JPH0816098B2 - ４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法Info
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- JPH0816098B2 JPH0816098B2 JP63275838A JP27583888A JPH0816098B2 JP H0816098 B2 JPH0816098 B2 JP H0816098B2 JP 63275838 A JP63275838 A JP 63275838A JP 27583888 A JP27583888 A JP 27583888A JP H0816098 B2 JPH0816098 B2 JP H0816098B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中、R1はアラルキル基またはアシル基であり、R2は
置換あるいは無置換のアラルキル基、または置換あるい
は無置換のアリール基を表す。）で表される新規な４−
シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体および
その製造法に関する。前記一般式（Ｉ）で表される４−
シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体は、酸
処理によるラクタム環の開環とそれに続くアミノ基およ
び水酸基の保護基の除去により、式 （式中、R3は炭素数１〜７の直鎖若しくは分枝アルキル
基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で表され
るラセミ体あるいは光学活性なβ−アミノ酸誘導体へ誘
導できる（下記参考例参照）。
置換あるいは無置換のアラルキル基、または置換あるい
は無置換のアリール基を表す。）で表される新規な４−
シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体および
その製造法に関する。前記一般式（Ｉ）で表される４−
シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体は、酸
処理によるラクタム環の開環とそれに続くアミノ基およ
び水酸基の保護基の除去により、式 （式中、R3は炭素数１〜７の直鎖若しくは分枝アルキル
基、アラルキル基またはアリール基を表す。）で表され
るラセミ体あるいは光学活性なβ−アミノ酸誘導体へ誘
導できる（下記参考例参照）。
一般式（IV）で表されるβ−アミノ酸エステルは、ヒ
トレニン阻害活性により高血圧症治療剤として有用な、
一般式 （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置であ
り、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である。Ｙ
は酸素原子またはアミノ基、R4は炭素数１〜７の直鎖状
または分枝アルキル基を表す。）で表されるアミノ酸誘
導体の製造原料として有用である（特開昭62-234071号
報、日本薬学会第108年会講演要旨集39ページ（1988
年）参照）。
トレニン阻害活性により高血圧症治療剤として有用な、
一般式 （式中、（Ｒ）を記した炭素原子は（Ｒ）−配置であ
り、（Ｓ）を記した炭素原子は（Ｓ）−配置である。Ｙ
は酸素原子またはアミノ基、R4は炭素数１〜７の直鎖状
または分枝アルキル基を表す。）で表されるアミノ酸誘
導体の製造原料として有用である（特開昭62-234071号
報、日本薬学会第108年会講演要旨集39ページ（1988
年）参照）。
前記一般式（Ｖ）で表されるペプチド様化合物は４個
の不斉炭素を有し、それぞれの炭素の立体配置はその活
性に影響を与えることが知られている。特にＣ末端側の
β−アミノ酸部分の２個の不斉炭素は、（2R,3S）−配
置である方が好ましいことが確認されている。しかしな
がら、これらの不斉炭素を立体選択的に構築することは
極めて難しい問題であった。特に、これらの連続する２
つの不斉炭素の相対配置を制御することは困難であっ
た。
の不斉炭素を有し、それぞれの炭素の立体配置はその活
性に影響を与えることが知られている。特にＣ末端側の
β−アミノ酸部分の２個の不斉炭素は、（2R,3S）−配
置である方が好ましいことが確認されている。しかしな
がら、これらの不斉炭素を立体選択的に構築することは
極めて難しい問題であった。特に、これらの連続する２
つの不斉炭素の相対配置を制御することは困難であっ
た。
例えば、Ｌ−フェニルアラニンを出発原料として合成
する方法が報告されているが（特開昭62-234071号
報）、水酸基の付け根の不斉炭素の立体配置を制御する
ことは難しく、（2R）−および（2S）−配置のジアステ
レオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
などで分離せざるを得なかった。この方法は高価なカラ
ムや充てん剤を要したり、大量の溶媒を用いるなどの問
題があり、しかも大量に処理することが困難なものであ
った。また、有毒なシアン化合物を使用していることも
実用化の大きな問題であった。
する方法が報告されているが（特開昭62-234071号
報）、水酸基の付け根の不斉炭素の立体配置を制御する
ことは難しく、（2R）−および（2S）−配置のジアステ
レオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
などで分離せざるを得なかった。この方法は高価なカラ
ムや充てん剤を要したり、大量の溶媒を用いるなどの問
題があり、しかも大量に処理することが困難なものであ
った。また、有毒なシアン化合物を使用していることも
実用化の大きな問題であった。
このため、式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体の
高立体選択的合成法の開発が望まれていた。
高立体選択的合成法の開発が望まれていた。
本発明者は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、工業的に安価に製造しうる本発明の前記一般式
（Ｉ）で表される新規な４−シクロヘキシルメチル−２
−アゼチジノン誘導体を経由することにより、前記一般
式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体のラセミ体ある
いは光学活性体を高ジアステレオ選択的に合成できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
果、工業的に安価に製造しうる本発明の前記一般式
（Ｉ）で表される新規な４−シクロヘキシルメチル−２
−アゼチジノン誘導体を経由することにより、前記一般
式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体のラセミ体ある
いは光学活性体を高ジアステレオ選択的に合成できるこ
とを見出し、本発明を完成した。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキ
シルメチル−２−アゼチジノン誘導体は、下記の製造工
程に従い製造できる。
シルメチル−２−アゼチジノン誘導体は、下記の製造工
程に従い製造できる。
（式中、R5は炭素数１〜７の直鎖若しくは分枝アルキル
基、アラルキル基またはアリール基、R1およびR2は前記
と同じ意味を表す。Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表
す。） （第１工程） 本工程は、一般式（VI）で表されるシクロヘキシル酢
酸誘導体を還元して式（VII）で表されるシクロヘキシ
ルアセトアルデヒドを製造する工程である。本反応に用
いられるシクロヘキシル酢酸誘導体としては、シクロヘ
キシル酢酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ベンジルエステル、フェニルエステルなど
対応するアルデヒドに変換できるものが例示できる。ま
た、本反応で用いられる還元剤としては、エステルをア
ルデヒドに還元するのに使用される如何なる還元剤も使
用することができるが、好適には水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）ア
ルミニウムナトリウムなどが用いられる。本反応は溶媒
中で行われ、溶媒としては、通常還元反応に関与しない
ものであれば如何なる溶媒も使用できるが、好適には、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
が用いられる。反応は−100℃〜20℃で円滑に進行す
る。
基、アラルキル基またはアリール基、R1およびR2は前記
と同じ意味を表す。Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表
す。） （第１工程） 本工程は、一般式（VI）で表されるシクロヘキシル酢
酸誘導体を還元して式（VII）で表されるシクロヘキシ
ルアセトアルデヒドを製造する工程である。本反応に用
いられるシクロヘキシル酢酸誘導体としては、シクロヘ
キシル酢酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ベンジルエステル、フェニルエステルなど
対応するアルデヒドに変換できるものが例示できる。ま
た、本反応で用いられる還元剤としては、エステルをア
ルデヒドに還元するのに使用される如何なる還元剤も使
用することができるが、好適には水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化ビス（２−メトキシ−エトキシ）ア
ルミニウムナトリウムなどが用いられる。本反応は溶媒
中で行われ、溶媒としては、通常還元反応に関与しない
ものであれば如何なる溶媒も使用できるが、好適には、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなど
が用いられる。反応は−100℃〜20℃で円滑に進行す
る。
（第２工程） 本工程は、式（VII）で表されるシクロヘキシルアセ
トアルデヒドと一般式（VIII）で表される第１アミン化
合物とを反応させ、副生する水を除去して一般式（II）
で表されるイミン誘導体を製造するものである。第一ア
ミン化合物としては、置換基としてアラルキル基あるい
はアリール基を有するものが用いられる。アラルキル基
としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4−ジ
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのような置換あるいは無置換のモノアリールメチ
ル基、ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのよ
うなジアリールメチル基、トリチルのようなトリアリー
ルメチル基などを挙げることができ、アリール基として
は、フェニル、ｐ−アニシル、ｏ−アニシル、2,4−ジ
メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニルなどの置換、あ
るいは無置換アリール基を挙げることができる。脱水反
応である本工程を行うための反応条件としては、溶媒と
の共沸蒸留による方法、脱水剤を用いる方法およびこれ
らを組み合わせる方法が可能である。脱水剤としては、
反応系中で脱水以外の反応を起こさないものであれば如
何なる脱水剤も使用できるが、好適には、無水硫酸ナト
リウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレ
キュラーシーブスなどが用いられる。溶媒としては、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ
サンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系
溶媒などを例示できる。反応は−20℃〜100℃で円滑に
進行する。
トアルデヒドと一般式（VIII）で表される第１アミン化
合物とを反応させ、副生する水を除去して一般式（II）
で表されるイミン誘導体を製造するものである。第一ア
ミン化合物としては、置換基としてアラルキル基あるい
はアリール基を有するものが用いられる。アラルキル基
としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4−ジ
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのような置換あるいは無置換のモノアリールメチ
ル基、ジフェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチルのよ
うなジアリールメチル基、トリチルのようなトリアリー
ルメチル基などを挙げることができ、アリール基として
は、フェニル、ｐ−アニシル、ｏ−アニシル、2,4−ジ
メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニルなどの置換、あ
るいは無置換アリール基を挙げることができる。脱水反
応である本工程を行うための反応条件としては、溶媒と
の共沸蒸留による方法、脱水剤を用いる方法およびこれ
らを組み合わせる方法が可能である。脱水剤としては、
反応系中で脱水以外の反応を起こさないものであれば如
何なる脱水剤も使用できるが、好適には、無水硫酸ナト
リウム、無水硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレ
キュラーシーブスなどが用いられる。溶媒としては、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ
サンなどの炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジ
クロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系
溶媒などを例示できる。反応は−20℃〜100℃で円滑に
進行する。
（第３工程） 本工程は、第２工程で得られた一般式（II）で表され
るイミン誘導体と、一般式（III）で表されるグリコー
ル酸誘導体とを塩基存在下反応させ、一般式（Ｉ）で表
される４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘
導体を製造するものである。用いるグリコール酸誘導体
としては、塩化ベンジルオキシアセチル、臭化ベンジル
オキシアセチル、ヨウ化ベンジルオキシアセチル、塩化
アセトキシアセチル、臭化アセトキシアセチル、ヨウ化
アセトキシアセチルなどのハロゲン化アラルキルオキシ
アセチルあるいはハロゲン化アシルオキシアセチルが挙
げられる。また、用いる塩基としては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどの第３アミン類、ピリジン、コ
リジン、ルチジンなどの芳香族アミンが用いられ、好適
にはトリエチルアミンが用いられる。反応は溶媒中で行
われることが好ましく、溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒
が挙げられる。反応は−40℃〜100℃で円滑に進行す
る。
るイミン誘導体と、一般式（III）で表されるグリコー
ル酸誘導体とを塩基存在下反応させ、一般式（Ｉ）で表
される４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘
導体を製造するものである。用いるグリコール酸誘導体
としては、塩化ベンジルオキシアセチル、臭化ベンジル
オキシアセチル、ヨウ化ベンジルオキシアセチル、塩化
アセトキシアセチル、臭化アセトキシアセチル、ヨウ化
アセトキシアセチルなどのハロゲン化アラルキルオキシ
アセチルあるいはハロゲン化アシルオキシアセチルが挙
げられる。また、用いる塩基としては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどの第３アミン類、ピリジン、コ
リジン、ルチジンなどの芳香族アミンが用いられ、好適
にはトリエチルアミンが用いられる。反応は溶媒中で行
われることが好ましく、溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒
が挙げられる。反応は−40℃〜100℃で円滑に進行す
る。
以上の製造工程によって製造された本発明化合物であ
る一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキシルメチル−
２−アゼチジノン誘導体は、下記工程により高血圧治療
剤である一般式（Ｖ）で表される化合物の製造原料であ
る一般式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体に誘導で
きる。
る一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキシルメチル−
２−アゼチジノン誘導体は、下記工程により高血圧治療
剤である一般式（Ｖ）で表される化合物の製造原料であ
る一般式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体に誘導で
きる。
（式中、R1およびR2は前記と同じ意味を表し、R3は炭素
数１〜７の直鎖若しくは分枝アルキル基、アラルキル基
またはアリール基を表す。） （第４工程） 本工程は、一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキシ
ルメチル−２−アゼチジノンをアルコール中、酸処理し
てラクタム環を開いて、一般式（IX）で表されるβ−ア
ミノ酸エステルを製造する工程である。用いるアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、アミルアルコール、ベンジルアルコール、
β−ニトロベンジルアルコール、フェノールなどが挙げ
られ、酸としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などが挙げられる。本反応は溶媒中
で行われ、溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、アミルアルコールなどのアル
コール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。反応は−20℃〜100℃で円滑に進行する。
数１〜７の直鎖若しくは分枝アルキル基、アラルキル基
またはアリール基を表す。） （第４工程） 本工程は、一般式（Ｉ）で表される４−シクロヘキシ
ルメチル−２−アゼチジノンをアルコール中、酸処理し
てラクタム環を開いて、一般式（IX）で表されるβ−ア
ミノ酸エステルを製造する工程である。用いるアルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール、アミルアルコール、ベンジルアルコール、
β−ニトロベンジルアルコール、フェノールなどが挙げ
られ、酸としては、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などが挙げられる。本反応は溶媒中
で行われ、溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、アミルアルコールなどのアル
コール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。反応は−20℃〜100℃で円滑に進行する。
（第５工程） 本工程は、一般式（IX）で表されるβ−アミノ酸エス
テルの水酸基の保護基、R1とアミノ基の保護基、R2を除
去し、一般式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体を製
造する工程である。R1およびR2は、通常の脱保護する方
法に従って容易に除去することができ（Protective Gro
ups in Organic Synthesis John-Wiley ＆ Sons,New Yo
rk,1981,参照）、遊離の水酸基やアミノ基に変換でき
る。
テルの水酸基の保護基、R1とアミノ基の保護基、R2を除
去し、一般式（IV）で表されるβ−アミノ酸誘導体を製
造する工程である。R1およびR2は、通常の脱保護する方
法に従って容易に除去することができ（Protective Gro
ups in Organic Synthesis John-Wiley ＆ Sons,New Yo
rk,1981,参照）、遊離の水酸基やアミノ基に変換でき
る。
例えば、R1、R2がともにアリールメチル基の場合は、
触媒存在下、水素で加水素分解することにより保護基が
除去できる。触媒としては炭素上に担持したパラジウ
ム、白金、ロジウムなどが用いられ、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系
溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ア
ミルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素系溶媒などが用いられる。反応は常圧の水素雰
囲気下、０℃〜100℃で円滑に進行する。
触媒存在下、水素で加水素分解することにより保護基が
除去できる。触媒としては炭素上に担持したパラジウ
ム、白金、ロジウムなどが用いられ、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系
溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ア
ミルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素系溶媒などが用いられる。反応は常圧の水素雰
囲気下、０℃〜100℃で円滑に進行する。
以下、実施例、参考例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、略号の意味は次の通りである。
Bn:ベンジル基 Ac:アセチル基 DAM:ジ−ｐ−アニシルメチル基 参考例１ シクロヘキシル酢酸エチル11.2g（65.6mmol）を無水
エーテル131mlに溶かし、−78℃に冷却して水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの1M−ヘキサン溶液72.2ml（72.2
mmol）を滴下した。同温度で１時間後ロッシェル塩水溶
液（40g/200ml）に反応液を移し、室温で２時間攪拌し
た。エーテルを加えて分液し、有機層を0.5N塩酸、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
して得られた残渣をカラム精製し、（シリカゲル、ヘキ
サン：エーテル＝1:0〜19:1）、シクロヘキシルアセト
アルデヒド7.10g（収率85％）を無色油状物して得た。
エーテル131mlに溶かし、−78℃に冷却して水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの1M−ヘキサン溶液72.2ml（72.2
mmol）を滴下した。同温度で１時間後ロッシェル塩水溶
液（40g/200ml）に反応液を移し、室温で２時間攪拌し
た。エーテルを加えて分液し、有機層を0.5N塩酸、飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
して得られた残渣をカラム精製し、（シリカゲル、ヘキ
サン：エーテル＝1:0〜19:1）、シクロヘキシルアセト
アルデヒド7.10g（収率85％）を無色油状物して得た。
IR（neat）:2930,2860,1722,1445 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.7〜2.0（11H,m,c-C6H11）,2.28（2H,m,CH2 CHO）,
9.75（1H,dt,J＝0.7,2.3Hz,CHO） GC-MS m/e:126（M+）,108（M-H2O）,97（M-CHO） 参考例２ シクロヘキシルアセトアルデヒド2.08g（16.5mmol）
と硫酸マグネシウム3.96g（33mmol）をトルエン16.5ml
に加え、ベンジルアミン1.64ml（15.0mmol）を０℃にて
加えた。同温度で２時間後、不溶物をろ別し、溶媒を減
圧留去し、Ｎ−ベンジル−シクロヘキシルアセトアルド
イミン3.29g（定量的収率）を無色油状物として得た。
9.75（1H,dt,J＝0.7,2.3Hz,CHO） GC-MS m/e:126（M+）,108（M-H2O）,97（M-CHO） 参考例２ シクロヘキシルアセトアルデヒド2.08g（16.5mmol）
と硫酸マグネシウム3.96g（33mmol）をトルエン16.5ml
に加え、ベンジルアミン1.64ml（15.0mmol）を０℃にて
加えた。同温度で２時間後、不溶物をろ別し、溶媒を減
圧留去し、Ｎ−ベンジル−シクロヘキシルアセトアルド
イミン3.29g（定量的収率）を無色油状物として得た。
Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.8〜1.9（11H,m,c-C6H11）,2.21（2H,t,J＝5.6Hz,N
CHCH2）,4.56（2H,s,PhCH2）,7.27（5H,s,Ph）,7.78（1
H,t,J＝5.3Hz,NCH） 実施例１ 参考例２で得られたＮ−ベンジルシクロヘキシルアセ
トアルドイミン0.324g（1.63mmol）にジクロロメタン1.
5mlとトリエチルアミン1.03ml（14.0mmol）を加えて溶
かした後、氷冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸0.350ml
（2.22mmol）のジクロロメタン溶液（0.35ml）を30分か
けて滴下した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一
夜攪拌した。1N塩酸8mlとエーテルを加えて攪拌し、分
液した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精
製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜15:
1）、（3R*,4S*）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ
−４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン0.218g
（収率41％）を無色油状物として得た。
CHCH2）,4.56（2H,s,PhCH2）,7.27（5H,s,Ph）,7.78（1
H,t,J＝5.3Hz,NCH） 実施例１ 参考例２で得られたＮ−ベンジルシクロヘキシルアセ
トアルドイミン0.324g（1.63mmol）にジクロロメタン1.
5mlとトリエチルアミン1.03ml（14.0mmol）を加えて溶
かした後、氷冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸0.350ml
（2.22mmol）のジクロロメタン溶液（0.35ml）を30分か
けて滴下した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一
夜攪拌した。1N塩酸8mlとエーテルを加えて攪拌し、分
液した。有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精
製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜15:
1）、（3R*,4S*）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ
−４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン0.218g
（収率41％）を無色油状物として得た。
IR（neat）:3050,2930,2865,1750,1499,1448,1403,134
5,1160,1075,1023,736,699 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.5〜1.8（13H,m,c-C6H11CH2）,3.63（1H,dt,J＝5.
1,6.6Hz,NCH）,4.08,4.66（2H,d,J＝15.2Hz,OCH2）,4.6
1（1H,d,J＝5.1Hz,OCH）,4.67,4.90（2H,d,J＝11.9Hz,N
CH2）,7.30（10H,m,aromatics） MS m/e:454(M+Bn)+,4.26(M+Bn-CO)+,364(M+1)+ 参考例３ （3R*,4S*）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−
４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン0.118g
（0.325mmol）を２−プロパノール5mlに溶かし、氷冷
下、塩化水素約200mlを吹き込んだ。徐々に室温まで昇
温し、さらに一夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエ
ンを加えて再び減圧留去した。残渣にエーテルと飽和炭
酸水素ナトリウム水を加えて分液し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:0〜30:1）、（2R*,3S*）−２−
ベンジルオキシ−３−ベンジルアミノ−４−シクロヘキ
シル酪酸イソプロピル0.129g（収率94％）を無色油状物
として得た。
5,1160,1075,1023,736,699 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.5〜1.8（13H,m,c-C6H11CH2）,3.63（1H,dt,J＝5.
1,6.6Hz,NCH）,4.08,4.66（2H,d,J＝15.2Hz,OCH2）,4.6
1（1H,d,J＝5.1Hz,OCH）,4.67,4.90（2H,d,J＝11.9Hz,N
CH2）,7.30（10H,m,aromatics） MS m/e:454(M+Bn)+,4.26(M+Bn-CO)+,364(M+1)+ 参考例３ （3R*,4S*）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−
４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン0.118g
（0.325mmol）を２−プロパノール5mlに溶かし、氷冷
下、塩化水素約200mlを吹き込んだ。徐々に室温まで昇
温し、さらに一夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエ
ンを加えて再び減圧留去した。残渣にエーテルと飽和炭
酸水素ナトリウム水を加えて分液し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られた残渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘ
キサン：酢酸エチル＝1:0〜30:1）、（2R*,3S*）−２−
ベンジルオキシ−３−ベンジルアミノ−４−シクロヘキ
シル酪酸イソプロピル0.129g（収率94％）を無色油状物
として得た。
IR（neat）:2930,2860,1739,1449,1372,1262,1196,114
3,1102,1026,732,698 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜1.8（14H,m,c-C6H11CH2とNH）,1.23（3H,d,J＝
6.2Hz,(CH3 )2CHの一方）,1.29（3H,d,J＝6.2Hz,(CH3 )2C
Hの一方）,3.05（1H,m,NCH）,3.72（2H,s,NCH2）,3.90
（1H,d,J＝4.0Hz,BnOCH）,4.37,4.81（2H,d,J＝11.9Hz,
OCH2）,5.12（1H,quint,J＝6.2Hz），CH3 CH）,7.25,7.3
2（10H,s,C6H5 x 2） MS m/e:424(M+1)+,336（Ｍ-CO2(CH3)2）,326,216 参考例４ （2R*,3S*）−２−ベンジルオキシ−３−ベンジルア
ミノ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル57.1mg（0.
135mmol）を２−プロパノール1.5mlに溶かし、10％パラ
ジウムカーボン20mgを加えて水素雰囲気下、室温で１日
攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して（2R*,3S
*）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル31.2mg（収率95％）を無色結晶とし
て得た。
3,1102,1026,732,698 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜1.8（14H,m,c-C6H11CH2とNH）,1.23（3H,d,J＝
6.2Hz,(CH3 )2CHの一方）,1.29（3H,d,J＝6.2Hz,(CH3 )2C
Hの一方）,3.05（1H,m,NCH）,3.72（2H,s,NCH2）,3.90
（1H,d,J＝4.0Hz,BnOCH）,4.37,4.81（2H,d,J＝11.9Hz,
OCH2）,5.12（1H,quint,J＝6.2Hz），CH3 CH）,7.25,7.3
2（10H,s,C6H5 x 2） MS m/e:424(M+1)+,336（Ｍ-CO2(CH3)2）,326,216 参考例４ （2R*,3S*）−２−ベンジルオキシ−３−ベンジルア
ミノ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル57.1mg（0.
135mmol）を２−プロパノール1.5mlに溶かし、10％パラ
ジウムカーボン20mgを加えて水素雰囲気下、室温で１日
攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して（2R*,3S
*）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ酪酸イソプロピル31.2mg（収率95％）を無色結晶とし
て得た。
融点:73〜75℃ IR（neat）:3450,2930,2860,1738,1596,1441,1380,122
2,1196,1146,1110,985 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.7〜2.0（16H,m,c-C6H11CH2，NH2,OH）,1.29（6H,
d,J＝6.4Hz,CH3 x 2）,3.15（1H,m,NCH）,3.96（1H,d,J
＝2.4Hz,CHOH）,5.13（1H,quint,J＝6.4Hz,CH3 CH） MS m/e:244(M+1)+,184（Ｍ−OCH(CH3)2)+,156 元素分析値：（C13H25NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.17 10.35 5.76 実測値 63.91 10.21 5.63 参考例５ （3R*,4S*）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−
４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン89.9mg
（0.248mmol）をメタノール5mlに溶かし、氷冷下、塩化
水素約200mlを吹き込んだ。徐々に室温まで昇温し、さ
らに一夜攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に
メタノール5mlを加えて溶かし、10％パラジウムカーボ
ン10mgと5N塩酸メタノール溶液0.5mlを加えて水素雰囲
気下１日攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣にピリジン1.0mlと無水酢酸0.3mlを加え室温で
１日攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にエーテルと1N
塩酸を加えて攪拌し分液した。有機層を飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝7:3〜1:1）、（2R*,3S*）−２−アセトキシ−３
−アセチルアミノ−４−シクロヘキシル酪酸メチル66.4
mg（収率90％）を無色結晶して得た。
2,1196,1146,1110,985 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.7〜2.0（16H,m,c-C6H11CH2，NH2,OH）,1.29（6H,
d,J＝6.4Hz,CH3 x 2）,3.15（1H,m,NCH）,3.96（1H,d,J
＝2.4Hz,CHOH）,5.13（1H,quint,J＝6.4Hz,CH3 CH） MS m/e:244(M+1)+,184（Ｍ−OCH(CH3)2)+,156 元素分析値：（C13H25NO3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.17 10.35 5.76 実測値 63.91 10.21 5.63 参考例５ （3R*,4S*）−１−ベンジル−３−ベンジルオキシ−
４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノン89.9mg
（0.248mmol）をメタノール5mlに溶かし、氷冷下、塩化
水素約200mlを吹き込んだ。徐々に室温まで昇温し、さ
らに一夜攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に
メタノール5mlを加えて溶かし、10％パラジウムカーボ
ン10mgと5N塩酸メタノール溶液0.5mlを加えて水素雰囲
気下１日攪拌した。触媒をろ別後、ろ液を減圧濃縮し
た。残渣にピリジン1.0mlと無水酢酸0.3mlを加え室温で
１日攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にエーテルと1N
塩酸を加えて攪拌し分液した。有機層を飽和食塩水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ
た残渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エ
チル＝7:3〜1:1）、（2R*,3S*）−２−アセトキシ−３
−アセチルアミノ−４−シクロヘキシル酪酸メチル66.4
mg（収率90％）を無色結晶して得た。
融点:107〜108℃ IR（KBr）:3280,3100,2940,2870,1750,1650,1560,1440,
1378,1300,1229,1180,1080 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.7〜1.9（13H,m,c-C6H11CH2）,1.96（3H,s,CH3CO
N）,2.18（3H,s,CH3COO）,3.73（3H,s、OCH3）,4.64（1
H,m,NCH）,5.00（1H,d,J＝2.4Hz,OCH）,5.52（1H,bd,J
＝9.7Hz,NH） MS m/e:300(M+1)+,257(M+1-CH3CO)+,256 参考例６ シクロヘキシルアセトアルデヒド0.196g（1.55mmol）
と硫酸マグネシウム0.30gをトルエン2mlに加え、ｐ−ア
ニシジン0.172g（1.40mmol）を０℃にて加えた。同温度
で２時間後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−
ｐ−メトキシフェニル−シクロヘキシルアセトアルドイ
ミン0.340g（定量的収率）を得た。
1378,1300,1229,1180,1080 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.7〜1.9（13H,m,c-C6H11CH2）,1.96（3H,s,CH3CO
N）,2.18（3H,s,CH3COO）,3.73（3H,s、OCH3）,4.64（1
H,m,NCH）,5.00（1H,d,J＝2.4Hz,OCH）,5.52（1H,bd,J
＝9.7Hz,NH） MS m/e:300(M+1)+,257(M+1-CH3CO)+,256 参考例６ シクロヘキシルアセトアルデヒド0.196g（1.55mmol）
と硫酸マグネシウム0.30gをトルエン2mlに加え、ｐ−ア
ニシジン0.172g（1.40mmol）を０℃にて加えた。同温度
で２時間後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−
ｐ−メトキシフェニル−シクロヘキシルアセトアルドイ
ミン0.340g（定量的収率）を得た。
Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.7〜2.0（11H,m,c-C6H11）,2.34（2H,t,J＝5.4Hz,N
CHCH2 ）,3.79（3H,s,CH3O）,6.94（4H,m,aromatics）,
7.86（1H,t,J＝5.5Hz,N＝CH） 実施例２ 参考例６で得た粗製Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−シク
ロヘキシルアセトアルデヒド0.340gにジクロロメタン1.
7mlとトリエチルアミン1.08mlを加えて溶かした後、氷
冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸0.367ml（2.33mmol）を
滴下した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一夜攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水6mlとエーテルを加
えて攪拌し分液した。有機層を飽和食塩水、1N塩酸、飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製し（シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜9:1）、（3R*,4
S*）−３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシルメチル
−１−ｐ−メトキシフェニル−２−アゼチジノン0.175g
（収率30％）を無色油状物として得た。
CHCH2 ）,3.79（3H,s,CH3O）,6.94（4H,m,aromatics）,
7.86（1H,t,J＝5.5Hz,N＝CH） 実施例２ 参考例６で得た粗製Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−シク
ロヘキシルアセトアルデヒド0.340gにジクロロメタン1.
7mlとトリエチルアミン1.08mlを加えて溶かした後、氷
冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸0.367ml（2.33mmol）を
滴下した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一夜攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水6mlとエーテルを加
えて攪拌し分液した。有機層を飽和食塩水、1N塩酸、飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製し（シリ
カゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝20:1〜9:1）、（3R*,4
S*）−３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシルメチル
−１−ｐ−メトキシフェニル−２−アゼチジノン0.175g
（収率30％）を無色油状物として得た。
IR（neat）:2930,2852,1740,1510,1442,1390,1299,124
2,1175,1123,1028,827,734,697,620,520 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.8〜2.0（13H,m,c-C6H11CH2）,3.78（3H,s,CH3O）,
4.21（1H,m,NCH）,4.73（1H,d,J＝5.3Hz,OCH）,4.74,4.
97（2H,d,J＝11.9Hz），PhCH2 ）,6.86,7.30（4H,d,J＝
9.0Hz,C6H4）,7.36（5H,s,Ph） MS m/e:379（M+）,260(M-119)+ 参考例７ シクロヘキシルアセトアルデヒド0.740g（5.87mmol）
と硫酸マグネシウム1.43gをベンゼン5mlに溶かし、ジ−
ｐ−アニシルメチルアミン（DAM−NH2）1.30g（5.34mmo
l）を０℃にて加えた。同温度で１時間後、不溶物をろ
別し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）シクロヘキシルアセトアルドイミン1.98g（定量的
収率）を得た。
2,1175,1123,1028,827,734,697,620,520 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.8〜2.0（13H,m,c-C6H11CH2）,3.78（3H,s,CH3O）,
4.21（1H,m,NCH）,4.73（1H,d,J＝5.3Hz,OCH）,4.74,4.
97（2H,d,J＝11.9Hz），PhCH2 ）,6.86,7.30（4H,d,J＝
9.0Hz,C6H4）,7.36（5H,s,Ph） MS m/e:379（M+）,260(M-119)+ 参考例７ シクロヘキシルアセトアルデヒド0.740g（5.87mmol）
と硫酸マグネシウム1.43gをベンゼン5mlに溶かし、ジ−
ｐ−アニシルメチルアミン（DAM−NH2）1.30g（5.34mmo
l）を０℃にて加えた。同温度で１時間後、不溶物をろ
別し、溶媒を減圧留去し、Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）シクロヘキシルアセトアルドイミン1.98g（定量的
収率）を得た。
Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.8〜1.9（11H,m,c-C6H11）,2.27（2H,m,NCHCH2 ）,
3.76（6H,s,CH3 x 2）,5.26（1H,s,Ar2CH）,6.82,7.19
（8H,d,J＝8.8Hz,aromatics）,7.80（1H,t,J＝5.3Hz,N
＝CH） 実施例３ 参考例７で得た粗製Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチル）
−シクロヘキシルアセトアルドイミン0.396gにジクロロ
メタン1mlとトリエチルアミン0.696mlを加えて溶かした
後、氷冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸0.237ml（1.50mmo
l）のジクロロメタン溶液（0.24ml）を30分かけて滴下
した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一夜攪拌し
た。1N塩酸とエーテルを加えて攪拌し、分液した。有機
層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製し
（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1〜17:3）、
低極性成分として（3R*,4R*）−３−ベンジルオキシ−
４−シクロヘキシルメチル−１−ジ−ｐ−アニシルメチ
ル−２−アゼチジノン68.8mg（収率14％）、高極性成分
として（3R*,4S*）−３−ベンジルオキシ−４−シクロ
ヘキシルメチル−１−ジ−ｐ−アニシルメチル−２−ア
ゼチジノン395mg（収率80％）を無色カラメルとして得
た。
3.76（6H,s,CH3 x 2）,5.26（1H,s,Ar2CH）,6.82,7.19
（8H,d,J＝8.8Hz,aromatics）,7.80（1H,t,J＝5.3Hz,N
＝CH） 実施例３ 参考例７で得た粗製Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチル）
−シクロヘキシルアセトアルドイミン0.396gにジクロロ
メタン1mlとトリエチルアミン0.696mlを加えて溶かした
後、氷冷下、塩化ベンジルオキシ酢酸0.237ml（1.50mmo
l）のジクロロメタン溶液（0.24ml）を30分かけて滴下
した。徐々に室温まで昇温した後、同温度で一夜攪拌し
た。1N塩酸とエーテルを加えて攪拌し、分液した。有機
層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム精製し
（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝19:1〜17:3）、
低極性成分として（3R*,4R*）−３−ベンジルオキシ−
４−シクロヘキシルメチル−１−ジ−ｐ−アニシルメチ
ル−２−アゼチジノン68.8mg（収率14％）、高極性成分
として（3R*,4S*）−３−ベンジルオキシ−４−シクロ
ヘキシルメチル−１−ジ−ｐ−アニシルメチル−２−ア
ゼチジノン395mg（収率80％）を無色カラメルとして得
た。
（3R*,4R*）−体のスペクトル IR（neat）:2930,2850,1750,1610,1585,1511,1449,138
0,1330,1302,1248,1174,1109,1029,821,735,698 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜1.8（13H,m,c-C6H11CH2）,3.55（1H,m,N-CH）,
3.80（6H,s,CH3 x 2）,4.26（1H,d,J＝1.5Hz,OCH）,4.6
4,4.85（2H,d,J＝11.7Hz,PhCH2 ）,5.81（1H,Ar2CH）,6.
8〜7.3（8H,m,C6H4 x 2）,7.33（5H,s,Ph） MS m/e:530(M+CH3O)+,500(M+1)+ （3R*,4S*）−体のスペクトル IR（neat）:2930,2860,1743,1610,1583,1511,1446,133
9,1302,1247,1175,1029,821,736,698,570 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜1.8（13H,m,c-C6H11CH2）,3.70（1H,m,NCH）,
3.79（6H,s,CH3 x 2）,4.56（1H,d,J＝5.1Hz,OCH）,4.6
8,4.92（2H,d,J＝12.1Hz,PhCH2 ）,5.83（1H,s,Ar2CH）,
6.8〜7.3（8H,m,C6H4 x 2）,7.33（5H,s,Ph） MS m/e:530(M+CH3O)+,500(M+1)+ 参考例８ （3R*,4S*）−３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキ
シルメチル−１−ジ−ｐ−アニシルメチル−２−アゼチ
ジノン0.266g（0.533mmol）を２−プロパノール5mlに溶
かし、氷冷下、塩化水素約200mlを吹き込んだ。徐々に
室温まで昇温し、さらに４時間攪拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣にエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル
＝19:1〜9:1）、（2R*,3S*）−２−ベンジルオキシ−４
−シクロヘキシル−３−（ジ−ｐ−アニシルメチルアミ
ノ）酪酸イソプロピル0.288g（収率96％）を無色油状物
として得た。
0,1330,1302,1248,1174,1109,1029,821,735,698 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜1.8（13H,m,c-C6H11CH2）,3.55（1H,m,N-CH）,
3.80（6H,s,CH3 x 2）,4.26（1H,d,J＝1.5Hz,OCH）,4.6
4,4.85（2H,d,J＝11.7Hz,PhCH2 ）,5.81（1H,Ar2CH）,6.
8〜7.3（8H,m,C6H4 x 2）,7.33（5H,s,Ph） MS m/e:530(M+CH3O)+,500(M+1)+ （3R*,4S*）−体のスペクトル IR（neat）:2930,2860,1743,1610,1583,1511,1446,133
9,1302,1247,1175,1029,821,736,698,570 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜1.8（13H,m,c-C6H11CH2）,3.70（1H,m,NCH）,
3.79（6H,s,CH3 x 2）,4.56（1H,d,J＝5.1Hz,OCH）,4.6
8,4.92（2H,d,J＝12.1Hz,PhCH2 ）,5.83（1H,s,Ar2CH）,
6.8〜7.3（8H,m,C6H4 x 2）,7.33（5H,s,Ph） MS m/e:530(M+CH3O)+,500(M+1)+ 参考例８ （3R*,4S*）−３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキ
シルメチル−１−ジ−ｐ−アニシルメチル−２−アゼチ
ジノン0.266g（0.533mmol）を２−プロパノール5mlに溶
かし、氷冷下、塩化水素約200mlを吹き込んだ。徐々に
室温まで昇温し、さらに４時間攪拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣にエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残
渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル
＝19:1〜9:1）、（2R*,3S*）−２−ベンジルオキシ−４
−シクロヘキシル−３−（ジ−ｐ−アニシルメチルアミ
ノ）酪酸イソプロピル0.288g（収率96％）を無色油状物
として得た。
IR（neat）:2930,2860,1740,1610,1509,1450,1243,119
5,1174,1102,1032,820,740,698,558 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜2.0（13H,m,c-C6H11CH2）,1.19,1.29（6H,d,J
＝6.2Hz,CH3 x 2）,2.95（1H,m,NCH）,3.74,3.76（6H,
s,CH3O x 2）,3.95（1H,d,J＝3.0,OCH）,4.34,4.78（2
H,d,J＝12.3Hz,PhCH2）,4.84（1H,s,Ar2CH）,5.10（1H,
quint,J＝6.2Hz,CH(CH3)2）,6.72〜7.26（8H,m,C6H4 x
2）,7.30（5H,s,Ph） MS m/e:558(M-1)+,516(M-CH3-CO)+ 参考例９ （3R*,4S*）−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキ
シル−３−（ジ−ｐ−アニシルメチルアミノ）酪酸イソ
プロピル60.5mg（0.108mmol）を２−プロパノール2mlに
溶かし、10％パラジウムカーボン10mgを加えて水素雰囲
気下３日間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮し
て得られた残渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2〜2:3）、（3R*,4S*）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル18.0mg（収率67％）を無色結晶として得た。
5,1174,1102,1032,820,740,698,558 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜2.0（13H,m,c-C6H11CH2）,1.19,1.29（6H,d,J
＝6.2Hz,CH3 x 2）,2.95（1H,m,NCH）,3.74,3.76（6H,
s,CH3O x 2）,3.95（1H,d,J＝3.0,OCH）,4.34,4.78（2
H,d,J＝12.3Hz,PhCH2）,4.84（1H,s,Ar2CH）,5.10（1H,
quint,J＝6.2Hz,CH(CH3)2）,6.72〜7.26（8H,m,C6H4 x
2）,7.30（5H,s,Ph） MS m/e:558(M-1)+,516(M-CH3-CO)+ 参考例９ （3R*,4S*）−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキ
シル−３−（ジ−ｐ−アニシルメチルアミノ）酪酸イソ
プロピル60.5mg（0.108mmol）を２−プロパノール2mlに
溶かし、10％パラジウムカーボン10mgを加えて水素雰囲
気下３日間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮し
て得られた残渣をカラム精製し（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝3:2〜2:3）、（3R*,4S*）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル18.0mg（収率67％）を無色結晶として得た。
物性値は参考例４で得たサンプルと一致した。
参考例10 シクロヘキシルアセトアルデヒド0.159g（1.26mmol）
と硫酸マグネシウム0.3gをベンゼン2mlに加え、氷冷
下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン0.156ml（1.26m
mol）を加えた。同温度で２時間後不溶物をろ別し、溶
媒を減圧留去し、Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕
シクロヘキシルアセトアルドイミン0.300g（定量的収
率）を無色油状物として得た。
と硫酸マグネシウム0.3gをベンゼン2mlに加え、氷冷
下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン0.156ml（1.26m
mol）を加えた。同温度で２時間後不溶物をろ別し、溶
媒を減圧留去し、Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕
シクロヘキシルアセトアルドイミン0.300g（定量的収
率）を無色油状物として得た。
Ｈ−NMR（CDCCl3） δ:0.8〜2.0（11H,m,c-C6H11）,1.49（3H,d,J＝6.8Hz,C
H3）,2.17（1H,t,J＝5.5Hz,NCHCH2 ）,4.28（1H,q,J＝6.
8Hz,PhCH）,7.30（5H,s,Ph）,7.74（1H,t,J＝5.5Hz,N＝
CH） 実施例４ 参考例10で得られたＮ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチ
ル〕シクロヘキシルアセトアルドイミン0.300gにジクロ
ロメタン1.5mlおよびトリエチルアミン0.876ml（6.30mm
ol）を加えて溶かした後、氷冷下、塩化ベンジルオキシ
酢酸0.298ml（1.89mmol）のジクロロメタン溶液（0.3m
l）を30分かけて滴下した。徐々に室温まで昇温した
後、室温で一夜攪拌した。1N塩酸とエーテルを加えて分
液し、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム
精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）、
３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシルメチル−１−
〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−２−アゼチジノン0.
401g（収率84％）を無色油状物として得た。本品の400M
Hz、Ｈ−NMR（CDCl3）を測定したところ、δ:3.42ppm、
3.47ppm、3.56ppmおよび3.63ppmの位置にβ−ラクタム
環の立体異性体に基づく４種類のC4−Ｈのシグナルが観
測された。これらのシグナルの積分比より、その生成比
は6:10:52:32であることが判明した。これらの異性体は
混合物のまま、次の参考例11の原料として用いた。ま
た、参考例11、12、13の結果より所望の立体配置である
（3R,4S）−配置の異性体が主成績体であることが明ら
かとなった。
H3）,2.17（1H,t,J＝5.5Hz,NCHCH2 ）,4.28（1H,q,J＝6.
8Hz,PhCH）,7.30（5H,s,Ph）,7.74（1H,t,J＝5.5Hz,N＝
CH） 実施例４ 参考例10で得られたＮ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチ
ル〕シクロヘキシルアセトアルドイミン0.300gにジクロ
ロメタン1.5mlおよびトリエチルアミン0.876ml（6.30mm
ol）を加えて溶かした後、氷冷下、塩化ベンジルオキシ
酢酸0.298ml（1.89mmol）のジクロロメタン溶液（0.3m
l）を30分かけて滴下した。徐々に室温まで昇温した
後、室温で一夜攪拌した。1N塩酸とエーテルを加えて分
液し、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラム
精製し（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝9:1）、
３−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシルメチル−１−
〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−２−アゼチジノン0.
401g（収率84％）を無色油状物として得た。本品の400M
Hz、Ｈ−NMR（CDCl3）を測定したところ、δ:3.42ppm、
3.47ppm、3.56ppmおよび3.63ppmの位置にβ−ラクタム
環の立体異性体に基づく４種類のC4−Ｈのシグナルが観
測された。これらのシグナルの積分比より、その生成比
は6:10:52:32であることが判明した。これらの異性体は
混合物のまま、次の参考例11の原料として用いた。ま
た、参考例11、12、13の結果より所望の立体配置である
（3R,4S）−配置の異性体が主成績体であることが明ら
かとなった。
IR（neat）;3050,2930,2865,1750,1499,1448,1403,134
5,1160,1075,1023,736,699 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜2.0（16H,m,c-C6H11CH2,CH3）,3.42,3.47,3.5
6,3.63（1H,m,NCH,積分比:6:10:52:32）,4.0〜4.9（4H,
m,その他のプロトン）,7.2〜7.4（10H,m,aromatics） MS m/e:377(M+),294(M-C-C6H11)+,286(M-Bn)+,272(M-Ph
CHCH3)+ 参考例11 実施例４で得られた３−ベンジルオキシ−４−シクロ
ヘキシルメチル−１−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕
−２−アゼチジノンの４種の立体異性体混合物0.193g
（0.512mmol）を２−プロパノール1mlに溶かし、氷冷
下、塩化水素約50mlを吹き込んだ。徐々に室温まで昇温
し、さらに６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に
エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌
し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をカラム分離し（シリカゲル、ヘキサン：エーテル＝1:
0〜20:1〜15:1）、主生成物として、（2R,3S）−２−ベ
ンジルオキシ−４−シクロヘキシル−３−〔（Ｓ）−１
−フェニルエチルアミノ〕酪酸イソプロピル0.110g（収
率49％）を無色油状物として得た。なお、本品の立体化
学は、以下の参考例12および13に示した方法で既知物質
へ誘導して、（2R,3S）であることが明らかとなった。
また、本品の収率が49％であることから、本品は実施例
４で得られた４種類のジアステレオマーのうちの主成績
体から誘導されたものであることは明らかである。
5,1160,1075,1023,736,699 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.6〜2.0（16H,m,c-C6H11CH2,CH3）,3.42,3.47,3.5
6,3.63（1H,m,NCH,積分比:6:10:52:32）,4.0〜4.9（4H,
m,その他のプロトン）,7.2〜7.4（10H,m,aromatics） MS m/e:377(M+),294(M-C-C6H11)+,286(M-Bn)+,272(M-Ph
CHCH3)+ 参考例11 実施例４で得られた３−ベンジルオキシ−４−シクロ
ヘキシルメチル−１−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕
−２−アゼチジノンの４種の立体異性体混合物0.193g
（0.512mmol）を２−プロパノール1mlに溶かし、氷冷
下、塩化水素約50mlを吹き込んだ。徐々に室温まで昇温
し、さらに６時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に
エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌
し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をカラム分離し（シリカゲル、ヘキサン：エーテル＝1:
0〜20:1〜15:1）、主生成物として、（2R,3S）−２−ベ
ンジルオキシ−４−シクロヘキシル−３−〔（Ｓ）−１
−フェニルエチルアミノ〕酪酸イソプロピル0.110g（収
率49％）を無色油状物として得た。なお、本品の立体化
学は、以下の参考例12および13に示した方法で既知物質
へ誘導して、（2R,3S）であることが明らかとなった。
また、本品の収率が49％であることから、本品は実施例
４で得られた４種類のジアステレオマーのうちの主成績
体から誘導されたものであることは明らかである。
IR（neat）:2940,2860,1740,1447,1372,1268,1195,100
2,735,699 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.4〜1.8（22H,m,c-C6H11CH2,CH3 x 3）,2.88（1H,
m,NCH）,3.81（1H,q,J＝6.4Hz,PhCHN）,3.93（1H,d,J＝
3.1Hz,OCH）,4.35,4.77（2H,d,J＝12.2Hz,PhCH2）,5.15
（1H,quint,J＝6.2Hz,CH(CH3)2）,7.25,7.30（10H,s,Ph
x 2） MS m/e:438(M+1)+,422(M-CH3)+,350(M-COOCH(CH3)2)+ ▲〔α〕20 D▼−1.5°（C 1.18,CHCl3） 参考例12 （2R,3S）−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシ
ル−３−〔（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）酪酸イ
ソプロピル74.3mg（0.170mmol）を２−プロパノール5ml
に溶かし、10％パラジウムカーボン20mgを加えて水素雰
囲気下、室温で１日攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧濃縮して、（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル40.0mg（収率99
％）を無色結晶として得た。
2,735,699 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3） δ:0.4〜1.8（22H,m,c-C6H11CH2,CH3 x 3）,2.88（1H,
m,NCH）,3.81（1H,q,J＝6.4Hz,PhCHN）,3.93（1H,d,J＝
3.1Hz,OCH）,4.35,4.77（2H,d,J＝12.2Hz,PhCH2）,5.15
（1H,quint,J＝6.2Hz,CH(CH3)2）,7.25,7.30（10H,s,Ph
x 2） MS m/e:438(M+1)+,422(M-CH3)+,350(M-COOCH(CH3)2)+ ▲〔α〕20 D▼−1.5°（C 1.18,CHCl3） 参考例12 （2R,3S）−２−ベンジルオキシ−４−シクロヘキシ
ル−３−〔（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）酪酸イ
ソプロピル74.3mg（0.170mmol）を２−プロパノール5ml
に溶かし、10％パラジウムカーボン20mgを加えて水素雰
囲気下、室温で１日攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧濃縮して、（2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキ
シル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピル40.0mg（収率99
％）を無色結晶として得た。
融点:86〜87℃ IR（KBr）:3450,2920,2850,1734,1593,1440,1373,1220,
1192,1142,1102,980,822,790,661 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3）は参考例４のデータと一致した。
1192,1142,1102,980,822,790,661 cm-1 Ｈ−NMR（CDCl3）は参考例４のデータと一致した。
MS m/e:243（M+）,184(M-OCH(CH3)2),156 ▲〔α〕20 D▼−22.0°（C 1.08,CHCl3） 参考例13 （2R,3S）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシ酪酸イソプロピル10.8mg（0.0444mmol）をベ
ンゼン1mlに溶かし、5N塩酸エタノール溶液44μｌを加
えた。減圧で溶媒を留去後、ベンゼン1mlを加えて攪拌
した。減圧で溶媒で留去後、酢酸エチル0.5mlを加えて
攪拌した。減圧で溶媒を留去して（2R,3S）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル塩酸塩を12.4mg（定量的収率）を得た。
ヒドロキシ酪酸イソプロピル10.8mg（0.0444mmol）をベ
ンゼン1mlに溶かし、5N塩酸エタノール溶液44μｌを加
えた。減圧で溶媒を留去後、ベンゼン1mlを加えて攪拌
した。減圧で溶媒で留去後、酢酸エチル0.5mlを加えて
攪拌した。減圧で溶媒を留去して（2R,3S）−３−アミ
ノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸イソプロ
ピル塩酸塩を12.4mg（定量的収率）を得た。
Ｈ−NMR（D2O） δ:0.8〜2.0（13H,m,C6H11CH2）,1.31（6H,d,J＝6.2Hz,
CH3 x 2）,3.71（1H,m,NCH）,4.38（1H,d,J＝4.6Hz,OC
H）,5.11（1H,m,CH3CH） ▲〔α〕20 D▼−9.8°（C 1.24,H2O） これらの物性値は、特開昭62-234071号報記載の方法
で合成したサンプルの物性値と一致した。
CH3 x 2）,3.71（1H,m,NCH）,4.38（1H,d,J＝4.6Hz,OC
H）,5.11（1H,m,CH3CH） ▲〔α〕20 D▼−9.8°（C 1.24,H2O） これらの物性値は、特開昭62-234071号報記載の方法
で合成したサンプルの物性値と一致した。
フロントページの続き (72)発明者 原田 弘 長野県東筑摩郡四賀村大字中川8054番地 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 平３−236371（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−284665（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1はアラルキル基またはアシル基であり、R2は
置換あるいは無置換のアラルキル基、または置換あるい
は無置換のアリール基を表す。）で表される４−シクロ
ヘキシルメチル−２−アゼチジノン誘導体。 - 【請求項２】一般式 （式中、R2は置換あるいは無置換のアラルキル基、また
は置換あるいは無置換のアリール基を表す。）で表され
るイミン誘導体と、一般式 R1OCH2COX （III） （式中、R1はアラルキル基またはアシル基を表し、Ｘは
塩素、臭素またはヨウ素を表す。）で表されるグリコー
ル酸誘導体とを塩基の存在下反応させることを特徴とす
る、一般式 （式中、R1、R2は前記と同じ意味を表す。）で表される
４−シクロヘキシルメチル−２−アゼチジノンの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63275838A JPH0816098B2 (ja) | 1988-10-31 | 1988-10-31 | ４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63275838A JPH0816098B2 (ja) | 1988-10-31 | 1988-10-31 | ４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02121963A JPH02121963A (ja) | 1990-05-09 |
| JPH0816098B2 true JPH0816098B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=17561135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63275838A Expired - Lifetime JPH0816098B2 (ja) | 1988-10-31 | 1988-10-31 | ４‐シクロヘキシルメチル‐２―アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0816098B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442105A (en) * | 1991-06-21 | 1995-08-15 | Takasago International Corporation | Process for producing cyclohexylbutyric acid derivative |
-
1988
- 1988-10-31 JP JP63275838A patent/JPH0816098B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02121963A (ja) | 1990-05-09 |
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