JPH08165280A

JPH08165280A - ３，４−置換−２，３−シクロヘプテノピリジンーｎーオキシド類の製造法

Info

Publication number: JPH08165280A
Application number: JP6332214A
Authority: JP
Inventors: Takao Goto; 隆雄後藤; Shigeru Suzuki; 滋鈴木; Yoshiichi Onami; 芳一大波; Hideyuki Hata; 英之畑
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1994-12-13
Publication date: 1996-06-25

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】医薬品製造中間体として有用で、安全性が高く
連続的操作による反応も可能であり、合成収率も従来の
方法より大幅に向上し得る、３，４−置換−２，３−シ
クロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド類の製造法の提
供。【構成】３−置換−２，３−シクロヘプテノピリジン
（Ｉ）を、水中でモリブデンまたはモリブデン化合物触
媒の存在下に過酸化水素と反応させ、ついで、硝酸単独
で４位をニトロ化後、求核試薬との置換反応で該ニトロ
基をＲ_１基に置換することによる、３，４−置換−２，
３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド類（ＩＩ）
の製造法。［式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ_１は、低級ア
ルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルケニル
オキシ基または低級アルキルチオ基を示す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、胃または十二指腸潰瘍
の治療剤として有用なシクロヘプテノピリジン誘導体の
合成中間体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シクロヘプテノピリジン誘導体（３）
は、胃小包帯ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウ
ムイオン依存性アデノシントリポスファタ−ゼ［（Ｈ⁺
＋Ｋ⁺）ＡＴＰア−ゼ］に対して阻害作用を有し、誘導
体のあるものは胃腸細胞保護作用をも併せ持つことが知
られており、新規な抗潰瘍剤として注目されている［特
開平３−２１８３７２号公報］。

【化７】これらの誘導体（３）は、シクロヘプテノピリジン環を
有することが特徴であり、その重要中間体である９−ヒ
ドロキシ−３，４−置換−２，３−シクロヘプテノピリ
ジ（２）は、３，４−置換−２，３−シクロヘプテノピ
リジンン−Ｎ−オキシド類（II）を無水酢酸中で転移反
応を行い、アセテート体（１）とした後加水分解して得
ることができる。しかしながら、３，４−置換−２，３
−シクロヘプテノピリジンン−Ｎ−オキシド類（II）の
製造法に関しては、経済性および安全性の点で必ずしも
工業的には適切な方法とは言えず、これらを改良した効
率的な製造法の開発が望まれていた。

【０００３】２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オ
キシド類の４位に各種置換基を導入する方法の例として
は、特開平３−２１８３７２号公報に記載されているの
みである。当該方法は、商業的に入手可能であるかまた
は文献記載の方法（石黒武雄等，薬学雑誌 78 268 (1
975)；E.Godarand等，J.AM.CHEM.SOC.,79, 402(195
7).；Gurnos Jones等，J.C.S.,Perkin Trans１,1973
(9),968.）により合成可能な３−置換または無置換の
２，３−シクロヘプテノピリジンを通常の方法、すなわ
ち、酢酸中過酸化水素水または有機過酸化物で酸化後、
得られたＮ−オキシド化合物を混酸（硝酸−硫酸）中で
ニトロ化し、ついで、目的に応じて直接置換反応を行う
か或いは一旦４−ハロゲン置換体に誘導した後、４位に
各種置換基を導入し、３，４−置換−２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド類を得ている。

【０００４】しかし、これらの条件で行う反応は、ニト
ロ化収率が４０％以下と低収率であり、それ故に精製操
作が煩雑となるばかりでなく、この種のニトロ化合物は
一般的には変異原性を有する場合が多く、精製操作に伴
うニトロ化合物の人体暴露は作業の安全上好ましいもの
ではなかった。また、精製が充分でない粗ニトロ化合物
を用いる求核置換反応では、得られる４−置換−２，３
−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド類の収率は低
収率であり、経済性の面で問題があった。さらに、Ｎ−
オキシド体を得るための酸化反応では爆発性の高い過酢
酸が生成し、ニトロ化反応においては、強酸性の濃硫酸
を多量に使用する過激な反応条件で行なわれるなど危険
性があり、工業的製造においては、安全性確保の点で適
当な方法とは言い難いものであった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記の欠点を
克服し、しかも、収率の向上並びに安全性が高くかつ連
続的操作による反応が可能で、工業的実用性に優れた
３，４−置換−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−
オキシド類の製造方法を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【化８】（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す）で表され
る化合物を水溶液中でモリブデンまたはモリブデン化合
物を触媒として用い過酸化水素と反応させて酸化し、次
いで得られたＮ−オキシド化合物を硝酸を用いてニトロ
化した後、一般式Ｒ₁Ｈ（式中Ｒ₁は後記の意味を有す
る）で表される求核試薬で置換反応を行うことによる、
一般式（II）

【化９】（式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ₁は、置換基
として低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、フェ
ノキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基またはハロゲ
ン原子を含んでもよい低級アルコキシ基、分岐状の低級
アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルケニ
ルオキシ基または低級アルキルチオ基を示す）で表され
る化合物の製造方法である。本発明の方法は、各反応工
程における反応成績体に対して特別な単離精製操作を施
すことなく、単に抽出操作を行うことにより、得られる
反応生成物を直接次の反応に用いることができ、連続的
操作による効率的製造が可能な工業的に優れた経済性の
高い３，４−置換−２，３−シクロヘプテノピリジン−
Ｎ−オキシド類の製造法である。

【０００７】また、本発明は、一般式（III)

【化１０】（式中、Ｒは前記と同じ）で表されるＮ−オキシド化合
物を硝酸を用いてニトロ化することによる一般式(IV)

【化１１】（式中、Ｒは前記と同じ）で表されるニトロ化合物の製
造法である。本発明は、さらに一般式（Ｉ）で表される
化合物を水溶液中で触媒としてモリブデンまたはモリブ
デン化合物を用い過酸化水素で酸化することによる一般
式（III)で表されるＮ−オキシド化合物の製造法であ
る。

【０００８】化合物（Ｉ）の酸化反応に用いるモリブデ
ン化合物としては、三酸化モリブデン、モリブデン酸ナ
トリウム、モリブデン酸カリウム、モリブデン酸リチウ
ム、モリブデン酸アンモニウム、式ＭｏＸｎ（ＸはＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ：ｎ＝２〜６）のハロゲン化モリブデン等
があげられる。モリブデンまたはモリブデン化合物の使
用量は、２，３−シクロヘプテノピリジン（Ｉ）１モル
に対し０．２〜０．０２モル，好ましくは０．１〜０．
０５モルである。２，３−シクロヘプテノピリジン
（Ｉ）と過酸化水素のモル比は１：１〜１０であり、好
ましくは１：１．５〜３である。反応温度は室温ないし
１００℃、好ましくは５５〜８５℃である。化合物（II
I)のニトロ化反応は、化合物（III)に対し５〜１０重量
倍の発煙硝酸または９０〜８５％硝酸を用いて行なわれ
る。本反応によれば定量的にニトロ化体（IV) が得られ
る。反応温度は４０〜８５℃、好ましくは５０〜７５℃
である。

【０００９】ここで得られたニトロ化合物（IV）のニト
ロ基に対する求核置換反応は、たとえば塩基の存在下、
ニトロ化合物（IV）と化合物Ｒ₁Ｈを反応させることに
より行われる。化合物Ｒ₁Ｈとしてはメタノール，エタ
ノール，１−プロパノール，２−プロパノール，ｎ−ブ
タノール，アリルアルコール，シクロプロピルメチルア
ルコール，シクロヘキサノール，３−フェニル−１−プ
ロパノール，２−ベンジルオキシエタノール，２，２，
２−トリフロロエタノール，２，２，３，３−テトラフ
ロロプロパノール，２，２，３，３，３−ペンタフロロ
プロパノール，２−フェノキシエタノール，ベンジルア
ルコール，２−メトキシエタノール，３−メトキシプロ
パノールなどのアルコール類および１−プロパンチオー
ル，１−ブタンチオールなどのチオール類があげられ
る。本反応によれば、３，４−置換−２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド類（II）を高収率で得る
ことができる。

【００１０】本反応の反応溶媒としては、テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの有機溶媒が用いられる。求核試薬そのものを
溶媒として用いてもよい。反応は、塩基の存在下、室温
ないし溶媒の沸点までの温度、好ましくは２５〜５０℃
で行われる。

【００１１】本反応に用いられる塩基としては、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムな
どの水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物お
よび炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩また
はアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。

【００１２】本発明の酸化反応およびニトロ化反応にお
ける反応成績体は通常の精製法、例えば再結晶などによ
り高純度の化合物を得ることが可能であるが、これらの
反応の後、ｐＨ調整、抽出および溶媒留去などの簡便な
操作によっても純度の高い成績体を得ることが可能であ
るため、特別の精製操作を施すこと無く次の反応に用い
るかとができる。斯くして、本発明の完成により、工業
的生産における危険性の軽減、生物学的に安全性に問題
のある化合物の人体暴露のない安全な連続的合成法によ
る製造が可能となった。また、化合物IIの合成収率もこ
れまでの２０％程度から約８０％まで収率が向上し、従
来の製造法に比べ大幅に改良されたことから、実用性に
富んだ経済性の高い効率的な３，４−置換−２，３−シ
クロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド類の製造法を提供
することが可能となった。

【００１３】

【実施例】以下、実施例および比較例により本発明を具
体的かつ詳細に説明する。比較例１：２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキ
シド（１）２，３−シクロヘプテノピリジン１４７．２ｇ
（１モル）をジクロロメタン１５００ｍｌに溶解し氷冷
攪拌下に８０％ｍ−クロル過安息香酸２１５．７ｇ（１
モル）を少量ずつ加え、同温度で３時間攪拌する。反応
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加えジ
クロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で十分洗浄した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去す
る。得られる固形の残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンから
再結晶すると融点１０７〜１０９℃の柱状晶として２，
３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド１４１．３
ｇ（８６．６％）が得られる。

【００１４】ＩＲνmax(KBr)：３０８０，２９２４，１
６１０，１４３２，１２６８，１２４６，８１０ｃ
ｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０９−２．０３（６Ｈ，
ｍ），２．５７−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１８−
３．５０（２Ｈ，ｍ），６．６８−７．０３（２Ｈ，
ｍ），７．９２−８．２３（１Ｈ，ｍ）．

【００１５】（２）２，３−シクロヘプテノピリジン１
４７．２ｇ（１モル）を酢酸１０００ｌに溶解したのち
３０％過酸化水素水１３３ｍｌを加え１００℃で８時間
加熱攪拌する。さらに、３０％過酸化水素水７４ｍｌを
加え８時間加熱攪拌した後溶媒を減圧留去する。得られ
る残渣をクロロホロムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で十分洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、酢酸エチル
から再結晶すると２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ
−オキシド１３２．５ｇ（８１．２％）が得られる。

【００１６】比較例２：３−メチル−２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド３−メチル−２，３−シクロヘプテノピリジン８．０６
ｇ（０．０５モル）を酢酸６０ｍｌに溶解したのち３０
％過酸化水素水８ｍｌを加え１００℃で８時間加熱攪拌
する。反応後、酢酸を減圧留去し、得られる残渣をクロ
ロホロムで抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で十分洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると帯黄色油状物として３−メチル−
２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド６．５
６ｇ（７４．１％）が得られる。ＩＲνmax(neat)：３４００，２９１１，１４８３，１
３４０，１２９１，１２０３，１０４１ｃｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８−１．９８（６Ｈ，
ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８６（２
Ｈ，ｍ），３．２０−３．４８（２Ｈ，ｍ），６．８０
（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．

【００１７】比較例３：４−ニトロ−２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド３９２
ｇ（２．４モル）氷冷下に硫酸１５００ｍｌに溶解し、
ついで発煙硝酸１３００ｍｌを滴下し加え８５〜９０℃
で２時間加熱攪拌する。反応後、氷水に注加し、４０％
水酸化ナトリウム水溶液で中和後ジクロロメタンで抽出
する。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。次いで溶媒を減圧留去しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製後、酢酸エ
チルで再結晶すると融点１１８〜１２０℃の帯黄色結晶
として４−ニトロ−２，３−シクロヘプテノピリジン−
Ｎ−オキシド１９８．４ｇ（３９．７％）が得られる。ＩＲνmax(KBr)：３１１０，２９２８，２８５２，１５
２９，１５７０，１５１６，１４２２，１３４０，１２
７２，１１４４，８２８，７００ｃｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５４−２．０８（６Ｈ，
ｍ），２．８５−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２７−
３．６３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

【００１８】比較例４：３−メチル−４−ニトロ−２，
３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド３−メチル−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オ
キシド３．５４ｇ（０．０２モル）氷冷下に硫酸１５ｍ
ｌに溶解し、ついで発煙硝酸１５ｍｌを滴下し加え８５
〜９０℃で２時間加熱攪拌する。次いで、比較例３と同
様に処理すると融点１１１〜１１２℃の帯黄色結晶とし
て３−メチル−４−ニトロ−２，３−シクロヘプテノピ
リジン−Ｎ−オキシド１．４１ｇ（３１．７％）が得ら
れる。ＩＲνmax(KBr)：３０２０，２９５５，２８５１，１５
３７，１４４２，１３６１，１３４０，１２９９，１２
３５，１２００，６４０ｃｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５１−１．９８（６Ｈ，
ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ，），２．５６−２．７７
（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４８（２Ｈ，ｍ），８．
０１（１Ｈ，ｓ）．

【００１９】実施例１：２，３−シクロヘプテノピリジ
ン−Ｎ−オキシド（１）２，３−シクロヘプテノピリジン１４７．２ｇ
（１モル）および三酸化モリブデン７．３６ｇ（０．０
５１モル）を精製水４４０ｍｌに懸濁したのち、内温８
０℃に加熱撹拌下、３０％過酸化水素水２６５ｍｌを１
時間で滴下し加え、同温度で３時間加熱攪拌する。放冷
後、過剰の過酸化水素を水酸化ナトリウムでアルカリ分
解し水を減圧留去する。得られる油状の残渣をクロロホ
ルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルから再結晶すると
無色柱状晶として２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ
−オキシド１９７．２ｇ（９４．７％）が得られる。

【００２０】（２）２，３−シクロヘプテノピリジン１
４．７ｇ（０．１モル）および五塩化モリブデン２．７
３ｇ（０．００５モル）を精製水３０ｍｌに懸濁したの
ち、内温８０℃に加熱撹拌下、３０％過酸化水素水３
９．５ｍｌを４０分間で滴下し加え同温度で５時間加熱
攪拌する。放冷後、同様に処理すると２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド１４．１ｇ（８６．２
％）が得られる。

【００２１】（３）２，３−シクロヘプテノピリジン１
４．７ｇ（０．１モル）およびモリブデン酸アンモニウ
ム６．１８ｇ（０．００５モル）を精製水３０ｍｌに懸
濁したのち、内温８０℃に加熱撹拌下、３０％過酸化水
素水３０ｍｌを３０分間で滴下し加え同温度で２時間加
熱攪拌する。放冷後、同様に処理すると２，３−シクロ
ヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド１５．２ｇ（９３．１
％）が得られる。

【００２２】（４）２，３−シクロヘプテノピリジン１
４．７ｇ（０．１モル）およびモリブデン０．９６ｇ
（０．０１モル）を精製水３０ｍｌに懸濁したのち、内
温８０℃に加熱撹拌下、３０％過酸化水素水２６．５ｍ
ｌを３０分間で滴下し加え同温度で１時間加熱攪拌す
る。放冷後、同様に処理すると２，３−シクロヘプテノ
ピリジン−Ｎ−オキシド１４．８４ｇ（９１．０％）が
得られる。

【００２３】実施例２：３−メチル−２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド３−メチル−２，３−シクロヘプテノピリジン１６．２
ｇ（０．１モル）および三酸化モリブデン１．１ｇ
（０．００８モル）を精製水５０ｍｌに懸濁したのち、
内温８０℃に加熱撹拌下、３０％過酸化水素水４５ｍｌ
を４０分間で滴下し加え同温度で５時間加熱攪拌する。
放冷後、実施例１と同様に処理すると３−メチル−２，
３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド１６．４ｇ
（９２．３％）が得られる。

【００２４】実施例３：４−ニトロ−２，３−シクロヘ
プテノピリジン−Ｎ−オキシド（１）２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド
３９２ｇ（２．４モル）に、氷冷下、発煙硝酸２．５７
ｌ（３．９ｋｇ）を滴下して加え撹拌溶解させ、つい
で、６５〜７５℃で３時間加熱還流する。反応後、冷飽
和食塩水に注加し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で中
和後クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を５％ア
ンモニア水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を留去すると純度９８％以上の４−ニトロ−２，３−
シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド４４２．３ｇ
（８８．５％）が帯黄色結晶として得られる。

【００２５】（２）２，３−シクロヘプテノピリジン−
Ｎ−オキシド３９２ｇ（２．４モル）に、氷冷下に９０
％硝酸１．８ｌ（２．７ｋｇ）を滴下して加え撹拌溶解
させ、ついで、７５〜８５℃で５時間加熱還流する。反
応後、同様に処理すると純度９８％以上の４−ニトロ−
２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド４５
９．８ｇ（９２．０％）が得られる。

【００２６】（３）２，３−シクロヘプテノピリジン−
Ｎ−オキシド３９２ｇ（２．４モル）に、氷冷下、８５
％硝酸１．８８ｌ（２．７６ｋｇ）を滴下して加え溶解
させ、ついで、６５〜７５℃で３時間加熱還流する。反
応後、硝酸を減圧下に留去し、残渣に１０％食塩水を注
加し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和後、ジクロ
ロメタンで抽出する。ジクロロメタン層を５％アンモニ
ア水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると純度９８％以上の４−ニトロ−２，３−シク
ロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド３９８．７ｇ（７
９．８％）が得られる。

【００２７】実施例４：３−メチル−４−ニトロ−２，
３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド３−メチル−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オ
キシド８．８６ｇ（０．０５モル）に氷冷撹拌下、発煙
硝酸３６ｍｌを滴下して加え溶解させ、ついで、６５〜
７５℃で３時間加熱還流する。反応後、冷飽和食塩水に
注加し、４０％水酸化ナトリウム水溶液で中和後でジク
ロロメタン抽出する。ジクロロメタン層を５％アンモニ
ア水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去すると純度９８％以上の３−メチル−４−ニトロ−
２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド１０．
１７ｇ（９１．６％）が帯黄色結晶として得られる。

【００２８】実施例５：４−メトキシ−２，３−シクロ
ヘプテノピリジン−Ｎ−オキシドメタノール５ｌに水５０ｍｌを加えたのち、水酸化ナト
リウム１１１ｇを溶解し、室温撹拌下に４−ニトロ−
２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド５２３
ｇ（２．５１モル）を加え３０℃で１５時間撹拌する。
反応後メタノールを減圧下に留去し、残渣に飽和食塩水
を加え塩化メチレンで抽出する。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると４−メトキシ−
２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシドが固形
物としてほぼ定量的に得られる。この４−メトキシ−
２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシドは再結
晶により再精製すると融点１４８〜１４９℃の帯黄色プ
リズム状晶として４５６．０ｇ（９４．０％）が得られ
る。ＩＲνmax(KBr)：３０７５，２９１６，２８４８，１６
１５，１５７０，１４６０，１４２８，１３４４，１２
８４，１２４２，１１８８，１０３４，８２８，７４６
ｃｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４３−２．０４（６Ｈ，
ｍ），２．６５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２０−
３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）．

【００２９】実施例６：４−ベンジルオキシ−２，３−
シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド４−ニトロ−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オ
キシド２０８．４ｇ（１モル）にベンジルアルコール８
００ｍｌを加え撹拌溶解後、水冷却下に水酸化ナトリウ
ム６３．３ｇを加え２５〜３５℃で３時間撹拌する。つ
いで、反応混合物を氷水に注加し塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去し、エーテル−ｎ−ヘキサン（１：２）可溶
部を除去後、得られる残渣をアルミナカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、赤色飴状物として４−
ベンジルオキシ−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ
−オキシド１５７．８ｇ（５８．４％）が得られる。ＩＲνmax(neat)：２９２８，１４４６，１２８８，１
２４２，１０２６，７４８ｃｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４５−２．３０（６Ｈ，
ｍ），２，７２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２１−
３．５３（２Ｈ，ｍ）５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３６（５Ｈ，ｓ），
８．０４（１Ｈ，ｄ，ｊ＝６Ｈｚ）．

【００３０】実施例７（連続的合成法）：４−メトキシ
−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド２，３−シクロヘプテノピリジン５ｋｇ（３３．９６モ
ル）および三酸化モリブデン２５０ｇ（１．７３７モ
ル）を精製水１０ｌに懸濁したのち、内温８０℃加熱撹
拌下に３０％過酸化水素水９ｌを１．５時間で滴下し加
え、同温度で１時間加熱攪拌する（反応比率：９９．１
％）。放冷後、４０％水酸化ナトリウム２７０ｍｌを加
えＰＨ８〜９に調整し、水を減圧留去する。得られる油
状の残渣にジクロロメタンを加えて抽出し、抽出液を飽
和食塩水で洗浄したのち溶媒を減圧留去する。次いで、
定量的に得られる固形の残渣（ＨＰＬＣ純度：９８％以
上）を、冷却下に発煙硝酸２０ｌ（３２ｋｇ）を滴下し
加え溶解後、７５℃で３時間加熱撹拌する。冷後、水流
ポンプ減圧下に過剰の硝酸を留去し、得られる残渣に水
６ｌを加え、４０％水酸化ナトリウムおよび５％アンモ
ニア水でｐＨ８〜９に調整後、ジクロロメタンで抽出し
減圧留去する。得られる固形の粗ニトロ体（ＨＰＬＣ純
度：９７〜８％）６．４０ｋｇに、メタノール６４ｌお
よび水０．６ｌに溶解した水酸化ナトリウム１．４０ｋ
ｇの溶液を水冷却下に注加し、３０℃で８時間撹拌す
る。反応後、反応液を１０％塩酸でｐＨ５．０〜５．５
に調整後、メタノールを減圧留去する。得られる残渣に
飽和食塩水２５ｌを加えて溶解し、ジクロロメタンで抽
出後飽和食塩水で洗浄する。ジクロロメタン溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗４−メ
トキシ−２，３−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシ
ド５．９０ｋｇ（８９．９％）が結晶として得られる。
ここで得られる粗結晶はそのまま原料として用いられる
が、酢酸エチルで再結晶すると融点１４８〜１４９℃の
帯黄色プリズム状晶として４．９１ｋｇ（７４．９％）
が得られる。

【００３１】実施例８（連続的合成法）：４−（２−メ
トキシエトキシ）−２，３−シクロヘプテノピリジン−
Ｎ−オキシド２，３−シクロヘプテノピリジン４４．２ｇ（０．３モ
ル）およびモリブデン酸アンモニウム２２．２ｇ（０．
０１８モル）を精製水１１０ｍｌに懸濁したのち、内温
８０℃加熱撹拌下に３０％過酸化水素水１２０ｍｌを１
時間で滴下し加え、同温度で３時間加熱攪拌する。放冷
後、４０％水酸化ナトリウムを加えて中和し、水を減圧
留去する。得られる残渣にジクロロメタンを加えて抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を減圧留
去する。得られる固形の残渣に、冷却下、８５％硝酸２
４０ｍｌを滴下し加え溶解後、８０℃で７時間加熱撹拌
する。冷後、得られる残渣に水を加え、４０％水酸化ナ
トリウムでｐＨ８〜９に調整後、食塩を加えをジクロロ
メタンで抽出し溶媒を留去すると、固形の粗ニトロ体
（ＨＰＬＣ純度：９７〜８％）４５．３ｇが得られる。
ついで、テトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解後、２−
メトキシエタノール２３０ｍｌおよび水酸化カリウム１
８．３ｇを加え７０℃で１．５時間加熱撹拌する。冷
後、実施例５と同様に処理すると、融点７１〜３℃の無
色柱状晶として４−（２−メトキシエトキシ）−２，３
−シクロヘプテノピリジン−Ｎ−オキシド３８．７ｇ
（５４．４％）が得られる。この場合の求核置換は、
１，４−ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを溶媒として用いても同様の収率で得られる。ＩＲνmax(KBr)：３０１６，２９８０，２９２０，２８
７２，２８５２，１４５４，１２９２，１２４０，１２
０２，１１９０，１１３６ｃｍ^-2．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４１−２．００（６Ｈ，
ｍ），２，６６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４１（５
Ｈ，ｂｓ），３．５８−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９
６−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８Ｈｚ）．実施例
７および８と同様にして下記の化合物が得られる。

【００３２】実施例９Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CH₂CH₂OCH₃、性状：帯黄色飴状
物、化合物Ｉからの収率：６７．４％実施例１０Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CH₂OPh、性状：黄色粉末、融点：
１４９−１５２℃、化合物Ｉからの収率：６３．７％実施例１１Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CH₂CH₂Ph、性状：帯黄色飴状物、
化合物Ｉからの収率：４２．８％実施例１２Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−O(CH₂)₂OCH₂Ph 、性状：淡褐色油状物化合物Ｉからの収率：８６．９％

【００３３】実施例１３Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CH₃ 、性状：帯黄色プリズム状
晶、融点：１４８−１５０℃、化合物Ｉからの収率：７
８．６％実施例１４Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂(CH₃)₂、性状：黄色プリズム状
晶、融点：１０１−１０３℃、化合物Ｉからの収率：７
３．２％実施例１５Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CH₂CH₂OCH₃、性状：黄色プリズム
状晶、融点：８０−８２℃、化合物Ｉからの収率：８
０．４％実施例１６Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CH＝CH₂、性状：帯黄色粉末、融
点：１４９−１５０℃、化合物Ｉからの収率：７２．４
％

【００３４】実施例１７Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CF₃、性状：無色針状晶、融点：
１６６−１６９℃、化合物Ｉからの収率：５３．９％実施例１８Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CF₂CF₃、性状：無色プリズム状
晶、融点：１３５−１３８℃、化合物Ｉからの収率：６
５．９％実施例１９Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂CF₂CHF₂、性状：帯黄色粉末、融
点：１０７−１０８℃、化合物Ｉからの収率：５４．３
％実施例２０Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OCH₂C₃H₅(cyclopropyl) 、性状：帯黄
色針状晶、融点：１２９−１３１℃ 化合物Ｉからの収率：７４．６％

【００３５】実施例２１Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−OC₆H₁₁(cyclohexyl)、性状：帯黄色粉
末、融点：１２５−１２８℃、化合物Ｉからの収率：２
８．９％実施例２２Ｒ＝Ｈ，Ｒ¹＝−SCH₂CH₂CH₃、性状：黄色針状晶、融
点：８３−８５℃、化合物Ｉからの収率：７３．８％実施例２３Ｒ＝−CH₃ ，Ｒ¹＝−OCH₃、性状：黄色粉末、融点：１
０８−１０９℃、化合物Ｉからの収率：７２．６％実施例２４Ｒ＝−CH₃ ，Ｒ¹＝−OCH₂CH₃、性状：黄色粉末、融
点：１０７−１０８℃、化合物Ｉからの収率：６４．４
％実施例２５Ｒ＝−CH₃ ，Ｒ¹＝−SCH₂CH₂CH₃、性状：黄色アモルフ
ァス状物、化合物Ｉからの収率：５９．６％

【００３６】実施例９〜２５の化合物のＩＲ値及びＮＭ
Ｒ値を表１〜４に示す。

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す）で表され
る化合物を水溶液中でモリブデンまたはモリブデン化合
物を触媒として用い過酸化水素で酸化し、これを硝酸を
用いてニトロ化した後、一般式Ｒ₁Ｈ（式中、Ｒ₁は後
記の意味を有する）で表される求核試薬を用いて置換反
応を行うことを特徴とする、一般式（II) 【化２】（式中、Ｒは水素原子またはメチル基、Ｒ₁は、置換基
として低級アルコキシ基、低級シクロアルキル基、フェ
ノキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基またはハロゲ
ン原子を含んでもよい低級アルコキシ基、分岐状の低級
アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基、低級アルケニ
ルオキシ基または低級アルキルチオ基を示す）で表され
る化合物の製造法。
【請求項２】一般式(III) 【化３】硝酸を用い、４０〜８５℃の温度でニトロ化することを
特徴とする、一般式(IV) 【化４】（式中、Ｒは前記と同じ）で表されるニトロ化合物の製
造法。
【請求項３】一般式（Ｉ）【化５】（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す）で表され
る化合物を水溶液中でモリブデンまたはモリブデン化合
物を触媒として用い過酸化水素で酸化することを特徴と
する、一般式（III) 【化６】（式中、Ｒは前記と同じ）で表されるＮ−オキシド化合
物の製造法。
【請求項４】硝酸が発煙硝酸または９０％〜８５％硝
酸であり、基質に対して３〜１０重量倍量を用いる請求
項１又は請求項２記載の方法。
【請求項５】モリブデン化合物が三酸化モリブデン、
モリブデン酸アルカリ金属、モリブデン酸アンモニウム
またはハロゲン化モリブデンであり、基質に対して０．
２〜０．０２モル比の量を用いる請求項１又は請求項３
記載の方法。