JPH08157441A - カルバモイルオキシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体 - Google Patents
カルバモイルオキシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体Info
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- JPH08157441A JPH08157441A JP32133494A JP32133494A JPH08157441A JP H08157441 A JPH08157441 A JP H08157441A JP 32133494 A JP32133494 A JP 32133494A JP 32133494 A JP32133494 A JP 32133494A JP H08157441 A JPH08157441 A JP H08157441A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（１）：
ＨＯ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （１）
［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシア
ナートとを反応させることを特徴とするカルバモイルオ
キシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体。 【効果】 本発明により、ペネム系抗生物質原料として
有用なカルバモイルオキシ酢酸及びカルバモイルオキシ
酢酸エステルを容易にかつ安価に製造することができ
る。
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシア
ナートとを反応させることを特徴とするカルバモイルオ
キシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体。 【効果】 本発明により、ペネム系抗生物質原料として
有用なカルバモイルオキシ酢酸及びカルバモイルオキシ
酢酸エステルを容易にかつ安価に製造することができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】ペネム系抗生物質原料として有用
なカルバモイルオキシ酢酸の製造方法及びその中間体に
関する。
なカルバモイルオキシ酢酸の製造方法及びその中間体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバモイルオキシ酢酸の合成法として
次の２とうりの方法が知られている。すなわち、第一の
合成法としては、チオカルバミルグリコール酸またはそ
のカリウム塩を原料として、臭素、過酸化マンガンまた
は無水酢酸を作用させて合成する方法（Alfred Ahlgvis
t, J.Prakt.Chem. , 2(99) 45(1919))であり、また第２
の方法としては、グリコール酸を原料として、クロロス
ルホニルイソシアナートを作用させて合成する方法（Wa
lter Cabri ら, Tetrahedron Letters , 34, 3491(199
3),Carlo Battistini ら、Tetrahedron Letters , 27,
513(1986) ）である。
次の２とうりの方法が知られている。すなわち、第一の
合成法としては、チオカルバミルグリコール酸またはそ
のカリウム塩を原料として、臭素、過酸化マンガンまた
は無水酢酸を作用させて合成する方法（Alfred Ahlgvis
t, J.Prakt.Chem. , 2(99) 45(1919))であり、また第２
の方法としては、グリコール酸を原料として、クロロス
ルホニルイソシアナートを作用させて合成する方法（Wa
lter Cabri ら, Tetrahedron Letters , 34, 3491(199
3),Carlo Battistini ら、Tetrahedron Letters , 27,
513(1986) ）である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら第１の方
法は実験室的に合成する方法であり工業的ではなく、ま
たその後改良された第２の方法は、実際の反応条件、処
理、単離方法等の詳細な製造方法は記載されておらず、
さらに原料として用いているグリコール酸は水溶液の形
で流通しているが、クロロスルホニルイソシアナートは
水と爆発的に反応するため、グリコール酸水溶液を直接
クロロスルホニルイソシアナートと反応させることはで
きない。このため、カルバモイルオキシ酢酸の製造に
は、商業的に高価である高純度で水分を含まないグリコ
ール酸を用いる必要があった。
法は実験室的に合成する方法であり工業的ではなく、ま
たその後改良された第２の方法は、実際の反応条件、処
理、単離方法等の詳細な製造方法は記載されておらず、
さらに原料として用いているグリコール酸は水溶液の形
で流通しているが、クロロスルホニルイソシアナートは
水と爆発的に反応するため、グリコール酸水溶液を直接
クロロスルホニルイソシアナートと反応させることはで
きない。このため、カルバモイルオキシ酢酸の製造に
は、商業的に高価である高純度で水分を含まないグリコ
ール酸を用いる必要があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】今般、発明者らは高純度
で水分を含まないグリコール酸を使用しない製造方法を
検討した結果、グリコール酸水溶液から容易に導けるグ
リコール酸エステルを用い、クロロスルホニルイソシア
ナートと反応させて得られるカルバモイルオキシ酢酸エ
ステルを中間体として単離するか、あるいはこれを単離
することなく加水分解してカルバモイルオキシ酢酸を製
造する方法を見出だすに至った。
で水分を含まないグリコール酸を使用しない製造方法を
検討した結果、グリコール酸水溶液から容易に導けるグ
リコール酸エステルを用い、クロロスルホニルイソシア
ナートと反応させて得られるカルバモイルオキシ酢酸エ
ステルを中間体として単離するか、あるいはこれを単離
することなく加水分解してカルバモイルオキシ酢酸を製
造する方法を見出だすに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、式（１）： ＨＯ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （１） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシア
ナートとを反応させて、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルを得た後、加水分
解することを特徴とするカルバモイルオキシ酢酸の製造
方法、及び該方法に有用な、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルに関する。
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシア
ナートとを反応させて、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルを得た後、加水分
解することを特徴とするカルバモイルオキシ酢酸の製造
方法、及び該方法に有用な、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルに関する。
【０００６】以下本発明を詳細に説明する。本発明にお
いて原料として用いる式（１）： ＨＯ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （１） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとしては、炭素数１〜６の低
級アルキルエステルが最も好ましく次いでベンジルエス
テル、置換されてもよいフェニルエステルの順に好まし
い。
いて原料として用いる式（１）： ＨＯ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （１） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとしては、炭素数１〜６の低
級アルキルエステルが最も好ましく次いでベンジルエス
テル、置換されてもよいフェニルエステルの順に好まし
い。
【０００７】グリコール酸エステルとクロロスルホニル
イソシアナートとの反応において、クロロスルホニルイ
ソシアナートの量は、使用するグリコール酸エステルの
0.8〜2 モル当量、好ましくは1.0 〜1.3 モル当量であ
る。
イソシアナートとの反応において、クロロスルホニルイ
ソシアナートの量は、使用するグリコール酸エステルの
0.8〜2 モル当量、好ましくは1.0 〜1.3 モル当量であ
る。
【０００８】グリコール酸エステルとクロロスルホニル
イソシアナートとの反応温度は -20〜50℃、好ましくは
0 〜25℃である。またその反応時間は15分から4 時間、
好ましくは30分〜２時間である。
イソシアナートとの反応温度は -20〜50℃、好ましくは
0 〜25℃である。またその反応時間は15分から4 時間、
好ましくは30分〜２時間である。
【０００９】この反応に使用する溶媒は、クロロスルホ
ニルイソシアナートに対して不活性なものであればよ
く、好ましくはヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等
の飽和炭化水素や、ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳
香族系炭化水素などである。
ニルイソシアナートに対して不活性なものであればよ
く、好ましくはヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等
の飽和炭化水素や、ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳
香族系炭化水素などである。
【００１０】本発明において、カルバモイルオキシ酢酸
の製造工程中、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルが中間体として生
成され、本発明においては、そのカルバモイルオキシ酢
酸エステルを単離させることができる。
の製造工程中、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルが中間体として生
成され、本発明においては、そのカルバモイルオキシ酢
酸エステルを単離させることができる。
【００１１】このようにして得られるカルバモイルオキ
シ酢酸エステルはいずれも新規化合物であり、この化合
物自身もペネム系抗生物質の原料として有用なる化合物
である。
シ酢酸エステルはいずれも新規化合物であり、この化合
物自身もペネム系抗生物質の原料として有用なる化合物
である。
【００１２】カルバモイルオキシ酢酸の製造工程におい
て、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離しない
場合は、この反応液を使用するクロロスルホニルイソシ
アナートの１〜５倍重量、好ましくは２〜３倍重量の水
に滴下した後、そのまま0 〜100 ℃、好ましくは25〜50
℃の温度条件下で撹拌することにより、カルバモイルオ
キシ酢酸エステルの加水分解を進行させる。この加水分
解の反応時間は特に限定はされないが、１時間〜７日
間、好ましくは２〜24時間である。加水分解が進行する
と目的のカルバモイルオキシ酢酸が析出してくるので、
これをろ過すればカルバモイルオキシ酢酸を単離でき
る。
て、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離しない
場合は、この反応液を使用するクロロスルホニルイソシ
アナートの１〜５倍重量、好ましくは２〜３倍重量の水
に滴下した後、そのまま0 〜100 ℃、好ましくは25〜50
℃の温度条件下で撹拌することにより、カルバモイルオ
キシ酢酸エステルの加水分解を進行させる。この加水分
解の反応時間は特に限定はされないが、１時間〜７日
間、好ましくは２〜24時間である。加水分解が進行する
と目的のカルバモイルオキシ酢酸が析出してくるので、
これをろ過すればカルバモイルオキシ酢酸を単離でき
る。
【００１３】また、ろ過の前に、使用したクロロスルホ
ニルイソシアナートの１〜３モル当量好ましくは1.8 〜
2.2 当量のアルカリを投入して、系内の塩酸、硫酸を中
和することにより、加水分解液の酸臭や腐食性を軽減
し、かつ塩析効果によるカルバモイルオキシ酢酸の析出
量の増大を図ることができる。この時のアルカリはアル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸化物が好ましい。
ニルイソシアナートの１〜３モル当量好ましくは1.8 〜
2.2 当量のアルカリを投入して、系内の塩酸、硫酸を中
和することにより、加水分解液の酸臭や腐食性を軽減
し、かつ塩析効果によるカルバモイルオキシ酢酸の析出
量の増大を図ることができる。この時のアルカリはアル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸化物が好ましい。
【００１４】またカルバモイルオキシ酢酸の製造工程に
おいて、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離す
る場合は、この反応液に水を加え、0 〜100 ℃、好まし
くは５〜25℃を保ちながら撹拌することで、カルバモイ
ルオキシ酢酸エステルを生成させる。水の添加方法とし
ては、反応液に水を加えても、また水に反応液を加えて
もよい。その際の水の量としては使用するクロロスルホ
ニルイソシアナートの１〜10倍重量、好ましくは２〜３
倍重量である。また反応時間は15分〜8 時間、好ましく
は30分〜２時間である。
おいて、そのカルバモイルオキシ酢酸エステルを単離す
る場合は、この反応液に水を加え、0 〜100 ℃、好まし
くは５〜25℃を保ちながら撹拌することで、カルバモイ
ルオキシ酢酸エステルを生成させる。水の添加方法とし
ては、反応液に水を加えても、また水に反応液を加えて
もよい。その際の水の量としては使用するクロロスルホ
ニルイソシアナートの１〜10倍重量、好ましくは２〜３
倍重量である。また反応時間は15分〜8 時間、好ましく
は30分〜２時間である。
【００１５】こうようにして得られたカルバモイルオキ
シ酢酸エステルは、混在する有機層を分離、濃縮するこ
とで単離することができる。
シ酢酸エステルは、混在する有機層を分離、濃縮するこ
とで単離することができる。
【００１６】カルバモイルオキシ酢酸エステルは、酸性
条件下で0 〜100 ℃、好ましくは25〜50℃にて水と撹拌
することにより、エステル部分を選択的に加水分解でき
る。
条件下で0 〜100 ℃、好ましくは25〜50℃にて水と撹拌
することにより、エステル部分を選択的に加水分解でき
る。
【００１７】この時に用いる酸は塩酸、硫酸のような鉱
酸やｐ- トルエンスルホン酸のような有機酸の他、強酸
性イオン交換樹脂が望ましい。使用する酸の量は加水分
解するカルバモイルオキシ酢酸エステルに対して0.2 〜
５モル当量、好ましくは0.5〜３モル当量である。強酸
性イオン交換樹脂を用いる場合、加水分解するカルバモ
イルオキシ酢酸エステルに対する使用量は、用いるイオ
ン交換樹脂の総交換容量で0.5 〜10倍モル当量、好まし
くは１〜３倍モル当量である。
酸やｐ- トルエンスルホン酸のような有機酸の他、強酸
性イオン交換樹脂が望ましい。使用する酸の量は加水分
解するカルバモイルオキシ酢酸エステルに対して0.2 〜
５モル当量、好ましくは0.5〜３モル当量である。強酸
性イオン交換樹脂を用いる場合、加水分解するカルバモ
イルオキシ酢酸エステルに対する使用量は、用いるイオ
ン交換樹脂の総交換容量で0.5 〜10倍モル当量、好まし
くは１〜３倍モル当量である。
【００１８】またカルバモイルオキシ酢酸エステルの加
水分解に使用する水の量は、用いるカルバモイルオキシ
酢酸エステルに対して１〜20重量倍、好ましくは５〜10
重量倍である。
水分解に使用する水の量は、用いるカルバモイルオキシ
酢酸エステルに対して１〜20重量倍、好ましくは５〜10
重量倍である。
【００１９】加水分解の反応時間は特に限定されない
が、１時間〜７日間、好ましくは２時間〜24時間であ
る。
が、１時間〜７日間、好ましくは２時間〜24時間であ
る。
【００２０】強酸性イオン交換樹脂を使用する場合、カ
ルバモイルオキシ酢酸エステルと強酸性イオン交換樹脂
とを水とともに撹拌する方法、あるいは強酸性イオン交
換樹脂の充填塔にカルバモイルオキシ酢酸エステル水溶
液を循環させる方法が好ましい。
ルバモイルオキシ酢酸エステルと強酸性イオン交換樹脂
とを水とともに撹拌する方法、あるいは強酸性イオン交
換樹脂の充填塔にカルバモイルオキシ酢酸エステル水溶
液を循環させる方法が好ましい。
【００２１】加水分解により生成したカルバモイルオキ
シ酢酸は、加水分解液を濃縮することにより析出してく
るのでこれをろ過すれば単離できる。
シ酢酸は、加水分解液を濃縮することにより析出してく
るのでこれをろ過すれば単離できる。
【００２２】
【実施例】以下に実施例をあげて、本発明を具体的に説
明する。尚、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
明する。尚、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
【００２３】実施例１（グリコール酸メチルからカルバ
モイルオキシ酢酸の合成） 撹拌子をいれた200ml 四つ口フラスコに、温度計を装着
し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン90ml、グリ
コール酸メチル31.36g（ガスクロマトグラフ分析で98%
純度、0.341mol）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイ
ソシアナート30ml（48.78g、0.345mol）を5 〜10℃を維
持しながら1 時間かけて滴下した。
モイルオキシ酢酸の合成） 撹拌子をいれた200ml 四つ口フラスコに、温度計を装着
し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン90ml、グリ
コール酸メチル31.36g（ガスクロマトグラフ分析で98%
純度、0.341mol）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイ
ソシアナート30ml（48.78g、0.345mol）を5 〜10℃を維
持しながら1 時間かけて滴下した。
【００２４】滴下終了後は1.5 時間氷冷下に撹拌した。
一方、温度計、撹拌機のついた500ml 四つ口フラスコに
水100ml を入れ、撹拌しながら10℃以下に氷冷した。こ
こに、前述の反応液を15〜18℃を保ちながら35分かけて
加えた。滴下終了後は室温にて1 時間撹拌した後、一晩
放置すると白色結晶が析出した。
一方、温度計、撹拌機のついた500ml 四つ口フラスコに
水100ml を入れ、撹拌しながら10℃以下に氷冷した。こ
こに、前述の反応液を15〜18℃を保ちながら35分かけて
加えた。滴下終了後は室温にて1 時間撹拌した後、一晩
放置すると白色結晶が析出した。
【００２５】再び系を撹拌しながら、25% 水酸化ナトリ
ウム水溶液110.4g（0.69mol ）を25℃以下を維持しなが
ら20分かけて加え、その後氷冷下30分撹拌した。白色結
晶をろ過し、これを50℃で減圧乾燥することにより、カ
ルバモイルオキシ酢酸30.51gを得た。この結晶の純度は
高速液体クロマトグラフより96.2% であった。その収率
は72.3% であり、またＮＭＲデ−タは次のとうりであ
る。
ウム水溶液110.4g（0.69mol ）を25℃以下を維持しなが
ら20分かけて加え、その後氷冷下30分撹拌した。白色結
晶をろ過し、これを50℃で減圧乾燥することにより、カ
ルバモイルオキシ酢酸30.51gを得た。この結晶の純度は
高速液体クロマトグラフより96.2% であった。その収率
は72.3% であり、またＮＭＲデ−タは次のとうりであ
る。
【００２６】1H-NMR(DMSO-d6); 4.38ppm(s,2H), 6.
5-6.9ppm(bd,2H),12.3-13.5ppm (bs,1H) 13C-NMR(DMSO-d6); 60.2ppm, 156.2ppm, 170.4ppm 実施例２（カルバモイルオキシ酢酸エチルの合成） 100ml 三つ口フラスコに、温度計を装着し、撹拌子を入
れて、系内を窒素置換した。塩化メチレン30ml、グリコ
ール酸エチル5.02g （ガスクロマトグラフ分析により96
% 純度品、46.3mmol）を加え、系を氷冷した。
5-6.9ppm(bd,2H),12.3-13.5ppm (bs,1H) 13C-NMR(DMSO-d6); 60.2ppm, 156.2ppm, 170.4ppm 実施例２（カルバモイルオキシ酢酸エチルの合成） 100ml 三つ口フラスコに、温度計を装着し、撹拌子を入
れて、系内を窒素置換した。塩化メチレン30ml、グリコ
ール酸エチル5.02g （ガスクロマトグラフ分析により96
% 純度品、46.3mmol）を加え、系を氷冷した。
【００２７】ここにクロロスルホニルイソシアナート5m
l （57.4mmol）を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。その
後、水10mlを加えて30分撹拌し、分液後、塩化メチレン
抽出の後、有機層をまとめて濃縮して、白色結晶5.56g
を得た。その収率は78.4% であり、またＮＭＲデ−タは
次のとうりである。
l （57.4mmol）を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。その
後、水10mlを加えて30分撹拌し、分液後、塩化メチレン
抽出の後、有機層をまとめて濃縮して、白色結晶5.56g
を得た。その収率は78.4% であり、またＮＭＲデ−タは
次のとうりである。
【００２８】1H-NMR(DMSO-d6); 1.29ppm(t,3H), 4.
23ppm(q,2H), 4.58ppm(s,2H),5.1-5.5ppm(bs,2H) 13C-NMR(DMSO-d6); 13.8ppm, 6 0.9ppm, 61.1ppm,
156.3ppm, 168.6ppm 実施例３（カルバモイルオキシ酢酸エチルの加水分解
１） 実施例２の方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸
エチル1.006g（6.84mmol）を、1N塩酸10.3mlに溶かし、
25〜35℃で24時間撹拌した。この液を液体クロマトグラ
フ分析したところ、99% の収率で2-カルバモイルオキシ
酢酸が生成していた。
23ppm(q,2H), 4.58ppm(s,2H),5.1-5.5ppm(bs,2H) 13C-NMR(DMSO-d6); 13.8ppm, 6 0.9ppm, 61.1ppm,
156.3ppm, 168.6ppm 実施例３（カルバモイルオキシ酢酸エチルの加水分解
１） 実施例２の方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸
エチル1.006g（6.84mmol）を、1N塩酸10.3mlに溶かし、
25〜35℃で24時間撹拌した。この液を液体クロマトグラ
フ分析したところ、99% の収率で2-カルバモイルオキシ
酢酸が生成していた。
【００２９】実施例４（カルバモイルオキシ酢酸エチル
の加水分解２） 温度計、撹拌機、ジムロート冷却管を装着した200ml 四
つ口フラスコに、実施例２の方法により得られたカルバ
モイルオキシ酢酸エチル7.50g （51.0mmol）、強酸性イ
オン交換樹脂（アンバーライトIR-120B ）75ml、水70ml
を加えて、48℃にて8 時間撹拌した。
の加水分解２） 温度計、撹拌機、ジムロート冷却管を装着した200ml 四
つ口フラスコに、実施例２の方法により得られたカルバ
モイルオキシ酢酸エチル7.50g （51.0mmol）、強酸性イ
オン交換樹脂（アンバーライトIR-120B ）75ml、水70ml
を加えて、48℃にて8 時間撹拌した。
【００３０】その後樹脂をろ過してこれを水100ml でよ
く洗浄した。母液と洗液とをあわせ、減圧下で80g まで
濃縮しこれを塩化メチレン50mlで2 回洗浄した。水層を
さらに21.84gまで減圧濃縮し、これを氷冷すると白色結
晶が析出した。これをろ過し、乾燥して2-カルバモイル
オキシ酢酸3.88g を得た。純度99.3% 、収率63.5% であ
った。
く洗浄した。母液と洗液とをあわせ、減圧下で80g まで
濃縮しこれを塩化メチレン50mlで2 回洗浄した。水層を
さらに21.84gまで減圧濃縮し、これを氷冷すると白色結
晶が析出した。これをろ過し、乾燥して2-カルバモイル
オキシ酢酸3.88g を得た。純度99.3% 、収率63.5% であ
った。
【００３１】実施例５（カルバモイルオキシ酢酸エチル
の加水分解３） 恒温槽を用いて44℃に調節した強酸性イオン交換樹脂充
填塔（アンバーライトIR-120B 、60ml）に、実施例２の
方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸エチル10.0
3g（68.2mmol）を水100ml に溶かした液を定量ポンプを
用いて循環させた。SV=8/hで16時間循環させた後、反応
液をとり、充填塔は水100ml で洗浄した。
の加水分解３） 恒温槽を用いて44℃に調節した強酸性イオン交換樹脂充
填塔（アンバーライトIR-120B 、60ml）に、実施例２の
方法により得られたカルバモイルオキシ酢酸エチル10.0
3g（68.2mmol）を水100ml に溶かした液を定量ポンプを
用いて循環させた。SV=8/hで16時間循環させた後、反応
液をとり、充填塔は水100ml で洗浄した。
【００３２】この洗浄液と反応液を高速液体クロマトグ
ラフにより分析したところ、収率にして84.3% のカルバ
モイルオキシ酢酸が生成していた。
ラフにより分析したところ、収率にして84.3% のカルバ
モイルオキシ酢酸が生成していた。
【００３３】実施例６（グリコール酸イソプロピルを用
いる2-カルバモイルオキシ酢酸の合成） 撹拌子をいれた100ml 四つ口フラスコに、温度計を装着
し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン50ml、グリ
コール酸イソプロピル10.24g（ガスクロマトグラフ分析
で93% 純度、80.6mmol）を加え、氷冷下、クロロスルホ
ニルイソシアナート7.0ml （11.38g、80.4mmol）を5 〜
10℃を維持しながら20分かけて滴下した。
いる2-カルバモイルオキシ酢酸の合成） 撹拌子をいれた100ml 四つ口フラスコに、温度計を装着
し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン50ml、グリ
コール酸イソプロピル10.24g（ガスクロマトグラフ分析
で93% 純度、80.6mmol）を加え、氷冷下、クロロスルホ
ニルイソシアナート7.0ml （11.38g、80.4mmol）を5 〜
10℃を維持しながら20分かけて滴下した。
【００３４】滴下後氷冷下で30分撹拌し、その後室温で
１時間撹拌した。さらに塩化メチレン50mlを入れた後水
30mlを滴下し、1.5 時間室温で撹拌した。液を分液後、
水層を50mlの塩化メチレンで２回抽出し、有機層をすべ
てあわせて硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濃縮する
と無色のオイル12.55gがとれた。このオイルは冷蔵庫で
一晩冷やすと結晶となった。
１時間撹拌した。さらに塩化メチレン50mlを入れた後水
30mlを滴下し、1.5 時間室温で撹拌した。液を分液後、
水層を50mlの塩化メチレンで２回抽出し、有機層をすべ
てあわせて硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濃縮する
と無色のオイル12.55gがとれた。このオイルは冷蔵庫で
一晩冷やすと結晶となった。
【００３５】この結晶のうち12.14gをとり、水100ml 、
濃塩酸6.2ml を加えて45℃で17時間撹拌した後、この液
を塩化メチレン洗浄した。洗浄した後の水層を高速液体
クロマトグラフにて分析したところ、6.60g （55.4mmo
l）のカルバモイルオキシ酢酸が生成していた。グリコ
ール酸イソプロピルからの換算収率は71.1% であった。
濃塩酸6.2ml を加えて45℃で17時間撹拌した後、この液
を塩化メチレン洗浄した。洗浄した後の水層を高速液体
クロマトグラフにて分析したところ、6.60g （55.4mmo
l）のカルバモイルオキシ酢酸が生成していた。グリコ
ール酸イソプロピルからの換算収率は71.1% であった。
【００３６】実施例７（グリコール酸ブチルから2-カル
バモイルオキシ酢酸の合成） 撹拌子をいれた200ml 四つ口フラスコに、温度計を装着
し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン60ml、グリ
コール酸ブチル29.43g（ガスクロマトグラフ分析で98%
純度、0.218mol）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイ
ソシアナート20ml（0.230mol）を5 〜10℃を維持しなが
ら1 時間かけて滴下した。滴下終了後は1.5 時間氷冷下
に撹拌した。
バモイルオキシ酢酸の合成） 撹拌子をいれた200ml 四つ口フラスコに、温度計を装着
し系内を窒素置換した。ここに塩化メチレン60ml、グリ
コール酸ブチル29.43g（ガスクロマトグラフ分析で98%
純度、0.218mol）を加え、氷冷下、クロロスルホニルイ
ソシアナート20ml（0.230mol）を5 〜10℃を維持しなが
ら1 時間かけて滴下した。滴下終了後は1.5 時間氷冷下
に撹拌した。
【００３７】一方、温度計、撹拌機のついた500ml 四つ
口フラスコに水67mlを入れ、撹拌しながら10℃以下に氷
冷しておき、ここに、前述の反応液を15〜18℃を保ちな
がら30分かけて加えた。滴下終了後は室温にて1 時間撹
拌した後、42-44 ℃で12.5時間撹拌した後、室温で４日
間放置した。再び系を撹拌しながら、25% 水酸化ナトリ
ウム水溶液73.6g （0.46mol ）を25℃以下を維持しなが
ら20分かけて加え、その後氷冷下30分撹拌した。白色結
晶をろ過し、これを50℃で減圧乾燥することにより、カ
ルバモイルオキシ酢酸19. 71g を得た。この結晶の純度
は高速液体クロマトグラフより95.0% であった。なおそ
の収率は72% であった。
口フラスコに水67mlを入れ、撹拌しながら10℃以下に氷
冷しておき、ここに、前述の反応液を15〜18℃を保ちな
がら30分かけて加えた。滴下終了後は室温にて1 時間撹
拌した後、42-44 ℃で12.5時間撹拌した後、室温で４日
間放置した。再び系を撹拌しながら、25% 水酸化ナトリ
ウム水溶液73.6g （0.46mol ）を25℃以下を維持しなが
ら20分かけて加え、その後氷冷下30分撹拌した。白色結
晶をろ過し、これを50℃で減圧乾燥することにより、カ
ルバモイルオキシ酢酸19. 71g を得た。この結晶の純度
は高速液体クロマトグラフより95.0% であった。なおそ
の収率は72% であった。
【００３８】
【発明の効果】本発明により、ペネム系抗生物質原料と
して有用なカルバモイルオキシ酢酸及びカルバモイルオ
キシ酢酸エステルを容易にかつ安価に製造することがで
きる。
して有用なカルバモイルオキシ酢酸及びカルバモイルオ
キシ酢酸エステルを容易にかつ安価に製造することがで
きる。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（１）： ＨＯ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （１） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるグリコール酸エステルとクロロスルホニルイソシア
ナートとを反応させて、式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステルを得た後、加水分
解することを特徴とするカルバモイルオキシ酢酸の製造
方法。 - 【請求項２】 カルバモイルオキシ酢酸エステルを単離
した後、酸性条件下で加水分解することを特徴とする請
求項１に記載のカルバモイルオキシ酢酸の製造方法。 - 【請求項３】 式（２）： Ｈ2 ＮＯＣ−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＯＯＲ （２） ［式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基もしくはベンジル基を表す］で表さ
れるカルバモイルオキシ酢酸エステル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32133494A JP3926402B2 (ja) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | カルバモイルオキシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32133494A JP3926402B2 (ja) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | カルバモイルオキシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157441A true JPH08157441A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3926402B2 JP3926402B2 (ja) | 2007-06-06 |
Family
ID=18131435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32133494A Expired - Fee Related JP3926402B2 (ja) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | カルバモイルオキシ酢酸の製造方法及び該方法に有用な中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3926402B2 (ja) |
-
1994
- 1994-11-30 JP JP32133494A patent/JP3926402B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3926402B2 (ja) | 2007-06-06 |
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