JPH08169877A - 光学的活性の１−置換２−（アミノメチル）ピロリジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学的活性の１−置換２−（アミノメチル）
ピロリジンの製法 【構成】 活性化されたホウ水素化アルカリを用いて、
下記一般式（Ｉ）のエナンチオマー純粋なＮ−アシルプ
ロリンアミドを還元して、下記一般式（ＩＩ）の光学的
に活性の１−置換２−（アミノメチル）ピロリジンを、
簡単な方法で、工業的規模で製造する 【効果】 良好な収率でかつ優れたエナンチオマー純度
で光学的活性の１−置換２−（アミノメチル）ピロリジ
ンが製造できる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式：

【０００２】

【化３】

【０００３】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に無関係に、
水素、分枝又は非分枝の、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキ
ル又はフェニルで置換されていてよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニルを表し、
＊は非対称中心を表す］のエナンチオマー純粋なＮ−ア
シルプロリンアミドの還元により、一般式：

【０００４】

【化４】

【０００５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は前記式中に記載
のものを表す］の光学的活性の１−置換２−（アミノメ
チル）ピロリジンを製造する新規方法に関する。

【０００６】一般式（ＩＩ）の化合物は、医薬品の製造
用の重要な中間体である。置換された２−メトキシ安息
香酸アミドスルピリド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄ）、レモキシ
プリド（Ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄ）、エチクロプリド（Ｅ
ｔｉｃｌｏｐｒｉｄ）及びラクロプリド（Ｒａｃｌｏｐ
ｒｉｄ）（これら全ては、（Ｓ）−２−（アミノメチ
ル）−１−エチルピロリジンを含有する）は、特に精神
分裂症の処置の際に有効である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９３、３６、１９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９９３、３６、３４１７）。ここで、スルピリドに関
して、（Ｓ）−（−）−エナンチオマーは、（Ｒ）−エ
ナンチオマーよりも薬物学的に有効であり、同時に低い
急性毒性であることが明らかにされた（Ｄｒｕｇｓ ｏ
ｆ ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ １９８７、１２（１０）、９
４４）。このことから、従来は部分的になおラセミ混合
物として使用されているこれら作用物質を、将来は、エ
ナンチオマー純粋な形で製造し、この目的のために中間
体として必要な、同様にできるだけ高いエナンチオマー
純粋性を有する一般式（ＩＩ）の１−置換２−（アミノ
メチル）ピロリジンを提供する必要性が生じた。

【０００７】一般式（ＩＩ）のキラール性１−置換２−
（アミノメチル）ピロリジンの製造のための種々の方法
が記載されている。例えば、光学的活性２−（アミノメ
チル）−１−エチルピロリジンは、最初にＬ−又はＤ−
酒石酸を用いるラセミ分割により製造された（Ｓｏｕｔ
ｈ Ａｆｒｉｃａｎ Ｐａｔ．６８０２５９３、Ｃｈｅ
ｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６９、７１、２８０、３０３５４
ｂ）。酒石酸は比較的安価であっても、この方法は、全
てのラセミ分割と同様に、不所望のエナンチオマーがラ
セミ化により戻すことができない場合には、ラセミ化合
物の最大５０％のみが利用できるにすぎない原則的欠点
を有する。

【０００８】一般式（ＩＩ）の化合物は、水素化アルミ
ニウムリチウムを用いる一般式（Ｉ）のＮ−アシルプロ
リンアミドの還元により製造された（ＤＥ ２７３５０
３６、Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ．１９７８、８８、５８
９、１５２４１４ｔ）。光学的活性の、比較的高価なプ
ロリン上に作用する典型的な変法は、使用水素化リチウ
ムアルミニウムは高価であるばかりでないなく、その易
発火性に基づき、特に工業的規模では取り扱いが困難で
ある欠点を有する。

【０００９】光学的活性の２−（アミノメチル）−１−
エチルピロリジンを得るためのＬ−又はＤ−プロリンを
形成するもう一つの合成は、４工程でアセチルプロリ
ン、ｎ−エチルピロリノール、塩素化及び最後のアンモ
ニアでの置換を介して目的生成物をもたらす（Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９８７、１２（１
０）、９４４）。しかしながら、この合成の適合性は、
収率が挙げられていないので、評価が困難である。

【００１０】最後に、Ｌ−又はＤ−プロリンから数工程
で最終的にＮ−アルキルプロリンアミドが製造され、こ
の際、プロリン又はプロリンエステル又はプロリンアミ
ドが環窒素の所で直接アルキル化された。このＮ−アル
キルプロリンアミドは、次いで、水素化アルミニウムリ
チウム、ナトリウム［ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムジヒドリド］又はホウ水素化ナトリウム／酢
酸を用いて還元されて、光学的活性の１−置換２−（ア
ミノメチル）ピロリジンにされた（ＷＯ ８７／０７２
７１）。しかしながら、この際、部分的に高価で安全技
術的に問題のある還元剤及び特に全ての場合に、アルキ
ル化剤（これは非常に屡々健康に害がある）が使用され
た。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って、ここに記載の
技術水準を考慮して、本発明の課題は、ここに記載の欠
点及び危険を避け、殊に簡単かつ価格的に好適な化学品
を用いて実施可能であり、所望の生成物を良好な収率
で、かつ高いエナンチオマー純度で製造することのでき
る、一般式（ＩＩ）の光学的活性の１−置換２−（アミ
ノメチル）ピロリジンのもう一つの製法を提供すること
であった。

【００１２】

【課題を解決するための手段】この及び他の更に記載さ
れていない課題は、請求項１に記載の特徴部の特徴を有
する方法で解決される。本発明方法の有利な更なる構成
は、請求項２から６の課題である。

【００１３】一般式ＩのＮ−アシルプロリンアミドを還
元するために、本発明により活性化されたホウ水素化ア
ルカリを使用することにより、一般式ＩＩの光学的活性
の１−置換２−（アミノメチル）ピロリジンを、簡単な
方法で、工業的規模でも良好に取り扱い可能である系
で、良好な収率でかつ優れたエナンチオマー純度で製造
することが成功する。

【００１４】本発明の方法は、Ｌ−及びＤ−プロリンか
ら、エステル化、アミド化及びアセチル化により、公知
方法で容易に、危険なしにかつ良好な収率で製造可能な
一般式（Ｉ）の光学的活性のＮ−アシルプロリンアミド
から出発し、この際、この工程の順序は変動可能であ
る。本発明によれば、次いで、光学的活性のＮ−アシル
プロリンアミドを、活性化試薬の添加下に、ホウ水素化
アルカリを用いて１工程で還元して、一般式（ＩＩ）の
２−（アミノメチル）ピロリジンにするが、この際、こ
れは良好な収率で、かつ高いエナンチオマー純度で得ら
れる。従って、本発明の方法は、次の反応式に従って実
施される：

【００１５】

【化５】

【００１６】ホウ水素化アルカリは、ホウ水素化リチウ
ム、−ナトリウム又は−カリウムであってよく、ここ
で、ホウ水素化リチウム及び−ナトリウムがその易溶解
性に基づき有利であり、ホウ水素化ナトリウムは、その
最適価格に基づき特に有利である。

【００１７】活性化試薬としては、特に、塩化水素又は
硫酸が使用でき、この際、硫酸が、その易配量性及び易
取り扱い性に基づき特に有利である。

【００１８】この活性化剤は、文献から既にアミノ酸及
びＮ−アシルアミノ酸を還元して相応するアミノ−及び
Ｎ−アルキルアミノアルコールにするために公知である
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９２、３３
（３８）、５５１７）。

【００１９】ところで、意外にも、これらの活性化剤は
ホウ水素化アルカリと一緒になっても、かつ特に好適
に、一般式（Ｉ）のＮ−アシルプロリンアミドの還元の
ために使用でき、この際、有利に、双方のアミド官能基
の還元が１工程で成功し、キラール中心の所での立体化
学が保持され、生成物はその都度良好な収率で得られる
ことが明らかとなった。

【００２０】本発明の方法は、溶剤中で実施するのが有
利である。これは、反応成分に対して充分な溶解度を有
すべきであるが、反応条件下でできるだけ不活性である
べきである。特に、エーテル構造を有する溶剤が有利で
あるが、原則的にはアルコール及びアセタールの使用も
可能である。

【００２１】原則的に、この還元は、広い温度範囲（約
−２０℃〜その都度の溶剤の沸点）内で行うことができ
るが、本発明では、ホウ水素化ナトリウムの溶液又は懸
濁液及びその都度の溶剤中の一般式（Ｉ）の光学的活性
のＮ−アシルプロリンアミドに、同じ又は他の好適な溶
剤中の活性化剤の溶液を、０〜４０℃で、場合によって
は冷却下に滴加し、引き続き、反応の完結のために、最
大で使用溶剤の沸点まで数時間加熱する方法で実施する
のが有利である。この際、式（Ｉ）のＮ−アシルプロリ
ンアミド１当量当たりホウ水素化アルカリ特にホウ水素
化ナトリウム２〜５、有利に３〜４当量を添加し、これ
を、塩化水素１当量又は特に有利に硫酸１／２当量で活
性化させる。

【００２２】反応の終了後に、反応混合物をアルコール
及び水で加水分解し、有機溶剤を留去し、残分を水中に
入れ、塩酸又は他の酸で酸性にし、しばらく撹拌し、次
いで、有利に苛性ソーダを用いてアルカリ性にし、一般
式（ＩＩ）の光学的活性の１−置換２−（アミノメチ
ル）ピロリジンを適当な有機溶剤で抽出する。次いで、
これを、油状物、固体又は塩酸塩として単離し、場合に
よっては、クロマトグラフィ、蒸留又は再結晶により更
に精製することができる。

【００２３】全体的に、この新規方法で、一般式（Ｉ
Ｉ）の光学的に活性の１−置換２−(アミノメチル）ピ
ロリジンを製造するための簡単、安全、かつ特に経済的
な方法を記載する。

【００２４】

【実施例】次の実施例で本発明を詳述する： 例１ １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）２００ｍｌ中のホ
ウ水素化ナトリウム３０．４ｇ（０．８モル）の懸濁液
に、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンアミド３１．２４ｇ
（０．２モル）を加えた。引き続き、９０分かかって３
０〜３５℃で、ＤＭＥ５０ｍｌ中の硫酸２１．４ｍｌ
（０．４モル）の溶液を滴加し、引き続き、７５℃で一
晩撹拌した。冷却後にメタノール５０ｍｌを加えた。そ
の後、回転濃縮乾燥させ、残分を水５００ｍｌ中に入
れ、濃塩酸５０ｍｌを用いて酸性にし、室温で一晩撹拌
した。引き続き、５０％苛性ソーダ溶液７５ｍｌでアル
カリ性にし、塩化メチレン各１５０ｍｌで３回抽出し
た。回転濃縮の後に、２５．７ｇの残分が残った。蒸留
により、無色液体としてのＳ−２−（アミノメチル）−
１−エチルピロリジン１７．８ｇ（６９．４％）が得ら
れた。構造をＮＭＲ−スペクトルで特定した。

【００２５】沸点範囲：５８〜６３℃／１２ｍｍ ［α］Ｄ２０：−８９．８゜（ｃ＝１，ＥｔＯＨ） 例２ １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）２００ｍｌ中のホ
ウ水素化ナトリウム３０．４ｇ（０．８モル）の懸濁液
に、Ｎ−ホルミル−Ｌ−プロリンアミド２８．４ｇ
（０．２モル）を加えた。引き続き、２５〜３３℃で、
９０分間にわたり、ＤＭＥ５０ｍｌ中の硫酸２１．４ｍ
ｌ（０．４モル）の溶液を滴加し、引き続き７５℃で一
晩撹拌した。冷却後にメタノール５０ｍｌを加えた。そ
の後、回転濃縮乾燥させ、残分を水１５０ｍｌ中に入
れ、濃塩酸４０ｍｌで酸性にし、トルエン１００ｍｌと
共に室温で一晩撹拌した。引き続き、５０％苛性ソーダ
６５ｍｌでアルカリ性にし、更にトルエン１００ｍｌの
添加及び７５℃に加熱の後に、有機相を分離し、水相を
トルエン１００ｍｌで再度抽出した。硫酸ナトリウム上
で乾燥の後に、このトルエンを回転蒸発器で留去する
と、残分１２．１ｇが得られた。

【００２６】水相の塩化メチレンでの後抽出及び回転蒸
発濃縮により、更に、粗生成物０．９ｇが得られた。球
管蒸発の後に、Ｓ−２−（アミノメチル）−１−メチル
ピロリジン７．０ｇ（３０．６％）が得られた。構造を
ＮＭＲ−スペクトルで特定した。

【００２７】沸点範囲：５０〜５２℃／１５ｍｍ ［α］Ｄ２０：−７６．８゜（ｃ＝１、ＥｔＯＨ）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、相互に無関係に、水素、分枝又
   は非分枝の、又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニ
   ルで置換されていてよいＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜
   Ｃ₇−シクロアルキル基又はフェニル基を表し、＊は非
   対称中心を表す］のエナンチオマー純粋なＮ−アシルプ
   ロリンアミドの還元により、一般式： 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は前記のものを表す］の光学的
   活性の１−置換２−（アミノメチル）ピロリジンを製造
   する場合に、還元のために、活性化されたホウ水素化ア
   ルカリを使用することを特徴とする、光学的活性の１−
   置換２−（アミノメチル）ピロリジンの製法。
2. 【請求項２】 ホウ水素化アルカリを塩化水素又は硫酸
   で活性化する、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ホウ水素化アルカリとして、ホウ水素化
   リチウム又はホウ水素化ナトリウムを使用する、請求項
   １または２に記載の方法。
4. 【請求項４】 反応を溶剤の存在で実施する、請求項１
   から３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 反応を−２０℃と使用溶剤の沸点との間
   の温度で実施する、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 反応終了後の反応混合物に、アルコー
   ル、次いで水及び次いで酸を添加することにより加水分
   解し、引き続き、アルカリ性にし、一般式（ＩＩ）の光
   学的活性の１−置換２−（アミノメチル）ピロリジンを
   有機溶剤で抽出し、引き続き、蒸発濃縮により単離し、
   必要な場合には、結晶化、蒸留、クロマトグラフィ又は
   塩酸塩としての沈殿により更に精製することを特徴とす
   る、請求項１から５のいずれかに記載の方法。