JPH0816054B2 - 弾力性経皮薬剤供給デバイス，およびアルカンジオールの脂肪酸エステル／エーテルを経皮吸収促進剤とする組成物およびデバイス - Google Patents

弾力性経皮薬剤供給デバイス，およびアルカンジオールの脂肪酸エステル／エーテルを経皮吸収促進剤とする組成物およびデバイス

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JPH0816054B2
JPH0816054B2 JP62325099A JP32509987A JPH0816054B2 JP H0816054 B2 JPH0816054 B2 JP H0816054B2 JP 62325099 A JP62325099 A JP 62325099A JP 32509987 A JP32509987 A JP 32509987A JP H0816054 B2 JPH0816054 B2 JP H0816054B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は経皮薬剤供給の分野に属する。さらに詳細に
は，本発明は，皮膚に接着するのに適した固体状の薄層
複合体形状の経皮薬剤供給デバイスに関する。そのデバ
イスは，弾力性を有する複数の構造薄層を間隔をあけて
有する。その構造薄層は，該デバイスが接着される皮膚
の部分にあわせて伸びることのできる機械的特性を与
え，そして該デバイスを貼付する前のとりあつかいを容
易にする。本発明のある実施態様は，特にエストラジオ
ールを経皮的に投与するのに適当である。他の実施態様
は，特にフェンタニルまたはフェンタニル誘導体を経皮
的に投与するに適当である。本発明はまた，経皮吸収促
進剤としてアルカンジオールの脂肪酸エステル／エーテ
ルを含む薬剤組成物および経皮薬剤供給デバイスに関す
る。
（従来の技術） 薬剤を経皮的に投与するために，種々のデバイスが提
案され，または利用されてきている。これらのデバイス
は一般に薄層複合体であり，それは，保持層と感圧性粘
着剤層と，バッキング層とを含む。この保持層は薬剤を
含み，感圧性粘着剤層は，それにより該デバイスが皮膚
に接着するためのものであり，そして，バッキング層
は，該デバイスの外皮を経皮する。特定の薬剤に対する
皮膚の固有の透過性に依存して，そのデバイスは，経皮
吸収促進剤または成分を同時に投与するための手段をも
包含し得る。その手段としては，例えば，保持層と皮膚
との間に設けられた幕であり，それは，薬剤および／ま
たは促進剤を皮膚に投与する速度を制御する。
米国特許第4,379,454号および第4,460,372号には，薬
剤および経皮吸収促進剤を経皮的に同時に投与するデバ
イスが開示されている。薬剤は，皮膚が固有に吸収し得
るよりも過剰の割合で皮膚に与えられ，そして促進剤
は，実質的に一定の速度（それは，皮膚が治療上有効な
薬剤のレベルを循環系に対して透過するのに充分な速度
である）で皮膚に与えられる。このデバイスは，薬剤お
よび促進剤を含有する保持層と，感圧性粘着剤層との間
にはさまれた膜を含む。この膜は，促進剤が皮膚に与え
られる速度を調節する。このようなデバイスの市販のエ
ストラジオールの例においては（ESTRADERM（登録商
標）の商品名で市販），促進剤はエタノールであり，そ
してエストラジオール−エタノール混合物は液体の状態
で保持層に入っている。そのような形状のデバイスを用
いることにより，該デバイスを調製する工程が複雑化
し，そして，例えば厚み，弾力性および粘着性（それら
は装着性に関連する）というデバイスの所定の物理的特
性を最適化することが難しくなる。
エストラジオールを経皮的に投与するデバイスに関す
る他の公開特許には，ドイツ特許公報第3 315 245号お
よび第3 315 272号，ヨーロッパ公開特許公報第0013606
号および第004086号，そして米国特許第4,438,139号が
ある。
一般にオピオイド，そしてフェンタニルまたはフェン
タニル誘導体または類似体〔スフェンタニル（sufentan
il），カルフェンタニル（carfentanil），ロフェンタ
ニル（lofentanil）およびアルフェンタニル（alfentan
il）〕の経皮供給に関する特許公報にはEPA第0171742号
および米国特許第4,588,580号および第4,626,539号があ
る。
米国特許第4,435,180号には，エラストマーと薬剤と
の混合物でなる本体を含む経皮薬剤供給デバイスが開示
されている。その本体は，皮膚に密着させて接触し，装
着する場合に圧縮力を生ずるような，腕あるいは手首の
バンドのような形態となっている。
経皮薬剤供給に関する従来の技術の大部分は，薬剤ま
たは促進剤のデバイスからの放出の速度論に焦点が合わ
されていた。このことにより，大部分の従来のデバイス
の設計は，望ましい薬剤放出速度論達成に集中してお
り，そして，装着性および美的許容性を高めるような機
械的特性を有するデバイスの設計は無視されていたか，
もしくは二次的にしか考えられていなかった。上記に関
して，本発明は，充分な薬剤放出度，そして，充分な弾
力性，厚み，そしてそれが許される場合には，充分な呼
吸性能を備えた経皮薬剤供給デバイスを提供する。
（発明の構成） 本発明は、経皮薬剤供給デバイスであって、以下の薄
層を含む経皮薬剤供給デバイス： （ａ）弾力性を有するポリマーの、間隔をあけた少なく
とも２層の構造薄層であって、そしてそのうちの１層が
該デバイスの上部表面を形成する、構造薄層； （ｂ）必要に応じて薬剤および／または経皮吸収促進剤
が分散され、そして少なくとも一部が溶解している粘弾
性疎水性ポリマー薄層であって、そして該構造薄層間に
位置する、粘弾性疎水性ポリマー薄層；および （ｃ）必要に応じて薬剤および／または経皮吸収促進剤
が分散され、そして少なくとも一部が溶解している薬学
的に受容される感圧性粘着剤薄層であり、該デバイスの
使用時に底面を構成する、感圧性粘着剤薄層、 ただし、該粘弾性疎水ポリマー薄層、および該感圧性
粘着剤薄層の少なくとも１層は、該薬剤を含有する。
使用に先だち，該デバイスは，ライナー層が除去され
る。このライナー層は感圧性粘着剤層の底面を覆い，そ
して感圧性粘着剤層の底面を露出させるため該デバイス
から除去される。
エストラジオールのようなステロイド系薬剤，または
フェンタニルおよびフェンタニル類似体のようなある種
のオピオイドを含む実施態様では，該デバイスは，水蒸
気の透過（その領域の皮膚が水を含み，そのため，薬剤
をより透過しやすくなる）に対して充分な障害となり得
ることが必要である。皮膚が水分を含むことを必要とし
ない薬剤を含む他の実施態様においては，該デバイスを
皮膚呼吸可能なものとするために，該デバイスの成分は
水蒸気透過性材料で調製される。
本発明は，他の面においては，薬剤および経皮吸収促
進剤を含有する主要部を有する経皮薬剤供給デバイスで
あって，該経皮吸収促進剤は,2〜４個の炭素原子を有す
るアルカンジオールの脂肪酸エステルまたは脂肪族アル
コールエーテルであり，該エステルまたはエーテルの各
脂肪酸部分または脂肪族アルコール部分は８〜22個の炭
素原子を有する。
本発明は，さらに他の面においては，経皮的に薬剤を
投与するための薬学的組成物であって，該薬剤および経
皮吸収促進剤の混合物を含有し，該経皮吸収促進剤は,2
〜４個の炭素原子を有するアルカンジオールの脂肪酸エ
ステルまたは脂肪族アルコールエーテルであり，該エス
テルまたはエーテルの各脂肪酸部分または脂肪族アルコ
ール部分は８〜22個の炭素原子を有する。
（発明の構成） 第１図は，薬剤（例えば，エストラジオールまたはフ
ェンタニル）を治療上効果的な速度で経皮的に投与する
ように設計された，本発明の実施態様の１つであるデバ
イス（一般的に11で示す）を表す。デバイス11は,7層積
層複合体の形態であり，外傷のない皮膚の予め決められ
た部分に貼付するのに適する。このデバイスの７層と
は，デバイスの上部表面を形成する第一構造層12;粘弾
性疎水性ポリマー層13;第二構造層14;第二粘弾性疎水性
ポリマー層15;第三構造層16;薬剤を含有する感圧性粘着
剤層17;および剥離ライナー層18である。
構造層12,14,および16は，この複合体の構成要素であ
って，この複合体に弾力性と固さを与える。このことに
関して，“弾力性”という用語は，変形の後に寸法およ
び形状を回復する複合体の能力を表す。この能力は，層
の厚さ，降伏強さ，および弾性率の関数である。“固
さ”という用語は，複合体の可撓度に関係し，皮膚に貼
付する前の通常の取り扱いにおいて，その薄さにかかわ
らず，複合体が容易にかつ急に折れ曲がらないことを意
味する。弾力性によって，複合体は，通常機械的な歪み
を受ける皮膚の部分（例えば，関節部または他の屈曲
部）に快適な状態で装着し得る。この場合、皮膚と複合
体との可撓性または弾力性の違いのために，複合体が皮
膚から剥離することは，ほとんど，または全くない。複
合体の固さは，皮膚に貼付する前の取り扱いの際に，折
れ曲がって，接着面の部分が互いに接触し，付着する可
能性を減少させる。
１層またはそれ以上の構造層は，薬剤／促進剤を含有
し得るが，これらは層の構造適な完全性，または機械的
特性を損なわないものであるとする。
１層またはそれ以上の構造層（12,14,16），または粘
弾性疎水性ポリマー層，あるいはこれらの組み合わせを
用いて，デバイスを装着する皮膚の部分を含水状態にす
るのに望ましいか，あるいは必要な程度の閉塞状態をデ
バイスに付与し得る。このような役割において，皮膚の
部分を含水状態にするのに必要な程度までデバイスを閉
塞させるような水蒸気透過性を有する層が選択される。
このような場合，デバイスは，好ましくは少なくとも約
90％の含水状態を与え，より好ましくは少なくとも約95
％の皮膚の含水状態を与える。含水の程度は,Dr.Howard
Maibach,U.C.S.F.,San Francisco,Californiaから入手
し得る誘電含水プローブによって測定される。このよう
な閉塞状態は，エストラジオールまたは他のステロイド
のような薬剤を投与する場合には望ましい。投与される
薬剤が皮膚の含水を必ずしも必要としないかまたは望ま
しくない場合には，“呼吸可能”な，すなわち皮膚から
大気中へ水蒸気を透過するような複合体を与える層を用
いることが好ましい。呼吸可能であることは，複合体の
非閉塞特性に寄与し，複合体を装着した皮膚の部分が刺
激を受ける可能性を減少させる。デバイス11の場合，粘
弾性疎水性ポリマー層13および15は，デバイスを閉塞状
態にする主要な層である。従って，閉塞状態である必要
がないデバイスでは，これらの層は，保持層として必要
でなければ，省略して５層複合体とするか，あるいは水
蒸気透過層と置き換え得る。非閉塞性のデバイスの実施
態様では，積層複合体の水蒸気透過速度（WVTR）は，典
型的には11〜18g/m2/hrの範囲である（通常の室温およ
び湿度，すなわち,20℃,60％相対湿度で，蒸発計を用い
て測定する）。
複数の間隔をあけた構造薄層を用いると，これらの薄
層の厚さを組み合わせたものと同じ厚さを有する単一の
構造薄層を用いた場合より，良好な機械的特性が得られ
ることが見出されている。このため，適当な機械的特性
は，用いるエラストマーを少なくした薄い複合体によっ
て達成し得る。
薄層12,14,および16を形成させるのに用い得る弾力性
エラストマーの例としては，ポリエーテルブロックアミ
ド共重合体（例えば,PEBAX（登録商標）共重合体）;NUK
REL（登録商標）ポリマー（DuPont製）のようなポリエ
チレンメチルメタクリレートブロック共重合体（EMA）;
PELLATHANE（登録商標）ポリマー（Dow Chemical Compa
ny製）またはESTANE（登録商標）ポリマー（B.F.Goodri
ch製）のようなポリウレタン；シリコーンエラストマ
ー；そして，硬質および軟質部分からなるポリエステル
ブロック共重合体（例えば,HYTREL（登録商標）ポリマ
ー（DuPont製）がある。薄層12,14,および16は，同じエ
ラストマーまたは異なるエラストマーから調製し得る。
好ましくは，これらの薄層は同じ弾力性エラストマーか
ら調製される。構造薄層は，稠密（すなわち，孔を有さ
ない）であっても，マクロ多孔質であってもよい。これ
らの各層の層厚は，通常約10〜75μｍの範囲内である。
薄層14および16は，薬剤あるいは存在する場合には促進
剤が，皮膚へ拡散する速度を調節する障壁を構成しない
（すなわち，薬剤／促進剤の投与速度は，これらの薄層
を通過する薬剤／促進剤の拡散速度に依存しない）。特
定のエラストマーに依存して，これらの薄層は，様々な
程度の水に対する障壁特性を有する。
層13および15は，（１）必要に応じて促進剤および／
または薬剤の保持層として；（２）水蒸気の透過に対す
る障壁として；（３）水に対する低い溶解度によって水
分吸収に抵抗するように；そして（４）付加的な弾力性
および伸縮性を与えるように，働く。エストラジオール
を用いたデバイスの好ましい実施態様では，これらの層
は，促進剤を含み，この促進剤を透過し得る感圧性粘着
材料からなる。この粘着材料は，感圧性粘着剤層より促
進剤の溶解度が低い。これらの層に促進剤を混入させる
ことにより，感圧性粘着剤薄層17から促進剤が逆移動す
ることを防止する。このような実施態様では，層13およ
び15は，通常，層の全重量を基準にして約５〜約15重量
％の促進剤を含む。層13および15の各層厚は,50〜100μ
ｍの範囲内である。
層13および15は，層17を調製するのに用いた疎水性感
圧性粘着ポリマー（以下に列挙する）あるいは他の適当
な疎水性ポリマー（例えば，スチレン−ブタジエン共重
合体）から調製し得る。これらの層の一方または両方が
薬剤／促進剤の保持層として働くような実施態様では，
このポリマーは薬剤／促進剤を透過しなければならな
い。このような場合，このポリマーは，薄層17に関して
後述するポリマーと同程度の拡散係数を有し，かつ同程
度の薬剤促進剤の溶解度を示す。
薄層17は，必要に応じて薬剤および／または促進剤を
含む感圧性粘着剤からなる。層13および15に感圧性粘着
剤を用いた場合，同じ材料または異なる材料を薄層17に
用い得る。薄層17が薬剤／促進剤の保持層として機能す
る場合，薄層17に用いた粘着材料の薬剤／促進剤に対す
る拡散係数，およびこの材料への薬剤／促進剤の溶解度
は，ポリマーが薬剤／促進剤を透過し得るようなもので
ある。薬剤，促進剤，またはその組み合わせに関して，
約10-14cm2/secより大きく，通常10-8〜10-12cm2/secの
範囲の拡散係数（Ｄ）（Baker,R.W.およびLonsdale,H.
K.,Controlled Release:Mechanism and Rates in Advan
ces in Experimental Medicine and Biology,第47巻,Ta
nquary,A.C.およびLacey,R.E.編,Plenum Press,N.Y.,19
74に記述された放出曲線より決定される）を有し，かつ
薬剤／促進剤の溶解度が約1mg/mlより大きく，通常１〜
50mg/mlの範囲にあるポリマーが適している。必要とさ
れる薬剤／促進剤の透過性と望ましい粘着特性とを有す
るタイプのポリマーの例には，ポリシロキサン（ポリジ
メチルシロキサンおよびポリメチルフェニルシロキサン
のようなシリコーンポリマー），疎水性ポリアクリレー
ト，可塑性のエチレン−酢酸ビニル共重合体，低分子量
ポリエーテルブロックアミド共重合体（例えば,PEBAX共
重合体），ポリウレタン，ゴム状ポリマー（例えば，ポ
リイソブテン）がある。ポリシロキサンおよびポリイソ
ブテンが好ましい。
デバイスの主要な活性成分を記述するのに用いられる
“薬剤”という用語は，このデバイスを装着した者に対
して，治療上，予防上または他の有益な薬学的効果，お
よび／または生理学的効果を有する，生物学的活性のあ
る化合物またはその混合物を意図している。本発明のデ
バイスに用いられ得るタイプの薬剤の例には，抗炎症
剤，鎮痛剤，抗関節炎剤，鎮痙剤，抗うつ剤，抗精神病
剤，精神安定剤，抗不安剤，麻薬性拮抗剤，抗振せん麻
痺剤，コリン作用剤，抗癌剤，免疫抑制剤，抗ウイルス
剤，抗生物質，食欲抑制剤，制吐剤，抗コリン剤，抗ヒ
スタミン剤，抗片頭痛剤，冠状動脈，大脳または末梢血
管拡張剤，ホルモン剤，避妊剤，抗トロンビン剤，利尿
剤，抗高血圧剤，心血管剤，オピオイドなどがある。こ
のようなタイプの適当な薬剤は，本質的に，あるいは経
皮吸収促進剤で皮膚を処理することによって，皮膚に浸
透し得る。デバイスの大きさは，患者の受容限度によっ
て制限されるので，好ましい薬剤は血流中に低濃度で効
果を有する薬剤である。特異的な薬剤の例としては，ス
テロイド（例えば，エストラジオール，プロゲステロ
ン，デメゲストン，プロメゲストロン，テストステロン
およびそのエステル），ニトロ化合物（例えば，ニトロ
グリセリンおよびイソソルビドニトレート），ニコチ
ン，クロルフェニラミン，テルフェナジン，トリプロリ
ジン，ヒドロコルチゾン，オキシカン誘導体（例えば，
ピロキシカン），ケトプロフェン，ムコ多糖類（例え
ば，チオムカーゼ），ブプレノルフィン，フェンタニ
ル，フェンタニル類似体，ナロキソン，コデイン，ジヒ
ドロエルゴタミン，ピゾチリン，サルブタモル，チルブ
タリン，プロスタグランジン（例えば，ミソプロストー
ルおよびエンプロスチル），オメプラゾール，イミプラ
ミン，ベンズアミド（例えば，メトクロプラミド），ス
コポラミン，ペプチド（例えば，成長ホルモン放出因子
およびソマトスタチン），クロニジン，ジヒドロピリジ
ン（例えば，ニフェンジピン），ベラパミル，エフェド
リン，プロパノロール，メトプロロール，スピロノラク
トン，チアジン（例えば，ヒドロクロロチアジド），フ
ルナリジン，シドノンイミン（例えば，モルシドミ
ン），硫酸エステル化多糖類（例えば，ヘパリン断
片），そして場合によっては，このような化合物と，薬
学的に受容可能な酸または塩基との塩がある。薬剤は，
全体またはその一部を，感圧性粘着剤に溶解させ得る。
粘着剤への薬剤の装薬は，意図されるデバイスの寿命に
依存し，通常，混合物の全重量を基準にして約１〜20重
量％の範囲である。
エストラジオールおよびフェンタニルのような，いく
つかの薬剤に対する皮膚固有の透過性は非常に低いた
め，治療上必要なレベルのこれらの薬剤が外傷のない皮
膚の適度な広さの部分を通過することができないので，
このような薬剤と経皮吸収促進剤を同時に投与すること
が必要である。従って，経皮吸収促進剤は，層17中に
（そして必要に応じて層12,13,14,15および16の１層ま
たはそれ以上の層中に），このような薬剤と共に存在す
る。皮膚の薬剤透過性に影響を与えることに加えて，促
進剤は，粘着剤の薬剤溶解度を増加させ，それによって
粘着剤の薬剤透過性を増加させる。
本出願者は,2〜４個の炭素原子を有するアルカンジオ
ールの脂肪酸エステル（モノエステル，ジエステル，ま
たはその混合物）あるいは脂肪族アルコールエーテル
（モノエーテル，ジエーテル，またはその混合物）が，
好ましいタイプの疎水性ポリマーとの適合性を有し，そ
のようなポリマー中におけるエストラジオールの溶解度
を上昇させ，皮膚へ共に投与した場合にエストラジオー
ルに対する皮膚の透過性を高めることを発見した。ここ
で，このエステル．エーテルの脂肪酸／アルコール部分
は，約８〜22個の炭素原子を有し，直鎖または分枝鎖で
あり，好ましくは直鎖であって，飽和であるか，あるい
は１〜３ケ所のオレフィン性不飽和を有し，そして０〜
２個の水酸基を有する。水酸基が末端炭素原子上に存在
する直鎖アルカンジオールのエステルまたはエーテルが
好ましい。プロピレングリコールのモノエステルおよび
ジエステルが特に好ましい。このようなエステルおよび
エーテルの例には，以下のものがある：エチレングリコ
ールオクタノエート，エチレングリコールモノラウレー
ト，エチレングリコールジラウレート，エチレングリコ
ールモノエイコサネート，エチレングリコールモノステ
アレート，エチレングリコールジオレエート，エチレン
グリコールモノリノレート，プロプレングリコールモノ
ラウレート，プロピレングリコールジラウレート，プロ
ピレングリコールモノパルミテート，プロピレングリコ
ールモノステアレート，プロピレングリコールモノオレ
エート，ブチレングリコールモノテカノエート，ブチレ
ングリコールモノラウレート，ブチレングリコールモノ
パルミテート，ブチレングリコールモノステアレート,2
−ヒドロキシエチルオクチルエーテル,2−ヒドロキシエ
チルラウリルエーテル,2−ヒドロキシエチルヘキサデシ
ルエーテル,2−ヒドロキシエチルエイコシルエーテル,3
−ヒドロキシプロピルラウリルエーテル,3−ヒドロキシ
プロピルテトラデシルエーテル,3−ヒドロキシプロピル
オクタデシルエーテル,4−ヒドロキシブチルドデシルエ
ーテル，および４−ヒドロキシブチルオクタデシルエー
テル。本発明は，意図されるデバイスの寿命にわたって
機能量の促進剤を与えるのに十分な量でデバイス中に，
分散される。層17中への促進剤の装薬は，通常，混合物
の全重量を基準にして２〜20重量％の範囲である。
これらのタイプの促進剤（すなわち，脂肪酸エステル
およびエーテル）を溶剤タイプの促進剤（すなわち，ア
ルコール，ジメチルスルホキシドなど）を以下の点で区
別することが重要である：後者は，皮膚を通って循環し
ている血液まで浸透するが，脂肪酸エステルタイプのも
のは，皮膚に浸透し，その膜上で相互作用するものの，
皮膚を透過しない（Ritschell,W.A.,Angew Chem.Intern
ational Edition（1969）8:699）。このような区別は，
実施例で記述するように，プロピレングリコールモノラ
ウレート（PGML）の量を変化させて製造された系を用い
た皮膚透過に関する研究においても示されている。この
ことに関して，実施例で用いられた市販のPGMLは，実質
的な量（すなわち,40重量％まで）のジラウレート（PGD
L）を含有することが見出された。市販のPGMLは，少量
（例えば,10〜15重量％まで）の他の成分（例えば，メ
チルラウｋレートまたはプロピレングリコール）含有し
得る。従って，実施例で用いているように，“PGML"と
いう用語は，このような市販のPGMLを意図している。50
ng/mlを下回る検出限度を有するガスクロマトグラフィ
ー法（ヒューレットパッカード高速分析キャピラリー，
架橋ジメチルシロキサン12.5m×内径0.2mm;注入口は200
℃であり，カラムオーブンは70〜200℃にわたって,20℃
/minで上昇させたが，最初は70℃にて２分間保持し，最
後は200℃にて５分間保持した，検出器は200℃であっ
た；ヘリウムキャリアーガスの全ガス流量は18ml/minで
あった;FID検出；アテニエーション２×10-12）を用い
たところ,PGMLの皮膚透過は検出されなかった。
米国特許第4,379,454号および第4,568,343号に教示さ
れているような他の経皮吸収促進剤を，エストラジオー
ルと共に投与して，皮膚のエストラジオール透過性を高
め得ることが認められている。このことに関して，促進
剤は，それが含まれている層の成分との適合性を有する
ものであり（すなわち，滲出してこないものであり），
通常の装着温度における揮発性は，促進剤が固体状のデ
バイスに調製され得るようなものでなければならない。
もちろん，本発明のデバイスを用いて，エストラジオ
ールまたはフェンタニル以外の薬剤であって，皮膚の透
過性が治療上必要な量を通過させるのに本質的に低すぎ
る薬剤を投与する場合には，上述のエステルまたはエー
テル，あるいは公知の促進剤（例えば，上記の特許，ま
たはそこに引用されている参考文献を参照されたい）を
デバイスに加え，薬剤と共に投与する。このことに関連
して，本発明のデバイスを用いて，皮膚の透過性が治療
上必要な量を通過させるのに充分な薬剤を投与する場合
には，必ずしも促進剤を共に投与する必要はない。従っ
て，一般的には，投与されるべき特定の薬剤に依存し，
必要に応じてデバイスに促進剤が加えられる。
層17が薬剤に対する第一の保持層である場合，その層
厚は意図されるデバイスの寿命に依存する。厚い層（従
って、多くの薬剤，および存在する場合には促進剤）を
用いれば，寿命が長くなる。エストラジオールの場合，
デバイスは典型的に約３〜14日の有効寿命を有するよう
に設計される；他方，フェンタニルを用いる場合には，
有効寿命は約１〜７日である。エストラジオールを用い
た実施態様では，保持層の層厚は，通常約50〜100μｍ
好ましくは50〜70μｍである；他方，フェンタニルを用
いた実施態様では，通常約25〜150μｍである。
デバイス11は，薬剤または促進剤が皮膚へ投与される
速度を制御する手段は含んでいない。その代わりに，促
進剤としてPGMLを用いるエストラジオールまたはフェン
タニルのデバイスの場合には，エストラジオール／フェ
ンタニルは処理される皮膚の部分が吸収し得る量より過
剰な割合で皮膚に与えられるが,PGMLは必要とされる皮
膚との相互作用を行うのに充分な量で皮膚に与えられ
る。この系は，エストラジオール／フェンタニルまたは
PGMLの投与速度を制御しない。エタノールとは異なり，
この系におけるPGMLの濃度および熱力学的活性の増加
は，粘着剤層における６〜10％の範囲内のPGML限界濃度
をはるかに越えて，エストラジオール／フェンタニルの
放出速度を増加させない。このレベルと同一またはそれ
以上のPGML濃度では，エストラジオール／フェンタニル
の皮膚透過は，実質的に一定となり，この系におけるPG
ML駆動力，あるいは複合体のすべての層および成分を平
衡状態で飽和させるのに必要な限界レベルを越えてエス
トラジオールを装填することに依存しなくなる。
上で特定したような層中の薬剤／促進剤の濃度は，製
造時の濃度であり，溶解度パラメターに従って濃度が平
衡に達するにつれて，これらの濃度が変化し得ることを
理解する必要がある。
使用前には，層11は剥離ライナー層18を含んでいる。
使用直前に，この層をデバイスから剥離し，層17を露出
させる。この材料は，通常，本来剥離可能であるか，あ
るいはシリコーン処理またはフッ化炭素処理のような技
術によって剥離性を付与された薬剤／促進剤不透過材料
から製造される。
薬剤／促進剤がデバイスから循環系へ投与される速度
は，含まれている特定の薬剤／促進剤，およびデバイス
の底部表面積（皮膚と接触している面積）に依存する。
閉経後の症候またはオステオポローシスの治療にエスト
ラジオールの用いる場合，本発明のデバイスは，約20〜
80pg/mlの範囲の定常的なエストラジオール血漿レベル
を得るのに充分な追加のエストラジオールを（患者の基
本レベルに加えて）与えるべきである。手術後の痛みま
たは慢性の痛みを軽減するためにフェンタニルを用いる
場合には，本発明のデバイスは，約２〜10mg/mlの範囲
の定常的なフェンタニル血漿レベルを得るのに適当なフ
ェンタニルを与えるべきである。Medical Device and D
iagnostic Indestry（1985）８:35−42に記述されたよ
うなインビトロ試験を用いて，本発明のデバイスからヒ
トの死体の皮膚を通過する薬剤の放出速度を見積もるこ
とができる。デバイス11からのエストラジオールの放出
速度は，通常,0.05〜0.4μg/cm2/hrの範囲であり，より
一般的には0.1〜0.2μg/cm2/hrの範囲である。フェンタ
ニルの場合，放出速度は，通常0.2〜45μg/cm2/hrの範
囲である。デバイス11の底部表面積は通常2.5〜50cm2の
範囲である。
デバイス11は流体の要素を含まない（すなわち，約40
℃を下回る通常の装着温度では固体状のデバイスであ
る）ので，通常のキャスティング技術および薄層化技術
を用いて容易に製造される。市販のフィルムは，構造層
12,14,および16,そして剥離ライナー層18に用い得る。
構造層の組成に依存して，疎水性ポリマー層をそれらの
上へ直接，溶液キャスティングし得る。あるいは，疎水
性ポリマー層を一時的な剥離ライナー層上にキャスティ
ングし，次いで構造層に薄層化し得る。感圧性粘着剤
は，適当な溶剤および混合装置を用いて薬剤および促進
剤と混合し，デバイス18上にキャスティングする。次い
で，全体を薄層化して一体化する。薄層化は，熱による
接着，溶剤による接着，あるいは当該分野で公知の接着
剤を使用することによって達成し得る。所望の底部表面
積を有するデバイスは，このように薄層化して一体化さ
れた複合体を型で打ち抜くか，あるいは他の手段で形成
し得る。
以下の実施例は，本発明をさらに例証するものであっ
て，本発明をいかなる様式にも限定するものではない。
以下の実施例で用いられる割合は，特に指示しない限り
重量％である。
実施例１ 5.0％エストラジオール（E2）,10％プロピレングリコ
ールモノラウレート（PGML,Scher）（Scherから市販さ
れているPGMLは，約60％のプロピレングリコールモノラ
ウレート,30％プロピレングリコールジラウレートおよ
び10％メチルラウレートを含有する），および85％ジメ
チルシロキサン（PDMS,Dow Corningの医療用粘着剤355
（登録商標）を含有する薬剤感圧性粘着剤混合物を，ト
リクロロトリフルオロエタン（フレオン（Freon）（登
録商標）に溶解し,50％固形分を含有する溶液を得た。1
50μｍの間隙を有するガードナー（Garduer）ナイフを
用いて，薬剤−ポリマー溶液をフルオロカーボンで被覆
したポリマー溶液をフルオロカーボンで被覆したポリエ
ステルフィルム（3M1022（登録商標）、Three M Corpor
ation）上にキャスティングすることにより，薬剤保持
感圧性粘着層を調製した。フレオンを蒸発させ，厚さ75
μｍの薬剤感圧性粘着フィルムを得た。薬剤保持感圧性
粘着フィルムを，伸縮性で弾性のあるポリウレタンフィ
ルム（厚さ25μｍのメディフィルム426シェラー;Medifi
lm 426 Schoeller）に積層して薬剤保持積層体（L1）を
調製した。
閉塞性で弾力性のあるポリイソブテン（PIB;VISTANEX
（登録商標）Ｌ−100,VISTANEX（登録商標）LM−MS,IND
OPOL（登録商標）Ｈ−1900（それぞれExxon Chemical C
ompany製）の重量比1:3:1）層を,500μｍの間隙を有す
るガードナーナイフを用いて，フルオロカーボンで被覆
したポリエステルフィルム（3M1022（登録商標）、Thre
e M Corporation）にPIB溶液をキャスティングすること
により調製した。このPIB溶液は,90％PIBおよび10％PGM
Lを含有しており，総固形分が32％になるようヘキサン
に溶解したものである。ヘキサンを蒸発させ，厚さ75μ
ｍのPIB粘弾性層を得た。閉塞性で弾力性のある積層体
（L2）を調製するために，厚さ25μｍのメディフィルム
426（Medifilm426）（登録商標）フィルムをPIB層に積
層した。
７層を積層した積層複合体を以下のように調製した。
まず積層体L2のポリエステルフィルムを除去し，露出し
たPIB層を同様の積層体L2のメディフィルム426（Medifi
lm426）（登録商標）の表面に積層する（２つのL2積層
体を共に積層する）。次いで，得られた積層体のポリエ
ステルフィルムを除去し，露出したPIBの表面を,L1積層
体のメディフィルム426の表面に積層する。L1積層体の
ポリエステルフィルムは,7層系において，除去されるラ
イナーの役割をしている。
最終的な積層複合体を拡散セルに合うように打ち抜
き，ヒトの死体の皮膚を透過するE2の定常状態の放出速
度を,Medical Device and Diagnostic Industry（198
5）８:35〜42に記載されている方法を用いて測定する
と，系に対して32℃で0.15〜0.17μm/cm2/hrであった。
上記のガスクロマトグラフ法を用いてはPGMLの皮膚への
放出速度は定量できなかった。
インビトロでの７層系からのE2の放出を32℃で往復分
解デバイス（USP Test Dissolution Method V）を用い
て測定すると,7日間での全累積放出量は190μg/cm2（放
出速度は14.66μg/cm2/hr1/2）であり,7日間にわたり時
間の平方根に比例していた。積層複合体は半透明で弾力
性があり，装着した際に皮膚の伸縮に合わせて伸縮可能
であった。この系を，皮膚の湾曲部（手首のような部
分）に皮膚からはがすことなく７日間連続で装着させ
た。
実施例２ 閉塞性で弾力のある７層の積層複合体を，積層体L1中
の10％PGMLの代わりに14％PGMLを用いて，実施例１に記
述したように調製した。インビトロでの皮膚への放出速
度を測定すると約0.15μg/cm2/hrであった。
実施例３ 閉塞性で弾力のある７層の積層複合体を実施例１に記
述したように調製したが、メディフィルム426（Medifil
m426）（登録商標）の代わりにメディフィルム810（Med
ifilm810）（登録商標）を用い,L1およびL2のE2含有量
をそれぞれ2.0％と5.5％に変えて調製した。L1における
粘着剤層は,10％PGML,4％シリコーンオイル（Medical F
luid360,Dow Corning）および84％PDMSから成る。L2の
粘着剤層は,10％PGML,4％シリコーンオイル，および10
％PGMLと90％PIBの代わりの80.5％から成る。
インビトロにおける皮膚への放出速度は，約0.14μg/
cm2/hrと測定された。閉経後の女性の被験者では,4日間
の装着試験の間に,20および30cm2の積層体に対して，そ
れぞれ約25および32pg/mlという一定の血漿レベルが得
られた。
実施例４ ５層の積層複合体を実施例１に記述したのと同様の方
法で調製した。L2のポリエステル層を除去し，露出した
PIB表面をL1のメディフィルム426（Medifilm426）（登
録商標）表面に積層した。ここで,L1のポリエステル層
は，最終積層体の除去されるライナーとしての役割を果
たしている。
最終積層体は，実施例１に記述したようにE2の皮膚へ
の放出速度について試験され，約0.12μg/cm2/hrと測定
された。
実施例５ ５層の積層複合体を実施例２と同様の方法で調製し
た。L2のポリエステル層を除去し，露出したPIB表面をL
1のメディフィルム426（Medifilm426）（登録商標）表
面に積層した。ここで,L1のポリエステル層は，最終積
層体の除去されるライナーとしての役割を果している。
最終積層体はE2の皮膚への放出速度について試験さ
れ，約0.15μg/cm2/hrと測定された。
血漿中のE2濃度は,20および30cm2の積層体を装着した
７日間にわたって一定となった。閉経後の女性被験者に
おける血漿中のレベルは，それぞれ約30および45pg/ml
であった。
実施例６および７ 閉塞性で弾力性のある７層および５層のデバイスを，
実施例１および４のように調製したが，メディフィルム
426（Medifilm426）（登録商標）の代わりにメディフィ
ルム810（Medifilm810）（登録商標）（ポリエーテルア
ミドフィルム，厚さ25μｍ）を用いた。５層のデバイス
からの放出速度は，約0.14μg/cm2/hrであった。
実施例８および９ 閉塞性で弾力性のある７層および５層のデバイスを，
実施例６および７のように調製したが，メディフィルム
810（Medifilm810）（登録商標）の代わりにメディフィ
ルム910（Medifilm910）（登録商標）（ポリエチレンメ
タクリレートコポリマー，厚さ25μｍ）を用いた。５層
のデバイスからの放出速度は，約0.11μg/cm2/hrであっ
た。
実施例10,11,および12 閉塞性で弾力性のある積層複合体を実施例１に記述し
たように調製したが，薬剤保持感圧性粘着剤中のE2のか
わりにプロゲステロン，デメゲストン（demegestone）
またはプロメゲストン（promegestone）を用いた。
実施例13,14,および15 閉塞性で弾力のある積層複合体を実施例１に記述した
ように，薬剤保持感圧性粘着剤中に2.5％E2,および2.5
％のプロゲステロン，デメゲストン，またはプロメゲス
トンのいずれかを含有するように調製した。
実施例16 3.5％フェンタニル塩基および96.5％PIBを含有する薬
剤−ポリマー保持体をｎ−ヘキサンに溶解し,33％固形
分を含有する溶液を得た。薬剤保持薄層は，薬剤−ポリ
マー保持溶液を,190μｍのキャスティング用の刃を用い
て，フルオロカーボン被覆ポリエステルフィルム（3M10
22（登録商標）,Three M Corporation）にキャスティン
グすることによって調製した。ヘキサンを蒸発させ，厚
さ63μｍの薬剤保持フィルムを作成した。次いでこの薬
剤保持フィルムを厚さ12.5μｍのポリエステルフィルム
（3M1220（登録商標）,Three M Corporation）から成る
構造フィルム上に積層し，外側のバッキング−構造積層
体／薬剤保持積層複合体（L1）を得た。上記薬剤保持フ
ィルムのポリエステルフィルムは，剥離片として役立
つ。
1.5％フェンタニル塩基,3.5％PGML（Scher）,2.5％シ
リコーンオイル（100センチストーク,Dow Corning Medi
cal Fluid）および92.5％アミン抵抗性ポリジメチルシ
ロキサン（Dow Corning X7−2900（登録商標）から成る
感圧粘着物をトリクロロフルオロエタン（フレオン）で
溶解し,50％溶液を得た。粘着剤は,150μｍの間隙を有
するガードナー湿式フィルムアプリケーターを用いてフ
ルオロカーボン被覆ポリエステルフィルム（3M1220（登
録商標）,Three M Corporation）上にキャスティング
し，溶剤を蒸発させて厚さ75μｍの一定の粘着層を得
た。粘着剤を，厚さ12.5μｍのメディフィルム428（Med
ifilm428）（登録商標）またはメディフィルム827（Med
ifilm827）（登録商標）から成る２番目の水蒸気透過性
構造支持フィルム上に積層し，構造支持体／粘着剤／剥
離片積層複合体（L2）を得た。上記ポリエステルフィル
ムは剥離片として役立つ。
L1のフルオロカーボン被覆ポリエステル剥離片を取り
除き,L1の薬剤保持体の表面をL2のメディフィルム428
（Medifilm428）（登録商標）またはメディフィルム827
（Medifilm827）（登録商標）の表面に積層し，最終積
層体の剥離可能な剥離片として役立つL2のポリエステル
フィルムを有する最終積層体を得た。この積層体は，皮
膚への放出速度の評価を行う前に，一週間平衡化させ
た。
積層体を拡散セルに合うように打ち抜き，死体の皮膚
を透過するフェンタニル塩基の定常状態の放出速度を測
定すると,32℃で9.7μg/cm2/hrであった。時間の関数と
してのフェンタニル放出速度を第２図に示す。完全な浸
漬状態を，リン酸緩衝液（pH6.0）を受容流体として用
いることにより維持した。25℃でのインビトロにおける
拡散によって放出されたフェンタニル塩基の累積量は,4
8時間にわたり時間の平方根に比例した（相関係数＝0.9
9,勾配79.4g/cm2/hr1/2）。このことから，フェンタニ
ル塩基の拡散は，膜（皮膚）の制御下にあることが示唆
された。
実施例17 積層複合体を，構造層，すなわちメディフィルム827
（Medifilm827）（登録商標）またはメディフィルム428
（Medifilm428）（登録商標）がないことを除いては，
実施例16で記述したように調製した。このデバイスを用
いて，定常状態の皮膚への放出速度17.5μg/cm2/hrが得
られた。フェンタニルの皮膚への放出速度は，積層複合
体からメディフィルム層を除去することにより２倍に増
加した。これは，フェンタニル遊離塩基と同様にPGMLが
メディフィルム層によって取り込まれるためである。
実施例18 3.2％フェンタニル塩基,1.2,2.5または５％のPGML,2.
5％シリコーンオイル，および89.3〜93.1％の粘着剤と
しても作用するアミン抵抗性ポリジメチルシロキサンか
らなる単一層のデバイスを調製した。フェンタニル濃度
（単位は熱力学的活量）は,1.2および2.5％PGMLの調製
物では飽和を越えていたが，一方,5％PGMLの配合ではフ
ェンタニル濃度はほぼ飽和であった。皮膚浸透性の試験
は実施例16に記述したように行った。死体の皮膚を透過
するフェンタニルの放出速度へのPGML濃度の効果を，以
下の表にまとめる。
ここで示されるように，フェンタニルの放出速度は,P
GML濃度が1.2％から2.5％に増加するに従って増加す
る。しかし,PGML濃度が５％にまで増加すると放出速度
は減少する。低PGML濃度では，フェンタニルの皮膚への
放出速度は溶剤制御（拡散層制御）下にあり，飽和溶液
からの放出速度がPGMLの濃度の増加とともに増加する。
PGMLの割合が増加すると放出速度は膜制御下におかれ，
フェンタニルの放出速度の減少を引き起こす。
実施例19 実施例18のデバイスと同様の単一層のデバイスを,PI
B,0〜8.6％PGMLおよび3.5％フェンタニル塩基を用いて
調製した。皮膚浸透性の試験は実施例16に記述したよう
に行った。異なる調製物からのフェンタニルの皮膚への
放出速度を，第３図に示す。死体の皮膚を透過するフェ
ンタニルの放出速度へのPGML濃度の効果を，以下の表に
まとめる。
２％PGMLがPIBに混合された場合，フェンタニルの放
出速度が27％（（11.9−8.7）÷11.9）増加すること
が，これらのデータから明らかである。それにもかかわ
らず,PIB調製物のフェンタニル放出速度はアミン抵抗性
ポリジメチルシロキサンの放出速度よりもかなり低かっ
た（実施例18）。これは，フェンタニルは疎水性が大き
いためにPIBへの高い溶解性を有するので，アミン抵抗
性ポリジメチルシロキサンにおけるよりもPIBにおいて
フェンタニルの熱力学的活量が低いためである。
実施例20および21 ３層の複合体を,2.5％フェンタニル塩基,1.5％PGMLお
よび96％アクリレートポリマーから成る薬剤保持積層
体，および1.5％フェンタニル塩基,1.5％PGML,2.5％シ
リコーンオイル（100センチストーク）および94.5％ア
ミン抵抗性ポリジメチルシロキサンからなる感圧性粘着
物とで調製した。アクリレートポリマーは,1部のGelva7
37（登録商標）アクリレートコポリマーおよび２部のGe
lva788（登録商標）アクリレートポリマー（Monsanto）
から成っている。このデバイスは，支持体としてフルオ
ロカーボン被覆ポリエステルフィルム（3M1220（登録商
標）,Three M Corporation）をバッキングとして用いて
閉塞的に調製したか，または，厚さ25μｍのポリエーテ
ルブロックアミドコポリマー（メディフィルム827（Med
ifilm827）（登録商標））を用いて非閉塞的に調製し
た。非閉塞的デバイスは，それが装着されている皮膚の
範囲から水蒸気を大気中へ自由に透過させた。
閉塞性の系からのフェンタニルの皮膚への放出速度は
2.96μg/cm2/hrであったが，非閉塞性の系では0.37μg/
cm2/hrであった。非閉塞性の系からのより低いフェンタ
ニルの放出速度は，皮膚の乾燥による。非閉塞性の系か
らのフェンタニルの放出速度はかなり減少したが,72時
間まで定常状態の放出速度0.37μg/cm2/hrが維持され
た。
経皮薬剤供給デバイスの分野およびその関連分野の当
業者に明らかである本発明の実施についての上記の様式
の変更は，特許請求の範囲内にあると意図される。
（発明の要約） 本発明の経皮薬剤供給デバイスは，例えばエストラジ
オールを経皮的に投与するための固体状の弾力性を有す
る積層複合体であって，以下の薄層からなる：弾力性を
有するエラストマーの複数の間隔をあけた構造薄層であ
り，そのうちの１層がこの複合体の最上層を形成する，
構造薄層；プロピレングリコールモノラウレートを含有
し，各構造薄層の間に位置する粘弾性疎水性ポリマー薄
層；この複合体の底面を構成し，感圧性粘着剤，エスト
ラジオール，およびプロピレングリコールモノラウレー
トの混合物からなる感圧性粘着剤薄層。
【図面の簡単な説明】
第１図は，本発明の経皮薬剤供給デバイスの１実施態様
を示す拡大断面図である。 第２図および第３図は，実施例16および19にそれぞれ記
載のデバイスからの時間あたりのフェンタニルの放出量
を示すグラフである。 11……経皮薬剤供給デバイス,12……第一構造層,13……
粘弾性疎水性ポリマー層,14……第二構造層,15……第二
粘弾性疎水性ポリマー層,16……第三構造層,17……感圧
性粘着剤層,18……剥離ライナー層。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の薄層を含む経皮薬剤供給デバイス： （ａ）弾力性を有するポリマーの、間隔をあけた少なく
    とも２層の構造薄層であって、そしてそのうちの１層が
    該デバイスの上部表面を形成する、構造薄層； （ｂ）必要に応じて薬剤および／または経皮吸収促進剤
    が分散され、そして少なくとも一部が溶解している粘弾
    性疎水性ポリマー薄層であり、そして該構造薄層間に位
    置する、粘弾性疎水性ポリマー薄層；および （ｃ）必要に応じて薬剤および／または経皮吸収促進剤
    が分散され、そして少なくとも一部が溶解している薬学
    的に受容される感圧性粘着剤薄層であり、該デバイスの
    使用時に底面を構成する、感圧性粘着剤薄層、 ただし、該粘弾性疎水性ポリマー薄層、および該感圧性
    粘着剤薄層の少なくとも１層は、該薬剤を含有する。
  2. 【請求項２】前記デバイスが水蒸気不透過性である、特
    許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤供給デバイス。
  3. 【請求項３】前記粘弾性疎水性ポリマー薄層が水蒸気不
    透過性である、特許請求の範囲第１項または第２項に記
    載の経皮薬剤供給デバイス。
  4. 【請求項４】該薬剤がステロイドである、特許請求の範
    囲第１項から第３項のいずれかの項に記載の経皮薬剤供
    給デバイス。
  5. 【請求項５】該薬剤がエストラジオールである、特許請
    求の範囲第１項から第４項のいずれかの項に記載の経皮
    薬剤供給デバイス。
  6. 【請求項６】前記デバイスが水蒸気透過性を有する、特
    許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤供給デバイス。
  7. 【請求項７】前記水蒸気透過の度合が11〜18g/m2/hrで
    ある、特許請求の範囲第６項に記載の経皮薬剤供給デバ
    イス。
  8. 【請求項８】該薬剤がフェンタニルまたはフェンタニル
    類似体である、特許請求の範囲第１項、第６項、または
    第７項のいずれかの項に記載の経皮薬剤供給デバイス。
  9. 【請求項９】前記薬剤が、前記薬学的に受容される感圧
    性粘着剤薄層中に含有され、かつ前記経皮吸収促進剤が
    前記薬学的に受容される感圧性粘着剤薄層、および少な
    くとも１層の前記粘弾性疎水性ポリマー薄層に含有され
    る、特許請求の範囲第１項から第８項のいずれかの項に
    記載の経皮薬剤供給デバイス。
  10. 【請求項１０】前記経皮吸収促進剤が、２〜４個の炭素
    原子を有するアルカンジオールの脂肪酸エステルまたは
    脂肪族アルコールエーテルであって、該エステルまたは
    エーテルの各脂肪酸部分または脂肪族アルコール部分が
    ８〜22個の炭素原子を有する、特許請求の範囲第１項か
    ら第９項のいずれかの項に記載の経皮薬剤供給デバイ
    ス。
  11. 【請求項１１】前記アルカンジオールがプロピレングリ
    コールである、特許請求の範囲第１項から第10項のいず
    れかの項に記載の経皮薬剤供給デバイス。
  12. 【請求項１２】前記プロピレングリコールの脂肪酸エス
    テルが、モノエステル、ジエステルあるいはこれらの混
    合物である、特許請求の範囲第１項から第11項のいずれ
    かの項に記載の経皮薬剤供給デバイス。
  13. 【請求項１３】前記脂肪酸部分が12個の炭素原子を含有
    する、特許請求の範囲第11項または第12項に記載の経皮
    薬剤供給デバイス。
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