JPH08143631A

JPH08143631A - 温度応答性高分子材料およびその製造方法

Info

Publication number: JPH08143631A
Application number: JP6291534A
Authority: JP
Inventors: Mitsuru Akashi; 満明石; Kazutake Suwa; 一勇諏訪; Akio Kishida; 晶夫岸田; Akira Mochizuki; 明望月; Toru Kawashima; 徹川島; Keitaro Morishita; 啓太郎森下
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1994-11-25
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 1996-06-04

Abstract

(57)【要約】【目的】材料の転移応答速度がシャープで、転移温度を
任意に制御できる材料およびその製造方法を提供する。【構成】特定の化学構造を有するＮ−ビニル酸アミドの
共重合体で材料を構成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は温度応答性高分子材料お
よびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、刺激応答性材料の開発が積極的の
進められているが、温度応答性材料に関しては、とりわ
けＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡＭ）、
ビニルメチルエーテルなどから合成されるポリマーにつ
いて検討されている。後者は重合性に問題があり、あま
り研究がなされていないのに対し、前者は通常のラジカ
ル重合で反応が進むこと、共重合化も簡単であることか
ら、詳細に検討がなされている。ＮＩＰＡＡＭの単独重
合体の水溶液は転移温度が３２℃近傍にあり、これより
低温側では溶解しているが、高温側では沈殿析出する。
このことを利用し、架橋剤、他のモノマーとの共重合体
が合成され、薬剤の放出制御やクロマト用分離ゲル、細
胞培養の培養床などへの展開が検討されている。しかし
ながらこのＮＩＰＡＭ系重合体の欠点としてはモノマー
であるＮＩＰＡＡＭの毒性と転移温度の制御範囲の狭さ
が挙げられる。前者の毒性の問題は合成されたポリマー
を徹底的に洗浄することにより残留のモノマーは除去で
きる可能性はあるが、後者の温度範囲の狭さは本質的な
問題であり、回避できない。一般的には疎水性モノマー
例えばブチルメタクリル酸エステルを共重合することに
より、転移点は低温側に移動し、逆に親水性のモノマー
例えばＮ，Ｎージメチルアクリルアミドを共重合するこ
とにより転移点は高温側に移動する。しかしその移動範
囲はせいぜい±１０℃の範囲であり、又、応答性も鈍く
なる（高分子学会予稿集、ｖｏｌ．４２，Ｐ．３１１
７，１９９３年、ｖｏｌ．４２，Ｐ．３１８０，１９９
３年）。一方、最近Ｎ−ビニル酪酸アミドの単独重合体
が温度応答性を示すことが報告されている（高分子学会
予稿集、ｖｏｌ．４２、Ｐ．２７４２、１９９３年、ｖ
ｏｌ．４３，Ｐ．８４３，１９９４年）が、この水溶液
は２５℃付近に転移温度を有することしか開示されてい
ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は転移応答速度
がシャープで転移温度を任意に制御できる材料およびそ
の製造方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
状況を鑑み、鋭意検討した結果、特定の化学構造を有す
るＮ−ビニル酸アミドを共重合した材料が、極めて鋭敏
な温度応答性を保ったまま転移温度を広い範囲で制御で
きる材料であることを見出し本発明に至った。即ち、本
発明は以下によって達成される。

【０００５】（１）下記構造式で表された繰り返し単位
（Ａ）および（Ｂ）を主たる構成成分とする共重合体か
らなることを特徴とする温度応答性高分子材料。

【０００６】

【化３】

【０００７】

【化４】

【０００８】尚、式中Ｒ¹は炭素数２〜８の直鎖又は分
岐の脂肪族炭化水素基、或いは炭素数４〜８の脂環式又
は芳香族炭化水素基を表し、Ｒ²は水素基、メチル基、
エチル基を表す。

【０００９】（２）前記繰り返し単位（Ａ）の酸アミド
基（−ＮＨＣＯＲ¹）がイソ酪酸アミド基であることを
特徴とする（１）記載の温度応答性高分子材料。

【００１０】（３）前記繰り返し単位（Ｂ）の酸アミド
基（−ＮＨＣＯＲ²）がアセトアミド基であることを特
徴とする（１）または（２）記載の温度応答性高分子材
料。

【００１１】（４）前記繰り返し単位（Ａ）と繰り返し
単位（Ｂ）の重量組成比が９５：５〜４０：６０である
ことを特徴とする（１）〜（３）記載の温度応答性高分
子材料。

【００１２】（５）下記化学式（Ｃ）及び（Ｄ）で表さ
れるN-ビニル酸アミドの共重合によって合成されること
を特徴とする（１）〜（４）記載の温度応答性高分子材
料の製造方法。ＣＨ₂＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ¹ （Ｃ）ＣＨ₂＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ² （Ｄ）尚、式中Ｒ¹は炭素数２〜８の直鎖又は分岐の脂肪族炭
化水素基、或いは炭素数４〜８の脂環式又は芳香族炭化
水素基を表し、Ｒ²は水素基、メチル基、エチル基を表
す。

【００１３】（６）ポリビニルアミンに対し高分子反応
で酸アミド化する事により合成されることを特徴とする
（１）〜（４）記載の温度応答性高分子材料の製造方
法。

【００１４】本発明の温度応答性高分子材料は、高分子
材料の転移温度を広範囲に振る為に前記繰り返し単位
（Ａ）と繰り返し単位（Ｂ）の両者からなる共重合体で
あることが特徴である。

【００１５】本発明の共重合体を構成する繰り返し単位
（Ａ）において、置換基Ｒ¹は、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ヘ
キシル基、２−エチルヘキシル基などの炭素数２〜８の
直鎖又は分岐の炭化水素基、或いは、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ト
ルイル基などの炭素数４から８の脂環式又は芳香族炭化
水素基などが挙げられる。この中でもモノマー合成或い
は高分子反応のし易さから、Ｒ¹がイソプロピル基、即
ち繰り返し単位の１つがイソ酪酸アミドエチレンである
ものが特に好ましい。

【００１６】また、本発明の共重合体を構成する繰り返
し単位（Ｂ）において、置換基Ｒ²は、水素基、メチル
基、エチル基が挙げられるがモノマー合成或いは高分子
反応のし易さからメチル基、即ち繰り返し単位の１つが
アセトアミドエチレンであるものが特に好ましい。

【００１７】さらに、繰り返し単位（Ａ）は主に温度応
答性を発現する機能を担い、繰り返し単位（Ｂ）は主に
転移温度を制御する機能を担っている。置換基Ｒ¹また
はＲ²がエチル基、即ち繰り返し単位がプロピオンアミ
ドエチレンの場合は、温度依存性を発現する機能と転移
温度を制御する機能の両者の機能を有する。

【００１８】従って、本発明の温度応答性高分子材料
は、繰り返し単位（Ａ）（Ｂ）の組成比によって転移温
度が任意に制御できる。即ち繰り返し単位（Ｂ）の割合
が増加するに伴い、転移点は上昇する。この温度上昇範
囲は繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）に示される化学構
造により異なるため限定することはできないが、繰り返
し単位（Ａ）がイソ酪酸アミドエチレン系、繰り返し単
位（Ｂ）がアセトアミドエチレン系の場合には、その組
成比（Ａ）／（Ｂ）が９５／５から３０／７０、好まし
くは９５／５から４０／６０の範囲で、高分子材料の転
移温度が室温付近から１００℃付近まで変化する。

【００１９】本発明に於ける温度応答性材料の製造方法
としては、各繰り返し単位（Ａ）（Ｂ）に対応するビニ
ルモノマーを経由する方法、ポリビニルアミンを基に高
分子反応によりアミド基を導入する方法がある。

【００２０】前者の具体的方法としては下記化学式
（Ｃ）で表されるN-ビニル酸アミドと下記化学式（Ｄ）
で表されるN-ビニル酸アミドとの共重合である。ＣＨ₂＝ＣＨＮＨＣＯＲ¹ （Ｃ）置換基Ｒ¹は、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ヘキシル基，２−エ
チルヘキシル基などの炭素数２〜８の直鎖又は分岐の炭
化水素基、或いは、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、フェニル基、トルイル基などの
炭素数４から８の脂環式又は芳香族炭化水素基などが挙
げられる。この中でもモノマー合成或いは高分子反応の
し易さから、Ｒ¹がイソプロピル基、即ちＮ−ビニル酪
酸アミドが特に好ましい。ＣＨ₂＝ＣＨＮＨＣＯＲ² （Ｄ）置換基Ｒ²は、水素基、メチル基、エチル基が挙げられ
るがモノマー合成或いは高分子反応のし易さからメチル
基、即ちＮ−ビニルアセトアミドが特に好ましい。

【００２１】また、これらのＮ−ビニル酸アミド（Ｃ）
（Ｄ）は非共役系のビニルモノマーであり、通常のラジ
カル開始剤で重合することができる。具体的には、ベン
ゾイルパーオキサイド、クミルパーオキサイド、ｔ−ブ
チルオキサイド、過硫酸アンモニウムなどの過酸化物、
アゾビスイソブチロニトリル、アゾビス−２−アミジノ
プロパン）２塩酸塩などのアゾビス化合物、パーオキサ
イド／アミン系等のレドックス系開始剤などが使用でき
る。

【００２２】さらに本発明はＮ−ビニル酸アミドを共重
合することにより達成されるが、これらはビニルモノマ
ーであることから、このほかに第３のモノマーを共重合
することもできる。その具体例としては酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニル、酪酸ビニルなどのビニルエステル
類、塩化ビニル，Ｎ−ビニルピロリドンなどの非共役系
モノマー、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリ
ル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチルなどの（メタ）
アクリル酸エステル類、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
などのアクリルアミド類があげられる。なお、これらの
モノマーの共重合割合は温度応答性に影響を与えない範
囲であれば特にその割合は限定されない。また、本発明
においては重合に際しブチレンビス−Ｎ−ビニルアセト
アミド、メチレンビスアクリルアミド、ジビニルコハク
酸エステル、ジビニルベンゼン等の多官能モノマーを
０．１〜１０ｍｏｌ％の範囲で共重合し架橋点を導入し
水不溶性の温度応答性高含水ヒドロゲルとすることも可
能である。

【００２３】後者の具体的な例としてはポリ−Ｎ−ビニ
ルカルバゾール又はポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド等の
ポリ−Ｎ−ビニルカルボン酸アミドの加水分解によって
得られるポリビニルアミンと、繰り返し単位（Ａ）
（Ｂ）中の酸アミド基を誘導する有機カルボン酸の酸塩
化物或いは酸無水物とを反応させてアミド化する方法、
またはこれら有機カルボン酸と、カーボジイミドの様な
脱水縮合剤を用いアミド化する方法が挙げられる。この
高分子反応においてはコハク酸ジクロライド、テレフタ
ル酸ジクロライドなどの多価カルボン酸の塩化物及び／
又は多価カルボン酸無水物を用い架橋構造を導入し水不
溶性温度応答性高含水ヒドロゲルとすることもできる。

【００２４】本発明の温度応答性高分子の分子量は１万
〜５０万の範囲、より好ましくは５万〜３０万の範囲に
あることが望ましい。

【００２５】本発明の温度応答性高分子材料は、転移温
度以下で水溶性を示す直鎖状高分子材料、架橋点を導入
し転移点以下でも水不溶性とした高含水温度応答性ヒド
ロゲル、高分子材料表面にコーティング或いはグラフト
反応した材料に利用できる。また、転移温度を室温〜１
００℃以上の範囲で任意に制御できるため、その用途と
して薬剤の放出制御、蛋白質等の生体成分の分離精製、
細胞培養など医療用途、バイオテクノロジー分野に展開
できるのを初め、各種工業分野に利用できる。

【００２６】

【実施例】以下に実施例を用い本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００２７】（実施例１〜３）Ｎ−（α−プロポキシエ
チルイソ酪酸アミド）を５００℃で熱分解することによ
り合成したＮ−ビニル酪酸アミドとＮ−ビニルアセトア
ミドを過硫酸アンモニウムを開始剤として共重合を行
い、得られた共重合体の組成比を表１に示した。また得
られたポリマー水溶液の温度応答性を図１に示す。図１
の光透過率は分光光度計で５００ｎｍでの光透過率を測
定した。Ｎ−ビニル酪酸アミドの単独重合体が転移温度
２６℃であることから、Ｎ−ビニルアセトアミドを共重
合することにより、転移点を任意に制御できることがこ
の結果より分かる。

【００２８】（実施例４）ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミ
ドを塩酸中で加水分解し、ポリビニルアミン塩酸塩を調
製した。この塩酸塩１．３ｍｍｏｌを水溶媒中でイソ酪
酸（５ｍｍｏｌ）と水溶性カーボジイミド（１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カーボジイミド
５ｍｍｏｌ、トリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）と共に−
３℃で６時間反応し、イソ酪酸アミド基が８０ｗｔ％導
入されたポリマーを得た。このポリマーをＤＭＦ中でア
セチルクロライド／ピリジンと定量的に反応させ目的と
する構造を有するポリマーを得た（アセチルアミド基が
２０ｗｔ％）。このポリマー水溶液の温度応答性を実施
例１と同様に見たところ、４２℃付近にシャープな転移
点を観察した。

【００２９】（比較例１）共重合比が８０／２０（ｗｔ
／ｗｔ）のＮ−ビニル酪酸アミドとＮ，Ｎ−ジメチルア
クリルアミドを合成し、温度応答性を調べたところ、転
移温度は３１℃を示し、実施例１〜４と比較し、転移温
度の制御幅は小さいものであった。又、応答性も鈍いも
のであった。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【発明の効果】本発明の温度応答性高分子材料は、特定
の化学構造を有するＮ−ビニル酸アミドの共重合体で材
料を構成することにより、従来のＮ−イソプロピルアク
リルアミド系材料、ポリビニルメチルエーテル系材料と
比較して、材料の鋭敏な温度応答性を維持したまま、材
料の転移温度が室温から１００℃付近まで広範囲に制御
することができる。この為、薬剤の放出制御、クロマト
分離用ゲル、細胞培養用培養床、各種メカノケミカル素
材、アクチュエータ等の広範囲の用途に展開可能であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明による温度応答性高分子材料の温度と光
透過率との関係を示すグラフである。

【符号の説明】

−○− Ｎ−ビニルアセトアミド５０％（昇温過程） −●− Ｎ−ビニルアセトアミド５０％（降温過程） −□− Ｎ−ビニルアセトアミド４０％（昇温過程） −■− Ｎ−ビニルアセトアミド４０％（降温過程） −△− Ｎ−ビニルアセトアミド２０％（昇温過程） −▲− Ｎ−ビニルアセトアミド２０％（降温過程）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者望月明神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内 (72)発明者川島徹神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内 (72)発明者森下啓太郎神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地テルモ株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造式で表された繰り返し単位（Ａ）
および（Ｂ）を主たる構成成分とする共重合体からなる
ことを特徴とする温度応答性高分子材料。【化１】【化２】尚、式中Ｒ¹は炭素数２〜８の直鎖又は分岐の脂肪族炭
化水素基、或いは炭素数４〜８の脂環式又は芳香族炭化
水素基を表し、Ｒ²は水素基、メチル基、エチル基を表
す。
【請求項２】前記繰り返し単位（Ａ）の酸アミド基（−
ＮＨＣＯＲ¹）がイソ酪酸アミド基であることを特徴と
する請求項１記載の温度応答性高分子材料。
【請求項３】前記繰り返し単位（Ｂ）の酸アミド基（−
ＮＨＣＯＲ²）がアセトアミド基であることを特徴とす
る請求項１または請求項２記載の温度応答性高分子材
料。
【請求項４】前記繰り返し単位（Ａ）と繰り返し単位
（Ｂ）の重量組成比が９５：５〜４０：６０であること
を特徴とする請求項１〜３記載の温度応答性高分子材
料。
【請求項５】下記化学式（Ｃ）及び（Ｄ）で表されるN-
ビニル酸アミドの共重合によって合成されることを特徴
とする請求項１〜４記載の温度応答性高分子材料の製造
方法。ＣＨ₂＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ¹ （Ｃ）ＣＨ₂＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ² （Ｄ）尚、式中Ｒ¹は炭素数２〜８の直鎖又は分岐の脂肪族炭
化水素基、或いは炭素数４〜８の脂環式又は芳香族炭化
水素基を表し、Ｒ²は水素基、メチル基、エチル基を表
す。
【請求項６】ポリビニルアミンに対し高分子反応で酸ア
ミド化する事により合成されることを特徴とする請求項
１〜４記載の温度応答性高分子材料の製造方法。