JPH08169842A - 白血球増多促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 白血球を効果的に増多することのできる白血
球増多促進剤を提供する。 【構成】 白血球を効果的に増多することのできる有効
成分としてインターフェロン−γおよび白血球増多作用
を有する生理活性物質を含有する白血球増多促進剤を構
成とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、白血球増多促進剤、と
りわけ、有効成分としてインターフェロン−γ（以下、
「ＩＦＮ−γ」と略称する。）および白血球増多作用を
有する生理活性物質（以下、単に「生理活性物質」と略
称することもある。）を含有する白血球増多促進剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】白血球は、脊椎動物の血液中に存在し、
骨髄で産生される細胞で、正常なヒトの場合、血液１ｍ
ｍ³当たり約４，５００〜９，５００個存在し、血液学
上、食細胞と免疫細胞とに大別される。免疫細胞は、免
疫機能の主な担い手であるリンパ球を含み、食細胞は細
菌、ウイルス、異物等から生体を防御する貪食機能を持
った細胞で、顆粒球系細胞と単球−マクロファージ系細
胞が含まれる。この両系の細胞の機能は、貪食という点
では共通しているが、顆粒球系細胞は細菌、ウイルスな
どに対する最初の段階の防御機構としての役割を受け持
ち、単球−マクロファージ系細胞は、このような微生物
の最終的な除去作用と、生体自体の老化血球、変性血球
の処理を受け持っている。

【０００３】健常なヒトの血液中に存在する白血球の数
は前記範囲に保たれているが、骨髄に於ける白血球産生
能の低下、炎症組織内への白血球の過剰滲出と、それに
続く破壊、また感染症による過剰利用などによりその数
が減少することがある。白血球が減少する他の原因とし
ては、骨髄を直接傷害する疾患である骨髄異形成症候
群、再生不良性貧血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄
腫、ホジキン氏病、リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨
関節症および大理石骨病、更には、脾臓および肝臓を傷
害する疾患であるバンチ症候群、細網肉腫、梅毒および
脾腫を伴う悪性腫瘍などが挙げられる。また、悪性腫瘍
の治療として用いられる放射線療法や化学療法により骨
髄障害が誘起され、白血球減少が引き起こされる。

【０００４】白血球の減少は、生体の防御機能低下を意
味し、白血球減少症の原因となる疾患や悪性腫瘍の治療
および予後にも悪影響を与える。

【０００５】従来から、白血球減少の治療方法として自
己または非自己骨髄移植が行われている。しかしなが
ら、自己または非自己骨髄移植は、移植された骨髄の定
着が容易でないことから根本的な治療方法とは言い難
い。

【０００６】近年、インターロイキン−３（以下、「Ｉ
Ｌ−３」と略称する。）や顆粒球貪食細胞コロニー刺激
因子（以下、「ＧＭ−ＣＳＦ」と略称する。）などの生
理活性物質に白血球増多作用があることが明らかにさ
れ、それらのフェーズＩおよびフェーズＩＩの臨床試験
が行われている（スチャ・ナンド等、『ブラッド』、第
８３巻、第２号、第３５７〜３６０頁（１９９４年）、
エー・ガンサー等、『リューケミア』、第７巻、第５
号、第６９６〜７０１頁（１９９３年）およびラゼール
・クルツロック等、『ジャーナル・オブ・クリニカル・
オンコロジー』、第９巻、第７号、第１，２４１〜１３
５０頁（１９９１年））。しかしながら、それら臨床試
験に於いては、それら生理活性物質を比較的大量に投与
する必要があり、そのため患者によっては副作用が強す
ぎて使用できないといった問題が生じている。

【０００７】また、白血球減少症治療薬として、前記生
理活性物質以外に種々の薬剤が使用されているが、満足
な成果をあげるには至っていない。斯る状況下、白血球
減少症を効果的に予防および／または治療することので
きる副作用がより少ない白血球増多促進剤が希求されて
いる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、白血
球を効果的に増多することのできる白血球増多促進剤を
提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、前記課題を有
効成分としてＩＦＮ−γおよび白血球増多作用を有する
生理活性物質を含有する白血球増多促進剤により解決す
るものである。

【００１０】本発明者等は、各種疾患により誘起される
白血球減少症や、悪性腫瘍などの疾患を治療するために
行われる放射線療法や化学療法などによって誘起される
白血球減少症を予防および／または治療するための薬剤
とその治療方法について研究を続けてきた。より具体的
には、白血球増多作用を有する生理活性物質に着目し、
その作用を増強する方法について検討した。

【００１１】その結果、抗腫瘍作用、抗ウイルス作用お
よび免疫作用を有することが知られているＩＦＮ−γ
を、白血球増多作用を有する生理活性物質と共に哺乳動
物に投与したとき、顕著な白血球増多作用が誘起される
ことを見い出した。

【００１２】通常、ＩＦＮ−γ自体は白血球増多作用を
示さないばかりか、逆に、白血球減少作用を示すもので
あるが、白血球増多作用を有する特定の生理活性物質と
併用したとき、その生理活性物質がそれ単独では白血球
増多作用を示さないような低投与量に於いても、当該生
理活性物質の作用を著しく増強し、顕著な白血球増多作
用を誘導することを新規に見い出した。このことは、目
的とする白血球増多作用が少量の生理活性物質および少
量のＩＦＮ−γの使用により達成できることを意味し、
その副作用を低減できる点でも優れている。また、ＩＦ
Ｎ−γ自体および生理活性物質自体も大量に投与すると
副作用を惹起することから、少量投与が望ましいことは
言うまでもない。

【００１３】本発明の白血球増多促進剤が有効成分とし
て含有するＩＦＮ−γとしては、例えば、ＩＦＮ−γ産
生能を有するヒトまたは哺乳動物の白血球や培養株化細
胞から産生される天然型ＩＦＮ−γ、および、前記白血
球や特定の培養株化細胞由来のＩＦＮ−γをコードする
遺伝子を、組換えＤＮＡ技術により動物細胞や大腸菌な
どの微生物に組み込んで得られる組換え型ＩＦＮ−γな
どを使用することができる。本発明に於いては、比活性
１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質以上にまで高度に精製され
た高純度ＩＦＮ−γは言うに及ばず、所期の目的を達成
し得る限り、医薬として許容し得る程度の不純物を含む
粗なＩＦＮ−γも使用可能である。また、必要に応じ
て、２種以上のＩＦＮ−γ混合物を用いてもよい。ま
た、ＩＦＮ−γには種特異性があること、また抗原性の
点からも、ヒトに使用する場合にはヒト由来のＩＦＮ−
γを、ヒト以外の哺乳動物に使用する場合にはその哺乳
動物と同じ種に由来するＩＦＮ−γを用いるのが望まし
い。

【００１４】本発明で使用する白血球増多作用を有する
生理活性物質としては、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、イン
ターロイキン−６（以下、「ＩＬ−６」と略称す
る。）、顆粒球コロニー刺激因子（以下、「Ｇ−ＣＳ
Ｆ」と略称する。）、貪食細胞コロニー刺激因子（以
下、「Ｍ−ＣＳＦ」と略称する。）、および、幹細胞増
殖因子（以下、「ＳＣＦ」と略称する。）を使用するこ
とができる。これら生理活性物質は、前記ＩＦＮ−γ同
様、比活性１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質以上にまで高度
に精製された高純度生理活性物質のみならず、所期の目
的が達成できる限り、医薬として許容し得る程度の不純
物を含む粗な天然型および遺伝子組換え型ヒトおよびヒ
ト以外の哺乳動物由来の生理活性物質の何れをも使用す
ることができる。必要に応じて、それらの２種以上の生
理活性物質を併用することもできる。また、前記生理活
性物質の中には種特異性を有するものもあること、また
抗原性の点からも、ヒトに使用する場合にはヒト由来の
ものを、ヒト以外の哺乳動物に使用する場合にはその哺
乳動物と同じ種に由来するものを用いるのが望ましい。

【００１５】更に、本発明の白血球増多促進剤は、その
有効成分であるＩＦＮ−γと生理活性物質に加えて、医
薬として許容し得る補助剤、増量剤、賦形剤、安定化剤
およびｐＨ調節剤などの１種または２種以上を適宜配合
してもよい。

【００１６】前記安定化剤とは、ＩＦＮ−γおよび／ま
たは白血球増多作用を有する生理活性物質の安定化剤を
意味し、例えば、グルコース、ガラクトース、キシロー
ス、フラクトース、スクロース、マルトース、トレハロ
ース、ネオトレハロース、ソルビトール、マンニトー
ル、マルチトール、ラクチトール、ラクトスクロース、
マルトオリゴ糖、多糖類、サイクロデキストリン、ヒド
ロキシエチル澱粉、デキストリンおよびデキストランな
どの糖類、グルクロン酸ナトリウム、リン酸塩および金
属塩などの塩類、血清アルブミン、ゼラチン、アミノ酸
および非イオン界面活性剤などの１種または２種以上を
使用することができる。前記安定化剤の配合割合は特に
限定されないが、非イオン界面活性剤を除き、通常０．
０１〜５０ｗ／ｗ％、より好ましくは１〜５０ｗ／ｗ％
である。非イオン界面活性剤の配合割合は、ＩＦＮ−γ
および生理活性物質を含有する溶液１ｍｌ当たり１μｇ
〜１ｍｇ、より好ましくは１０μｇ〜１ｍｇが望まし
い。前記安定化剤を前記割合で添加した場合は、ＩＦＮ
−γおよび生理活性物質の活性は、４℃の条件下で、６
カ月以上の長期に亙って安定に保たれる。

【００１７】本発明の白血球増多促進剤の有効成分であ
るＩＦＮ−γの配合量は、白血球増多作用を有する生理
活性物質の作用を有効に増強し得る量であり、通常、白
血球増多促進剤ｇ当たり、ＩＦＮ−γを約０．１〜１０
⁹単位配合するのが望ましい。また、生理活性物質は同
じくｇ当たり約１０〜１０¹⁰単位配合するのが望まし
い。本発明の白血球増多促進剤の形状は、液状、ペース
ト状、粉状、固状などの経口または非経口投与可能な形
状が選ばれる。とりわけ、非経口的に投与可能な剤形が
望ましい。本発明の白血球増多促進剤を液状およびペー
スト状とする場合には、ＩＦＮ−γおよび生理活性物質
が失活しないｐＨ、つまり、ｐＨ約４〜９、望ましく
は、ｐＨ６〜８に調整する。本発明の白血球増多促進剤
はその形状、形態に拘わらず、４℃以下の冷暗所で保存
するのが活性を安定に保つ上で望ましい。

【００１８】次に、本発明の白血球増多促進剤の投与方
法について説明するに、ヒトを含む哺乳動物に対し、Ｉ
ＦＮ−γを１×１０乃至１×１０⁷単位／ｋｇ／日、望
ましくは、１×１０乃至１×１０⁵単位／ｋｇ／日、よ
り望ましくは、１×１０乃至１×１０³単位／ｋｇ／
日、および生理活性物質を１×１０²乃至１×１０⁸単位
／ｋｇ／日、望ましくは、１×１０²乃至１×１０⁶単位
／ｋｇ／日、より望ましくは、１×１０²乃至１×１０⁴
単位／ｋｇ／日、一日に１回乃至数回または連続的に、
経口的または非経口的に投与すればよい。経口投与する
場合には、液剤、ペースト剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カ
プセルおよびパップ剤などの剤形が、非経口投与として
は、筋注、静注、皮下投与、腹腔内投与あるいは浸透圧
ポンプ投与などに適した液状または固状の剤形が選ばれ
る。投与期間は特に限定されず、投与量、患者および患
畜の症状に応じて適宜設定すればよい。

【００１９】以下、本発明を実験例と実施例により詳細
に説明する。

【００２０】

【実験例１ 白血球増多作用】

【００２１】

【実験例１−１ 白血球減少症モデルマウスの作製】生
後７週齢のＢＤＦ１雌マウス（体重約２０ｇ）に対し
て、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に溶解した５
−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、マウス体重ｋｇ当
たり２５０ｍｇ腹腔内に１回投与して、白血球減少症モ
デルマウスを作成した。５−ＦＵ投与後、１、２、４、
７、８、９、１０および１１日目にそれぞれ一回、マイ
クロキャピラリー（ドラモンド・サイエンティフィック
社製、米国）を用いて眼底採血を行い、血球計数器（シ
スメックスＦ−８２０、東亜医用電子製）で白血球数を
計数し、血液中の白血球数変動を調べた。対照として、
５−ＦＵ非投与マウスを用いた。その結果を図１に示
す。

【００２２】図１から明らかなように、マウスに５−Ｆ
Ｕを投与することにより、白血球減少症モデルマウスを
容易に作製することができる。尚、この実験系では、５
−ＦＵを投与したマウスの白血球は、徐々に減少した
後、徐々に増加して正常値に戻るという経過を辿る。

【００２３】

【実験例１−２ 白血球減少症モデルマウ
スに影響を及ぼさない白血球増多作用を有する生理活性
物質の投与量の決定】実験例１−１で作成した白血球減
少症モデルマウスに所定量の白血球増多作用を有する生
理活性物質を連続的に投与するために、常法により浸透
圧ポンプ１００７Ｄ型（アルゼット社製、米国）をマウ
スの皮下に埋設し、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．
４）に溶解した当該生理活性物質を０．５μｌ／時間の
割合で連続的に皮下に放出させた。白血球増多作用を有
する生理活性物質としては、比活性２×１０⁷単位／ｍ
ｇ蛋白質の遺伝子組換えマウスＩＬ−３（ゼンザイム社
製、米国）を、１×１０³単位／ｋｇ／日および１×１
０⁵単位／ｋｇ／日の割合で白血球減少症モデルマウス
に投与し、白血球数変動を調べた。対照として、ＩＬ−
３不含のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を白血球
減少症モデルマウスに投与した。その結果、ＩＬ−３を
１×１０⁵単位／ｋｇ／日投与した場合、顕著な白血球
増多が認められたのに対し、１×１０³単位／ｋｇ／日
投与した場合には、白血球増多は認められなかった。そ
の結果を図２に示す。

【００２４】図２の結果から、白血球減少症モデルマウ
スに対して白血球増多を示さないＩＬ−３の単独での投
与量は、１×１０³単位／ｋｇ／日と決定した。

【００２５】

【実験例１−３ ＩＦＮ−γの白血球数変動に及ぼす影
響】実験例１−１で作成した白血球減少症モデルマウス
に、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）に溶解した比
活性約１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有する遺伝子組換
え型マウスＩＦＮ−γ（ゼンザイム社製、米国）を２．
５×１０または２．５×１０²単位／ｋｇ／日の投与量
で、実験１−２と同様にして浸透圧ポンプを用いてマウ
スに投与し、ＩＦＮ−γの白血球数変動に及ぼす影響に
ついて調べた。対照として、ＩＦＮ−γ不含のリン酸緩
衝生理食塩水を白血球減少症モデルマウスに投与した。
結果は、図３に示した。

【００２６】図３から明らかなように、ＩＦＮ−γ単独
投与は白血球減少症モデルマウスに対して白血球減少症
を促進した。つまり、ＩＦＮ−γ自体に白血球増多作用
はなく、それ単独で投与した場合は、白血球減少作用を
示す。

【００２７】

【実験例１−４ ＩＦＮ−γと白血球増多作用を有する
生理活性物質との併用投与】実験例１−１で作成した白
血球減少症モデルマウスに、各種濃度のＩＦＮ−γおよ
び白血球増多作用を有する生理活性物質を溶解したリン
酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を実験例１−２の方法
により投与した。ＩＦＮ−γは、比活性約１×１０⁷単
位／ｍｇ蛋白質を有する遺伝子組換え型マウスＩＦＮ−
γ（ゼンザイム社製、米国）を、白血球増多作用を有す
る生理活性物質としては、比活性２×１０⁷単位／ｍｇ
蛋白質の遺伝子組換えマウスＩＬ−３（ゼンザイム社
製、米国）を用いた。ＩＦＮ−γとＩＬ−３の投与量は
表１に示したとおりである。対照として、浸透圧ポンプ
を埋設した白血球減少症モデルマウスに、ＩＦＮ−γお
よびＩＬ−３不含のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．
４）を、前記同様に白血球減少症モデルマウスに投与し
た。結果は、図４に示した。

【００２８】

【表１】

【００２９】図４の結果から明らかなように、ＩＦＮ−
γとＩＬ−３を投与した実験Ｎｏ．５（ＩＦＮ−γ：
２．５×１０単位／ｋｇ／日、ＩＬ−３：１×１０³単
位／ｋｇ／日）と実験Ｎｏ．６（ＩＦＮ−γ：２．５×
１０²単位／ｋｇ／日、ＩＬ−３：１×１０³単位／ｋｇ
／日）のマウスに於いては、５−ＦＵ投与後８日目以
降、明らかな白血球増多が認められた。また、本実験結
果には、５−ＦＵ投与後１１日目以降のデータは示して
いないが、本発明の白血球増多促進剤を投与したマウス
は、実験Ｎｏ．１の対照マウスと比べ、より短期間にそ
の白血球数が正常値に戻る傾向にあった。

【００３０】また、具体的な数値は示さないが、前記実
験例と同様にして、白血球減少症モデルマウスに対し
て、各種天然型または遺伝子組換え型マウス由来のＩＦ
Ｎ−γと白血球増多作用を有するＩＬ−６、Ｇ−ＣＳ
Ｆ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＳＣＦとを適宜組
み合わせて試験をしたところ、前記実験結果と同様、５
−ＦＵ投与後８日目以降、明らかな白血球増多が認めら
れた。

【００３１】これらの結果から、ＩＦＮ−γ自体は白血
球減少を誘導するにも拘わらず、白血球増多作用を有す
る生理活性物質と併用したとき、その生理活性物質の作
用を著しく増強することが判明した。

【００３２】

【実験例３ ＩＦＮ−γと白血球増多作用を有する生理
活性物質の配合量の決定】

【００３３】

【実験例３−１ ＩＦＮ−γの最少有効投与量の決定】
実験例１−１に示す白血球減少症モデルマウスを用い
て、実験例１−２で述べた方法により、比活性２×１０
⁷単位／ｍｇ蛋白質の遺伝子組換えマウスＩＬ−３（ゼ
ンザイム社製、米国）を１×１０³単位／ｋｇ／日、お
よび比活性約１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有する遺伝
子組換え型マウスＩＦＮ−γ（ゼンザイム社製、米国）
を１×１０^-1〜１×１０³単位／ｋｇ／日の投与量で、
白血球減少症モデルマウスに投与し、白血球数変動を観
察した。その結果、それ単独では白血球増多を誘導しな
いＩＬ−３投与量においても、１×１０単位／ｋｇ／日
以上のＩＦＮ−γを併用した場合には、統計学的に有為
な白血球増多が認められた。この結果から、ＩＦＮ−γ
の最少有効投与量は１×１０単位／ｋｇ／日と決定し
た。

【００３４】

【実験例３−２ 白血球増多作用を有する生理活性物質
の最少有効投与量の決定】実験例１−１に示す白血球減
少症モデルマウスを用いて、実験例１−２で述べた方法
により、比活性２×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質の遺伝子組
換えマウスＩＬ−３（ゼンザイム社製、米国）を１×１
０〜１×１０⁴単位／ｋｇ／日、および比活性約１×１
０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有する遺伝子組換え型マウスＩ
ＦＮ−γ（ゼンザイム社製、米国）を１×１０⁵単位／
ｋｇ／日の投与量でマウスに投与し、白血球数変動を観
察した。その結果、ＩＬ−３を１×１０²単位／ｋｇ／
日以上マウスに投与した場合にのみ統計学的に有為な白
血球増多が認められたことから、ＩＦＮ−γと併用した
ときのＩＬ−３の最少有効投与量は１×１０²単位／ｋ
ｇ／日と決定した。この投与量は、実験例１−２の結果
と対比すると、ＩＬ−３単独投与で白血球増多作用を発
揮するために必要とされる最少有効投与量の１／１０以
下の量である。

【００３５】また、具体的な数値は示さないが、前記実
験と同様にして、白血球減少症モデルマウスに対して、
各種天然型または遺伝子組換え型マウスＩＦＮ−γと白
血球増多作用を有するＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳ
Ｆ、ＧＭ−ＣＳＦおよびＳＣＦとを適宜組み合わせて実
験したところ、前記実験結果と同様の結果を得た。

【００３６】

【実験例４ 急性毒性試験】７週齢のｄｄ系マウス（体
重約３０ｇ）に対し、比活性１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白
質を有する天然型ヒトＩＦＮ−γ（株式会社林原生物学
研究所製）および比活性２×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質の
遺伝子組換えヒトＩＬ−３（ゼンザイム社製、米国）
を、それぞれ１×１０⁸単位／ｋｇマウス体重の投与量
で、皮下および静脈に投与したところ、死亡例は認めら
れなかった。また同様に、マウスに対して遺伝子組換え
型ヒトまたはヒト以外の哺乳動物由来のＩＦＮ−γとＩ
Ｌ−６、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦまたは
ＳＣＦとを適宜組み合わせて投与試験をしたところ、前
記実験結果と同様、死亡例は認められなかった。したが
って、本発明の白血球増多促進剤は極めて安全な薬剤で
あると言える。

【００３７】

【実施例１】安定化剤を除去した比活性約１×１０⁷単
位／ｍｇ蛋白質を有する天然型ヒトＩＦＮ−γ（株式会
社林原生物化学研究所製）と、比活性約２×１０⁷単位
／ｍｇ蛋白質を有する遺伝子組換え型ヒトＩＬ−３（ゼ
ンザイム社製、米国）とを、ｍｌ当たりそれぞれ２×１
０²単位および２×１０³単位となるように注射用生理食
塩水に溶解して白血球増多促進剤を得た。

【００３８】本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧
血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、
リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨
病、バンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪
性腫瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法
や化学療法などにより誘起される白血球減少症を予防お
よび／または治療するための薬剤として好適である。

【００３９】

【実施例２】比活性約１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質を有
する天然型ヒトＩＦＮ−γ（日本ケミカルリサーチ株式
会社製）と、比活性１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質の遺伝
子組換え型ヒトＧＭ−ＣＳＦ（セルバ社製、独国）と
を、ｍｌ当たりそれぞれ１×１０³単位および１×１０⁴
単位となるように注射用生理食塩水に溶解し、濾過滅菌
し、凍結乾燥して粉末状の注射用白血球増多促進剤を得
た。

【００４０】本品は、用時、注射用蒸留水に溶解して使
用する。本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、
白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、リン
パ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨病、バ
ンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪性腫
瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法や化
学療法などにより誘起される白血球減少症を予防および
／または治療するための薬剤として好適である。

【００４１】

【実施例３】ヒト血清アルブミンを１００μｇ／ｍｌ含
有する１０ｗ／ｖ％マルトース液１００ｍｌ（ｐＨ７．
０）に、比活性約１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質を有する
遺伝子組換え型ヒトＩＦＮ−γ（日本ケミカルリサーチ
株式会社製）、比活性約１×１０⁵単位／ｍｇ蛋白質を
有する遺伝子組換え型ヒトＳＣＦ（ゼンザイム社製、米
国）、および比活性約２×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有
する遺伝子組換え型ヒトＩＬ−３（ゼンザイム社製、米
国）とを、ｍｌ当たりそれぞれ５×１０⁴単位、３×１
０⁵単位および５×１０⁵単位となるように溶解して液状
の白血球増多促進剤を得た。

【００４２】本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧
血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、
リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨
病、バンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪
性腫瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法
や化学療法などにより誘起される白血球減少症を予防お
よび／または治療するための薬剤として好適である。

【００４３】

【実施例４】ゼラチンを２００μｇ／ｍｌ含有する１０
ｗ／ｖ％スクロース液１００ｍｌ（ｐＨ７．０）に、比
活性約１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質を有するヒト遺伝子
組換え型ＩＦＮ−γ（日本ケミカルリサーチ株式会社
製）と、比活性約２×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有する
遺伝子組換え型ヒトＩＬ−３（ゼンザイム社製、米国）
とをｍｌ当たりそれぞれ２×１０²単位および２×１０⁴
単位となるように溶解して、筋注用白血球増多促進剤を
得た。

【００４４】本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧
血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、
リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨
病、バンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪
性腫瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法
や化学療法などにより誘起される白血球減少症を予防お
よび／または治療するための薬剤として好適である。

【００４５】

【実施例５】比活性約１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質を有
する遺伝子組換え型ヒトＩＦＮ−γ（日本ケミカルリサ
ーチ株式会社製）と、高純度遺伝子組換え型ヒトＧ−Ｃ
ＳＦ（三共株式会社製）を常法に従って澱粉とマンニト
ールとを混合して打錠し、ヒトＩＦＮ−γおよびＧ−Ｃ
ＳＦを製品１錠（２００ｍｇ）当たりそれぞれ３×１０
³単位および１×１０⁴単位となるように配合して錠剤を
得た。

【００４６】本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧
血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、
リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨
病、バンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪
性腫瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法
や化学療法などにより誘起される白血球減少症を予防お
よび／または治療するための薬剤として好適である。

【００４７】

【実施例６】比活性約１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質を有
する天然型ヒトＩＦＮ−γ（日本ケミカルリサーチ株式
会社製）と、比活性１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質の遺伝
子組換え型ヒトＧＭ−ＣＳＦ（セルバ社製、独国）およ
び無水結晶マルトース（商品名「ファイントース」、株
式会社林原生物化学研究所製）とを混合後、常法に従っ
て打錠し、製品１錠（１００ｍｇ）当たりヒトＩＦＮ−
γを１×１０⁴単位およびヒトＧＭ−ＣＳＦを１×１０⁵
単位含有する錠剤を得た。

【００４８】本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧
血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、
リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨
病、バンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪
性腫瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法
や化学療法などにより誘起される白血球減少症を予防お
よび／または治療するための薬剤として好適である。

【００４９】

【実施例７】比活性約１×１０⁶単位／ｍｇ蛋白質を有
する遺伝子組換え型ヒトＩＦＮ−γ（日本ケミカルリサ
ーチ株式会社製）、および遺伝子組換え型ヒトＩＬ−６
（オーストラル・バイオロジカルズ社製、米国）を、最
終製品ｇ当たりそれぞれ５０単位および３×１０⁴単位
となるように、常法に従って澱粉とトレハロースとを混
合して、粉末状の白血球増多促進剤を得た。

【００５０】本品は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧
血、白血病、骨髄への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、
リンパ肉腫、骨髄硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨
病、バンチ症候群、細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪
性腫瘍、また、悪性腫瘍の治療に用いられる放射線療法
や化学療法などにより誘起される白血球減少症を予防お
よび／または治療するための薬剤として好適である。

【００５１】

【実施例８】比活性約１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有
する遺伝子組換え型マウスＩＦＮ−γ（ゼンザイム社
製、米国）および比活性１×１０⁵単位／ｍｇ蛋白質を
有する遺伝子組換え型マウスＳＣＦを、ｍｌ当たりそれ
ぞれ５０単位および５×１０⁴単位となるように溶解し
て、液状の白血球増多促進剤を得た。

【００５２】本品は、マウスの白血球減少症を予防およ
び／または治療するための白血球増多促進剤として有利
に使用できる。

【００５３】

【実施例９】比活性約１×１０⁷単位／ｍｇ蛋白質を有
する遺伝子組換え型マウスＩＦＮ−γ（ゼンザイム社
製、米国）および比活性１×１０⁵単位／ｍｇ蛋白質を
有する遺伝子組換え型マウスＳＣＦを、ｍｌ当たりそれ
ぞれ１×１０⁷単位および３×１０⁵単位となるように生
理食塩水に溶解して、液状の白血球増多促進剤を得た。

【００５４】本品は、マウスの白血球減少症を予防呼お
よび／または治療するための白血球増多促進剤として有
利に使用できる。

【００５５】

【発明の効果】本発明は、ＩＦＮ−γと白血球増多作用
を有する特定の生理活性物質とを同時にヒトを含む哺乳
動物に投与すると、その生理活性物質の白血球増多作用
がＩＦＮ−γにより顕著に増強されるとの新規な知見に
基づくものである。本発明のＩＦＮ−γおよび特定の生
理活性物質を有効成分として含有する白血球増多促進剤
は、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、白血病、骨髄
への癌転移、骨髄腫、ホジキン氏病、リンパ肉腫、骨髄
硬化症、肥大性骨関節症、大理石骨病、バンチ症候群、
細網肉腫、梅毒および脾腫を伴う悪性腫瘍、また、悪性
腫瘍の治療に用いられる放射線療法や化学療法などによ
り誘起される白血球減少症を予防および／または治療す
るための薬剤として有利に使用することができる。

【００５６】本発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する
意義ある発明であり、斯界に貢献すること誠に多大な発
明である。

【図面の簡単な説明】

【図１】５−ＦＵにより誘導された白血球減少症モデル
マウスの白血球数変動を示すグラフである。

【図２】５−ＦＵにより誘導された白血球減少症モデル
マウスに対するＩＬ−３の白血球増多作用を示すグラフ
である。

【図３】５−ＦＵにより誘導された白血球減少症モデル
マウスに対するＩＦＮ−γの白血球数変動に及ぼす影響
を示すグラフである。

【図４】５−ＦＵにより誘導された白血球減少症モデル
マウスに対するＩＦＮ−γおよびＩＬ−３の白血球増多
作用を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＶ 38/22 ＡＢＡ 47/02 Ｊ 47/16 Ｊ 47/26 Ｊ 47/36 Ｊ 47/42 Ｊ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＶ 37/24 ＡＢＡ 37/66 ＡＣＣ Ｈ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてインターフェロン−γお
   よび白血球増多作用を有する生理活性物質を含有する白
   血球増多促進剤。
2. 【請求項２】 インターフェロン−γが、天然型または
   遺伝子組換え型インターフェロン−γである請求項１に
   記載の白血球増多促進剤。
3. 【請求項３】 白血球増多作用を有する生理活性物質
   が、インターロイキン−３、インターロイキン−６、顆
   粒球コロニー刺激因子、貪食細胞コロニー刺激因子、顆
   粒球貪食細胞コロニー刺激因子および幹細胞増殖因子か
   ら選ばれる１種または２種以上の物質である請求項１ま
   たは２に記載の白血球増多促進剤。
4. 【請求項４】 白血球増多作用を有する生理活性物質の
   配合量が、それ単独では白血球増多作用を示さない量で
   ある請求項１、２または３に記載の白血球増多促進剤。
5. 【請求項５】 インターフェロン−γおよび／または白
   血球増多作用を有する生理活性物質の安定化剤として、
   １種または２種以上の糖類、塩類、アミノ酸、血清アル
   ブミン、ゼラチン、非イオン界面活性剤、グルクロン
   酸、デキストランおよびヒドロキシエチル澱粉、並びに
   これらの組み合わせを含有する請求項１、２、３または
   ４に記載の白血球増多促進剤。
6. 【請求項６】 インターフェロン−γがｇ当たり約０．
   １〜１０⁹単位、および白血球増多作用を有する生理活
   性物質がｇ当たり１０〜１０⁹単位配合されていること
   を特徴とする請求項１、２、３、４または５に記載の白
   血球増多促進剤。
7. 【請求項７】 白血球増多促進剤が、経口または非経口
   的に投与可能な剤形である請求項１、２、３、４、５ま
   たは６に記載の白血球増多促進剤。