、特に炭素数４以下のアルケニ
ル基が好ましい。その適当な例としては、ビニル基、ア
リル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基などがあげ
られる。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン
置換低級アルキル基」としては、フッ素原子または塩素
原子が１以上置換した低級アルキル基が好ましく、特に
Ｃ_m Ｆ_2m+1（ｍ＝１〜６）が好ましい。

【００１５】「アルコキシル基」としては低級アルコキ
シル基が好ましく、特に炭素数４以下のアルコキシル基
が好ましい。その適当な例としては、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などがあげられる。
「アルキルチオ基」としては低級アルキルチオ基が好ま
しく、その適当な例としては、メチルチオ基やエチルチ
オ基などがあげられる。「シクロ低級アルキル基」とは
環の炭素数が３〜６のシクロアルキル基を意味し、その
適当な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげら
れる。「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水素基を
いい、フェニル基やその誘導体が好ましい。その適当な
例としては、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル
基などがあげられる。また、「アルアルキル基」とはア
リール基置換アルキル基をいい、アルキル基の炭素数は
４以下が好ましい。その適当な例としては、ベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基など
があげられる。

【００１６】Ｑは、−ＮＨ−基を有する有機化合物から
その窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有機基
を表す。この−ＮＨ−基を有する有機化合物は複素環系
化合物（−ＮＨ−基の窒素原子が環を構成する）が好ま
しく、この複素環系化合物は縮合複素環系化合物であっ
てもよい。また、この−ＮＨ−基を有する有機化合物
は、１級あるいは２級のアミノ基を少なくとも１個有す
る脂肪族アミン化合物、脂環族アミン化合物、あるいは
芳香族アミン化合物であってもよい。

【００１７】好ましいＱは、前記特開平６−１６６５９
号公報および特開平６−８０６６４号公報記載のような
置換基を有する複素環系化合物である。Ｑとしては、た
とえば下記式（４）で表される置換基を有する１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル基がより好ましく、また下記式
（５）で表される置換基を有する３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−３−イル基がより好ましい。

【００１８】

【化７】

【００１９】

【化８】

【００２０】上記式（４）、（５）において、Ｒ¹⁰〜Ｒ
¹⁵、Ｘ、Ｙはそれぞれ下記のものを表す。 Ｒ¹⁰、Ｒ¹³：それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アルケニル
基、アルコキシル基、アルコキシル低級アルキル基、ま
たはアルキルチオ基。 Ｒ¹¹、Ｒ¹²：両者は同一でも異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_m Ｆ
_2m+1−、−（ＣＨ₂ ）_p Ｒ²⁰、−（ＣＨ₂ ）_r ＣＯ
Ｒ²¹、または、−（ＣＨ₂ ）_t ＮＲ²²ＣＯＲ²³。

【００２１】Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵：両者は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アル
キル基、アルケニル基、アルコキシル基、Ｃ_n Ｆ
_2n+1−、−（ＣＨ₂ ）_q Ｒ²⁴、または、−（ＣＨ₂ ）_s
ＣＯＲ²⁵。 Ｘ、Ｙ：両者は同一でも異なっていてもよく、それぞれ
独立して、ＣＨまたは窒素原子。

【００２２】なお、上記Ｒ²⁰〜Ｒ²⁵およびｍ〜ｔは以下
のものを表す。 Ｒ²⁰、Ｒ²⁴：それぞれ独立して、ヒドロキシル基または
アルコキシル基。 Ｒ²¹、Ｒ²⁵：それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルキル基、またはアルコキシル基。 Ｒ²²：水素原子または低級アルキル基。 Ｒ²³：水素原子、低級アルキル基、またはアルコキシル
基。 ｍ、ｎ：それぞれ独立して、１〜６の整数。 ｐ、ｑ：それぞれ独立して、１〜４の整数。 ｒ、ｓ：それぞれ独立して、０〜４の整数。 ｔ：０〜４の整数。

【００２３】より好ましくは、Ｒ¹⁰、Ｒ¹³はそれぞれ独
立して低級アルキル基であり、Ｒ¹¹は塩素原子であり、
Ｒ¹²は−（ＣＨ₂ ）_p Ｒ²⁰（この場合Ｒ²⁰はヒドロキシ
ル基でｐは１）または−（ＣＨ₂ ）_r ＣＯＲ²¹（この場
合Ｒ²¹は水素原子、ヒドロキシル基または低級アルコキ
シル基でｒは０〜１）であり、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵は両者は同一
でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素原
子、低級アルキル基、−（ＣＨ₂ ）_q Ｒ²⁴（この場合Ｒ
²⁴はヒドロキシル基でｑは１）または−（ＣＨ₂）_s Ｃ
ＯＲ²⁵（この場合Ｒ²¹は水素原子、ヒドロキシル基また
は低級アルコキシル基でｓは０〜１）であり、Ｘは窒素
原子であり、ＹはＣＨである。

【００２４】本発明の方法は、式（１）で表されるイサ
チン類と式（２）で表されるアシル安息香酸類とを塩基
の存在下反応媒体中で反応させることによって行うこと
ができる。たとえば、イサチン類とアシル安息香酸類と
を塩基水溶液中で加熱して反応させることができる。塩
基としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物が好ましい。反応媒体としては水
が好ましい。

【００２５】アシル安息香酸類はイサチン類に対して
０．５〜１０倍モル、特に０．５〜２倍モル使用するこ
とが好ましい。塩基はアシル安息香酸類に対して１〜４
倍モル、特に２〜３倍モル使用することが好ましい。反
応温度は５０℃〜反応媒体の還流温度、特に８０℃〜反
応媒体の還流温度で行うことが好ましい。反応時間は
０．５〜１０時間、特に１〜３時間が適当である。

【００２６】反応終了後の精製等の処理は、特に限定さ
れるものではないが次のように行うことが好ましい。反
応混合物を室温まで放冷した後氷冷水に注ぎ、水層を有
機溶媒、たとえばエーテルで洗浄し、その後希塩酸など
で水層を酸性化して沈殿を生成させ、その沈殿を濾取し
て目的とする式（３）で表されるカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類が得られる。

【００２７】式（３）で表されるカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類を脱炭酸することにより下記式
（６）で表されるカルボキシフェニルキノリン誘導体が
得られる。ただし、式（６）においてＲ⁷ は水素原子、
または低級アルキル基などのカルボキシル基の保護基を
表す。このカルボキシフェニルキノリン誘導体は前記公
知例に記載されているようにアンジオテンシンII拮抗剤
として有用な化合物ないしその中間体である。

【００２８】

【化９】

【００２９】式（３）で表されるカルボキシフェニルキ
ノリンカルボン酸類の脱炭酸は、前記特開平６−１６６
４１号公報に記載の脱炭酸反応方法を使用することがで
きる。また、カルボキシフェニルキノリンカルボン酸類
のベンゼン環上のカルボキシル基を保護することなく直
接式（３）で表される化合物を濃硫酸等の酸や塩基の存
在下に脱炭酸することもできる。これら脱炭酸は高沸点
媒体中で１５０℃〜高沸点媒体の還流温度、好ましくは
１８０℃〜２３０℃で行うことが好ましい。高沸点媒体
としては、たとえばジフェニルエーテル、キシレン、キ
ノリン、ポリハロベンゼンなどがある。上記公知例に従
って脱炭酸を行うことによりＲ⁷ が低級アルキル基等の
カルボキシル基の保護基である式（６）で表されるカル
ボキシフェニルキノリン誘導体が得られ、ベンゼン環上
のカルボキシル基を保護することなく脱炭酸を行うこと
によりＲ⁷ が水素原子である式（６）で表されるカルボ
キシフェニルキノリン誘導体が得られる。

【００３０】本発明方法における原料である式（１）で
表されるイサチン類はたとえば以下の方法で製造され
る。

【００３１】式（１）で表されるイサチン類は下記式
（７）で表わされる置換アニリン化合物を包水クロラー
ルおよびヒドロキシルアミン塩酸塩とで酸性水溶液中反
応させてイソニトロソアセトアニリドを形成し、Sandme
yer の方法により環化して得られる。

【００３２】

【化１０】

【００３３】式（７）で表わされる置換アニリン化合物
は下記式（８）で表される置換ニトロ化合物を接触水素
添加触媒、たとえばパラジウムまたはラネーニッケルの
存在下、水素雰囲気中で反応することにより得ることが
できる。上記接触水素添加触媒を用いる代わりに金属の
水素化剤によっても同様の反応を行うことができる。

【００３４】

【化１１】

【００３５】式（８）で表される置換ニトロ化合物は、
Ｑ−Ｈで表される前記−ＮＨ−基を有する有機化合物と
下記式（９）で表される化合物とを、塩基、たとえば水
素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムメトキシドなどの存在下に、非プロトン性溶媒、
たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度で反応させること
により得られる。なお、式（９）中のＬは脱離基を表
し、たとえば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン
原子あるいはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシのような基である。

【００３６】

【化１２】

【００３７】本発明の方法は、特に前記特開平６−１６
６５９号公報および特開平６−８０６６４号公報記載の
キノリン誘導体を製造する場合の中間体〜そのキノリン
誘導体自体を製造する方法として有用である。しかしこ
れに限られるものではなく、他の化学物質製造用の中間
体として使用できる式（３）で表されるカルボキシフェ
ニルキノリンカルボン酸類やそれを脱炭酸して得られる
（６）で表されるカルボキシフェニルキノリン誘導体の
製造方法として有用である。

【００３８】以下、実施例により本発明を説明するが、
本発明はこれらに限定されない。

【００３９】

【実施例】

［参考例１］ ２−プロパノイル安息香酸の合成

【００４０】無水フタル酸20g(136mmol)、プロピオン酸
無水物35ml(270mmol) 、およびプロピオン酸ナトリウム
2.6g(28mmol)を80℃で45分加熱撹拌した。放冷後、10％
酢酸水溶液に反応液をあけ、生成した固体を濾取し、濾
滓をエタノールを用いて再結晶した。得られた固体を1.
5N水酸化ナトリウム水溶液20mlに溶解し３時間加熱還流
した。放冷後、20％塩酸で反応液を酸性とした後塩化メ
チレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して
濾過し、その後減圧濃縮して２−プロパノイル安息香酸
6.4g(36mmol)を得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ 7.5-8.0(m,4H);3.95(q,J=9.3Hz,
2H);1.38(t,J=9.3Hz,3H)

【００４１】［参考例２］ ３−［（４−ニトロフェニル）メチル］−２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【００４２】２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン18.3g(104mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド550ml に溶解し60％水酸化ナトリウム4.58g(115m
mol)水溶液に加えて30分撹拌して得られる溶液にｐ−ニ
トロベンジルブロミド25g(116mmol)を加えて16時間室温
で撹拌した。減圧下濃縮した後残渣を酢酸エチル300ml
に溶解して有機層を水洗した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濾過して減圧濃縮した。残渣を２：１のトル
エン／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを使用して精製することにより、３−
［（４−ニトロフェニル）メチル］−２−ブチル−３Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン19.1gを得た。

【００４３】NMR(270MHz,CDCl₃) δ 8.33(dd,J=8.3Hz,1
H);8.17(d,J=8.4Hz,2H);8.04(d,J=8.1Hz,1H);7.22-7.31
(m,3H);5.59(s,2H);2.79(t,J=7.3Hz,2H);1.75-1.86(m,2
H);1.34-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)

【００４４】［参考例３］ ３−［（４−アミノフェニル）メチル］−２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成

【００４５】参考例２の方法で得られた３−［（４−ニ
トロフェニル）メチル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン19.1g(61.7mmol) をエタノール
250ml に溶解し、５％のパラジウムを担持した活性炭を
１g 加えて水素ガス雰囲気下18時間撹拌した。セライト
で不溶物を濾過してエタノール100ml で洗い、瀘液を減
圧下濃縮することにより、３−［（４−アミノフェニ
ル）メチル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン15.7g を得た。

【００４６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ 8.33(dd,J=1.35,4.
86Hz,1H);7.98(dd,J=1.35,7.83Hz,1H);7.2(dd,J=4.86,
7.83Hz,1H);6.97(d,J=8.4Hz,2H);6.58(d,J=8.4Hz,2H);
5.37(s,2H);3.6(bs,NH₂);2.8(t,J=7.3Hz,2H);1.72-1.84
(m,2H);1.33-1.47(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)

【００４７】［参考例４］ ５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］イサチンの合成

【００４８】包水クロラール10g(60.6mmol) を水(135m
l) に溶解し、硫酸ナトリウム(135g)を加え、さらに参
考例３の方法で得られた３−［（４−アミノフェニル）
メチル］−２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン15.7g(56.1mmol) の4.4N塩酸溶液40ml、および
ヒドロキシルアミン塩酸塩12.3g(177.4mmol)の水溶液22
0ml を加えて30分加熱還流した。室温まで冷却した後、
水を傾斜法で除き、氷冷水150ml で残渣を洗った。1.5N
水酸化ナトリウム溶液170ml に溶解して、2N塩酸で中和
した。これを濾過した後、瀘液を2N塩酸で酸性にした。
沈殿物を濾取し、氷冷水で洗浄して乾燥した。

【００４９】得られたイソニトロソアセトアニリドを濃
硫酸30mlに50℃で40分かけて加え、さらに90℃で15分間
加熱した。室温に冷却後氷冷水200ml に注ぎ、沈殿物を
濾取して濾滓を乾燥後、酢酸エチル溶媒を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製すること
により、５−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］イサチン8.4 g を
得た。

【００５０】NMR(270MHz,CD₃OD) δ8.45(dd,J=1.35,4.8
6Hz,1H);8.05(dd,J=1.35,8.1Hz,1H);7.51(d,J=1.9Hz,1
H);7.42(dd,J=4.9,8.1Hz,1H);7.28(dd,J=1.9,8.6Hz,1
H);6.76(d,J=8.6Hz,1H);5.5(s,2H);3.0(t,J=7.8Hz,2H);
1.66-1.79(m,2H);1.35-1.49(m,2H);0.93(t,J=7.8Hz,3H)

【００５１】［実施例１］ ２−（２−カルボキシフェニル）−３−メチル−６−
［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸の合
成

【００５２】参考例１の方法で得られた２−プロパノイ
ル安息香酸6.4g(36mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液11
0ml に溶解し、ついで参考例４の方法で得られた５−
（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）メチルイサチン9.4g(36mmol)を加えて４時
間加熱還流した。水100ml を加え、塩化メチレン100ml
で洗浄した。水層を氷冷下撹拌しながら2N塩酸で酸性に
した。沈殿物を濾取し乾燥して、２−（２−カルボキシ
フェニル）−３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］
−４−キノリンカルボン酸14.2g を得た。

【００５３】NMR(270MHz,CD₃COCD₃) δ9.2(m,1H);8.2-
8.7(m,3H);7.83(d,J=7.8Hz,1H);7.4-7.9(m,5H);5.74(s,
2H);3.5(s,3H);2.88(t,J=7.8Hz,2H);2.64(s,3H);1.81-
1.89(m,2H);1.38-1.45(m,2H);0.9(t,J=7.3Hz,3H)

【００５４】［実施例２］ ２−（２−メトキシカルボキシフェニル）−３−メチル
−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン
酸メチルの合成

【００５５】実施例１の方法で得られた２−（２−カル
ボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−４−キノリンカルボン酸5g(10mmol)をメタノー
ル50mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル1.6ml(22mmol) を
滴下した。４時間加熱還流した後室温まで冷却し、メタ
ノールを留去した。残渣に水50mlを加え、ついで飽和重
曹水で中和して酢酸エチル100ml で抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し濾過して瀘液を濃縮し、得ら
れた残渣を１：１のヘキサン／酢酸エチル混合溶媒を用
いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを
使用して精製することにより、２−（２−メトキシカル
ボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−４−キノリンカルボン酸メチル3.6gを得た。

【００５６】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,5H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);2.6(s,3H);1.80-1.8
8(m,2H);1.4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)

【００５７】［実施例３］ ２−（２−メトキシカルボキシフェニル）−３−メチル
−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン
酸の合成

【００５８】実施例２の方法で得られた２−（２−メト
ニルカルボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−
ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸メチル3.6g
(6.9mmol) をメタノール35mlに溶解し、0.5N水酸化ナト
リウム水溶液14mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応
液を1N塩酸で中和した後メタノールを留去し、水35mlを
加えて塩化メチレン30mlで抽出した。水層に撹拌下2N塩
酸で酸性とし、沈殿物を濾取、水洗して乾燥して、２−
（２−メトキシカルボキシフェニル）−３−メチル−６
−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸1.
8gを得た。

【００５９】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,5H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);2.6(s,3H);1.80-1.8
8(m,2H);1.4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)

【００６０】［実施例４］ ２−｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］｝キノ
リン−２−イル｝安息香酸メチルの合成

【００６１】実施例３の方法で得られた２−（２−メト
キシカルボキシフェニル）−３−メチル−６−［（２−
ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸1.8g(3.5mmo
l) をジフェニルエーテル18mlに懸濁し、185 ℃で１時
間加熱した。室温まで放冷後、１：１のヘキサン／酢酸
エチル混合溶媒を用いたシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィーを使用して精製することにより、２−
｛３−メチル−６−［（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸メチル0.97g を得た。

【００６２】NMR(270MHz,CDCl₃) δ8.3(m,1H);8.0-8.1
(m,3H);7.79(d,J=7.8Hz,1H);7.1-7.6(m,6H);5.71(s,2
H);3.5(s,3H);2.87(t,J=7.8Hz,2H);2.6(s,3H)1.80-1.88
(m,2H);1.4-1.48(m,2H);0.92(t,J=7.3Hz,3H)

【００６３】［参考例５］ ３−［（４−ニトロフェニル）メチル］−５，７−ジメ
チル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成

【００６４】２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンの代わりに５，７−ジメチル−２−エチル
−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン200mg を用い
て参考例２と同様の操作を行うことにより、３−［（４
−ニトロフェニル）メチル］−５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン205mg
を得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.2-8.3(m,5H); 5.6(s,2H); 2.8
(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3
H)

【００６５】［参考例６］ ３−［（４−アミノフェニル）メチル］−５，７−ジメ
チル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンの合成

【００６６】参考例５の方法で得られた３−［（４−ニ
トロフェニル）メチル］−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 202mgから
参考例３と同様の方法によって、３−［（４−アミノフ
ェニル）メチル］−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン 162mgを合成し
た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.0-8.3(m,4H); 6.6(s,1H); 5.4
(s,2H); 3.6(bs,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.
6(s,3H); 1.3(t,J=8Hz,3H)

【００６７】［参考例７］ ５−［（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］イサチ
ンの合成

【００６８】参考例６で得た３−［（４−アミノフェニ
ル）メチル］−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン160mg から参考例４と
同様の方法によって、５−［（５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−
イル）メチル］イサチン84mgを得た。 NMR(270MHz,CD₃OD) δ7.3-8.5(m,4H); 6.8(s,1H); 5.5
(s,2H); 2.9(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.5
(t,J=8Hz,3H)

【００６９】［実施例５］ ２−（２−カルボキシフェニル）−６−［（５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカルボン酸
の合成

【００７０】アセチル安息香酸および参考例７で得られ
た５−［（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］イサ
チン19mgを用いて実施例１と同様の操作を行うことによ
り、２−（２−カルボキシフェニル）−６−［（５，７
−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−キノリンカル
ボン酸27mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.4-8.2(m,8H); 7.0(s,1H); 5.7
(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6(s,3H); 1.7
(t,J=8Hz,3H)

【００７１】［実施例６］ ２−｛６−［５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３−イル）メチル］キノ
リン−２−イル｝安息香酸

【００７２】実施例５で得られた２−（２−カルボキシ
フェニル）−６−［（５，７−ジメチル−２−エチル−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メ
チル］−４−キノリンカルボン酸18mgをキノリン５mlに
溶かし、濃硫酸0.5ml を加えて170 ℃で１時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えてア
ルカリ性にした後トルエンで洗浄し、水層を3N塩酸で沈
殿が析出するまで中和した。析出した沈殿を瀘取し、ク
ロロホルム−メタノールを使用したシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製することにより、２−
｛６−［５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン３−イル）メチル］キノリン
−２−イル｝安息香酸12mgを得た。 NMR(270MHz,CDCl₃) δ7.5-8.2(m,8H); 7.4(s,1H); 7.0
(s,1H); 5.7(s,2H); 2.8(q,J=8Hz,2H); 2.7(s,3H); 2.6
(s,3H); 1.7(t,J=8Hz,3H)

【００７３】

【発明の効果】カルボキシフェニルキノリンカルボン酸
類の骨格形成の順を変えたことにより、従来の方法では
分離が困難であった副生物の分離が容易となり、それに
よって目的物の収率を向上することができる。

フロントページの続き (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１）で表されるイサチン類と下記
   式（２）で表されるアシル安息香酸類を反応させて下記
   式（３）で表されるカルボキシフェニルキノリンカルボ
   ン酸類を製造することを特徴とするキノリン−２−イル
   安息香酸誘導体の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ はそれぞ
   れ独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ア
   ルケニル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、アル
   アルキル基、アルコキシル基、またはハロゲン置換低級
   アルキル基を表し、Ｑは−ＮＨ−基を有する有機化合物
   からその窒素原子に結合した水素原子を除いた１価の有
   機基を表す。
2. 【請求項２】請求項１の方法で得られたカルボキシフェ
   ニルキノリンカルボン酸類を脱炭酸することによりキノ
   リン環上のカルボキシル基を水素原子に変換することを
   特徴とするキノリン−２−イル安息香酸誘導体の製造方
   法。
3. 【請求項３】Ｑが、水素原子が結合しかつ環を構成する
   窒素原子を有する複素環系化合物からその窒素原子に結
   合した水素原子を除いた１価の有機基である、請求項１
   または２の方法。
4. 【請求項４】Ｑが、置換基を有する１Ｈ−イミダゾール
   −１−イル基、または置換基を有する３Ｈ−イミダゾ
   ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル基である、請求項１
   または２の方法。
5. 【請求項５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ がそれぞれ独立に水素原
   子または低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が水素原子、低級
   アルキル基、またはアリール基であり、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ がそ
   れぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、または低級アル
   キル基である、請求項１の製造方法。