JPH0816057B2 - グリケイション阻害剤 - Google Patents

グリケイション阻害剤

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JPH0816057B2 JP4242051A JP24205192A JPH0816057B2 JP H0816057 B2 JPH0816057 B2 JP H0816057B2 JP 4242051 A JP4242051 A JP 4242051A JP 24205192 A JP24205192 A JP 24205192A JP H0816057 B2 JPH0816057 B2 JP H0816057B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）で表される
アスコクロリン及びその誘導体を１種又は２種以上有効
成分として含有する医薬品に関する。更に詳しくは、グ
リケイションを阻害することによる糖尿病性合併症、殊
に、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の
治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の合併症は糖尿病に特徴的ではな
いが、高率に発症するマクロアンジオパチイと糖尿病に
特徴的なミクロアンジオパチイすなわち糖尿病性腎症、
糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症に大別される。糖尿病
は合併症さえ起こらなければ恐い病気ではないとさえ言
われており、糖尿病の重症度は変動しやすい血糖レベル
では表現できない。坂本は「血糖のコントロールで糖尿
病性合併症の発症の予防は可能か」と疑問を投げかけ、
「合併症の発症から悲惨な最終像への進展まで、総ての
プロセスに高血糖が重大な役割を果たし続けているとは
考えられない」としている（坂本信夫，「糖尿病」，３
３，６３３，１９９０）。現在、糖尿病性合併症に対す
る対策が糖尿病治療の最も重要な課題であり、糖尿病性
合併症の予防・治療薬の開発が期待されている。
【０００３】糖尿病性合併症の発症に関しては高血糖に
基づく代謝異常を基本に種々の要因が複雑に関与するも
のと考えられており、それらの要因のうち特に、ミクロ
アンジオパチイに関してはポリオール代謝とグリケイシ
ョンが重要であるとされている。ポリオール代謝に関し
ては、そのアルドース還元酵素が高血糖下で活性化され
組織内にソルビトールが蓄積し糖尿病性神経障害の発症
に重要な役割を果たしているとされており、アルドース
還元酵素阻害剤としてエパルスタットが知られている。
しかし、グリケイション阻害剤については未だ有効な治
療剤は開発されるには至っていない。
【０００４】グリケイションはメイラード反応とも言わ
れ、グリケイションを受けた糖化蛋白は腎基底膜肥厚の
原因の一つと考えられており、糖化蛋白のレンズ内の
核、皮膜への蓄積は糖尿病性白内障の重要な要因になる
と考えられている。グリケイションは蛋白と還元糖との
非酵素的な結合反応によりシッフ塩基を作り、それがア
マドリ転位してケトアミンを作る。ここまでの反応はメ
イラード反応の初期段階と考えられている。このアマド
リ化合物はゆっくりと脱水、転位反応を繰り返し、メイ
ラード反応後期段階へ移行する。初期段階化合物の酸加
水分解物の一つにフロシンが知られている。フロシンは
糖尿病患者と実験的糖尿病モデル動物の座骨神経、腎
臓、腱、水晶体等の組織内含量が著しく増加しているこ
とが報告されている（Ｖｏｇｌｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，
３１，１１２３，１９８２，増田省吾，「糖尿病」，３
４，５７６，１９９１）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上述したように、糖尿
病性合併症の予防及び治療薬として、グリケイション阻
害剤は有用であると考えられるが、これまでに有効なグ
リケイション阻害剤は開発されていなかった。
【０００６】本発明はグリケイションを阻害し組織内糖
化蛋白の蓄積を軽減し糖尿病性合併症、具体的には糖尿
病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症の予防及び
治療に役立たせようとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）で
表されるアスコクロリン誘導体のグリケイション阻害剤
に関する。
【０００８】
【化２】 ［式中Ｒは水素原子又は−（ＣnＨ2n）−Ｒ’（ｎは１
〜５の整数、Ｒ’は水素原子又は基−ＣＯＯＲ”、ここ
でＲ”は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を意味
する）を示す］
【０００９】アスコクロリンは本発明者らによって糸状
菌Ａｓｃｏｃｈｙｔａ ｖｉｓｉａｅの生産物より見い
だされた抗生物質である（特許第５８５２５２号明細書
参照）。その誘導体に関しては製法ならびに血糖低下作
用が特公平１−４１６２４号公報ならびに特公平３−６
１３８号公報に記載されている。本発明者は糖尿病性合
併症に対して高血糖状態とは相対的に独立して、深く関
与しているグリケイションの阻害作用をアスコクロリン
ならびにその誘導体について検討を行った結果、上記一
般式（Ｉ）に示す化合物に優れたグリケイション阻害作
用をｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏ実験において
発見した。
【００１０】一般式（Ｉ）で示される化合物は具体的に
は以下の化合物である。
【００１１】
【化３】 本発明のこれらのアスコクロリンならびにその誘導体の
グリケイション反応物ケトアミンの酸加水分解産物フロ
シン生成に対する効果を検討するためにｉｎｖｉｔｒｏ
実験として牛血清アルブミンとグルコースの反応液にア
スコクロリンならびにその誘導体を添加して長期間培養
し、フロシン生成に対する効果を検討するとともに、ｉ
ｎ ｖｉｖｏ実験としてストレプトゾトシン糖尿病ラッ
トにアスコクロリン誘導体４−Ｏ−カルボキシメチルア
スコクロリン（ＡＳ−６）を１カ月間投与、各組織にお
けるフロシン生成に対するＡＳ−６の効果を検討した。
その結果、ＡＳ−６はｉｎ ｖｉｖｏ，ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏ実験ともにフロシン生成を抑制し、ＡＳ−６にグリケ
イション反応阻害作用が認められた。これにより糖尿病
性合併症、例えば糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿
病性網膜症に対するＡＳ−６の予防、治療効果が期待さ
れる。
【００１２】また、４−０−メチルアスコクロリンを糖
尿病性合併症を発症した糖尿病患者に１２週間経口投与
した結果、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症が著しく改善
された。
【００１３】本発明の医薬の用量は病態の種類、症状等
によって異なるが例えば、注射の場合は成人１日１人当
たり５〜１００mg、経口投与の場合には３０〜３０００
mg、坐薬の場合には５０〜１０００mgで目的を達するこ
とができる。本発明の化合物は単独で用いても良いが、
通常はアルカリで中和して水に溶解したり、懸濁液、賦
形剤又はその他の補助剤と混合して非経口投与及び経口
投与に適する剤形として製剤することが好ましい。好ま
しい製剤としては、例えば注射剤、粉剤、顆粒剤、錠
剤、糖衣錠、丸錠、カプセル剤、坐剤等が挙げられる。
これらの製剤は常法により、例えば賦形剤又は補助剤と
して、乳糖、蔗糖、種々の澱粉、ぶどう糖、セルロー
ズ、メチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、
植物油、レシチンならびにこれらの２種以上の混合物等
を用いて製造される。
【００１４】
【実施例】フロシンの定量は０．４mlの血清に０．１ml
の４０％トリクロロ酢酸を加えて、遠心分離した後、沈
殿物を２mlの８％トリクロール酢酸で２回洗淨し、９５
℃、３０時間加水分解を行った。組織はクロロホルム−
メタノール混液にてホモジナイズし、抽出液を除去後、
６Ｎ塩酸を加え９５℃、３０時間反応させ、その反応液
１０〜２０μｌを高速液体クロマトグラフィーに注入し
た。高速液体クロマトグラフィーは東ソーＨＬＣ−８０
３Ｄ、カラムはＯＤＳ−８０Ｔ（東ソー）を用いた。７
mMリン酸を溶媒とし、流速１ml／min ，２８０nmで測定
すると、フロシンは注入後２．７分に検出され、フロシ
ン量はその面積で表示した（老籾宗忠，糖尿病，２８，
１１１９，１９８５）。
【００１５】以下に本発明の実施例を示すが、本発明は
これらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００１６】〔実施例１〕２５mg／mlの牛血清アルブミ
ンに４００mMのグルコースを加え、アスコクロリンなら
びにその誘導体を１．２mg／mlの割合で添加し、３７
℃、１０日間培養し、生成したフロシンを高速液体クロ
マトグラフィーで測定した。結果は表１に示した。
【００１７】
【表１】 結果は表１に示すようにアスコクロリンならびにその誘
導体はいずれもフロシンの生成を有意に抑制した。
【００１８】〔実施例２〕２５mg／mlの牛血清アルブミ
ンに４００mMのグルコースを加え、ＡＳ−６はＤＭＳＯ
に溶解して１mg／ml添加し、３７℃、５，１０日間培
養、生成したフロシンを高速液体クロマトグラフィーで
測定した。結果は表２に示した。
【００１９】
【表２】 結果は表２に示すようにＡＳ−６はフロシンの生成を有
意に抑制した。
【００２０】〔実施例３〕２５mg／mlの牛血清アルブミ
ンに４００mMのグルコースを加え、ＡＳ−６はＤＭＳＯ
に溶解して０．１，０．４，１．６mg／ml添加、３７℃
で培養し、生成したフロシンを高速液体クロマトグラフ
ィーで測定した。結果は表３に示した。
【００２１】
【表３】 結果は表３に示したように７日目、１４日目ともにＡＳ
−６、０．４mg／ml以上の濃度でフロシン生成を有意に
抑制した。
【００２２】〔実施例４〕ウイスターラットにストレプ
トゾトシン（ＳＴＺ）を５５mg／kg静脈内投与し、同時
にＡＳ−６の０．１％混合飼料を１カ月間与えて飼育
し、血中ならびに組織中フロシンを測定した。結果は表
４に示した。
【００２３】
【表４】 結果は表４に示したようにＳＴＺ投与対照群の血糖値は
正常対照群に比べて５．１倍に上昇したが、ＡＳ−６投
与により血糖値は１９％低下し、フルクトサミン値は６
６％上昇したが、ＡＳ−６投与により１６％低下した。
ＳＴＺ投与対照群の血中フロシン値は正常対照群に比べ
て２．７倍に上昇したが、ＡＳ−６投与により２２％低
下した。ＳＴＺ投与対照群の座骨神経中、腎臓中フロシ
ン量は正常対照群に比べてそれぞれ６．７倍，４．６倍
に増加したが、ＡＳ−６投与によりそれぞれ２３％，３
１％減少した。
【００２４】〔実施例５〕４−０−メチルアスコクロリ
ン１２０mgを毎食後３回、糖尿病患者１６人（このうち
神経症自覚症状（神経痛、知覚低下等）あり：１２人、
自覚症状なし：４人）に１２週間投与し、神経症に対す
る改善効果を検討した。結果は表５に示した。
【００２５】
【表５】 ４−０−メチルアスコクロリン投与によって神経症の自
覚症状は経時的に改善され、“症状あり”は１２人から
１２週後には２人に減少した。
【００２６】〔実施例６〕４−０−メチルアスコクロリ
ン１２０mgを毎食後３回、糖尿病患者３０人に１２週間
投与し、尿の生化学検査を行い腎症に対する改善効果を
検討した。結果は表６に示した。
【００２７】
【表６】 ４−０−メチルアスコクロリン１２週間投与によって腎
症は著しく改善された。
【００２８】
【発明の効果】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、
優れたグリケイション反応阻害作用を示すので、糖尿病
性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等の糖尿病性
合併症に対する予防薬あるいは治療薬として有用であ
る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中Ｒは水素原子又は−（ＣnＨ2n）−Ｒ’（ｎは１
    〜５の整数、Ｒ’は水素原子又は基−ＣＯＯＲ”、ここ
    でＲ”は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を意味
    する）を示す］で表されるアスコクロリン及びその誘導
    体を１種又は２種以上有効成分として含有するグリケイ
    ション阻害剤。
  2. 【請求項２】 糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病
    性網膜症の群から選ばれる疾患の予防及び治療のための
    請求項１記載のグリケイション阻害剤。
JP4242051A 1992-09-10 1992-09-10 グリケイション阻害剤 Expired - Lifetime JPH0816057B2 (ja)

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JPH06305959A JPH06305959A (ja) 1994-11-01
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