JPS5869860A - アスコクロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病は遺伝的素因を背景とし、複雑な環境因子が関与
して発症する典型的な代謝病である。多種多様な因子の
関与によって発症の直接的な引金が引かれるところから
、糖尿病なる名称は一つの症候群をあられすだけである
とする考え方がある。

しかし一般的には、主として着年層に発症し、外因性の
インスリンを補給しなければ重篤な障害に鴫いる若年型
糖尿病と、成人に発症しインスリンの補給をほとんど必
要としない成人型糖尿病とに分類されている。後者は発
症にさいし肥満と密接な関係にあることが知られている
。このように治療くさいしてのインスリン注射の要、不
要の差異が見られるにもかかわらず、い′づれの型の糖
尿病にも共通している仁とは、生体内におけるインスリ
ン作用の不足が根本的な原因をなしていることである。

インスリンはを椎動物に不可欠なペプチドホルモンでグ
リコーゲン、蛋白質及び脂肪の合成を促進し、肝職にお
ける糖新生の抑制、脂肪組織における脂肪分解の抑制、
細胞培養にシける増殖の促進など多彩な生理作用を示す
ことが知られている。

しかしその最も本質的な作用は動物が摂取した食物のエ
ネルギーを食間期ないし絶食期に備えて体内に貯蔵させ
る方向に作用する唯一のホルモンである点にある。この
点で他のホルモン、例えばカテコールア建ン類、グルカ
ゴン、ＡＯテＨ及び糖コルデコイドなどが生体に貯蔵さ
れ九エネルギーを放出させる方向に働くのと著しい対照
をなしている。

インスリンの作用不足を原因とする糖尿病にたいしイン
スリン注射が特効的に作用するのは当然である。しかし
インスリンを過剰に使用することは、他のホルモンとの
バランスを崩すので好ましいことではない、したがうて
生体内におけるインスリン作用を増強できる薬物が存在
すれば、インスリン非依存性糖尿病に限らずインスリン
依存性組織病においてさえも代謝を正常化でるうえで−
望ましいことである。

一方糖尿病に限らず耐糖能の低下と高インスリン血症が
併存する場合には高率に虚血性心疾患が発症するζどが
各種疫学的研究から知られている。

この場合、耐糖能の悪化はインスリン依存性組織が、イ
ンスリン不感受性に陥りたことが原因である。シ九がう
て生体社正常なインスリン分泌量では恒常性を維持でき
なくなりたために膵臓からインスリン分泌を増大させそ
の作用不足を補なおうとする。すなわち−見矛盾した高
インスリン血症と耐糖能Ｏ悪化との併存は、インスリン
不感受性に伴う代償性反応である。このような病態にお
いて１組織のインスリン感受性を改善させることＫよ）
内因性及び外因性インスリンの作用を増強する薬物は虚
血性心疾患ひいてはその原因をなす心臓冠状動脈硬化症
の予防ならびに治療にきわめて有意義と言わな叶ればな
らない。

本発明者らは多年にわたジインスリン作用を増強する物
質を探索した結果、アスコタロリンの４−位水酸基をア
シル化して得られる新規誘導体く１明なインスリン作用
を増強する性質のある仁とを発見し本発明を完成するに
いたった。

アスコクａシンはアスコ７ラノンをはじめとするａ種の
同族体とともに糸状菌アスコキイタ、・ビシエ（Ａｓｃ
ｏｃｋｙｔａ　ｖｌｃｉ禽）　Ｋよって産生されルイソ
プレノイドである（開封ら、　Ｊ、　Ａａｔｌｂｌｏｔ
ムｃｓ、２１：５３９ページ、１９６＄ＪＩＥ）＠アス
コクロリンｔｆ　７　ｘ　コ１キイタ？ビシェ以外にも
他のいくつかの糸状菌、例えば７サリウム、ＩＩ　ｌｐ
、　（Ｆｍ５ｓ＋ｒ！ｕｍ　ｕｐ、　）　Ｒ＠　Ｈ，Ｈ
ｖ誼ｎ＊ら、　Ｕ、８．ｐａｔ＠ａｔ　３，５４６，１
０７８　ｍ　１９７３年ｌｆ月８日）・ネタトリアーコ
ククネア（Ｎｅｃ＊ｒｌ麿ｃｏｃｃｌａ軸参り、　Ｏ，
Ａｌｄｒｉｃｂら、　Ｊ、　Ｏｈｅｍ、　８ｏｃ、　Ｐ
ｅｒｋｉｎ　Ｉ　、　２１３６ページ。

１９７２年）、クリンド胃タラディウムリ、　（Ｏｙｌ
ｌａ−ｄｒｅｃｌａｄｌａｍ　ｍｐ、、加藤ら、　Ｊ、
　Ａａｔｌｂｉｏｔｌｃｍ、　２４　：　１６　ｇペー
ジ、１９７０年）及びシリンド四りラディウａｆイリチ
コラ（Ｏｙｌｌｎｄｒｏｃｌｍｄｌｍｍ　ｉｌｌｃｌｃ
ａ１ｍ湊ら。

Ｊ、　ＡｍｔｌｂｉｏｔＩｃｓ　２５　：　３１５ペー
ジ、１９７２年）などの糸状菌により産生される。アス
コクロリンを胤速に生体内に吸収される形態で哺乳動物
に投与すると強い中毒症状を呈し、はなはだしい場合に
は死亡する。アスコクロリンの生理作用を損なうことな
しに良性毒性を特異的に弱める手段としては芳香環４位
の水酸基を修飾すればよいことが知られている（細川ら
、　Ａｇｒ、　Ｂｌｏｌ、　Ｏｈａｍ、　４５　：　５
３１ページ、１９８０年、細川ら、　Ｂｕｒ、　Ｊ、　
ｐｋａｒｍｍｃｏｌ。

６９：４２Ｇページ、１９８１＊）、Ｌかし仁こで使用
された４−０−メチルアスコク四リンは水溶性に乏しく
全身的逐いし経口的に投与し丸さ−の血中濃度が上昇し
にくい欠点がＩｈりた。

本発明者らは上記の欠点を改良することを目的として検
討したところ芳香環４位の水酸基をアシル基及びカルバ
モイル基で修飾し九新規誘導体に優れた作用反び安全性
を認め本発明をなすＫいたつ九、すなわちアスコクロリ
ンの４−〇−アシル誘導体社、アスコタ賞リンに酸ハロ
ゲン化物、酸無水物、場合によりてはシアネート、イン
シアネート等の酸の反応性誘導体を縮合剤（ピリジン類
。

トリエチルアミンのような３級アンン噌ジメチルアニリ
ン、アルカリ塩基等）の存在下あるいは縮合剤を無添加
で反応させることによって製造される０反応は溶媒なし
でも進行するが、収−１操作性などＯ観点から通常溶媒
中で行なう、溶媒としは、酸の反応性誘導体との反応が
起きないものが選ばれる０通常はベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、エーテル類、りｎｏホルム、ア七トン等が
用いられる。ｔた、縮合剤を溶媒と兼用しても支障はな
い０反応の温度範囲は室温から溶媒の沸点に至るま＋巾
広くとることができる。しかし大過剰の酸の反応性誘導
体の使用はブスコク四リンのλ４−ビス−ローアシル誘
導体を生成することがあるので避けるべきである。しか
し実施例に示す反応条件下ではビス体の生成は殆ど抑制
される。目的生成物の精製は、再結晶、カラムり四マド
グラフィー、溶媒抽出などの一般的な手段によって行う
ことができる。

本発明の新規化合物の生理作用を説明するとつぎのとお
）である、すなわち健常動物に１週間連続経口投与する
と血糖及び血中脂質が有意に低下する。どの事実は糖尿
病及び動脈硬化症に随伴する高カロリー面症を改善し、
生体く正常な代謝恒常性を維持させるのに好適である。

実際、本発明の化合物を糖尿病４！！モデル動物に経口
投与すると著明な改善作用が認められる０例えば遺伝性
肥満糖尿病マウス０５７　Ｂ　Ｌ／ＫｓＪ（シｂ＋／ｌ
ｄｂ＋）系は高血糖、高脂血宿、肥満、過インスリン電
症、インスリン抵抗性、多献多尿、尿糖排泄、血管障害
など成人性糖尿病に近似した病態モデルと言われている
。この糖尿病マウスに対しては従来の抗糖尿病薬、九と
えばスルホニル尿素系及びビグアナイ明の化合物は摂ｐ
ｔを減少させることなしく１本糖尿病に特有の異常を著
しく改善した。すなわち血糖及び尿糖排泄量の低下はも
とよシ、とシわけ固 注目に価するのは多飲多尿のような糖尿病−有の症状が
著明に改善され九ことである。ｉ＆ア四キサン及びスト
レプトシトシンによって誘発された糖尿病動物に対して
も血糖及び血清脂質の低下ならびに原種装置の減少作用
を示し九。

本発明の化合物を使用してｌｎマロｒｅ　Ｋおける作用
機作を検討し友実験の結果からこれらの化合物はインス
リンの作用を増強すると同時に部分的にはインスリンに
代替する作用を示すことが明らかＫなり九、すなわち本
発明の化合物を１０　　Ｍの低濃度でインスリン存在下
に正常ラット肝臓切片に作用させると、ぶどう糖の酸化
は明らかに促進され友、ｔた糖尿病ラット肝臓切片にイ
ンスリン存在下で作用させると脂肪酸合成を正常竣まで
回復させた。一方インスリン存在下に傭索及び糖尿病動
物の副擺丸脂肪組織に作用させるとぶンう糖のとり込と
代ｌが九通しえ、青線の切片に添加し様 たさいに４同一の反応が留められた。さらに副畢丸脂肪
組織管磨砕して得九建り゛四ソーム画分に本発明の化合
物を作用させると、インスリンを添加した場合とまり良
く同様にリポ蛋白リパーゼ活性け・光進し、逆に中性脂
肪リパーゼの活性は強く阻害された。

糖尿病及び健常動物に対する作用ならびＫｉｎマロｒｏ
Ｋおける実験成、績から本発明の化合物が生体内におい
てイシスリン作用を増強するとともに、部分的にはその
作用を代替していることが推定される。このような作用
はインスリンを除き従来のいかなる薬物くも見出せｉｋ
いものである。と）わけ本発明の化合物は経口投与でこ
のような作用を示す点で、臨床的な治療面で大きな利点
を有していると言えよう。

本発明の化合物は単独で用いてもよいが通常は懸濁剤、
賦形剤又はその他の補助剤と混合して非経口投与及び経
口投与に適する剤形として製剤化することが好ましい、
好ましい製剤としては、九とえば注射剤１粒剤、領粒剤
９錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、坐剤などがあげら
れる。これらの製剤は常法に従って、たとえば王妃の賦
形剤又は補助剤を用いて製造することができる。

乳糖、ｍａｒ、種々の澱粉、ぶどう糖、セルロース、メ
チルセル四−ス、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸！グネシウム、ラウリル硫酸塩、タルク、植物油
、オクチルデシルトリグリセライド、重炭酸ンニダ０種
々のポリノルベート。

ポリエチレングリコール、レシチンならびにこれらの２
種以上の混合物。

経口投与用製剤は活性成分を１０〜５５％（重量比）、
注射剤は１〜２ＯＮ（重量比）の量で含有する仁とが好
ましい、　　　　一 本発明の医薬はヒトならびに動物の糖尿病、動脈硬化症
及び虚血性心□疾患の治僚と予防に効果的に使用′する
ことができる０本発明の化合物の毒性は′かなり弱く、
ラット及びマウスに対する急性毒性ＬＤＩ・は経口投与
でα５〜１０．Ｏｆ／＃以上、腹腔内投与で１５０−！
＄００′ＩＱ／＃である。

本発明の医薬の用量は病態の種類、症状などによって異
なるが例えば注射の場合は成人１人１日当り５〜１００
０１９．経口投与の場合には３０〜３０００１１Ｐ、生
薬の場合には５〜１０００１１９で目的を達することが
できる。つぎに製剤例を示す。

４−０−ニコチノイルアズコクロリン１００１９ヲａｌ
ｌ　）ウモロコシ油２０ｔ＃、レシチン２００ｑよシな
る液に溶解し窒素ガスを封入した澗光アン注する。

経口投与用の錠剤はつぎのように製剤化する。

４−０−ニコチニルアスコクロリンＯ１１粒末（粒径約
２７１）１００部に乳糖８８部、トウモロコシ槽粉Ｚｏ
ｏ部、ＨＰＯ−８部２部、Ｌ−）ＩＰＯ（ＰＯ−３０）
５０部、結晶セルロース３３部、ステアリン酸カルシウ
ム５部、タルク１０＠ｔ−加えてよく混合し打錠機を用
いて直径１１　ｗｍ　、重量２ｓｏｑの錠剤に打錠する
。

アスコク四すシｘｏｙ＜２ｔｒｉリモル）を乾燥ピリジ
ン５０ｄＫ溶かす、容器の周囲を氷水にて冷却し攪拌し
つつニコチン酸クロライド塩酸塩８．８Ｐ（３７，０７
ミリモル）を少しづつ加える。

加え終ってから反応容器内の温度を徐々に室温に戻しな
がら攪拌を続ける。−昼夜攪拌ののち反応溶液を減圧濃
縮乾固する。残渣をクロ四ホルム〜水にて分液抽出し、
りａａホルム層をよく水洗したのち無水硫酸ソーダを加
えて脱水乾燥する。脱水後に濾過して得た液を減圧濃縮
し残留する油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製する。１〜２Ｘメタノールを含むりａｍホ
ルムないしは５Ｘ酢酸エチル含有ベンゼンで溶出する目
的生成物の分画を集め減圧濃縮すると粘稠な７油秋物が
得られる。これをエタノールに溶かして放置すると目的
生成物の結晶が析出する。目的物の結晶９．６ｆ（７６
３％）が得られ、エタノールから再結晶し九標品け―点
１５９〜１６０Ｃである。この物の元素分析値は０詐Ｈ
３，０５ＯｊＮとして理論値；０８＆２９％、Ｉ（＆３
２Ｎ、Ｎ１７５！実測値：　０６８．２３Ｘ、Ｈ６，３
６Ｘ、Ｎ１８ＯＮ構造式； ＬＯ羞の三角フラスコにアスコクロリン４０．５ｔ（α
１モル）、乾燥ベンゼン５００ｄ、乾燥ピリジン２４ｄ
（（１２９７毫ル）を混合し振盪すると均一に溶解する
。この溶液を！グネチックスタラー上で攪拌しつつ、ニ
コチン酸りロライド塩階　、塩２５．２２Ｆ（０，１４
２モル）を加える。室温、で３時間攪拌し析出して懸濁
するピリジン塩酸塩を濾過して除去する。　ｍ′ＷＬＫ
水５００ｍを加えて振盪し水層を除去する操作を３回繰
）返す、振盪し溶媒を減圧留去すると粘稠な油状物が得
られる。

これをエタノール８００１１ｊＫ溶解し放電すると目的
物結晶４ＬＯｆ（８α４Ｎ）が得られた。エタノールか
ら再結晶すると融点１５９〜１６０℃を示し、元素分析
値は０詐ＨｓｌＯ，０ＪＬＮとして理論値（転）：　０
６＆２９．Ｈ＆３２．Ｎ２Ｌ７５実測値四３０６＆２１
．Ｈ＆３２．Ｎλ７６・プロトン核磁気共鳴の１値＜１
００ＭＨ１，溶媒０ＤＯＡｓ　、内部標準ＴＭ８＞０．
６９（３Ｈ，ｓ）、Ｎ８０（３Ｈ，ｄ）＃０．８２（９
Ｈ，ｄ）　、１．７０（３０，ａ）＠３．５５（２Ｈ，
ｄ）　、５．３７（ＩＨ，ｄ）　、５．５４（ＩＨ，１
）　、！；、８４（１）（、ｄ）　、７．４９（１１（
、犠）　、Ｎ５５（１ｍ（、ｄ）　、Ｎ９６（ＩＨ，ｄ
）、９．４２（１Ｍ、ｍ）、１０．３４（ＩＨ，ａ）、
１２．８０（ＩＨ，ｓ） 構造式； 実施例１ アメコク四リン２０　ｆ　（４９，４ンリモル）を乾燥
したピリジン１００ｓＩＩ中に溶かしこれにジエチルカ
ルバモイルクロライド＆１１ｆ（４９，９ｆリモル）を
加えて加熱速流し、約５時間後にジエチルカルバモイル
タロライド６．９ｆを加えて更に加熱還流を続ける。ア
スコクロリンが反応系から消失した仁とを確認した時点
で反応液を減圧濃縮し乾固する。残渣を水〜ベンゼン系
で分液しベンゼン層をよく水洗したのち、無水硫酸ソー
ダで乾燥し”″溶媒を留去する。残留する油状物をシリ
カゲルカラムりＷ！トゲラフイーで分離精製する。５％
酢酸エチルエステルを含むベンゼンで溶出する目的物の
分画を分取し濃゛縮乾固すると粘稠な油状物が得られる
。これをエタノールに溶かし、冷所に放置すると目的物
１６ｆ（６４％）が結晶として析出し九、粗結晶をエタ
ノールから再結晶すると融点１２５〜１２７℃を示し、
元素分析値はＯｕＨ＠ｏｓａｎＮとして 理論値４１１　：　０６ａ７２．ＨフＪＯ，Ｎ１７ｇ実
測値−：　０６＆８５．Ｈ７，６７、Ｎｌ！１０プロト
ン核磁気共鳴＜　１００　Ｍ　１（！　、　ａｎｏｎｓ
、内部標準ＴＭ８＞の−値：　０．６７（３）（、魯）
、０．７９（３）Ｔ、ｄ）　、０．８２（３Ｈ，ｄ）　
、Ｌ１２〜Ｌ３６（６）［４）。

１８６　（３Ｈ−ｓ　）　ｅ　１２０〜２５０（３１（
、愼）。

λ６Ｂ（３Ｈ，ｓ）、３．３０〜３．６０（６）Ｉ、鶴
）。

５．３５（ＩＨ，ｄ）、５．４２（ＩＨ，ｔ）　、５．
８９（ｉ　Ｈ＝　ｄ　）　−１０，２８（Ｉ　Ｈ−＠）
　ｅ　１２．５３　（ｉ　Ｈ−８） 実施例表 アスコクロリンｌＯｆ＜２４．７＜リモル）を乾燥し九
ピリジン１００Ｍ１Ｋ溶かし、バラクａａフェノキシア
セチルク四ライド＆０ｆ（３９，０にリモル）を、加え
て６０〜７０℃で５時間加熱攪拌する。つｔＫ！！にパ
ック四−フェノキシアセチルク四ライドＬｏｔ　（４，
９ンリモル）を加えて５時間６０〜７０℃で加熱攪拌す
る。つぎに反応液を減圧濃縮乾固し実施例３と同様に処
理する。シリカゲルカラムクーマドグラフィーにて分離
精製し九油状の目的物をエタノール忙溶かし、室温に放
置すると目的物の結晶４７Ｆ（３１２％）が析出し九、
メタノールから再結晶した標品は融点１２２〜１２４℃
管示し、元素分析値はｏｓｔ）ｌｓ４ｏｓｏｎ＊として 理論値−；　０６４９１）！＆９ｇ 実測値（２）；　０６４．８６．１（５，９５プロトン
核磁気共鳴＜１００ＭＩ（ｘ、Ｏ″ＤＯＡ３　ｅ内部標
準〒Ｍ８＞の−値：Ｏ６γ０（３１（、ｓ　）　、０．
８０（３８゜ｄ）　、０．８３（３Ｈ，ｄ）　、Ｎ８７
（３Ｈ，ｓ）ｅλ８６　（３Ｈ＊　５）−１４０（２Ｈ
，ｄ）、表９３（２Ｈ＝　ａ　）　−５，２０（Ｉ　Ｈ
−ｔ　）　ｅ　！ａ３８　（ｉＨ−ｄ　）−５，８４（
ＩＨ，ｄ）　、６．９２（！Ｈ，ｄ）　、７．３０（２
Ｍ、ｄ　）　、　１０．３０（ＩＨ，ｓ　）　、　ＩＬ
５６　（１８゜易） 実施例＆ アスコクロリン７ｆ（１７，３ｆリモル）を乾燥し九ピ
リジン７０ｄに溶かし、これ（パラメトキシペンゾイル
ク四ツイド＆０Ｆ（４６，９ｆリモル）を加えて５時間
加熱還流する。その後実施例３と同様に処理して、得ら
れる目的生成物をエタノールに溶かし、室温に放置する
と３．８ｆＣ４（１，８％）の目的生成物の結晶が析出
し九、この粗結晶をエタノールで再結晶すると、融点１
５５〜１５６℃を示し、元素分析値は０３ｌＨ３ｉＯ＠
０ｍとして理論値−Ｅ　０６９．０７．ＨｆＬ５４実測
値（１ｆ％　：　０６＆８２．）１４５６プロトン核磁
気共鳴＜１００ＭＨｚ、ＯＤＯ羞１．内部標準ＴＭ＆＞
の−値：　０．６ｇ（３Ｈ−ｉ）　＊ａ７９（３Ｈ。

ｄ）　、０．８２（３Ｈ，ｄ）　、１．７０（３）ｆ、
＊）　。

λ６７（３０，ｓ）、Ｎ５５（２Ｈ，ｄ）、Ｎ９１（３
Ｈ＊ｍ）ｅ翫３５（１）１．ｄ）、５．５０（ＩＨ。

１）、５．８１８（ＩＩ（、ｄ）、７．０１（２Ｈ，ｄ
）。

＆１６（２Ｈ，ｄ）、１０．３２（ＩＨ，ｓ）、１１５
？（ＩＨ９温） 目的物の構造式＝ 実施例＆ アスプクロリン１０ｆ（２４７？リモル）を乾燥ピリジ
ン１００ｄに溶かし、これＫ　１５ラメトキシ力ルボニ
ルベンゾイルク四ライド＆９ｆｆ２９１Ｓミリモル）を
加えて、６０〜７０℃で７時間加熱攪拌し、さらＫ　Ａ
ラメトキシカルがｉルベンゾイルクロライド５．９　ｆ
　（２９，６ミリモル）を追加し、７時間６０〜７０℃
で加熱攪拌する。その後″実施例３と同様に処理して得
られ九油状の目的物をエタノールに溶かして、室温に放
置する。目的物結晶１３ｆ（２１６％）が析出する。粗
結晶をエタノールから再結晶すると融点１４７〜１４８
℃を理論値−：　ｏｇ：、ｙｓ、Ｈ６，２２実測偵（５
１：　０６７．７８　、Ｔ（８，３０プロトン核磁気共
鳴＜　１００ＭＨｚ　、　０ＤＯｊ３．　内部標準〒Ｍ
８〉のＪ値：　０．６８（３Ｈ，＠）、０．７８（３Ｈ
。

ｄ）、０．８１（３Ｈ，ｄ）、１．５９（３Ｈ，５）＝
２６９（３１（、ｓ）　、１５５（２）１．ｄ）　、３
．９９（３Ｈ，ｌ）　、５．３５（１Ｍ、ｄ）　＄５．
５３（ＩＨ，ｔ）。

５．８４（ＩＨ，ｄ）、　１０．３４（１）１．ｓ）、
１１６Ｇ（ＩＨ，ｓ）−＆１４（４８，ｓ） 実施例７゜ アスコクＵリン２０９（４９，４オリモフル）を乾燥ピ
リジン１００ｄＫＩＩｊかし、これにイソニコチン酸り
胃ライド塩酸塩１＆２ｍＦ（７１７？リモル）を加え７
０℃にて４時間加熱攪拌し九のち゛さらにイノニコチン
酸りａライド塩酸塩５Ｆ（２＆１ミリモル）を追加して
７時間加熱攪拌を続ける。

その後実施例３と同様に処理して得られる目的物の油状
残渣をエタノールに溶かし、冷所に放置すると、目的物
の結晶７．２Ｆ（２＆６Ｘ）を収得する。粗結晶をエタ
ノールから再結晶すると融点１１１〜１１３℃を示し、
元素分析値はｏｎｎｕｏｓＯｊＮとして 理論値■：　０６＆３０．Ｈ＆２ｇ 実−測値情：０６＆２γ、）Ｉ＆３１ プロトン核磁気共鳴＜　１００ＭＨｇ　、　０ＤＯＪ１
３　、内部標準ＴＭ８＞の−値：　０．６８　（３Ｍ　
、　ｓ　）　ｅ　Ｏ，７８（３８−ｄ）、０Ｊ１（３）
ｆ、ｄ）、Ｌ６７（３Ｆ（、ｓ）。

！６９（３Ｈ，ｓ）−＆４５（２Ｈ，ｄ）　、＆２ｇ（
１８、ｄ）、翫＄５　（１）１．　ｔ　）　、　５．８
３　（ＩＨ，ｔ）。

＆００（２）！、ｄ）ｉ８０（２Ｈ，ｄ）、ＩＱ、３４
＜ＩＨ，魯）、１２ｆＪ１（ＩＨ，ｍ）実施例色 アスコクロリン５　ｆ　（１１３５ｉ　ＩＩモル＞ｔｔ
ｔｔ燥ピリジピリジン５Ｋ溶かし、これにピコリン酸タ
ロライド塩酸塩４．４ｆＣ２４，’１ミリモル）を加え
、８０’ＣＫて３時間加熱攪拌したのち、さらにピコリ
ン酸タロライド塩酸塩１５ｆ（＆４３ｔリ４３℃を追加
し６０℃にて７時間加熱攪拌する。その後実施例３と同
様に処理して得られる油状の目的−會エタノールに溶か
し、室温に放置すると目的物の結晶２．０Ｆ（３２Ｎ）
を取得する。この粗結晶をエタノールから再結晶すると
、融点１５０〜１５２℃を示し１元素分析値ＦｉＯ，，
ＨｓｔＯＩＯＩＮとして 理論値（２）３０６＆３０．１（６，２８実測値■ｉ　
０６＆３０．Ｉ（６，２５プ四トン核磁気共鳴＜１００
ＭＨｚ、０ＤＯＡｓ　＊内部標準’ｒＭ８＞の−値：　
０．６ｇ（３Ｈ，ｓ）、０．７７（３Ｈ。

Ｊ）　、０．７９（３Ｈ，ｄ）、Ｌ７ｇ（３Ｍ、ｓ）　
。

！８８（３Ｍ、ｓ）　、１５５（２Ｈ，ｌ）　、＆２６
（ＩＨ，ｄ）、５．４１（ＩＨ，ｔ）＃翫１１３（１Ｂ
、ｄ）。

７．６２（１Ｍ、ｓ）、７．９６（ＩＨ，ｓ）、＆２６
（ＩＨ，ｄ）、＆８７（１ｍ（、ｄ）、１（Ｌ３３（１
８゜ｓ）、１１５９（ＩＨ，ｓ） 実施例張 遺伝性肥満糖尿病マクス０５７　Ｂ　Ｌ　／Ｋｓｊ（ｄ
ｂ”／ａｂ”＞Ｋ４−ｏ−二−ｔチ／イルアスコク四す
ンａｏｓｓを含む飼料（日本タレア、０Ｒ−２）１に１
週間与えた。薬物を与える直前の１週間と薬物投与の１
週間について摂餌量、飲水量、尿量及び尿糖排泄量を毎
日測定し薬物の影響を検討し喪。

表　　１ （ｓ−５）　　　数値はＭｅａｎ±８ＥＩＦ＜０．０５
　＊＊Ｐ＜０．０１ 表から明らかなように４−０−エコチノイルアスコクロ
リンは遺伝性肥満糖尿病マウスの多飲多尿、尿糖排泄を
有意に抑制した。

実施例１（Ｌ ５週令のｄｄＹ系雄性マウスに本発明の新規化合物α０
５％を含む飼料（日本タレア、Ｏ’Ｂ−２）を１週間与
え、７８目に１殺して血中脂質ならびに血糖を測定し九
、！！果は表２のとおりである。

上表に示すようにすべての化合物が血糖降下作用を有す
る。ｆ念４−０−ニコチノイルアスゴクロリン、４−Ｏ
−（Ｐ−クロ四フェノキシ）アセチルアスコクロリン及
び４−０−イソニコチノイルアスコクロリンは血清脂質
低下作用を示し友。

実施例１１゜ ５週令のｄｄＹ系雄性マウス（％−７）の腹腔内にスト
レプトシトシン１５０〜／＃を投与し２４時間後から４
−０−ニコチノイルアスコク四リン０．０５％を含む飼
料で１週間飼育した。対照群には薬物を含まない同一飼
料（日本タレア、０Ｅ−２）を与えた。７日目に層膜し
て、血糖ならびに血漿脂質を測定し慶、結果は表３のと
お夛である。

表　　３ 数値はＭｅａｎ±８ｇ　修Ｐ＜０．０５表に示すように
４−〇−ニコチノイルアスコクロリンはストレプトシト
シン糖尿病モデルにおいて、血糖反び血漿中性脂肪の上
昇を著明に抑制した。

実施例１２゜ 遺伝性肥満糖尿病マウ゛ス０５７　Ｂ　Ｌ　／Ｋｓｊ　
（ｄｂ”／ｄｂ”）　Ｋ　４−０−ニコチノイルアスコ
クロリン００５％を含む飼料を１週間与えた。間合の対
照群マウスには薬物不含の同一飼料（日本タレア、０Ｂ
−２）を与えた。１週間後Ｋｌ殺して血糖及び血中脂質
を測定した結果は王妃の表に示すとおりである。

表　　４ （ｓ＝７）　　数値ＦｉＭｅｍｎ±ｓｇｏｐ＜αｏｓ　
　ｉｍｐ＜αＯ１ 表に示すように４−０−ニコチノイルアスコクロリンは
この肥７１１１糖塚病マウスの高脂血症及び高面ｍを顕
著に改善した。

出願人　　中外製薬株式会社 第１頁の続き ０発　明　者　開封学造 東京都大田区山王２−１７−１２ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５６年特許願第１６８８２１号 ２　発明の名称 アスコクロリン誘導体 １　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号　゛ （３３１）中外製薬株式会社 代表者　　上　野　公　夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８号 中外製薬株式会社内 ５、補正會令の日付 ＆　補正の対象 明細書 ７、補正の内容 別紙のとお） 明細書の浄書（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、８はピリジル基、置換されていてもよいアミノ
   基、核に置換基を有し得るフェノキシアルキル基又は核
   に置換基を有し得る７エエル木管意味する。）で表わさ
   れるアスコクロリン誘導体。