JPH08175978A - 徐放性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 投与直後、２〜３時間後及び８時間以上後の
薬物の放出レベルが適切な徐放性薬剤を提供する。 【解決手段】 (a) 非被覆又は一重壁の水溶性薬物
と、(b) 前記薬物のコアを、腸内で容易に溶解もしく
は分散せずに内壁のマイクロカプセル化コ―ティングを
介して薬物を放出させうる内壁のマイクロカプセル化調
整コーティングと胃の中で容易に溶解もしくは分散せず
に腸内で溶解もしくは分散する外壁の腸溶性コーティン
グとの二重壁で被覆した医薬品と、の混合物からなる徐
放性薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は徐放性薬剤及びその
製法に関する。より特定的には、本発明は、遅く且つ持
続的に薬物をデリバリーするために二重壁構造で被覆し
たアスピリンのような顆粒状水溶性薬物に関する。本発
明では、二重壁で被覆した薬物と非被覆薬物及び／又は
１重壁で被覆した薬物とを混合することにより徐放シス
テムを改善することができる。

【０００２】

【従来の技術】医薬品（薬物）が体内で生物学的に修飾
及び／又は排泄されるために、多くの薬剤、特にアスピ
リンのような水溶性薬剤を含有する薬剤の有効時間は最
大数時間にすぎないことは公知である。従って、長期に
亘り鎮痛作用を持続させるには頻繁に且つ繰り返し投与
しなければならない。さらに、アスピリンは通常、胃液
に容易に溶解し、投与した薬物の全てが直ちに血中に取
り込まれ、生物学的に排泄されるに従ってアスピリンの
血中レベルは一定速度で低下するため、各投与終了時に
ほとんど又は全く鎮痛作用を示さなくなる。その結果と
して、アスピリンの血中レベルに応じて投与期間中に鎮
痛作用効果に変動が生ずる。

【０００３】数時間に亘り薬物の血中レベルをより一定
にする時間放出型（timed-released）薬剤が開発されて
きた。

【０００４】その１つの一般的な方法は、例えばアスピ
リンを遊離状態（形態）よりゆっくり溶解させるカプセ
ル壁材料でマイクロカプセル化することである（例えば
U.S.P. Nos. 3,155,590; 3,341,416; 3,488,418 及び3,
531,418 参照）。上記した特許明細書には、エチルセル
ロースを含有する熱シクロヘキサン溶液中にアスピリン
粒子を分散させ、次にブチルゴム又はポリエチレンのよ
うな相分離誘発剤を導入することが開示されている。冷
却して、アスピリン粒子がエチルセルロースで被覆され
るようになったら、被覆した粒子を錠剤化賦形剤と混合
し、投与形態の錠剤に形成する。こうした錠剤を服用す
ると、錠剤は迅速に崩壊し、カプセルに封入されている
アスピリンの各粒子は胃の中に分散される。胃液はカプ
セル壁を通ってゆっくりと拡散し、アスピリンを溶解
し、溶解されたアスピリンはカプセル壁を通して体内に
ゆっくりと拡散又は浸出する。その結果血中レベルはあ
る程度に維持されるが、アスピリンが迅速に体内に拡散
されるため初期の高い血中レベルは数時間以内に極めて
迅速に低下してしまう。こうした溶解特性により、血ア
スピリン濃度は経時的に望ましくない変化を示す。

【０００５】時間放出型アスピリンの場合、服用後に治
療レベルに到達するのに遊離のアスピリンより長時間を
要する。このために、遊離のアスピリンを被覆アスピリ
ン粒子と共に錠剤化することが提案されてきた。例えば
U.S.P. No. 3,115,441には、一連のコーティングを有す
るアスピリン粒子と非被覆アスピリンとを混合し、被覆
した粒子を非被覆アスピリン内に封入するように錠剤化
することが開示されている。この方法に従って製造した
錠剤は、（最初の投与量に相当する）遊離のアスピリン
が服用後直ちに溶解するために迅速な鎮痛作用を示すと
いう利点を有している。しかしながら、上述した他の製
剤と同様にこの錠剤も胃の中で迅速に崩壊してしまう。

【０００６】U.S.P. No. 4,025,613 (Guy)にも、一層が
セルロースアセテートフタレートで被覆されたアスピリ
ンからなり、他の層は遊離アスピリンである多層錠剤が
開示されている。しかしながら、U.S.P. No. 4,520,009
(Dunn）に述べられているように、Guy の方法で製造し
たアスピリン錠剤はインビトロで望ましい放出特性を示
す一方、製造工程で加工し難い欠点を有する。Dunnの方
法は、容易に大量生産しうるように改良されている。即
ち、Dunnの方法では、アスピリン、微晶質セルロース，
セルロースアセテートフタレート，可塑剤，コーンスタ
ーチ及び潤滑剤の混合物を圧縮して錠剤としている。こ
の方法ではマイクロカプセル化を行なわないため、マイ
クロカプセル化粒子の利点は得られない。

【０００７】上述のようにマイクロカプセル化粒子の場
合溶解速度が急速に減少するため、８時間目に適当なア
スピリン濃度を維持するためには２〜３時間目のアスピ
リンの血中濃度は治療レベルよりかなり高くしなければ
ならない。そこで、溶解速度を調整して持続した薬物放
出のタイミングを調節する試みもなされてきた。例えば
U.S.P.No.3,492,397（Peters）には、スプレーコーティ
ングのワックス／エチルセルロース比を調整することに
より溶解速度を調節する旨が開示されている。U.S.P.No
s. 4,205,060及び3,488,418 にも、コーティングの厚さ
を変化させることにより溶解速度を調節しうる旨が開示
されている。

【０００８】1983年 5月 4日付の欧州特許出願公開第7
7,956号明細書には、カプセル化した薬剤組成物を提供
するための別の方法、即ち医薬化合物及び食品のような
コア材料を含有するマイクロカプセルが開示されてい
る。コーティングは、壁形成材としてのエチルセルロー
ス含有溶液中にコア材料を分散させることに形成する。
コア材料の分散液からのエチルセルロースの相分離は、
分散液を冷却することにより実施している。この冷却
中、エチルセルロースがまだ「ゲル」の状態にある間に
攪拌しながら腸溶性ポリマー材料を添加することによ
り、腸溶性ポリマー材料をエチルセルロースコーティン
グに導入する。このように添加された腸溶性ポリマー材
料はコーティング壁内に浸透し分散される。通常、マイ
クロカプセルを投与すると胃の中では活性化合物は放出
されない。しかしながら、腸溶性ポリマー材料は腸管内
で容易に溶解して、マイクロカプセルが多孔となるた
め、活性化合物は腸管内で迅速に放出されるようにな
る。

【０００９】1981年 3月23日に頒布された日本特許第12
614/81号公報にも同様な方法が開示されている。即ち、
酸性の胃液中では容易に溶解しないが、腸内のpHで急速
に（数分で）溶解する腸溶性コーティング組成物が開示
されている。腸溶性コーティングは例えばジアセチンの
ようなゲル化剤及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
水性分散液である。腸溶性コーティングとしてヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートを使用すること
は、1981年 3月16日に頒布された日本特許第11687/81号
公報にも記載されている。

【００１０】上記したEPO 及び日本の特許公報に記載さ
れているシステムは本質的に「遅延した（delayed)」放
出機構に基くものである。胃の中での薬物の放出は遅い
が、被覆した薬物が腸に到達するとすぐに薬物は放出さ
れる。しかし、腸内で薬物が持続的に放出されることは
ない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】このように、薬物の初
期の治療レベルを確保し、２〜３時間目に過剰濃度とな
らないように薬物の別の画分（fraction）のデリバリー
を遅らせ、且つ８時間以上適切な薬物レベルが得られる
ようにその遅延した画分の放出を持続させる徐放性シス
テムが要望されている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記した要望
を満たすために、水溶性のコア薬物（drug）を、内壁の
マイクロカプセル化調整(microencapsular control) コ
ーティングと外壁の腸溶性コーティングとの二重壁で被
覆した医薬品と、非被覆又は一重壁の水溶性薬物との混
合物からなる徐放性薬剤及びその製造方法を提供する。
腸溶性コーティングのマイクロカプセルにより、胃内へ
のコア薬物の放出は大きく妨げられ、被覆されたマイク
ロカプセルが腸に到達するまで薬物のデリバリーは実質
的に遅延される。薬物部分のデリバリーが遅れても、非
被覆又は一重壁の水溶性薬剤が薬剤に取り込まれている
ため、治療レベルに到達するのに必要な時間を短縮され
る。非被覆薬物は胃の中で急速に溶解し迅速に血流中に
入る。一重壁の薬物は胃の中で溶け始め、コントロール
されながら(in a controlled manner)血流中に入る。腸
内では、外壁の腸溶性コーティング，フィルム，膜又は
マトリックスは腸液中に溶解又は分散する。しかしなが
ら、内側のマイクロカプセル化調整コーティングは腸内
で容易に溶解又は分散しない。薬物は内側のマイクカプ
セル化調整コーティング，フィルム，膜又はマトリック
スを介してよりコントロールされながら放出されるた
め、薬物濃度が過剰となることは最低限に抑制され、薬
物は一定した速度で極めて長時間放出されるようにな
る。

【００１３】内壁のマイクロカプセル化調整コーティン
グは、エチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロー
ス及びカルボキシメチルセルロースからなる群から選択
されるのが好ましい。最も好ましくはエチルセルロース
である。エチルセルロースは、胃又は腸内で容易に溶解
もしくは分散しないが、カプセル壁を通して水溶性薬物
を放出させうる一般的なマイクロカプセル化用コーティ
ングである。

【００１４】外壁の腸溶性コーティングはセルロースア
セテートフタレートのようなマイクロカプセル化コーテ
ィングが好ましい。セルロースアセテートフタレートも
公知のコーティング材料である。セルロースアセテート
フタレートからなる外壁の腸溶性コーティングは、胃に
おけるようなpH 1.1でコア薬物の放出を大きく妨害す
る。しかし、セルロースフセテートフタレートは腸内に
おけるようなpH 7.5で溶解し、薬物を放出する。他の腸
溶性コーティングも、胃液中で容易に溶解もしくは分散
せず且つ腸内の腸液中で溶解もしくは分散するものであ
れば何れでも使用しうる。例えば、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート，ポリビニルアセテートフ
タレート，ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレー
ト，セルロースアセテートテトラヒドロフタレート，ア
クリル樹脂，セラック，ワックス又は腸内で溶解もしく
は分散するが胃の中ではそのままである他のフィルム形
成性材料が使用しうる。

【００１５】コア薬物は、内壁のマイクロカプセル化調
整コーティングを介して腸内にゆっくりと放出されうる
ように十分な水溶性を有するものであるべきである。ア
スピリン，アセトアミノフェン，臭化水素酸デキストロ
メトルファン，リン酸ジソピラミド及びフロセミドが好
ましい。他に使用できる水溶性薬物としては各種ビタミ
ン，ミネラル，抗生物質及び他の鎮痛薬が例示される。

【００１６】外壁の腸溶性コーティングを施す前に、コ
アセルベーション，スプレーコーティング又は他の方法
で水溶性薬物を顆粒形態でマイクロカプセル化するのが
好ましい。コア薬物相対内壁相の相比は好ましくは約
２：１〜30：１、より好ましくは約２：１〜20：１であ
る。外壁の腸溶性コーティングもコアセルベーション，
スプレーコーティング又は他の方法で施すことが好まし
い。マイクロカプセルに封入されたコア薬物相対腸溶性
コーティング相の相比は好ましくは約４：１〜30：１、
より好ましくは約４：１〜12：１であり、最も好ましく
は約４：１〜８：１である。こうして得られた二重壁で
被覆した医薬品は非常に望ましい放出速度を有してい
る。この二重壁で被覆した医薬品の場合胃の中で実質量
の薬物が放出されることはない。しかしながら、外壁の
腸溶性コーティングは腸で溶解もしくは分散し、内壁の
マイクカプセル化調整コーティングが残るので、薬物は
腸内でゆっくりと定期的に放出される。

【００１７】二重壁で被覆した医薬品は遊離及び／又は
時間放出型薬物の他の画分と混合することもできる。混
合は、カプセル又は錠剤中でビルダー，充填剤，潤滑剤
等の他の慣用成分と一緒に行なわれる。この混合物中、
遊離の薬物は胃の中で直ちに放出される。二重壁で被覆
した医薬品は胃の中では薬物を放出せず、腸内で上記し
た機構に従って二重壁からゆっくりと定期的に薬物が放
出される。従って、混合物は薬物を直ちに且つ持続的に
放出することができる。

【００１８】例えば、アスピリンを８時間に亘り徐放す
るための最適な徐放性薬剤は、非被覆(uncoated)アスピ
リン 400〜600 mgと二重壁で被覆したアスピリン 400〜
600mg［内壁コーティング＝エチルセルロース（相比
８：１）；外壁コーティング＝セルロースアセテートフ
タレート（相比＝６：１）とからなる。この処方の 975
mg（活性成分）混合物は、直ちに治療レベルに到達する
一方経時的に一定の血中アスピリン濃度を示し、どんな
時にも血中濃度は過剰にならず、治療レベルを８時間維
持する。

【００１９】一般に、血流中のアスピリンの好ましい鎮
痛治療レベルは約20〜45mg／ｌである。アスピリン濃度
が45mg／ｌ以上となっても鎮痛効果が増強されることは
ないと考えられている。さらに、アスピリンの血中濃度
が高くなるにつれて毒性が増す危険性がある。

【００２０】1300mgのアスピリンを含有する通常の時間
放出型アスピリン（アスピリン粒子をエチルセルロース
のマイクロカプセルに封入した錠剤）は治療レベル（即
ち約20ｇ／ｌ以上）を８時間維持するが、錠剤服用後２
〜３時間でアスピリン濃度は治療レベルを大きく超えて
しまう。これと対照的に、本発明の徐放性薬剤はアスピ
リンの治療血中濃度を維持しながら投与量を25％減少す
ることができ、治療上及び／又は経済的に魅力的な薬剤
である。

【００２１】二重壁で被覆したアスピリン 875〜975 mg
［内壁コーティング＝エチルセルロース（相比 8:1）；
外壁コーティング＝セルロースアセテートフタレート
（相比６：１）］と非被覆アスピリン 325〜425 mgとを
含有する1300mgの混合物は、Bayer の時間放出型アスピ
リンと比べてピークのアスピリン血中濃度は低いが12時
間に亘り徐放しうるアスピリン薬剤である。この薬剤は
服用12時間後にも治療的な血中アスピリン濃度を維持し
うる。

【００２２】従って、本発明の目的は、望ましい放出速
度（release kinetics）を有し、より良い治療指数を有
し、及び／又はより経済的に製造される徐放性薬剤を提
供することである。本発明の別の目的は、単独で又は遊
離及び／又は時間放出型薬物の他の画分と合せて徐放性
薬剤として使用しうる二重壁で被覆した医薬品を提供す
ることである。

【００２３】本発明の他の目的及び／利点は以下の記載
及び特許請求の範囲から明らかになろう。

【００２４】

【発明の実施の形態】本発明において二重壁で被覆した
医薬品は、顆粒状のアスピリンからなるコア薬物を、エ
チルセルロースの内壁マイクカプセル化調整コーティン
グとセルロースアセテートフタレートの外壁腸溶性コー
ティングとでマイクロカプセル化した医薬品である。好
ましい８時間の徐放性薬剤は二重壁で被覆したアスピリ
ンと非被覆アスピリン粒子との混合物であり、最適には
非被覆アスピリン480 mgと二重壁で被覆したアスピリン
475mg［内壁コーティング＝エチルセルロース（相比 1
2:1 ）；外壁コーティング＝セルロースアセテートフタ
レート（相比６：１）］とからなる。

【００２５】アスピリンを12時間に亘り徐放させるため
の好ましい徐放性薬剤は、非被覆アスピリン 325〜425
mgと二重壁で被覆したアスピリン 875〜975 mg［内壁コ
ーティング＝エチルセルロース（相比８：１）；外壁コ
ーティング＝セルロースアセテートフタレート（相比
６：１）］との混合物である。

【００２６】コア薬物として使用しうる他の水溶性薬物
のうち最も好ましい例には、アセトアミノフェン，フロ
セミド，リン酸ジソピラミド及びデキストロメトルファ
ンが包含される。これらの以外の水溶性薬物も使用しう
る。例えば、各種ビタミン，ミネラル，抗生物質及び他
の鎮痛剤がコア薬物として使用しうる。薬物が、内壁の
マイクロカプセル化調整コーティングを介して腸内に放
出されうる程充分な水溶性を有しており、粒状である又
は粒状となりえるものであり、且つ本発明の二重壁構造
を適用しうるものである限り、何れの薬物を使用するこ
とができる。

【００２７】他の好ましい内壁マイクロカプセル調整コ
ーティングの例には、ヒドロキシプロピルセルロース及
びカルボキシメチルセルロースが包含される。上述した
ように、内壁のマイクロカプセル化調整コーティングは
胃及び腸で容易に溶解もしくは分散しないものであるべ
きである。しかしながら、内壁コーティングは、カプセ
ル壁を通して水性の腸液を拡散させて水溶性のコア薬物
を溶解し、且つ溶解された薬物をカプセル壁を通してゆ
っくりと体内に拡散又は浸出させうるものでなければな
らない。内壁コーティングは、好ましくはコアセルベー
ション，スプレーコーティング又は他の方法で顆粒状薬
物に適用しうる材料であるべきである。（特にU.S.P. N
os, 3,155,590; 3,341,416; 3,488,418 及び3,531,418
に記載されている如く）シクロヘキサン溶液の形態で適
用し、相分離誘発剤（inducing agent）を導入すること
によりコアセルベーションして形成されたエチルセルロ
ースの内壁が最も好ましい。

【００２８】セルロースアセテートフタレートは、（ス
プレーコーティングのような）コーティング法又はコア
セルベーション法により適用しうるので、好ましい外壁
の腸溶性コーティングである。セルロースアセテートフ
タレートは、胃の胃液の（1.1 位の）低いpHでは容易に
溶解もしくは分散しないために特に好ましい。そのよう
な条件下でも２時間位は殆んど溶解されない。腸内の腸
液のより高いpH（約 7.5）では、セルロースアセテート
フタレートは溶解もしくは分散する。このような目的に
使用しうる他の材料は、アクリル樹脂，セラック，ワッ
クス及び前記のようなフィルム形成性ポリマーのフタレ
ート又はポリフタレートエステルである。

【００２９】コアセルベーション法においては、好まし
くは１％のリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ ）
のようなpH 5.5以上のバッファ中に溶解させたセルロー
スアセテートフタレート溶液にエチルセルロースに封入
した薬物粒子を加えることにより、セルロースアセテー
トフタレートを既にカプセル化したコア薬物に適用しう
る。相分離誘発剤、好ましくは、硫酸ナトリウム水溶液
のような溶解しうる塩の10〜40％水溶液を使用してセル
ロースアセテートフタレートをコアセルベーションし、
外壁の腸溶性コーティングを形成する。セルロースアセ
テートフタレートからなる外壁に対する好ましい硬化剤
は酢酸（ＨＯＡｃ）であるが、他の無機又は低分子量の
有機の酸も使用しうる。相分離誘発剤及び硬化剤の種類
及び量は、セルロースアセテートフタレートの量及びバ
ッファのpHや強度（濃度）に依存するが、コアセルベー
ションを起こさせる相分離誘発剤及び量を加えることが
必要である。コアセルベーションの後にpHを約 5.5以
下、好ましくは約 4.0以下に低下させることにより、セ
ルロースアセテートフタレートに封入したエチルセルロ
ースマイクロカプセルを硬化させる。次に、二重壁のマ
イクロカプセルを洗浄し、乾燥させる。基本的なコアセ
ルベーション法はMerkle及びSpieser がJ. Pharm. Sci.
62:1444（1973）に記載されている。

【００３０】封入されるコア薬物相対腸溶性コーティン
グ相の比は好ましくは約４：１〜30：１、より好ましく
は約４：１〜12：１である。相比により、外壁の腸溶性
コーティングの厚さが決定される。コア薬物相対内壁の
マイクロカプセル化コーティング相の相比は好ましくは
約２：１〜30：１、より好ましくは約２：１〜20：１で
ある。次の第Ｉ表には、相比と腸溶性コーティングが胃
液中での溶解もしくは分散を妨げる程度との関係が示さ
れている。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】第Ｉ表に示した溶解性の実験は、アスピリ
ンをエチルセルロースの内壁とセルロースアセテートフ
タレートの外壁との二重壁で被覆した薬剤を用いて行っ
た結果である。ＵＳＰ ＸＸのバスケット法によりテス
トを実施した。各実験で、750 mgの試料を第ＩＡ表に示
したバッファ（37℃）を含む１ｌの三つ首丸底フラスコ
中で50ＲＰＭで回転するバスケット内に導入した。２時
間後にバスケットをフラスコから除去し、第ＩＢ表に示
すバッファを含む２番目のフラスコ内に入れ、更に４時
間50ＲＰＭで回転させた。

【００３４】第ＩＡ表のバッファは胃液のpHであり、第
ＩＢ表のバッファは腸液pHを有する。シミュレートした
(simulated）消化液を使用して溶解実験を行ってもよ
い。バッファ及び消化液の組成はＵＳＰＸＸに記載され
ている。この場合には、pH 1.1のバッファの代りにシミ
ュレートした胃液を使用し、pH 7.5のバッファの代りに
シミュレートした腸液を使用する。酵素が溶解に影響を
与えるときには消化液の使用が好ましく、コーティング
が脂質ポリマー又は他の酵素的に分解しうる材料を含有
しているときには消化液を使用する必要がある。しかし
ながら、これらの条件は上記第Ｉ表（又は下記第II表）
の溶解実験では必要なく、シミュレートした消化液中で
溶解させても本発明の二重壁で被覆した医薬品の溶解速
度は余り変わらない。

【００３５】第Ｉ表で使用したと同じバスケット溶解法
を用いて次の第II表のテストを行った。この実験では
（Ａ）Bayer の時間放出型アスピリン、（Ｂ）16：１の
相比のエチルセルロースでマイクロカプセル化したアス
ピリンカプセル及び（Ｃ）12：１の相比のエチルセルロ
ース内壁と４：１の相比のセルロースアセテートフタレ
ートの外壁との有する二重壁で被覆したアスピリンを使
用した。

【００３６】

【表３】

【００３７】

【表４】

【００３８】第II表から、本発明における二重壁で被覆
した医薬品（実験Ｃ）はバスケットをpH 7.5のバッファ
に入れるまでそしてその後でさえ溶解（及び薬剤放出）
を遅らせ、実験Ｃの溶解はゆっくりで一定していること
が明らかである。一方、実験Ａ及びＢはpH 1.1で急速に
アスピリンを放出し、pH 7.5のバッファに導入した直後
にほとんど完全に溶解した。再度シュミレートした消化
液中で溶解試験を実施しても、実験Ａ，Ｂ又はＣのいず
れの溶解速度も前記と同様であった。

【００３９】

【実施例】好ましい二重壁で被覆した医薬品及び徐放性
薬剤は、以下の実施例中に説明されているようにして製
造されうる。

【００４０】実施例 １ 本発明の二重壁コーティングを使用した12時間徐放性の
薬剤を次のように製造した。

【００４１】48〜49.5％エトキシル化した粘度 100のエ
チルセルロース（Dow Ethocel Premium) 14.25ｇとポリ
エチレン（Kodak Epolene C-10） 9.5ｇを 600mlのシク
ロヘキサンに加えた。攪拌しながら混合物を20分間還流
して溶液を形成した。ＵＳＰNo.40結晶のアスピリン(Do
w） 114ｇを溶液に加え、20分間で混合物を20℃に冷却
した。混合物を濾過し、ケーキを 500mlのシクロヘキサ
ンで洗浄した。得られたアスピリンのエチルセルロース
マイクロカプセルを20メッシュスクリーンを３回通して
ふるい分けすることにより乾燥させた。

【００４２】40℃で、水 585ｇ中にセルロースアセテー
トフタレート(Eastman C.A.P.)12ｇとＮａ₂ ＨＰＯ₄ 4.
5 ｇを含む攪拌溶液にアスピリンエチルセルロースのマ
イクロカプセル72ｇを加えた。攪拌しながら、 4.5分間
で30％硫酸ナトリウム水溶液420ｇを滴加した。20％酢
酸90mlを直ちに加えることにより、外壁の腸溶性コーテ
ィングを固化させた。得られた二重壁のマイクロカプセ
ルを濾過し、 2％酢酸750mlで洗浄し、流動床乾燥器内
で25℃で20分間乾燥させた。アスピリン含量は77.4％で
あることが判った。上記の手順により、アスピリンカプ
セル［外壁コーティング＝セルロースアセテートフタレ
ート（相比６：１）；内壁コーティング＝エチルセルロ
ース（相比８：１）］を製造した。マイクロカプセルの
製造に使用したポリマーと薬物の量により相比が決定さ
れる。従って、14.25 ｇのエチルセルロースの内壁材料
でカプセル化した 114ｇのアスピリンは相比 114：14.2
5すなわち８：１に等しい。同様に、12ｇのセルロース
アセテートフタレートで封入した72ｇのアスピリンエチ
ルセルロースマイクロカプセルは相比72：12すなわち
６：１に等しい。

【００４３】38.00 ｇの二重壁マイクロカプセルアスピ
リンと11.92 ｇのＵＳＰアスピリン粉末(J.J. Baker)と
を混合した。サイズ00のゼラチンカプセルに混合物を充
填し、 433mgのアスピリンを含有するようにした。アス
ピリンのうち 125mgは遊離のアスピリンであり、 308mg
は二重壁で封入されたアスピリンであった。本発明の２
種のアスピリンカプセルを用いて臨床実験を実施した。
２種のカプセルは共に867mgのアスピリンを含有してい
た(250mgの遊離アスピリンと 617mgの二重壁で封入され
たアスピリン) 。６名の患者に対して、クロスオーバー
試験により1300mgのBayer の時間放出型アスピリンとの
比較試験を行った。第 IIIＡ及び IIIＢ表のデータから
明らかなように、二重壁のマイクロカプセルと遊離のア
スピリンとを含有する本発明の製剤はほとんど一定の血
中サリチル酸塩濃度を示した。

【００４４】

【表５】

【００４５】

【表６】

【００４６】Bayer の時間放出型アスピリンでは、血中
サリチル酸塩濃度が変動し、ピーク濃度は高く、高いサ
リチル酸塩濃度を維持するための体のサリチル酸排泄機
構が飽和状態となった。

【００４７】実施例 ２ 実施例１の二重壁のマイクロカプセル25.00 ｇと粉末ア
スピリン18.76 ｇとを混合した。ゼラチンカプセルに 3
25mgのアスピリンを含有するように混合物 375mgを充填
した。このアスピリンのうち 160mgは遊離のアスピリ
ン、 165mgは本発明の二重壁で封入されたアスピリンで
あった。カプセル中に 975mgのアスピリンを含む薬剤
（480mg の遊離アスピリンと 495mgの二重壁でマイクロ
カプセル化したアスピリンとを有する３種の 375mgカプ
セル）と 975mgのBayer のレギュラーアスピリンについ
て臨床試験を実施した。第IVＡ表及び第IVＢ表から明ら
かなように、徐放性薬剤は単純なアスピリンに比べても
一定のサリチル酸塩血中濃度を示し、ピークの血中レベ
ルは遊離アスピリンの半分であった。

【００４８】

【表７】

【００４９】

【表８】

【００５０】実施例 ３ 水 200ml、ポリエチレングリコール400 30ml、Ｎａ₂ Ｈ
ＰＯ₄ 2ｇ及びポリビニルアセテートフタレート（Cana
da Packers）から溶液を作成した。 0.1ＮＨＣｌでpHを
4.85に調整した。実施例１の手順で製造した８：１の相
比のアスピリンエチルセルロースマイクロカプセル16ｇ
を55℃で溶液に加えた。30％の硫酸ナトリウム水溶液 2
00ｇを４分間かけて加えた。

【００５１】次に以下の方法でシリカ分散液を調製し
た。aerosil Ｒ972 疎水性シリカ粉末（Degussa, Teter
boro, NJ） 2ｇと 2％ Nacanol水溶液（Stepan, Northf
ield,Illinois）10滴の混合物を水 300mlに分散させ、
0.1ＮＨＣｌでpHを 3.0に低下させた。このシリカ分散
液をマイクロカプセル含有混合物に（25℃で）加えた。
pHを更に2.75に低下させ、混合物を25℃に冷却した。マ
イクロカプセルを濾過し、 0.1ＮＨＣｌでpHを2.75に酸
性化した水 500mlで洗い、流動床乾燥器内で乾燥させ
た。

【００５２】第ＩＡ表及び第ＩＢ表実験で使用したと同
じバスケット溶解法を用いて、この実施例で製造したポ
リビニルアセテートフタレート被覆カプセルをテストし
た。ポリビニルアセテートフタレートで被覆したカプセ
ルによるデータを第Ｖ−Ａ表及び第Ｖ−Ｂ表に示す。第
Ｖ−Ａ表には、ポリビニルアセテートフタレートの外壁
がpH 1.1のバッファ中では溶解（及び薬剤放出）を有効
に妨げることが示されている。上記のようにpH 1.1のバ
ッファは胃の中の条件をシミュレートしたものである。

【００５３】

【表９】

【００５４】

【表１０】

【００５５】実施例 ４ ポリエチレンを含有するシクロヘキサンからエチルセル
ロースを相分離することにより、２：１の相比のフロセ
ミド‐エチルセルロースマイクロカプセルを製造した。
実施例１に記載したコアセルベーション法によりセルロ
ースアセテートフタレートからなるマイクロカプセル化
外壁を施した。

【００５６】第Ｉ−Ａ表及び第Ｉ−Ｂ表に示した実験で
使用したと同じバスケット溶解法を用いて、下記の第VI
−Ａ表及び第VI−Ｂ表に示したテストを行った。第VI−
Ａ表には、二重壁のマイクロカプセルがpH 1.1のバッフ
ァ中では実質量のフロセミドを全く放出しないことが示
されている。第VI−Ｂ表には、pH 7.5のバッファ中では
薬物がゆっくりと溶解することが示されている。

【００５７】

【表１１】

【００５８】

【表１２】

【００５９】第 VII−Ａ表には、80mgの遊離フロセミド
についてコンピュータで予測した経時的血中フロセミド
濃度変化が示されている。第 VII−Ｂ表は実施例VIの二
重壁のマイクロカプセル中のフロセミド60mgと遊離のフ
ロセミド20mgからなる徐放性処方についてコンピュータ
で予測した経時的血中濃度の変化が示されている。遊離
のフロセミドは１時間後に高いピーク濃度に達し、次い
で急速に減少する。徐放性処方は一般的に一定の血中フ
ロセミド濃度を維持する。

【００６０】

【表１３】

【００６１】

【表１４】

【００６２】実施例 ５ アスピリンを封入した40メッシュのエチルセルロースカ
プセルを U.S.P. No.3,155,590 に記載されているコア
セルベーション法で製造した。ＫＮａＨＰＯ₄の 1％水
溶液中に含まれるセルロースアセテートフタレートの 2
％溶液 100ｇにカプセルを 8.0ｇを加え、55℃で攪拌し
た。攪拌しながら、30秒間でこのシステムに20％の硫酸
ナトリウム水溶液を加えた。この直後に 4.5分間で20％
の硫酸ナトリウム水溶液40mlを滴加した。コアセルベー
ションにより、相比４：１のセルロースアセテートフタ
レートの外壁を有し、エチルセルロースで封入されたア
スピリンカプセルのコーティングが得られた。外壁の腸
溶性コーティングは、1 分間で14％ＨＯＡｃ 5mlを加え
ることにより固化された。得られた二重壁で被覆したカ
プセルを2 ％のＨＯＡｃで洗浄し、流動床乾燥器中の60
メッシュのスクリーンで 1時間乾燥させた。

【００６３】この実施例の二重壁で被覆したアスピリン
を使用する 8時間徐放性薬剤について最適な処方を決定
するための研究を行った。内壁コーティングがエチルセ
ルロース（相比８：１）であり外壁コーティングがセル
ロースアセテートフタレート（相比４：１）のカプセル
中に495 mgのアスピリンが存在し、非被覆アスピリンが
480mgであると好ましいことが知見された。30mg／mlの
一定の血中濃度曲線を有する組合せを選択することによ
り最適の処方を決定した。

【００６４】最適処方について予測される血中濃度を下
記の第VIII表に示す。

【００６５】

【表１５】

【００６６】実施例 ６ この実施例では、スプレーコーティング法により本発明
の二重壁マイクロカプセルを製造した。

【００６７】Uniglatt 流動床スプレーコーティング機
のWurster ボール内に 800ｇの顆粒状アスピリン（Asag
ran 1640, Monsanto）を導入した。 200ｇのAquacoat水
性エチルセルロース分散液（ＦＭＣ社）、14.4ｇの Myv
acet 9〜40アセチル化モノグリセリド（Eastman Chemic
al Products)及び固体含量を分散液重量の20％に希釈す
る量の水を含む分散液をアスピリンにスプレーすること
によりマイクロカプセルの内壁を施した。 221ｇの分散
液をアスピリン上にスプレーし、相比19：１のマイクロ
カプセルを得た。

【００６８】スプレーコーティングによりマイクロカプ
セルの外壁も施した。ブレンダー内でゆっくりと攪拌し
ながら 218ｇの水に12ｇのタルク（2755 Lo-micron Tal
c USP, Whittaker），0.75ｇの消泡剤（Medical Antifo
am AF Emulsionm, Dow Corning）及び水 108ｇ中に10ｇ
のポリエチレングリコール8000 (Baker)及び 2ｇのポリ
エチレングリコール1000 (Baker)を含む溶液を加えるこ
とにより、第２のコーティング分散液を製造した。次に
ブレンダーを高速で１分間運転した。この懸濁液を 120
ｇのEudragit L 30 D 水性アクリル樹脂分散液（Rohm P
harma)に注いだ。 600ｇのエチルセルロースで封入され
たアスピリンにこの分散液 209ｇをスプレーし、アスピ
リンマイクロカプセル対腸溶性コーティングの相比が1
9：１の二重壁マイクロカプセルを得た。

【００６９】この実施例で製造した二重壁マイクロカプ
セルを、第Ｉ−Ａ表及び第Ｉ−Ｂ表に示した実験で使用
したと同じバスケット溶解法を用いて試験した。スプレ
ーコーティングにより製造した二重壁マイクロカプセル
のテストから得た試験結果を第IX−Ａ表及び第IX−Ｂ表
に示す。第IX−Ａ表には、外壁がpH 1.1のバッファ中で
の溶解（及び薬剤の放出）を有効に妨げることが示され
ている。上述のようにpH 1.1のバッファは胃における条
件をシミュレートしたものである。第IX−Ｂ表には、腸
における条件をシミュレートしたpH 7.5のバッファ中で
アスピリンがコントロールされながら放出されることが
示されている。

【００７０】

【表１６】

【００７１】

【表１７】

【００７２】本明細書中に記載した製品及び方法は本発
明の好ましい実施態様を構成するが、本発明はこれらの
製品及び方法に限定されるものではなく、及び本発明の
趣旨及び思想を逸脱することなく変更しうることを理解
すべきである。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (a) 非被覆又は一重壁の水溶性薬物
   と、 (b) 前記薬物のコアを、腸内で容易に溶解もしくは分
   散せずに内壁のマイクロカプセル化コ―ティングを介し
   て薬物を放出させうる内壁のマイクロカプセル化調整コ
   ーティングと胃の中で容易に溶解もしくは分散せずに腸
   内で溶解もしくは分散する外壁の腸溶性コーティングと
   の二重壁で被覆した医薬品と、の混合物からなる徐放性
   薬剤。
2. 【請求項２】 内壁のマイクロカプセル化調整コーティ
   ングがエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロー
   ス及びカルボキシメチルセルロースからなる群から選択
   される請求項１に記載の薬剤。
3. 【請求項３】 外壁の腸溶性コーティングがセルロース
   アセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースフタレート，ポリビニルアセテートフタレート，
   ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート，セルロ
   ースアセテートテトラヒドロフタレート，アクリル樹
   脂，セラック及びワックスからなる群から選択される請
   求項１に記載の薬剤。
4. 【請求項４】 薬物がアスピリン，アセトアミノフエ
   ン，臭化水素酸デキストロメトルファン，リン酸ジソピ
   ラミド及びフロセミドからなる群から選択される請求項
   １に記載の薬剤。
5. 【請求項５】 薬物が顆粒状アスピリンであり、内壁の
   マイクロカプセル化調整コーティングがエチルセルロー
   スであり、外壁の腸溶性コーティングがセルロースアセ
   テートフタレートである請求項１に記載の薬剤。
6. 【請求項６】 顆粒状アスピリン対外壁の腸溶性コーテ
   ィングの相比が約４：１〜12：１である請求項５に記載
   の薬剤。
7. 【請求項７】 非被覆アスピリンが約 400〜600 mg存在
   し、二重壁で被覆したアスピリンが約 400〜600 mg存在
   する請求項５に記載の薬剤。
8. 【請求項８】 非被覆アスピリンが約 325〜425 mg存在
   し、二重壁で被覆したアスピリンが約 875〜975 mg存在
   する請求項５に記載の薬剤。
9. 【請求項９】 (a) セルロースアセテートフタレート
   を溶解状態で含有する溶液にエチルセルロースのカプセ
   ルに封入されているアスピリンを加え、 (b) 相分離誘発剤を加えることにより、コアセルベー
   ションを起こしてエチルセルロースの内壁とセルロース
   アセテートフタレートの外壁との二重壁で被覆したアス
   ピリンを製造し、 (c) セルロースアセテートフタレートの外壁を硬化さ
   せ、 (d) 二重壁で被覆したアスピリンを洗浄、乾燥させ、 (e) 二重壁で被覆したアスピリンと非被覆アスピリン
   とを混合する、ことからなる徐放性薬剤の製法。
10. 【請求項１０】 セルロースアセテートフタレートを含
    有する溶液を 5.5より大きいpHに緩衝する請求項９に記
    載の製法。
11. 【請求項１１】 相分離誘発剤が10〜40％の硫酸ナトリ
    ウム水溶液である請求項９に記載の方法。
12. 【請求項１２】 硬化剤が酢酸である請求項９に記載の
    方法。
13. 【請求項１３】 硬化剤の添加に際し、pHを 4以下に低
    下させる請求項９に記載の方法。