JPH08176113A - ２−スルフィニルニコチンアミド誘導体及びその中間体並びにそれを有効成分とする消化性潰瘍治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 化１ 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は４位がモノもしくはジ置換アミノ等で置
換されていてもよいフェニル；ヒドロキシ（低級）アル
キル，低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル等で置
換されていてもよいピリジル等を意味し、Ｒ² は水素；
低級アルキル等を意味し、Ｒは下記式（Ａ）で表される
基を意味する。 【化２】 （式中、Ｒ³ は水素原子等を意味し、Ｒ⁴ は水素；低級
アルキル等を意味し、Ｒ⁵ は非置換もしくは置換アリー
ル等を意味する。）〕で表される化合物、及びその中間
体、並びに化１の化合物を有効成分とする消化性潰瘍治
療薬。 【効果】 本発明の化合物は、優れた胃酸分泌抑制作用
を有し、消化性潰瘍治療薬として使用することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴＰａ
ｓｅ（プロトンポンプ）阻害作用に基づく胃酸分泌抑制
作用を有する、新規２−スルフィニルニコチンアミド誘
導体及びその新規中間体である２−メルカプトニコチン
アミド誘導体、並びに２−スルフィニルニコチンアミド
誘導体を有効成分とする消化性潰瘍治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】Tetrahedron Letters, 33, 153-156 (19
92)には、２−（ベンジル）スルフィニル−Ｎ−（フェ
ニル）ニコチンアミド及び２−（ベンジル）スルフィニ
ル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ニコチンアミドをそ
れぞれ２−フェニル−及び２−（４−メトキシフェニ
ル）−〔５，４−ｂ〕−ピリドイソチアゾロンの合成中
間体として使用することが開示されているが、それ自体
の薬効に関しては全く記載されていない。

【０００３】特開平５−３２６３１号公報には、下記化
１０で表される２−メルカプトニコチン酸誘導体が開示
され、内部寄生虫防除剤として有用であると記載されて
いる。

【０００４】

【化１０】

【０００５】（式中、Ｒ¹ は随時ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアシル、アルキ
ル、アラルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、ハロゲノアルコキシ、アルキルチオ、アリ
ールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、アリールスルホニル、ハロゲノアルキルチオ、ハロ
ゲノアルキルスルフィニル、ハロゲノアルキルスルホニ
ル又はカルボニルアリールで置換されていてもよいＣ₁
〜Ｃ₈ −アルキル、アラルキル、アリール又はヘテロア
リール基を表し、ＸはＯ又は−Ｎ（Ｒ³ ）−を表し、Ｒ
² はＣ₁ 〜Ｃ₅ −アルキル、アラルキル、アルケニル又
はアルキニルを表し、Ｒ³ はＨ又はアルキルを表すか、
或いはＲ¹ 及びＲ³ は隣接するＮ原子と一緒になって追
加のヘテロ原子としてＯ又はＮを含むことができ、且つ
随時Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよい５又
は６員の複素環を表し、Ｒ⁴ は水素、ハロゲン、随時置
換されていてもよいアルキル、ハロゲノアルキル、シア
ノ、ニトロ、アミノ、アミノアシル、フェニル、アルコ
キシ、アリールオキシ、チオアルキル及びアリールチオ
を表す。）

【０００６】特開平５−２２１９９４号公報には、下記
化１１で表されるニコチン酸アニリド誘導体が、真菌類
であるボトリティス菌(Botrytis)に対して殺菌作用を示
し、その防除に著効があると記載されている。

【０００７】

【化１１】

【０００８】（式中、Ｒ¹ はハロゲン、メチル、トリフ
ルオロメチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィ
ニル又はメチルスルホニル、Ｒ² は場合によりハロゲン
で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコ
キシなどを示す。）

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】社会生活の複雑化、高
齢化社会の到来等により近年胃潰瘍、十二指腸潰瘍など
の消化性潰瘍患者が増加してきている。過剰の胃液分泌
が消化性潰瘍の主たる成因と考えられており、その治療
にはヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤、抗コリン剤、Ｈ⁺ ，
Ｋ⁺ −ＡＴＰａｓｅ（以下、「プロトンポンプ」と記す
こともある）阻害剤などの胃酸分泌抑制剤が用いられて
いる。現在市販されているプロトンポンプ阻害剤はオメ
プラゾール〔例えば Merck Index，第11版，6800 (198
9) 参照〕とランソプラゾール〔例えば Drugs Fut., 1
4, 625 (1989); 同文献16, 665 (1991)参照〕の２剤で
ある。これらはいずれも胃壁細胞の酸性部位（分泌小
管）に取り込まれた後、酸で活性体に構造変化し、胃酸
分泌の最終段階で関与する酵素であるプロトンポンプの
システイン残基と反応して該酵素を失活させるとされて
いる。この作用機序がこれらの薬剤の強い胃酸分泌抑制
効果と高い組織選択性、ひいては少ない副作用につなが
っていると考えられる。

【００１０】しかし、既存のプロトンポンプ阻害剤にも
薬物代謝に影響を与える等のいくつかの欠点があり、必
ずしも満足できるものではない。現在、数種のプロトン
ポンプ阻害剤が開発中であるが、これらのうち大部分の
ものは既存のプロトンポンプ阻害剤と同様にベンズイミ
ダゾール或いはイミダゾール骨格を基本骨格としてい
る。従って、既存及び開発中のプロトンポンプ阻害剤と
は全く異なる基本骨格を有し、かつ既存のプロトンポン
プ阻害剤と類似の作用機序、即ち胃壁細胞の酸性部位に
取り込まれた後、酸で活性体に構造変化してプロトンポ
ンプ阻害作用を発揮する化合物は、既存及び開発中のプ
ロトンポンプ阻害剤の欠点を補い得る可能性がある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を続けた結果、後記式（Ｉ）で表される２−スルフィニ
ルニコチンアミド誘導体が酸性条件下に強いプロトンポ
ンプ阻害作用を示し、かつ生体内においても優れた胃酸
分泌抑制作用を示すことを見いだし、本発明を完成し
た。

【００１２】本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される
２−スルフィニルニコチンアミド誘導体及びそれを有効
成分とする消化性潰瘍治療薬が提供される。

【００１３】

【化１２】

【００１４】［式中、Ｒ¹ は４位がアミノ，モノもしく
はジ置換アミノ，アミノ（低級）アルキル又はモノもし
くはジ置換アミノ（低級）アルキルで置換されていても
よいフェニル基；ナフチル基；ハロゲン，低級アルキ
ル，低級アルコキシ，ヒドロキシ（低級）アルキル及び
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルから選ばれる
１〜４個で置換されていてもよいピリジル基；又はキノ
リル基，ピリミジニル基，ピラジニル基，チアゾリル
基，１，８−ナフチリジニル基及びアクリジニル基から
選ばれるヘテロアリール基を意味するが、該ヘテロアリ
ール基はハロゲン，低級アルキル及び低級アルコキシか
ら選ばれる１〜２個で置換されていてもよく、Ｒ² は水
素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキ
シ基；又はハロゲンもしくは低級アルキルで置換されて
いてもよいフェニル基を意味し、Ｒは下記式（Ａ）で表
される基を意味する。

【００１５】

【化１３】

【００１６】（式中、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル
基を意味し、Ｒ⁴ は水素原子；低級アルキル基；又はハ
ロゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよいフ
ェニル基を意味し、Ｒ⁵ は非置換もしくは置換アリール
基；又は非置換もしくは置換ヘテロアリール基を意味す
る。）

【００１７】但し、（ｉ）Ｒ³ 及びＲ⁴ が共に水素原子
であるとき、Ｒ⁵ は非置換フェニル基ではなく、（ii）
下記数式２により算出される、基Ｒ由来のカルボニウム
イオンＲ⁺ のｐＫ_R+値は−１６よりも大きく−７より小
さい条件を満たすものとする。

【００１８】

【数２】ｐＫ_R+ ＝０．３８５×（Ｈ_R+ − Ｈ_ROH ）
＋ ７８．０

【００１９】〔式中、Ｈ_R+及びＨ_ROH はそれぞれカルボ
ニウムイオンＲ⁺ 及びアルコールＲＯＨの生成熱（kcal
/mol) を意味する。〕］

【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体
として有用な式（II）の化合物（以下、「本発明の中間
体」ということもある）を提供するものである。

【００２１】

【化１４】

【００２２】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲは前掲に同じも
のを意味する。）

【００２３】式（Ｉ）及び式（II）で表される化合物は
水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、こ
れらの水和物，溶媒和物もまた本発明に包含される。

【００２４】式（Ｉ）の化合物は、スルフィニル基を有
するので少なくとも２種の立体異性体が存在し得る。式
（Ｉ）の化合物は、場合により１個の不斉炭素原子を有
することもあり、この場合には４種の立体異性体が存在
し得る。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセ
ミ体は本発明の化合物に包含される。１個の不斉炭素原
子を有する式（II）の化合物の場合にも、２種の立体異
性体が存在し得るので、これらの立体異性体、それらの
混合物及びラセミ体は本発明の中間体に包含される。

【００２５】式（Ｉ）の化合物は、胃壁細胞の分泌小管
に取り込まれて下記式（III)で表される化合物に変換し
てプロトンポンプ阻害作用を発現すると考えられる。化
合物の種類によっては式（Ｉ）の化合物自体がプロトン
ポンプ阻害作用を示すこともあるが、この場合であって
も、酸処理後に式（III)の化合物の生成が確認されてい
ることから、分泌小管に取り込まれた後、式（III)の化
合物に変換してプロトンポンプ阻害作用を発現すると考
えられる。

【００２６】

【化１５】

【００２７】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前掲に同じものを
意味する。）

【００２８】前記数式２に従って算出されるｐＫ_R+値
は、式（Ｉ）の化合物が式（III)の化合物に変換する際
に生成すると予測されるカルボニウムイオンＲ⁺ の安定
性を定量化するパラメーターであり、下記化１５で示さ
れるアルコールＲＯＨとカルボニウムイオンＲ⁺ の平衡
に関するパラメーターＫ_R+の逆対数−ｌｏｇＫ_R+と定義
される値である。条件−１６＜ｐＫ_R+＜−７を満たすＲ
を有する式（Ｉ）の化合物は、それ自体安定に存在する
一方で酸性条件下に式（III)の化合物に変換する。数式
２の作成方法並びにＲ⁺ 及びＲＯＨの生成熱Ｈ_R+及びＨ
_ROH の求め方については後述する。

【００２９】

【化１６】

【００３０】（式中、Ｒは前掲に同じものを意味す
る。）

【００３１】式（Ｉ）におけるＲ、即ち前記式（Ａ）で
表される基は、Ｒ³ ，Ｒ⁴ 及びＲ⁵の種類に従って、主
として次の５種類に分けることができる。

【００３２】第１類：Ｒ³ 及びＲ⁴ が共に水素原子で、
Ｒ⁵ が塩基性の置換基以外の置換基を有するアリール基
又はヘテロアリール基であり、Ｒ⁵ がｐＫ_R+値に相当寄
与している場合、

【００３３】第２類：Ｒ³ 及びＲ⁴ が共に水素原子で、
Ｒ⁵ が塩基性の置換基を有するアリール基又はヘテロア
リール基であり、Ｒ⁵ がｐＫ_R+値に相当寄与している場
合、

【００３４】第３類：Ｒ³ が水素原子、Ｒ⁴ が低級アル
キル基で、Ｒ⁵ が非置換もしくは置換アリール基又は非
置換もしくは置換ヘテロアリール基であり、Ｒ⁵ のｐＫ
_R+値への寄与が第１類及び第２類に比べて小さい場合、

【００３５】第４類：Ｒ³ 及びＲ⁴ が低級アルキル基
で、Ｒ⁵ が非置換もしくは置換アリール基又は非置換も
しくは置換ヘテロアリール基であり、Ｒ⁵ がｐＫ_R+値に
ほとんど寄与していない場合、

【００３６】第５類：Ｒ³ が水素原子、Ｒ⁴ がハロゲン
もしくは低級アルキルで置換されていてもよいフェニル
基で、Ｒ⁵ が非置換もしくは置換アリール基であり、Ｒ
⁴ 及びＲ⁵ がｐＫ_R+値にほぼ同程度に寄与している場
合。

【００３７】第１類〜第５類に属するＲの代表例のｐＫ
_R+値を表１〜表９に示す。

【００３８】これらの表を参考にすると、後記「本明細
書の用語の説明」の部分に記載されているＲ³ ，Ｒ⁴ 及
びＲ⁵ の定義の具体例並びに電子論的にそれらと等価の
もの等の組み合せから、表に示されていない各類に属す
るＲの具体例を当業者は容易に導き出すことができるの
で、当然それらの基も本発明のＲに包含される。

【００３９】Ｒとしては、ｐＫ_R+値が−１４よりも大き
く、−８よりも小さい値を示すものが好ましい。

【００４０】本明細書の表１〜表９並びに後記実施例に
おいて記載の簡略化のために、次のような略号を用いる
こともある。

【００４１】 Ｍｅ ：メチル基、 Ｅｔ ：エチル基、 Ｐｒ ：ｎ−プロピル基、 ｉ−Ｐｒ ：イソプロピル基、 ｉ−Ｂｕ ：イソブチル基、 ｔ−Ｂｕ ：tert−ブチル基、 ｉ−Ｐｅｎ：イソペンチル基、 Ｐｈ ：フェニル基、 Ｐｙ ：ピリジル基、 Benzim：ベンズイミダゾリル基。

【００４２】従って、例えば Ph-4-OMe は４−メトキシ
フェニル基、 Ph-2,4,6-Me₃ は２，４，６−トリメチル
フェニル基、3-Py-2,4-(OMe)₂ は２，４−ジメトキシ−
３−ピリジル基、CH(Me)Phは１−フェニルエチル基、 P
h-(2-OCH₂O-3-)は２，３−メチレンジオキシフェニル基
を表す。

【００４３】

【表１】 第１類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 1 H Ph-4-OMe H -15.24 2 H Ph-4-OEt H -14.59 3 H Ph-4-OPr H -14.61 4 H Ph-2,4-(OMe)₂ H -11.49 5 H Ph-2,4-(OEt)₂ H -11.43 6 H Ph-2,6-(OMe)₂ H -12.35 7 H Ph-2-OMe-4-OEt H -11.91 8 H Ph-4-OMe-2-OEt H -11.89 9 H Ph-2-OMe-4-OCH₂F H -12.64 10 H Ph-4-OMe-2-OCH₂F H -12.73 11 H Ph-2,4,6-(OMe)₃ H - 9.57 12 H Ph-2,4,5-(OMe)₃ H -10.87 13 H Ph-3,4,5-(OMe)₃ H -15.65 14 H Ph-2,3,4,6-(OMe)₄ H - 9.50 15 H Ph-2,3,4,5-(OMe)₄ H -11.50 16 H Ph-2,3,5,6-(OMe)₄ H -13.18 17 H Ph-2,3,4,5,6-(OMe)₅ H -11.58 18 H Ph-2,4-(OMe)₂-3-Me H -13.99 19 H Ph-2,4-(OMe)₂-6-Me H -11.39 20 H Ph-2,4-(OMe)₂-6-OCF₃ H -12.66 21 H Ph-2,4,6-(OMe)₃-3,5-F₂ H -13.51 22 H Ph-2,4-(OMe)₂-5-Br H -12.84 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４４】

【表２】表１の続き ：第１類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 23 H Ph-2,4-(OMe)₂-6-OH H - 9.86 24 H Ph-2,6-Me₂-4-OH H -14.23 25 H Ph-2,3-Me₂-4-OMe H -13.87 26 H Ph-2,4,6-Me₃ H -14.14 27 H Ph-4-NHCOMe H -15.08 28 H 3-Py-2,4-(OMe)₂ H -13.53 29 H 3-Py-4,6-(OMe)₂ H -13.71 30 H 3-Py-2,4,6-(OMe)₃ H -10.48 31 H 2-Benzim-5-OMe H -14.72 32 H 2-Benzim-5,6-(OMe)₂ H -11.85 33 H 2-Benzim-(5-OCH₂O-6-) H -14.21 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４５】

【表３】 第２類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 34 H Ph-2-NH₂ H -13.11 35 H Ph-2-NHMe H -12.35 36 H Ph-2-NHPr H -11.67 37 H Ph-2-NH-i-Bu H -11.05 38 H Ph-2-NMe₂ H -10.87 39 H Ph-2-N(Me)Et H -10.32 40 H Ph-2-N(Me)Pr H -10.39 41 H Ph-2-N(Me)-i-Bu H -10.95 42 H Ph-2-(1-ヒ゜ロリシ゛ニル) H -10.22 43 H Ph-2-NMe₂-4-OMe H - 8.93 44 H Ph-2-NMe₂-5-OMe H -10.54 45 H Ph-2-NMe₂-4-Cl H -11.72 46 H Ph-2-NMe₂-3,5-Br₂ H -14.85 47 H Ph-2-NMe₂-4,5-F₂ H -13.47 48 H Ph-2-NMe₂-5-Me H -10.44 49 H Ph-4-NMe₂-2,5-F₂ H -12.53 50 H Ph-4-NH₂ H -11.13 51 H Ph-4-NHMe H -10.43 52 H Ph-4-NMe₂ H - 9.79 53 H 3-Py-2-NMe₂ H -11.69 54 H 2-NMe₂-3-ヒ゜ラシ゛ニル H -15.01 55 H 4-NMe₂-3-ヒ゜ラソ゛リル H -10.68 56 H 4-NMe₂-5-イソチアソ゛リル H - 9.80 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４６】

【表４】 第３類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 57 Me Ph H -14.50 58 Me Ph-2-OMe H -11.59 59 Et Ph-2-OMe H -11.08 60 Pr Ph-2-OMe H -11.62 61 Me Ph-3-OMe H -14.85 62 Me Ph-4-OMe H -11.02 63 Et Ph-4-OMe H -10.66 64 i-Pr Ph-4-OMe H -10.53 65 Me Ph-2,4-(OMe)₂ H - 7.69 66 Me Ph-3,4-(OMe)₂ H -11.17 67 Me Ph-3,4,5-(OMe)₃ H -11.25 68 Me Ph-(2-OCH₂O-3-) H -12.86 69 Et Ph-(2-OCH₂O-3-) H -12.38 70 i-Pr Ph-(2-OCH₂O-3-) H -12.02 71 Me Ph-(3-OCH₂O-4-) H -12.58 72 Me Ph-4-Me H -13.05 73 Me Ph-4-t-Bu H -12.84 74 Me Ph-4-CH=CH₂ H -12.52 75 Me Ph-4-Cl H -15.14 76 Me Ph-4-F H -15.00 77 Me Ph-4-NH₂ H - 7.30 78 Me Ph-4-OH H -12.06 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４７】

【表５】表４の続き ：第３類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 79 Me Ph-4-Ph H -12.15 80 Me 7-ヘ゛ンス゛イソチアソ゛リル H -14.08 81 Me 5-ヘ゛ンス゛イソチアソ゛リル H -14.60 82 Et 5-ヘ゛ンス゛イソチアソ゛リル H -14.17 83 Pr 5-ヘ゛ンス゛イソチアソ゛リル H -14.00 84 Me 4-ヘ゛ンス゛イソチアソ゛リル H -15.74 85 Me 6-ヘ゛ンス゛イソチアソ゛リル H -15.98 86 Me 3-ヘ゛ンソ゛フラニル H -10.89 87 Me 7-ヘ゛ンソ゛フラニル H -11.56 88 Me 2-ヘ゛ンソ゛フラニル H -11.80 89 Me 4-ヘ゛ンソ゛フラニル H -11.81 90 Me 5-ヘ゛ンソ゛フラニル H -12.13 91 Me 6-ヘ゛ンソ゛フラニル H -12.17 92 Me 5-ヘ゛ンス゛チアソ゛リル H -10.46 93 Me 4-ヘ゛ンス゛チアソ゛リル H -10.78 94 Me 6-ヘ゛ンス゛チアソ゛リル H -11.23 95 Me 7-ヘ゛ンス゛チアソ゛リル H -12.23 96 Me 2-ヘ゛ンス゛チアソ゛リル H -15.27 97 Me 2-ヘ゛ンソ゛チエニル H -11.14 98 Me 3-ヘ゛ンソ゛チエニル H -11.54 99 Me 4-ヘ゛ンソ゛チエニル H -11.86 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４８】

【表６】表４の続き ：第３類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 100 Me 6-ヘ゛ンソ゛チエニル H -12.27 101 Me 7-ヘ゛ンソ゛チエニル H -12.31 102 Me 5-ヘ゛ンソ゛チエニル H -12.50 103 Et 5-ヘ゛ンソ゛チエニル H -12.09 104 i-Pr 5-ヘ゛ンソ゛チエニル H -11.98 105 Me 7-シ゛ヒト゛ロヘ゛ンソ゛フラニル H - 9.63 106 Me 5-シ゛ヒト゛ロヘ゛ンソ゛フラニル H - 9.96 107 Me 6-シ゛ヒト゛ロヘ゛ンソ゛フラニル H -13.21 108 Me 4-シ゛ヒト゛ロヘ゛ンソ゛フラニル H -14.03 109 Me 2-フリル H -13.46 110 Me 3-フリル H -14.12 111 Me 4-イミタ゛ソ゛リル H -11.05 112 Me 5-イミタ゛ソ゛リル H -12.42 113 Me 2-イミタ゛ソ゛リル H -14.20 114 Me 3-インタ゛ソ゛リル H -10.67 115 Me 5-インタ゛ソ゛リル H -10.78 116 Me 4-インタ゛ソ゛リル H -12.51 117 Me 7-インタ゛ソ゛リル H -13.08 118 Me 6-インタ゛ソ゛リル H -13.39 119 Me 4-イント゛リル H - 8.20 120 Me 5-イント゛リル H - 8.29 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００４９】

【表７】表４の続き ：第３類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 121 Et 5-イント゛リル H - 7.92 122 Pr 5-イント゛リル H - 7.71 123 Me 6-イント゛リル H - 9.07 124 Me 7-イント゛リル H - 9.76 125 Me 2-イント゛リル H -10.10 126 Me 4-イント゛リニル H -12.80 127 Me 4-イソチアソ゛リル H -15.68 128 Me 3-Py-2-OMe H -10.45 129 Et 3-Py-2-OMe H -11.01 130 Pr 3-Py-2-OMe H -10.89 131 Me 2-Py-3-OMe H -14.12 132 Me 3-Py-4-OMe H -11.41 133 Me 2-Py-5-OMe H -14.64 134 Me 3-Py-5-OMe H -15.70 135 Me 3-Py-6-OMe H -11.43 136 Me 4-ヒ゜ラソ゛リル H -10.75 137 Me 3-ヒ゜ラソ゛リル H -13.35 138 Me 3-ヒ゜ロリル H - 8.25 139 Me 2-ヒ゜ロリル H -10.26 140 Me 5-チアソ゛リル H -14.76 141 Me 2-チエニル H -13.49 142 Me 3-チエニル H -14.68 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５０】

【表８】 第４類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 143 Me Ph-4-COMe Me -12.25 144 Me Ph-4-CONH₂ Me -12.67 145 Me Ph-4-CN Me -13.86 146 Me Ph-4-COOH Me -13.91 147 Me Ph-4-COOMe Me -13.42 148 Me Ph-4-CF₃ Me -14.98 149 Me 2-Py Me -11.79 150 Me 3-Py Me -12.23 151 Me 4-Py Me -15.43 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５１】

【表９】 第５類に属するＲの代表例のｐＫ_R+値 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ No. R⁴ R⁵ R³ pK_R+ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 152 Ph Ph H -10.77 153 Ph-4-Cl Ph-4-Cl H -11.63 154 Ph Ph-4-Cl H -12.32 155 Ph-4-F Ph-4-F H -12.12 156 Ph-4-Me Ph-4-Me H - 8.94 157 Ph Ph-4-Me H - 9.79 158 Ph Ph-4-OMe H - 8.31 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００５２】本明細書における用語について更に説明す
る。「低級」とは、特に断らない限り、１〜６個の炭素
原子を意味する。低級アルキル部分，低級アルキル基及
び低級アルコキシ基は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれで
もよい。

【００５３】「ハロゲン原子」とは、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素を意味し、フッ素，塩素，臭素が好ましい。
「低級アルキル基」の具体例としては、メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，te
rt−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ヘキシルが挙げ
られる。「低級アルコキシ基」の具体例としては、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ，イソブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシが
挙げられるが、炭素原子数１〜３のものが好ましい。
「ハロゲノ（低級）アルコキシ基」とは、ハロゲン原子
１〜３個で置換されている低級アルコキシ基を意味し、
具体例としては、クロロメトキシ，ブロモメトキシ，フ
ルオロメトキシ，ジフルオロメトキシ，トリフルオロメ
トキシ，２−クロロエトキシ，２−ブロモエトキシ，２
−フルオロエトキシが挙げられる。「ヒドロキシ（低
級）アルコキシ」の具体例としては、２−ヒドロキシエ
トキシ，３−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。「低
級アルコキシ（低級）アルコキシ」の具体例としては、
メトキシメトキシ，２−メトキシエトキシ，２−エトキ
シエトキシ，３−メトキシプロポキシ，３−エトキシプ
ロポキシ，３−プロポキシプロポキシが挙げられる。
「低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキ
シ」の具体例としては、（２−メトキシエトキシ）メト
キシ，２−メトキシメトキシエトキシ，２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ，２−（２−エトキシエトキ
シ）エトキシ，２−（３−メトキシプロポキシ）エトキ
シ，３−（メトキシメトキシ）プロポキシ，３−（２−
メトキシエトキシ）プロポキシが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは炭素原子数３〜８のものを意味し、例
えばシクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル
が挙げられる。「ヒドロキシ（低級）アルキル基」の具
体例としては、ヒドロキシメチル，２−ヒドロキシエチ
ルが挙げられる。「低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキル基」の具体例としては、アセトキシメチル，プロ
ピオニルオキシメチル，ブチリルオキシメチル，２−ア
セトキシエチルが挙げられる。

【００５４】「モノもしくはジ置換アミノ基」及びモノ
もしくはジ置換アミノ部分とは、下記化１７で表される
基又は部分を意味する。

【００５５】

【化１７】−Ｎ（Ｒ²³）（Ｒ²⁴）

【００５６】［式中、Ｒ²³は水素原子又は低級アルキル
基を意味し、Ｒ²⁴はアミノ又はモノもしくはジ（低級）
アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル基
又はシクロアルキル基を意味するか、或いはＲ²³とＲ²⁴
は隣接する窒素原子と共に５〜７員ヘテロ環を形成して
もよく、該ヘテロ環はさらに基−Ｎ（Ｏ）ｎＲ²⁵〔ｎは
０又は１を意味し、Ｒ²⁵は水素原子，低級アルキル基，
ヒドロキシ（低級）アルキル基又はフェニル（低級）ア
ルキル基を意味するが、Ｒ²⁵が水素原子のとき、ｎは０
である。〕又は酸素原子を含んでいてもよい。］

【００５７】上記化１７で表される基の具体例として
は、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，イ
ソプロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブチルアミノ，
２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ，ジメチルアミ
ノ，エチルメチルアミノ，イソプロピルメチルアミノ，
イソブチルメチルアミノ，ジエチルアミノ，シクロヘキ
シルアミノ，１−ピロリジニル，ピペリジノ，１−ピペ
ラジニル，４−メチル−１−ピペラジニル，４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル，４−ベンジル
−１−ピペラジニル，４−メチル−４−オキシド−１−
ピペラジニル，モルホリノが挙げられる。

【００５８】「アミノ（低級）アルキル基」の具体例と
しては、アミノメチル，２−アミノエチル，３−アミノ
プロピルが挙げられる。

【００５９】「モノもしくはジ置換アミノ（低級）アル
キル基」とは、上記化１６で表される基で置換されてい
る低級アルキル基を意味し、具体例としては、２−メチ
ルアミノエチル，２−ジメチルアミノエチル，２−（イ
ソプロピルメチルアミノ）エチル，２−シクロヘキシル
アミノエチル，２−（１−ピロリジニル）エチル，２−
ピペリジノエチル，２−（１−ピペラジニル）エチル，
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル，２−
（４−メチル−４−オキシド−１−ピペラジニル）エチ
ル，２−モルホリノエチルが挙げられる。

【００６０】「アリール基」の具体例としては、フェニ
ル，ナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール基」と
は、窒素原子，酸素原子又は硫黄原子を含み、場合によ
り更に１個以上の窒素原子を含んでいてもよい単環性，
二環性又は三環性のものを意味し、例えばピリジル，ピ
リミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，イミダゾリ
ル，ピラゾリル，ピロリル，チエニル，フリル，チアゾ
リル，イソチアゾリル，キノリル，イソキノリル，１，
８−ナフチリジニル，インドリル，インダゾリル，ベン
ズイミダゾリル，ベンズチアゾリル，ベンズイソチアゾ
リル，ベンゾフラニル，ベンゾチエニル，アクリジニル
が挙げられる。

【００６１】「置換アリール基」としては、例えば、そ
れぞれ上述のハロゲン，低級アルキル，低級アルコキ
シ，ハロゲノ（低級）アルコキシ，ヒドロキシ（低級）
アルコキシ，低級アルコキシ（低級）アルコキシ，低級
アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ，ヒ
ドロキシ，ヒドロキシ（低級）アルキル，低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキル，アミノ，モノもしくはジ
置換アミノ，アミノ（低級）アルキル及びモノもしくは
ジ置換アミノ（低級）アルキルから選ばれる１〜５個で
置換されている上述のアリール基、又はＣ₂ 〜Ｃ₄ アル
ケニル，シアノ，トリフルオロメチル，フェニル，カル
ボキシル，低級アルコキシカルボニル，低級アルカノイ
ル，カルバモイル，低級アルカノイルアミノ，オキシ低
級アルキレン，低級アルキレンジオキシ，イミノ（低
級）アルキレン及び低級アルキルイミノ（低級）アルキ
レンから選ばれる１個で置換されている上述のアリール
基が挙げられ、より具体的には、２−もしくは４−メト
キシフェニル，２，４−もしくは２，６−ジメトキシフ
ェニル，２，４，６−，２，３，４−，２，４，５−も
しくは３，４，５−トリメトキシフェニル，２，３，
４，５−，２，３，４，６−もしくは２，４，５，６−
テトラメトキシフェニル，２，３，４，５，６−ペンタ
メトキシフェニル，２，４−ジエトキシフェニル，２，
４，６−トリエトキシフェニル，２−エトキシ−４−メ
トキシフェニル，４−エトキシ−２−メトキシフェニ
ル，２−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル，４
−フルオロメトキシ−２−メトキシフェニル，４−メト
キシ−２−メトキシメトキシフェニル，４−メトキシ−
２−（２−メトキシエトキシ）フェニル，２−（２−エ
トキシエトキシ）−４−メトキシフェニル，４−メトキ
シ−２−（３−メトキシプロポキシ）フェニル，２−
（３−エトキシプロポキシ）−４−メトキシフェニル，
４−メトキシ−２−（３−プロポキシプロポキシ）フェ
ニル，４−メトキシ−２−〔２−（メトキシメトキシ）
エトキシ〕フェニル，４−メトキシ−２−〔（２−メト
キシエトキシ）メトキシ〕フェニル，４−メトキシ−２
−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕フェニ
ル，２−〔２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ〕−
４−メトキシフェニル，４−メトキシ−２−〔３−（メ
トキシメトキシ）プロポキシ〕フェニル，４−メトキシ
−２−〔３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ〕フ
ェニル，２−（２−フルオロエトキシ）−４−メトキシ
フェニル，２，４−ジプロポキシフェニル，２，４，６
−トリプロポキシフェニル，２，４−ジメトキシ−３−
メチルフェニル，２，４−ジメトキシ−６−メチルフェ
ニル，５−ブロモ−２，４−ジメトキシフェニル，３，
５−ジフルオロ−２，４，６−トリメトキシフェニル，
２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルフェニ
ル，２，６−ジメトキシ−４−トリフルオロメチルフェ
ニル，２−もしくは４−メチルフェニル，２，４−ジメ
チルフェニル，４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェ
ニル，４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル，２，
４，６−トリメチルフェニル，４−クロロフェニル，４
−ブロモフェニル，４−フルオロフェニル，２−アミノ
フェニル，２−メチルアミノフェニル，２−ジメチルア
ミノフェニル，３−ジメチルアミノ−２−ナフチル，４
−クロロ−２−ジメチルアミノフェニル，５−クロロ−
２−ジメチルアミノフェニル，２−ジメチルアミノ−３
−メトキシフェニル，２−ジメチルアミノ−３−メチル
フェニル，２−ジメチルアミノ−５−メチルフェニル，
２−ジメチルアミノ−４，５−ジフルオロフェニル，
３，５−ジブロモ−２−ジメチルアミノフェニル，２−
（イソプロピルメチルアミノ）フェニル，２−シクロヘ
キシルアミノフェニル，２−（１−ピロリジニル）フェ
ニル，２−ピペリジノフェニル，２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル，２−モルホリノフェニル，
４−ジメチルアミノフェニル，４−ジメチルアミノ−
２，５−ジフルオロフェニル，２，５−ジフルオロ−４
−（１−ピロリジニル）フェニル，２，５−ジフルオロ
−４−ピペリジノフェニル，２，５−ジフルオロ−４−
モルホリノフェニル，２，５−ジフルオロ−４−（４−
メチルピペラジニル）フェニル，２，５−ジフルオロ−
〔４−（４−メチル−４−オキシド−１−ピペラジニ
ル）フェニル〕，４−ジメチルアミノ−２，３，５−ト
リフルオロフェニル，４−ジメチルアミノ−２，５，６
−トリフルオロフェニル，４−アリルフェニル，４−ヒ
ドロキシフェニル，４−シアノフェニル，４−トリフル
オロメチルフェニル，４−ビフェニル，４−カルボキシ
フェニル，４−メトキシカルボニルフェニル，４−アセ
チルフェニル，４−カルバモイルフェニル，４−アセチ
ルアミノフェニル，２，３−メチレンジオキシフェニ
ル，４−，５−もしくは６−ジヒドロベンゾフラニル，
４−インドリニル，１−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−８−イル等が挙げられる。

【００６２】「置換ヘテロアリール基」としては、例え
ば、それぞれ上述のハロゲン，低級アルキル，低級アル
コキシ，低級アルキレンジオキシ及びモノもしくはジ置
換アミノから選ばれる１〜２個で置換されている上述の
ヘテロアリール基が挙げられ、より具体的には、２−，
４−もしくは６−メトキシ−３−ピリジル，２，４，６
−トリメトキシ−３−ピリジル，２−ジメチルアミノ−
３−ピリジル，２−ジメチルアミノ−６−メチル−３−
ピリジル，２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３
−ピリジル，２−ジメチルアミノ−３−ピラジニル，３
−ジメチルアミノ−４−ピラゾリル，４−ジメチルアミ
ノ−５−イソチアゾリル，５，６−ジメトキシ−２−ベ
ンズイミダゾリル等が挙げられる。

【００６３】本発明の化合物のうちで好適なものとして
は、式（Ｉ）においてＲ¹ がフェニル基の４位がアミノ
又はモノもしくはジ置換アミノで置換されていてもよい
フェニル基又は低級アルキル，ヒドロキシ（低級）アル
キル及び低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルから
選ばれる１〜２個で置換されていてもよい４−ピリジル
基であり、Ｒ² が水素原子，５位もしくは６位のハロゲ
ン原子，６位の低級アルキル基，５位もしくは６位の低
級アルコキシ基又は６位のフェニル基であり、Ｒが前掲
に同じものである２−スルフィニルニコチンアミド誘導
体が挙げられる。

【００６４】更に好適な化合物としては、式（Ｉ）にお
いてＲ¹ 及びＲ² が上述のものであり、Ｒが下記式
（ａ），（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）で表される基であっ
て、かつ条件−１６＜ｐＫ_R+＜−７を満たすものである
２−スルフィニルニコチンアミド誘導体が挙げられる。

【００６５】

【化１８】

【００６６】〔式中、（ａ）Ｒ^6aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルコキシ基，ハロゲノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ
基，ヒドロキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ
₃ アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）
アルコキシ基を意味し、Ｒ^7aは水素原子，ハロゲン原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基
を意味し、Ｒ^8a及びＲ^10a の一方は水素原子，ハロゲン
原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
基、他方は水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜
Ｃ₃ アルコキシ基を意味し、Ｒ^9aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味する。
但し、Ｒ^6a，Ｒ^8a及びＲ^10a のうち少なくとも一つはＣ
₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基である。 （ｂ）Ｒ^6bはアミノ基又はモノもしくはジ置換アミノ基
を意味し、ＱはＣ−Ｒ^7b又は窒素原子を意味し，Ｒ^7b及
びＲ^9bの一方は水素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
ルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、他方は水素原
子，ハロゲン原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、
Ｒ^8bは水素原子を意味し、Ｒ^10b は水素原子，ハロゲン
原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味するか、或いはＲ
^8bが４位に結合するときは、Ｒ^9bと共にそれらが結合す
る炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよ
い。但し、Ｑが窒素原子のとき、Ｒ^8bは４位に結合して
水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、Ｒ^9b及び
Ｒ^10b は共に水素原子を意味する。 （ｃ）Ｒ^6c及びＲ^7cはハロゲン原子を意味し、Ｒ^8cはア
ミノ基又はモノもしくはジ置換アミノ基を意味し、Ｒ^9c
は水素原子又はハロゲン原子を意味する。 （ｄ）Ｒ⁴'はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はハロゲンもしく
はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されていてもよいフェニル
基を意味し、Ｒ^6d及びＲ^7dの一方は水素原子又はＣ₁ 〜
Ｃ₃ アルコキシ基、他方は水素原子を意味し、Ｒ^8dは水
素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁
〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味する。〕

【００６７】前記化１８における式（ａ）で表される基
において、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基が１個存在するとき
は４位、２個存在するときは２，４−位又は２，６−
位、３個存在するときは、２，４，６−位に結合するの
が好ましい。

【００６８】更に好適な別の化合物としては、式（Ｉ）
においてＲ¹ 及びＲ² が上述のものであり、Ｒが前記表
１〜９におけるNo. ９，２０，２１，２３，２５，２８
〜３０，３２，４３，５０〜５２，５５，５６，６７〜
７１，７３，７４，７８，７９，８６〜９５，９７〜１
０７，１０９，１１１，１１２，１１４〜１２０，１２
３〜１２６，１２８〜１３０，１３２，１３５〜１３
９，１４１，１４３〜１４７，１４９又は１５０である
２−スルフィニルニコチンアミド誘導体が挙げられる。

【００６９】本発明の化合物のうちで一層好適な化合物
としては、下記化１９で表される２−スルフィニルニコ
チンアミド誘導体が挙げられる。

【００７０】

【化１９】 〔式中、Ｒ¹'は下記化２０で表される基を意味し、

【００７１】

【化２０】

【００７２】〔式中、Ｒ¹¹は水素原子，メチル基，ヒド
ロキシメチル基又は（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルカノイルオキシ）
メチル基を意味し、Ｒ¹²は水素原子又はメチル基を意味
し、Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、ｎは０又は
１を意味する。〕 Ｒ²'は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ⁶'はＣ
₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，フルオロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコ
キシ基，ヒドロキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基，メト
キシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基又はメトキシ（Ｃ₁ 〜
Ｃ₂ ）アルコキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基を意味
し、Ｒ⁷'は水素原子，ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₃ アル
キル基を意味し、Ｒ⁸'はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味
し、Ｒ⁹'は水素原子を意味し、Ｒ¹⁰' は水素原子，Ｃ₁
〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味す
る。〕

【００７３】本発明の化合物のうちで一層好適な別の化
合物としては、下記化２１で表される２−スルフィニル
ニコチンアミド誘導体が挙げられる。

【００７４】

【化２１】

【００７５】（式中、Ｒ¹'及びＲ²'は前掲に同じものを
意味し、Ｒ¹⁴は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Ｒ¹⁵は低級アルキル基を意味するか、或いはＲ¹⁴及びＲ
¹⁵は隣接する窒素原子と共にピロリジン環，ピペリジン
環又は４位がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されたピペラジ
ン環を形成してもよく、Ｒ¹⁶は水素原子，ハロゲン原
子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は３位もしくは５位のＣ₁
〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味し、Ｒ¹⁷は水素原子又はハロ
ゲン原子を意味する。但し、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷がそれぞれ４
位及び６位に結合するとき、それらはハロゲン原子では
ない。）

【００７６】本発明の化合物のうちで一層好適な別の化
合物としては、下記化２２で表される２−スルフィニル
ニコチンアミド誘導体が挙げられる。

【００７７】

【化２２】

【００７８】（式中、Ｒ¹'及びＲ²'は前掲に同じものを
意味し、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は共にフッ素原子を意味し、Ｒ²⁰
は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ²¹は低級ア
ルキル基を意味するか、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は隣接する
窒素原子と共にピロリジン環，ピペリジン環又は４位が
Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されたピペラジン環を形成し
てもよく、Ｒ²²は水素原子又はフッ素原子を意味す
る。）

【００７９】本発明の化合物のうちで一層好適な別の化
合物としては、下記化２３で表される２−スルフィニル
ニコチンアミド誘導体が挙げられる。

【００８０】

【化２３】

【００８１】（式中、Ｒ¹'及びＲ²'は前掲に同じものを
意味し、Ｒ⁴'' はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、
Ｒ⁶'' 及びＲ⁸'' の一方は水素原子、他方はＣ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシ基を意味する。）

【００８２】特に好適な化合物としては、上記化１９、
化２１、化２２及び化２３においてＲ¹'が４−ピリジル
基，２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル基，２−アセ
トキシメチル−４−ピリジル基又は４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）フェニル基であり、Ｒ²'が水素原子
である２−スルフィニルニコチンアミド誘導体が挙げら
れる。

【００８３】特に好適な化合物の具体例として、次の化
合物が挙げられる。

【００８４】２−［（２，４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、

【００８５】Ｎ−（４−ピリジル）−２−［（２，４，
６−トリメトキシベンジル）スルフィニル］ニコチンア
ミド、

【００８６】２−［（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、

【００８７】２−［〔１−（４−メトキシフェニル）エ
チル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミド又はそのジアステレオマー、

【００８８】２−［〔１−（２−メトキシフェニル）エ
チル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミド又はそのジアステレオマー、

【００８９】Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル）−２−［（２，４−ジメトキシベンジル）スルフィ
ニル］ニコチンアミド、

【００９０】２−［（２，４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリ
ジル）〕ニコチンアミド、

【００９１】２−［〔２−（２−フルオロエトキシ）−
４−メトキシベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピ
リジル）ニコチンアミド、

【００９２】２−［（４−クロロ−２−ジメチルアミノ
ベンジル）スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド、

【００９３】２−［（２，５−ジフルオロ−４−ジメチ
ルアミノベンジル）スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジ
ル）ニコチンアミド及び

【００９４】２−［（２，４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル］−Ｎ−〔４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル〕ニコチンアミド。

【００９５】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて、次の化合物が挙げられ
る。

【００９６】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ニコ
チンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル] ニコチンアミド、２− [（２−ジメチ
ルアミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ− [４−（４−
エチル−１−ピペラジニル）フェニル] ニコチンアミ
ド、２− [（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニ
ル] −Ｎ− [４− [４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル] フェニル] ニコチンアミド、４− [
[４− [２−（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィ
ニル] ニコチノイルアミノ] フェニル] −１−メチルピ
ペラジン １−オキシド、

【００９７】２− [（２−ジメチルアミノ−３−メチル
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド、２− [（２−ジメチルアミノ−５−メチル
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド、２− [（２−ジメチルアミノ−３−メトキ
シベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニ
コチンアミド、２− [（４, ５−ジフルオロ−２−ジメ
チルアミノベンジル）スルフィニル]−Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド、２− [（５−クロロ−２−ジメ
チルアミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド、２− [（３−ジメチルアミノ−
２−ナフチルメチル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド、

【００９８】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）ニコ
チンアミド、２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ− [４−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）フェニル] ニコチンアミド、

【００９９】２− [ [１−（４−メトキシフェニル）エ
チル] スルフィニル] −Ｎ−（２−メチル−４−ピリジ
ル）ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、Ｎ−
（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−２− [ [１
−（４−メトキシフェニル）エチル] スルフィニル] ニ
コチンアミド又はそのジアステレオマー、２− [ [１−
（４−メトキシフェニル）エチル] スルフィニル] −Ｎ
− [４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]
ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、Ｎ− [４−
（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル] −２−
[ [１−（４−メトキシフェニル）エチル] スルフィニ
ル] ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、２−
[ [１−（４−メトキシフェニル）エチル] スルフィニ
ル] −Ｎ− [４−[４−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピペラジニル] フェニル] ニコチンアミド又はそのジ
アステレオマー、４− [ [４− [２− [１−（４−メト
キシフェニル）エチル] スルフィニル]ニコチノイルア
ミノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １−オキシ
ド又はそのジアステレオマー、

【０１００】２− [ [１−（２−メトキシフェニル）エ
チル] スルフィニル] −Ｎ−（２−メチル−４−ピリジ
ル）ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、Ｎ−
（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−２− [ [１
−（２−メトキシフェニル）エチル] スルフィニル] ニ
コチンアミド又はそのジアステレオマー、２− [ [１−
（２−メトキシフェニル）エチル] スルフィニル] −Ｎ
− [４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]
ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、Ｎ− [４−
（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル] −２−
[ [１−（２−メトキシフェニル）エチル] スルフィニ
ル] ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、Ｎ−
[４− [４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル] フェニル]−２− [ [１−（２−メトキシフェニ
ル）エチル] スルフィニル] ニコチンアミド又はそのジ
アステレオマー、４− [ [４− [２− [１−（２−メト
キシフェニル）エチル] スルフィニル]ニコチノイルア
ミノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １−オキシ
ド又はそのジアステレオマー、

【０１０１】Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）−２−
[（２, ４, ６−トリメトキシベンジル）スルフィニ
ル] ニコチンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４
−ピリジル）−２− [（２, ４, ６−トリメトキシベン
ジル）スルフィニル] ニコチンアミド、Ｎ− [４−（４
−メチル−１−ピペラジニル）フェニル] −２−
[（２, ４,６−トリメトキシベンジル）スルフィニル]
ニコチンアミド、４− [ [４− [２−（２, ４, ６−ト
リメトキシベンジル）スルフィニル] ニコチノイルアミ
ノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １−オキシ
ド、

【０１０２】２− [（２, ４−ジプロポキシベンジル）
スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミ
ド、Ｎ−（４−ピリジル）−２− [（２, ４, ６−トリ
エトキシベンジル）スルフィニル] ニコチンアミド、２
− [（４−エトキシ−２−メトキシベンジル）スルフィ
ニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、

【０１０３】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −６−イソプロピル−Ｎ−（４−ピリジ
ル）ニコチンアミド、

【０１０４】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル] −６−イソペンチル−Ｎ−（２−メチル−
４−ピリジル）ニコチンアミド、２− [（２, ４−ジメ
トキシベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２−ヒドロキ
シメチル−４−ピリジル）−６−イソペンチルニコチン
アミド、２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）スルフ
ィニル] −６−イソペンチル−Ｎ− [４−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル] ニコチンアミド、４−
[ [４− [２−（２, ４−ジメトキシベンジル）スルフ
ィニル−６−イソペンチル] ニコチノイルアミノ] フェ
ニル] −１−メチルピペラジン １−オキシド、

【０１０５】６−イソペンチル−Ｎ−（４−ピリジル）
−２− [（２, ４, ６−トリメトキシベンジル）スルフ
ィニル] ニコチンアミド、６−イソペンチル−Ｎ−（２
−メチル−４−ピリジル）−２− [（２, ４, ６−トリ
メトキシベンジル）スルフィニル] ニコチンアミド、Ｎ
−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−６−イソ
ペンチル−２− [（２, ４, ６−トリメトキシベンジ
ル）スルフィニル] ニコチンアミド、６−イソペンチル
−Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニ
ル]−２− [（２, ４, ６−トリメトキシベンジル）ス
ルフィニル] ニコチンアミド、４− [ [４− [６−イソ
ペンチル−２−（２, ４, ６−トリメトキシベンジル）
スルフィニル] ニコチノイルアミノ] フェニル] −１−
メチルピペラジン １−オキシド、

【０１０６】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −６−イソペンチル−Ｎ−（４−ピリジ
ル）ニコチンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル] −６−イソペンチル−Ｎ−（２−
メチル−４−ピリジル）ニコチンアミド、２− [（２−
ジメチルアミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２−
ヒドロキシメチル−４−ピリジル）−６−イソペンチル
ニコチンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベンジ
ル）スルフィニル] −６−イソペンチル−Ｎ− [４−
（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル] ニコチン
アミド、４− [ [４− [２−（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル−６−イソペンチル] ニコチノイル
アミノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １−オキ
シド、

【０１０７】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル] −６−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピ
リジル）ニコチンアミド、２− [（２, ４−ジメトキシ
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピリジル）−６−メチルニコチンアミド、２−
[（２, ４−ジメトキシベンジル）スルフィニル] −６
−メチル−Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル] ニコチンアミド、４− [ [４− [２−
（２, ４−ジメトキシベンジル）スルフィニル−６−メ
チル] ニコチノイルアミノ] フェニル] −１−メチルピ
ペラジン １−オキシド、

【０１０８】６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）−２−
[（２, ４, ６−トリメトキシベンジル）スルフィニ
ル] ニコチンアミド、６−メチル−Ｎ−（２−メチル−
４−ピリジル）−２− [（２, ４, ６−トリメトキシベ
ンジル）スルフィニル] ニコチンアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシメチル−４−ピリジル）−６−メチル−２−
[（２, ４, ６−トリメトキシベンジル）スルフィニル]
ニコチンアミド、６−メチル−Ｎ− [４−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）フェニル] −２−[（２, ４,
６−トリメトキシベンジル）スルフィニル] ニコチンア
ミド、４− [ [４− [６−メチル−２−（２, ４, ６−
トリメトキシベンジル）スルフィニル] ニコチノイルア
ミノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １−オキシ
ド、

【０１０９】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −６−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ピ
リジル）ニコチンアミド、２− [（２−ジメチルアミノ
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピリジル）−６−メチルニコチンアミド、２−
[（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニル] −６
−メチル−Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル] ニコチンアミド、４− [ [４− [２−
（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニル−６−メ
チル] ニコチノイルアミノ] フェニル] −１−メチルピ
ペラジン １−オキシド、

【０１１０】２− [ [（２−ジメチルアミノ−３−ピリ
ジル）メチル] スルフィニル] −Ｎ−フェニルニコチン
アミド、２− [ [２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−３−ピリジル] メチル] スルフィニル] −Ｎ−フ
ェニルニコチンアミド、

【０１１１】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ− [４−（１−ピロリジニル）フェニ
ル] ニコチンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピペリジノフェニ
ル）ニコチンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−モルホリノフェニ
ル）ニコチンアミド、２− [（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル] −Ｎ− [４−（２−ジメチルアミ
ノエチル）フェニル] ニコチンアミド、Ｎ− [４−（１
−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ）フェニル] −２
− [（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニル] ニ
コチンアミド、Ｎ− [４−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）フェニル] −２− [（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル] ニコチンアミド、２− [（２−ジ
メチルアミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２，６
−ジメチル−４−ピリジル）ニコチンアミド、Ｎ−（２
−ブロモ−４−ピリジル）−２− [（２−ジメチルアミ
ノベンジル）スルフィニル] ニコチンアミド、

【０１１２】２− [（２，４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ− [４−（２−ジメチルアミノエチ
ル）フェニル] ニコチンアミド、Ｎ− [４−（１−ベン
ジル−４−ピペリジニルアミノ）フェニル] −２−
[（２，４−ジメトキシベンジル）スルフィニル] ニコ
チンアミド、Ｎ− [４−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）フェニル] −２− [（２，４−ジメトキシベンジ
ル）スルフィニル] ニコチンアミド、２− [（２，４−
ジメトキシベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２，６−
ジメチル−４−ピリジル）ニコチンアミド、Ｎ−（２−
ブロモ−４−ピリジル）−２− [（２，４−ジメトキシ
ベンジル）スルフィニル] ニコチンアミド、

【０１１３】５−クロロ−２− [（２−ジメチルアミノ
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド、５−クロロ−２− [（２，４−ジメトキシ
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド、２− [ [ [１−エチル−８−（１，２，
３，４−テトラヒドロキノリル）] メチル] スルフィニ
ル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド及びＮ−
（４−ピリジル）−２− [ [２−（１−ピロリジニル）
ベンジル] スルフィニル] ニコチンアミド。

【０１１４】Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル）−２−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）ス
ルフィニル］ニコチンアミド、Ｎ−（２−アセトキシメ
チル−４−ピリジル）−２−［〔２−（２−フルオロエ
トキシ）−４−メトキシベンジル〕スルフィニル］ニコ
チンアミド、Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル）−２− [（４−ジメチルアミノ−２，５−ジフルオ
ロベンジル）スルフィニル] ニコチンアミド、Ｎ−（２
−アセトキシメチル−４−ピリジル）−２− [（５−ク
ロロ−２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニル] ニ
コチンアミド、Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリ
ジル）−２−［〔２−（３−ヒドロキシプロピル）−４
−メトキシベンジル〕スルフィニル］ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジル）−２−
［〔４−メトキシ−２−〔（２−メトキシメトキシ）エ
トキシ〕ベンジル〕スルフィニル］ニコチンアミド、

【０１１５】Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジ
ル）−２−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）ス
ルフィニル］ニコチンアミド、２−［〔２−（２−フル
オロエトキシ）−４−メトキシベンジル〕スルフィニ
ル］−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）ニ
コチンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリ
ジル）−２−［〔２−（３−ヒドロキシプロピル）−４
−メトキシベンジル〕スルフィニル］ニコチンアミド、
２− [（４−ジメチルアミノ−２，５−ジフルオロベン
ジル）スルフィニル]−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−
４−ピリジル）ニコチンアミド、

【０１１６】２−［〔４−メトキシ−２−（２−メトキ
シエトキシ）ベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピ
リジル）ニコチンアミド、２−［〔２−（２−エトキシ
エトキシ）−４−メトキシベンジル〕スルフィニル］−
Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、２−［〔４−メ
トキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル〕ス
ルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、
２−［〔２−（３−エトキシプロポキシ）−４−メトキ
シベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニ
コチンアミド、２−［〔４−メトキシ−２−（３−プロ
ポキシプロポキシ）ベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミド、

【０１１７】２−［〔４−メトキシ−２−〔２−（２−
メトキシエトキシ）エトキシ〕ベンジル〕スルフィニ
ル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、２−
［〔２−〔２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ〕−
４−メトキシベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピ
リジル）ニコチンアミド、２−［〔４−メトキシ−２−
〔３−（メトキシメトキシ）プロポキシ〕ベンジル〕ス
ルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、
２−［〔４−メトキシ−２−〔３−（２−メトキシエト
キシ）プロポキシ〕ベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミド、

【０１１８】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）ス
ルフィニル] −Ｎ−（２−プロピオニルオキシメチル−
４−ピリジル）ニコチンアミド、２− [（２−ジメチル
アミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２−プロピオ
ニルオキシメチル−４−ピリジル）ニコチンアミド、２
− [ [１−（４−メトキシフェニル）エチル] スルフィ
ニル] −Ｎ−（２−プロピオニルオキシメチル−４−ピ
リジル）ニコチンアミド又はそのジアステレオマー、Ｎ
−（２−プロピオニルオキシメチル−４−ピリジル）−
２−［（２，４，６−トリメトキシベンジル）スルフィ
ニル］ニコチンアミド、２−［〔２−（２−フルオロエ
トキシ）−４−メトキシベンジル〕スルフィニル］−Ｎ
−（２−プロピオニルオキシメチル−４−ピリジル）ニ
コチンアミド、２− [（４−ジメチルアミノ−２，５−
ジフルオロベンジル）スルフィニル]−Ｎ−（２−プロ
ピオニルオキシメチル−４−ピリジル）ニコチンアミ
ド、２− [（５−クロロ−２−ジメチルアミノベンジ
ル）スルフィニル] −Ｎ−（２−プロピオニルオキシメ
チル−４−ピリジル）ニコチンアミド、２−［〔２−
（３−ヒドロキシプロピル）−４−メトキシベンジル〕
スルフィニル］−Ｎ−（２−プロピオニルオキシメチル
−４−ピリジル）ニコチンアミド及び２−［〔４−メト
キシ−２−〔（２−メトキシメトキシ）エトキシ〕ベン
ジル〕スルフィニル］−Ｎ−（２−プロピオニルオキシ
メチル−４−ピリジル）ニコチンアミド。

【０１１９】以下に、本発明の化合物の製造法について
説明する。

【０１２０】式（Ｉ）の化合物は、例えば、前記式（I
I）の化合物を酸化することにより製造できる。本反応
は、適当な溶媒中、式（II）の化合物と酸化剤とを反応
させることにより行われる。酸化剤としては、チオ基を
スルフィニル基に酸化するのに適した酸化剤が用いら
れ、例えば３−クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノ過
フタル酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素、
過ヨウ素酸ナトリウム、ヨードソベンゼン、３−メチル
ヨードソベンゼンが挙げられる。酸化剤の使用量は、式
（II）の化合物の種類、或いは目的とする式(I) の化合
物の種類等により異なるが、化合物（II）に対して通常
約0.9 〜約２当量である。溶媒の具体例としては、塩化
メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール，エタノールのようなアルコール類、ベ
ンゼン，トルエンのような芳香族炭化水素類、水が挙げ
られる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以
上混合して用いられる。反応温度は通常約−50℃〜約10
℃、好ましくは約−20℃〜約５℃である。

【０１２１】式（II) において基Ｒ¹ 及び／又はＲ中に
比較的塩基性の強い置換基（例えば、４−メチル−１−
ピペラジニル基）が存在する化合物を用いる場合には、
それらの基の塩基性を抑えて本酸化反応を行うのが好ま
しい。塩基性を抑えるための具体的な方法としては、例
えば本酸化反応を塩酸の存在下に行う方法、ボラン−テ
トラヒドロフラン複合体を作用させてボランとの複合体
を生成させた後に行う方法が挙げられる。反応終了後の
ボラン複合体の分解は、例えば炭酸ナトリウムを用いメ
タノールのようなアルコール中、加熱還流することによ
り好適に行われる。

【０１２２】式（II）においてＲが不斉炭素原子を有す
る化合物、即ち前記式（Ａ）においてＲ³ ，Ｒ⁴ 及びＲ
⁵ が結合する炭素原子が不斉である化合物を酸化した場
合には、式（Ｉ）の化合物が２種のジアステレオマーの
混合物として得られる。各ジアステレオマーへの分離
は、例えばクロマトグラフィーのような常法により行う
ことができる。

【０１２３】本発明の中間体である式（II）の化合物
は、例えば下記製法（ａ）又は製法（ｂ）により製造す
ることができる。

【０１２４】

【化２４】

【０１２５】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲは前掲に同じも
のを意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）

【０１２６】各製法について以下に説明する。

【０１２７】製法（ａ）：式（IV）の化合物又はその反
応性誘導体と式（Ｖ）の化合物とを反応させることによ
り式（II）の化合物を製造することができる。

【０１２８】式（IV）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に
酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具
体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称
酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の
具体例としては、クロロ炭酸エチル，クロロ炭酸イソブ
チルのようなクロロ炭酸アルキルエステルとの混合酸無
水物、イソ吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との
混合酸無水物が挙げられる。式（IV）の化合物自体を用
いる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの
ような縮合剤の存在下に反応させるのが好ましい。

【０１２９】本反応は通常、適当な溶媒中で行われる。
使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択
されるべきであるが、例えばベンゼン，トルエン，キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサンのようなエーテル類、塩
化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホ
キシド、エチレングリコール、水が挙げられ、これらの
溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いら
れる。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩
基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウムのような炭酸水素アルカリ、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチルア
ミン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ−メチルモルホ
リンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約
100 ℃、好ましくは約−10℃〜約80℃である。

【０１３０】式（IV）の化合物及び／又は式（Ｖ）の化
合物中に反応に関与する基が存在する場合には、常法に
従って、容易にそれらの基に変換しうる基の形で、或い
は保護された形で反応させた後、生成物中の該基を目的
の基に変換させるのが好ましい。例えば、式（II）にお
いてＲ¹ 及び／又はＲ中にアミノ基が存在する化合物を
得る場合には、本反応によって対応するニトロ化合物を
得た後、常法に従って還元するのが好ましい。また、式
（II）においてＲ中にカルボキシル基又はフェノール性
のヒドロキシ基が存在する化合物、又は式（II）におい
てＲ¹ 及び／又はＲ中にモノ置換アミノ基が存在する化
合物を得る場合には、これらの基が保護された形である
式（IV）の化合物及び／又は式（Ｖ）の化合物を用いて
本反応を行った後、生成物中の保護基を常法に従って脱
離させるのが好ましい。

【０１３１】式（II）においてＲ¹ が２位にヒドロキシ
メチル又は低級アルカノイルオキシメチルを有する４−
ピリジル基である化合物は、化合物（IV）又はその反応
性誘導体と２位にメチルを有する４−アミノピリジン−
Ｎ−オキシド類とを本方法により反応させた後、生成物
を酸無水物（例えば、トリフルオロ酢酸，無水酢酸）に
よる転位反応に付すことによっても製造することができ
る。

【０１３２】式（Ｖ）で表される原料化合物は、市販さ
れているか、或いは自体公知の方法、例えば次のような
成書及び文献を参考にして製造することができる。 1) E. Klingsberg (ed.), "Pyridine and Its Derivati
ves Part Three", JohnWiley & Sons, Inc., New York,
p.3-177 (1962); 2) P.A. Abramovitch (ed.), "Pyridine and Its Deriv
atives Supplement PartThree", John Wiley & Sons, I
nc., New York, p.41-255 (1974); 3) J. Am. Chem. Soc., 73, 3100 (1951).

【０１３３】式（IV）で表される原料化合物は、例え
ば、下記化２５で示される方法により製造することがで
きる。

【０１３４】

【化２５】

【０１３５】（式中、Ｒ² 及びＲは前掲に同じものを意
味し、Ｙ及びＺの一方はメルカプト基を意味し、他方は
ハロゲン原子を意味する。）

【０１３６】式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物と
の反応は、後記製法（ｂ）と同様にして行うことができ
る。反応温度は、原料化合物の種類等により異なるが、
通常約30℃〜約150 ℃、好ましくは約80℃〜約120 ℃で
ある。

【０１３７】なお、式（IV）においてＲが２，４−ジメ
トキシベンジル，２，４，６−トリメトキシベンジル，
２，４−ジメトキシ−３−メチルベンジル，１−（４−
メトキシフェニル）エチルのような電子供与性の強い基
である化合物を得る場合には、式（VIII）においてＹが
メルカプト基である化合物と、式（IX）においてＺがヒ
ドロキシ基である化合物とを、テトラヒドロフラン、ア
セトン、アセトニトリル、メタノール、エタノールのよ
うな適当な溶媒中、濃塩酸を触媒として用いて反応させ
ることによっても好適に行われる。反応温度は通常、約
０℃〜約30℃である。

【０１３８】式（IV）においてＲが４−メトキシ−２−
（２−メトキシエトキシ）ベンジル基，４−メトキシ−
２−〔（２−メトキシメトキシ）エトキシ〕ベンジル基
のような低級アルコキシ（低級）アルコキシ又は低級ア
ルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシを含む
基である化合物を得る場合には、式（IV）においてＲが
２−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジ
ル基である化合物のような対応するヒドロキシ（低級）
アルコキシ化合物に、適当な溶媒中、塩基の存在下にハ
ロゲノ（低級）アルキル又はハロゲノ（低級）アルキル
（低級）アルキルエーテルを反応させることによっても
好適に行われる。溶媒の具体例としては、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンが、塩基の具
体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、水素化ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられ
る。反応温度は通常約０℃〜約30℃である。式（VIII）
においてＹがメルカプト基である原料化合物は、市販さ
れているか、或いは Eur. J. Med. Chem.- Chim. The
r., 20, 61 (1985) に記載の方法に準じて製造すること
ができる。式（VIII）においてＹがハロゲン原子である
原料化合物は、市販されているか、又はChem. Pharm. B
ull., 30, 4314 (1982) に記載の方法、或いは対応する
ヒドロキシ化合物を常法に従ってハロゲン化する方法又
は後記参考例３３（１）〜（３）に記載の方法により製
造することができる。式（VIII) においてＹがヒドロキ
シ基である化合物は、市販されているか、或いはSynth.
Commun., 19, 553 (1989)又は後記参考例３３（１）及
び（２）に記載の方法に準じて製造することができる。

【０１３９】式（IX）においてＺがハロゲン原子である
原料化合物は、市販されているか、或いは J. Am. Che
m. Soc., 50, 1808 (1928) ; 特開昭58-77841号公報；
特開昭62-145069 号公報；特開昭64-3157 号公報に記載
の方法に準じて製造することができる。式（IX）におい
てＺがヒドロキシ基である原料化合物は、市販されてい
るか、或いは； J. Chem. Soc. (B), 1967, 535; J. Ch
em. Soc. Perkin I, 2498 (1975); J. Org. Chem., 57,
3013 (1992);特開昭58-77841号公報；特開昭64-3157
号公報；米国特許第4,772,619 号又は後記参考例３４，
４７，５６，６５及び６９に記載の方法に準じて製造す
ることができる。式（IX）においてＺがメルカプト基で
ある原料化合物は、Chem. Ind., 546 (1968)又は後記参
考例４２に記載の方法に準じて製造することができる。

【０１４０】製法（ｂ）：前記化２４における式（VI）
の化合物と式（VII)の化合物との反応は通常、塩基の存
在下に適当な溶媒中で行われる。塩基の具体例として
は、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド，ベンジル
トリエチルアンモニウムヒドロキシドのような第４級水
酸化アンモニウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウム
エトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、水素化
ナトリウム，水素化カリウムのようなアルカリ金属水素
化物が挙げられる。使用する溶媒は、原料化合物，塩基
の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば
塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ジグライ
ム、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン及び
これらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料
化合物の種類等により異なるが、通常約30℃〜約150
℃、好ましくは約80℃〜約120 ℃である。

【０１４１】式（II）においてＲ中にフェノール性のヒ
ドロキシ基が存在する化合物を得る場合には、該基が保
護された形である式（VII)の化合物を用いて本反応を行
った後、生成物中の保護基を常法に従って脱離させるの
が好ましい。

【０１４２】式（VII)で表される原料化合物は、上記化
２５における式（IX）においてＺがメルカプト基である
化合物と同一であり、その製造法については既述されて
いる。式（VI）で表される原料化合物は、化２５におけ
る式（VIII) においてＹがハロゲン原子である化合物と
式（Ｖ）の化合物とを、製法（ａ）と同様にして反応さ
せることにより製造することができる。

【０１４３】上記各製法により生成する化合物は、クロ
マトグラフィー，再結晶，再沈殿等の常法により単離，
精製される。

【０１４４】以下に、前記数式２の作成方法並びにカル
ボニウムイオンＲ⁺ 及びアルコールＲＯＨの生成熱Ｈ_R+
及びＨ_ROH の求め方について説明する。前述したように
ｐＫ_R+値は、下記化２６で示されるアルコールＲＯＨと
カルボニウムイオンＲ⁺ の平衡に関するパラメーターＫ
_R+の逆対数−ｌｏｇＫ_R+と定義される値であるが、文献
的にはごく限られたものしか知られていない。そこで、
ｐＫ_R+値の推算法について検討した。

【０１４５】

【化２６】

【０１４６】（式中、Ｒは前掲に同じものを意味す
る。）

【０１４７】上記化２６で表される平衡は、イオン化過
程で溶媒和の影響が非常に小さくエンタルピー支配の反
応であることが知られている。この事実をもとに、A.C.
Hopkinson らの方法^* を用いて、半経験的分子軌道法
（ＡＭ１）^**でｐＫ_R+値を推算できる前記数式２を以下
のようにして作成した。

【０１４８】^* ： A.C.Hopkinson, K.Yates, G.Csizmad
ia, Tetrahedron, 26, 1845-1857 (1970).^** ： (1) MOPAC(version 5.00), Quantum Chemistry Pr
ogram Exchange, No. 455 (1989); (2) M.J.S.Dewar,
E.G.Zoebisch, E.F.Healy, J.J.P.Stewart, J.Am.Chem.
Soc.,107, 3902-3909 (1985); (3) J.J.P.Stewart, J.C
omp.Chem., 10, 209-220 (1989).

【０１４９】本発明の化合物の置換基Ｒに対応するアル
コールＲＯＨをソフトウェアＳＹＢＹＬ５．５[Sybyl M
olecular Modelling System (version 5.5), TRIPOS As
s.,St.Louis, USA]のフラグメントを用いて組み立て、
トライポスフォースフィールド（Tripos force field)
[J.Computer-Aided Molecular Design, 1, 31-51 (198
7)] で構造最適化した後、半経験的分子軌道法（ＡＭ
１）で更に構造最適化した。このようにして、アルコー
ルＲＯＨの生成熱〔Ｈ_ROH （kcal/mol) 〕を求めた。次
に、アルコールＲＯＨからＯＨをはずし、カルボニウム
イオンＲ⁺ とし、半経験的分子軌道法（ＡＭ１）により
構造最適化を行い、Ｒ⁺ の生成熱〔Ｈ_R+（kcal/mol) 〕
を求めた。

【０１５０】次に、Ｈ_R+とＨ_ROH の差を求め、この値と
文献上知られている２５個のｐＫ_R+の実測値[J.F.W. Mc
Omie (ed.), "Protective Group in Organic Chemistr
y", Plenum Press, London & New York, p.251-253 (19
73)] を用いて前記数式２の線型重回帰モデルを作成し
た。この数式の標準偏差は２．５４、相関係数は０．８
８３及びｐ＜0.0001で、信頼性の高い数式モデルが得ら
れた。

【０１５１】以下に、本発明の代表的化合物，公知のプ
ロトンポンプ阻害剤及び閉環体である化合物（III)の代
表例についての試験結果を示し、本発明の化合物の作用
の特徴について説明する。

【０１５２】対照化合物として次の化合物を使用した。
化合物Ａ：オメプラゾール、化合物Ｂ：３−オキソ−２
−（４−ピリジル）イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジ
ン〔閉環体：式(III) においてＲ¹ が４−ピリジル基
で、Ｒ² が水素原子である化合物〕

【０１５３】試験例１ ―― Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴＰａｓ
ｅ阻害作用（in vitro）―― 試験化合物のＨ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴＰａｓｅ阻害活性を酸処
理しない条件下と酸処理後の両方について測定した。

【０１５４】Nagayaらの方法〔J. Pharmacol. Exp. The
r., 248, 799-805 (1989)〕に従ってブタ胃底腺よりミ
クロゾーム画分を調製し、本試験に酵素標品として用い
た。Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴＰａｓｅ活性の測定は、50 mM ト
リス−塩酸（pH 7.4) ，４mM塩化マグネシウム，５μg/
mlグラミシジン，2 mM ATP（アデノシントリリン酸）・
２ナトリウム，試験化合物及び20 mM 塩化カリウム含有
あるいは非含有の1.0mlの反応液中で行った。

【０１５５】最初に酵素標品（10 - 20 μg 蛋白質）と
試験化合物を37℃で30分間反応させた後、基質のATP ・
２ナトリウムを加えて20分間反応させた。次いで、16％
トリクロロ酢酸溶液１mlを加えて反応を停止させ、遠心
分離（3,000rpm, 10分間）後、上清液中の無機リン濃度
をSanui の方法〔Anal. Biochem., 60, 489-504 (197
4)〕に従って定量した。

【０１５６】Ｈ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴＰａｓｅ活性値は塩化カ
リウム存在下と非存在下での活性の差から求めた。コン
トロール活性値と試験化合物各濃度における活性値から
各々阻害率を求め、50％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を算出し
た。

【０１５７】酸処理は試験化合物を0.1 N 塩酸中で37
℃、30分間反応させることにより行った。酸処理後、試
験化合物を含む溶液に同量の100 mMトリス−塩酸緩衝液
（pH 7.5) を加え、上記と同様にしてＨ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害活性を測定した。

【０１５８】なお、試験化合物はジメチルスルホキシド
に溶解して使用し、酵素反応でのジメチルスルホキシド
の最終濃度は１％とした。

【０１５９】試験化合物の両条件下（未処理及び酸処
理）におけるＨ⁺ ，Ｋ⁺ −ＡＴＰａｓｅ阻害活性（ＩＣ
₅₀）を表１０及び表１１に示す。なお、参考のため、数
式２に従って算出した試験化合物の置換基ＲのｐＫ_R+値
も合わせて示す。

【０１６０】

【表１０】 ^*) 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

【０１６１】

【表１１】

【０１６２】表１０から明らかなように、化合物Ｂ（閉
環体）は未処理条件下において、強いプロトンポンプ阻
害活性を示し、この阻害活性は酸処理によっても変化し
なかった。一方、試験した本発明の化合物は、表１０及
び１１から明らかなように、未処理条件下に比べて酸処
理後には、プロトンポンプ阻害活性の発現或いは増強が
認められ、大半の化合物のＩＣ₅₀値は化合物Ｂの値とほ
ぼ同等であった。また、表１０及び１１から明らかなよ
うに、試験した本発明の化合物の置換基ＲのｐＫ_R+値は
−１６より大きく−８より小さかった。この事実は式
（Ｉ）の定義において設定した条件（−１６＜ｐＫ_R+＜
−７）の妥当性を裏付けている。

【０１６３】なお、本発明の化合物〔化合物（Ｉ）〕が
酸処理後に閉環体〔化合物（III)〕に変換していること
は、試験例１における酸処理条件と同じ条件下で化合物
（Ｉ）を処理したのち、高速液体クロマトグラフィーに
付したところ、化合物（III)の標品の溶出位置に新たな
ピークが出現することにより確認された。

【０１６４】試験例２ ―― 単離壁細胞での酸形成抑
制活性（in vitro) ―― Fryklundらの方法〔Biochem. Pharmacol., 33, 273-280
(1984)〕に従ってウサギ胃底腺より分離した壁細胞を
本試験に用いた。壁細胞の酸形成能はNagayaらの方法
〔J. Pharmacol. Exp. Ther., 248, 1289-1295 (198
9)〕に従って、細胞への〔¹⁴Ｃ〕−アミノピリンの取り
込み量から求めた。

【０１６５】２〜４×10⁶ 細胞/ml の壁細胞，0.1 μCi
/ml の〔¹⁴Ｃ〕−アミノピリン，１mMジブチリルサイク
リックＡＭＰ，0.2 ％ウシ血清アルブミン，25 mM ヘペ
ス（HEPES)−水酸化ナトリウムを含むアール（Earle's)
平衡塩溶液（pH 7.4) 1.5 mlにジメチルスルホキシドに
溶解した試験化合物15μl を加え、95％酸素と５％二酸
化炭素との混合ガス中、37℃で30分間反応させた。反応
終了後、反応液を遠心分離（14,000rpm,１分間）して細
胞沈渣を得た。この細胞沈渣を液体シンチレーション計
数用可溶化剤〔ＮＣＳ（登録商標），アマシャム株式会
社〕で溶解後、放射活性を液体シンチレーションスペク
トロメーターで計測した。

【０１６６】コントロールでの細胞への〔¹⁴Ｃ〕−アミ
ノピリンの取り込み量と、試験化合物各濃度における取
り込み量から各々抑制率を求め、50％抑制濃度（Ｉ
Ｃ₅₀）を算出した。結果を表１２及び表１３に示す。

【０１６７】

【表１２】

【０１６８】^*) 実施例１の化合物を意味する（以下同
じ）。

【０１６９】

【表１３】

【０１７０】表１２及び表１３から明らかなように、試
験した本発明の化合物の約半数は、単離壁細胞において
オメプラゾール（化合物Ａ）と同等の酸形成抑制活性を
示した。残りの化合物も、オメプラゾールよりも弱いな
がら明確な酸形成抑制活性を示した。

【０１７１】試験例３ ―― 幽門結紮ラットでの胃酸
分泌抑制作用（in vivo) ―― 本試験はSatoh らの方法〔J. Pharmacol. Exp. Ther.,
248, 806-815 (1989)〕に従って行った。

【０１７２】体重約200 g のStd:Wistar系雄性ラットを
１群５匹使用した。ラットを17時間絶食後、ウレタン
（１g/kg, 腹腔内投与）麻酔下に開腹して幽門部を結紮
した後、試験化合物を十二指腸内又は静脈内に投与し
た。静脈内投与では５分後に、十二指腸内投与では30分
後に酸分泌刺激剤としてヒスタミン・２塩酸塩（30 mg/
kg) を皮下投与し、その３時間後に胃を摘出して胃液を
採取し、液量及び酸濃度を測定した。酸濃度は中和（pH
7.0) に要する水酸化ナトリウムの量から計算し、胃酸
排出量は液量と酸濃度の積で表した。なお、十二指腸内
投与の場合は試験化合物を0.5 ％トラガント懸濁液に溶
解又は懸濁し、静脈内投与の場合はグリセロールホルマ
ール (glycerol formal)に溶解した。

【０１７３】コントロール群での胃酸排出量と試験化合
物各用量投与群の胃酸排出量から各々抑制率（％）を求
めた。結果を表１４及び表１５に示す。

【０１７４】

【表１４】

【０１７５】^*) 実施例１の化合物を意味する（以下同
じ）。^**) 投与経路：実施例５８の化合物のみ静脈内投与
で、残りの化合物は全て十二指腸内投与。

【０１７６】

【表１５】

【０１７７】表１４及び表１５から明らかなように、試
験した本発明の化合物は、いずれも100 mg/kg の用量で
有意な胃酸分泌抑制作用を示した。特に、実施例１、２
０及び５９の化合物はオメプラゾールとほぼ同等の胃酸
分泌抑制作用を示し、実施例３、１０、１１、１９、２
２、２３、７２、７５、７７、８５、１７２及び１７３
の化合物はオメプラゾールよりも若干弱い胃酸分泌抑制
作用を示した。

【０１７８】試験例４ ―― シトクロムＰ₄₅₀ モノオ
キシゲナーゼ反応阻害作用（in vitro) ―― 薬物の代謝は主に肝臓のシトクロムＰ₄₅₀ で行われ、モ
ノオキシゲナーゼ（一原子酸素添加酵素）反応が主要な
代謝型式となっている。オメプラゾール（化合物Ａ）は
このモノオキシゲナーゼ反応を直接阻害することによ
り、数種の薬剤の血中半減期を遅延させるとされている
〔例えば、Gastroenterology, 89, 1235-1241 (1985)参
照〕。そこで、肝臓シトクロムＰ₄₅₀ のモノオキシゲナ
ーゼ反応に対する影響を調べた。

【０１７９】モノオキシゲナーゼ反応阻害試験は、Rein
ers らの方法〔Anal. Biochem., 188, 317-324 (199
0)〕に従って、ラット肝臓より精製したミクロゾーム画
分をシトクロムＰ₄₅₀ （酵素）標品とし、７−エトキシ
クマリンをモデル基質として、そのＯ−脱エチル化活性
に対する試験化合物の阻害作用を調べることにより行っ
た。

【０１８０】本活性の測定は、10 mM-トリス−塩酸（pH
7.8）、1 mM NADP （β−ニコチンアミドアデノシンジ
ヌクレオチドリン酸）、5 mM硫酸マグネシウム、6 mMグ
ルコース−６−リン酸、0.2 mg/ml ウシ血清アルブミ
ン、2 units/mlグルコース−６−リン酸脱水素酵素、0.
1 mM ７−エトキシクマリンを含む1.0 mlの反応溶液中
で行った。

【０１８１】まず、酵素標品（約80μg 蛋白質）と試験
化合物を37℃で10分間放置させた後、基質の７−エトキ
シクマリンを加えて20分間反応させた。次いで、冷却し
た５％トリクロロ酢酸溶液0.5 mlを加えて反応を停止さ
せた。沈殿した蛋白質を遠心分離（3,000 rpm, 10 分
間）により除去した後、上清液 0.9 ml に1.6 M グリシ
ン溶液（pH 10.3) 1.8 ml を加え、蛍光検出（励起波長
365 nm ，蛍光波長 455nm）により７−ヒドロキシクマ
リンを定量した。

【０１８２】７−エトキシクマリン−Ｏ−脱エチル化活
性値は反応により生じた７−ヒドロキシクマリン量より
求めた。コントロール活性値と試験化合物各濃度におけ
る活性値から各々阻害率を求め、50％阻害濃度（Ｉ
Ｃ₅₀) を算出した。本試験に用いた試験化合物はジメチ
ルホルムアミドに溶解して使用し、反応溶液中でのジメ
チルホルムアミドの最終濃度は0.1 ％とした。結果を表
１６に示す。

【０１８３】

【表１６】 ^*) 実施例５８の化合物を意味する（以下同じ）。

【０１８４】表１６から明らかなように、試験した実施
例５８、５９及び８５の化合物のラット肝臓ミクロゾー
ムでの７−エトキシクマリン−Ｏ−脱エチル化活性に対
する阻害作用はオメプラゾールよりも弱かった。この結
果は、これらの化合物ではモノオキシゲナーゼ反応阻害
に起因する薬物相互作用がオメプラゾールよりも弱いこ
とを示唆している。

【０１８５】以上のように、式（Ｉ）で表される本発明
の化合物は、主としてプロトンポンプ阻害作用に基づ
く、強力な胃酸分泌抑制作用を有し、毒性も低いので、
消化性潰瘍治療薬として胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性
食道炎、Zollinger-Ellison 症候群、吻合部胃潰瘍、胃
炎などの消化性潰瘍並びにそれに関連する疾患及び症状
の治療及び予防に使用することができる。

【０１８６】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。
本発明の化合物の投与量は、化合物の種類，投与方法，
患者の症状・年齢等により異なるが、通常0.01〜20 mg/
kg/ 日、好ましくは0.1 〜５mg/kg/ 日である。

【０１８７】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖，ブドウ糖，マンニトール，デキストラン，デンプ
ン，部分アルファー化デンプン，白糖，メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セ
ルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒ
ドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロー
スカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼ
ラチン，アラビアゴム，ヒドロキシプロピルセルロー
ス，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，
ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸ナトリ
ウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タ
ルク，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビ
タン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセ
リン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリ
セロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物
油，ロウ，プロピレングリコール，水等が挙げられる。

【０１８８】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。

【０１８９】これらの製剤は、本発明の化合物を0.5 ％
以上、好ましくは10〜70％の割合で含有することができ
る。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分、例え
ばテプレノン，スルピリドのような防御因子増強剤を含
有していてもよい。

【０１９０】本発明の化合物を有効成分とする消化性潰
瘍治療薬は、上述の防御因子増強剤と併用することもで
きる。

【０１９１】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。なお、化合物の同定は元素分析値，
マス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクト
ル，高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により
行った。また、ジアステレオマーの混合物における組成
比は、ＮＭＲスペクトルでの特定のシグナルのピーク面
積の比率により決定した。

【０１９２】明細書の記載を簡略化するために実施例及
び実施例中の表において以下に示すような略号を用いる
こともある。

【０１９３】〔再結晶溶媒〕 Ａ：エタノール、 Ｅ：ジエチルエーテル、 Ｍ：メタノール、 Ｔ：トルエン、 ＡＣ：アセトニトリル、 ＡＴ：アセトン、 ＣＦ：クロロホルム、 ＩＰ：ジイソプロピルエーテル。

【０１９４】〔ＮＭＲ〕 ｓ：一重線、 ｄ：二重線、 ｄｄ：二重の二重線、 ｍ：多重線、 Ｊ：結合定数。

【０１９５】実施例１――２− [（２, ４−ジメトキシ
ベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミドの製造：――

【０１９６】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チ
オ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド6.4 g を塩
化メチレン200 mlに加え、０℃で撹拌しながら３−クロ
ロ過安息香酸4.1 g の塩化メチレン溶液50 ml を滴下し
た後、同温で３分撹拌する。反応液に10％炭酸水素ナト
リウム水溶液100 mlを加え、クロロホルム100 mlで２回
抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20 m
l で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（30:1）で溶出・精製
し、アセトニトリルから再結晶して目的物4.2 g を得
る。融点 190−192 ℃

【０１９７】実施例２〜９――実施例１における２−
[（２, ４−ジメトキシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−
ピリジル）ニコチンアミドの代わりに対応する原料化合
物を用い、実施例１と同様に反応・処理し、アセトニト
リルから再結晶して下記化２７で表される表１７の化合
物を得る。

【０１９８】

【化２７】

【０１９９】

【表１７】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ⁵ 水和物 融点（℃） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２ Ph-2,6-(OMe)₂ 243-246 ３ Ph-2,4,6-(OMe)₃ 182-185 ４ Ph-2,3,4-(OMe)₃ 1/4H₂O 164-166 ５ Ph-2,4,5-(OMe)₃ 1/2H₂O 103-106 ６ Ph-3,4,5-(OMe)₃ 207-210 ７ Ph-2,4-(OMe)₂-3-Me 1/4H₂O 105-108 ８ Ph-2,4-(OMe)₂-6-Me 1/4H₂O 195-198 ９ Ph-4-OMe 210-212 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２００】実施例１０――２− [（２−ジメチルアミ
ノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニ
コチンアミドの製造：――

【０２０１】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）チ
オ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド5.7 g を塩
化メチレン200 mlに加え、これに氷冷攪拌下３−クロロ
過安息香酸5.7 g の塩化メチレン溶液50 ml を滴下した
後、同温で３分攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液100 mlを加え、クロロホルム100 mlで２回抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧
で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール (10:1) で溶出・精
製して油状物を得る。これはやがて結晶化するのでアセ
トニトリルから再結晶して目的物2.5 g を得る。融点 1
74-176℃

【０２０２】実施例１１〜１６――実施例１０における
２− [（２−ジメチルアミノベンジル）チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに対応する原
料化合物を用い、実施例１０と同様に反応・処理し、下
記化２８で表される表１８の化合物を得る。

【０２０３】

【化２８】

【０２０４】

【表１８】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 融点 再結晶 実施例 Ｒ¹⁴ Ｒ¹⁵ 水和物 （℃） 溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １１ Ｈ Me 3/4H₂O 136-140 M １２ Ｈ Pr 1/2H₂O 178-181 A-CF １３ Ｈ i-Bu 1/4H₂O 194-198 CF-M １４ Me Et 178-180 AC １５ Me Pr 1/4H₂O 155-158 AC １６ Me i-Bu 145-147 AC ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２０５】実施例１７――２− [（２−アミノベンジ
ル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド・１／４水和物の製造：――

【０２０６】実施例１０における２− [（２−ジメチル
アミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミドの代わりに２− [（２−アミノベンジル）チ
オ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド1.2 g を用
い、実施例１０と同様に反応させる。反応終了後、反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 ml を加え、更に
クロロホルム30 ml を加え撹拌した後、10分間放置す
る。水相に析出した結晶を濾取し、アセトニトリルから
再結晶して目的物0.45 gを得る。融点 208−210 ℃

【０２０７】実施例１８――２− [〔１−（４−メトキ
シフェニル）エチル〕スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド・１／４水和物〔ジアステレオマ
ーＡ及びＢ（１：３）の混合物〕の製造：――

【０２０８】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [〔１−（４−メトキシフェニ
ル）エチル〕チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド1.5 g を用い、実施例１と同様に反応・処理して油
状物を得、トルエンから結晶化して目的物0.5 g を得
る。融点 190-194 ℃

【０２０９】実施例１９――２− [ [１−（４−メトキ
シフェニル）エチル] スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド・１／４水和物（ジアステレオマ
ーＡ）の製造：――

【０２１０】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [〔１−（４−メトキシフェニ
ル）エチル〕チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド4.0 g を用い、実施例１と同様に反応・処理し、ジ
アステレオマーＡ及びＢを含む油状物を得る。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（25:1）の混液で溶出し、溶出液を減圧
で濃縮後、残渣をアセトニトリルから再結晶して目的物
0.68 gを得る。融点 232−237 ℃

【０２１１】実施例２０――２− [ [１−（４−メトキ
シフェニル）エチル] スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド（ジアステレオマーＢ）の製造：
――

【０２１２】実施例１９のクロマトグラフィーでジアス
テレオマーＡを溶出させた後、クロロホルム−メタノー
ル（10:1）の混液で溶出し、溶出液を減圧で濃縮後、残
渣をジエチルエーテルから再結晶して目的物0.72 gを得
る。融点 240−243 ℃

【０２１３】実施例２１――２− [〔１−（２−メトキ
シフェニル）エチル〕スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド〔ジアステレオマーＣ及びＤ
（１：８）の混合物〕の製造：――

【０２１４】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [〔１−（２−メトキシフェニ
ル）エチル〕チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド2.5 g を用い、実施例１と同様に反応・処理し、生
成物をアセトニトリルから再結晶して目的物0.78 gを得
る。融点 242-246 ℃

【０２１５】実施例２２――２− [ [１−（２−メトキ
シフェニル）エチル] スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド（ジアステレオマーＣ）の製造：
――

【０２１６】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [〔１−（２−メトキシフェニ
ル）エチル〕チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド1.24 gを用い、実施例１と同様に反応・処理し、ジ
アステレオマーＣ及びＤを含む油状物を得る。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（100:1)の混液で溶出し、溶出液を減圧
で濃縮後、残渣をアセトニトリルから再結晶して目的物
0.13 gを得る。融点 241−242 ℃

【０２１７】実施例２３――２− [ [１−（２−メトキ
シフェニル）エチル] スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド（ジアステレオマーＤ）の製造：
――

【０２１８】実施例２２のクロマトグラフィーでジアス
テレオマーＣを溶出させた後、クロロホルム−メタノー
ル（50:1) の混液で溶出し、溶出液を減圧で濃縮後、残
渣をアセトニトリルから再結晶して目的物0.14 gを得
る。融点 239−241 ℃

【０２１９】実施例２４――２− [〔１−（３−メトキ
シフェニル）エチル〕スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミド（ジアステレオマーＥ）の製造：
――

【０２２０】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [〔１−（３−メトキシフェニ
ル）エチル〕チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド3.0 g を用い、実施例１と同様に反応・処理し、ジ
アステレオマーＥ及びＦを含む油状物を得る。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（30:1)の混液で溶出し、溶出液を減圧
で濃縮後、残渣をトルエンから再結晶して目的物0.73 g
を得る。融点 222−225 ℃

【０２２１】実施例２５――２− [〔１−（３−メトキ
シフェニル）エチル〕スルフィニル] −Ｎ−（４−９リ
ジル）ニコチンアミド（ジアステレオマーＦ）の製造：
――

【０２２２】実施例２４のクロマトグラフィーでジアス
テレオマーＥを溶出させた後、クロロホルム−メタノー
ル（10:1) の混液で溶出し、溶出液を減圧で濃縮後、残
渣をトルエンから再結晶して目的物0.79 gを得る。融点
233-236 ℃

【０２２３】実施例２６――２− [〔１−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル〕スルフィニル] −Ｎ−（４
−ピリジル）ニコチンアミド〔２種のジアステレオマー
（１：１）の混合物〕の製造：――

【０２２４】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [〔１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミドを用い、実施例１と同様に反応・処理し、生成
物をアセトンから再結晶して目的物を得る。融点 211-
215 ℃

【０２２５】実施例２７――２− [（１−フェニルエチ
ル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミド〔２種のジアステレオマー（５：２）の混合物〕の
製造：――

【０２２６】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりに２− [（１−フェニルエチル）チオ]
−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドを用い、実施例
１と同様に反応・処理し、生成物をアセトニトリルから
再結晶して目的物を得る。融点 178−180 ℃．なお、本
混晶では高極性のジアスレテオマーの方が含量が高い。

【０２２７】実施例２８――２− [（４−メトキシベン
ズヒドリル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニ
コチンアミド・１／４水和物〔２種のジアステレオマー
（３：１）の混合物〕の製造：――

【０２２８】２− [（４−メトキシベンズヒドリル）チ
オ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド1.1 g を塩
化メチレン50 ml に加え、これに氷冷攪拌下３−クロロ
過安息香酸 0.7 gの塩化メチレン溶液10 ml を滴下した
後、同温で３分攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液20 ml を加え、クロロホルム 30 mlで２回抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール(10:1)で溶出・精製して
油状物を得る。これはやがて結晶化するのでジエチルエ
ーテルから再結晶して目的物 0.3 gを得る。融点 192-1
95℃．なお、本混晶では低極性のジアスレテオマーの方
が含量が高い。

【０２２９】実施例２９〜３３――実施例２８における
２− [（４−メトキシベンズヒドリル）チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに対応する原
料化合物を用い、実施例２８と同様に反応・処理し、下
記化２９で表される表１９の化合物を得る。

【０２３０】

【化２９】

【０２３１】

【表１９】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 融点 再結晶 実施例 Ｒ¹¹ Ｒ 水和物 （℃） 溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２９ Ｈ CHPh₂ 1/4H₂O 175-178 M ３０ Ｈ CH(Ph-4-Me)₂ 159-163 AC ３１ Ｈ CH(Ph-4-F)₂ 159-162 AC ３２ Me CHPh₂ 1/10H₂O 180-182 AC ３３ Me CH(Ph-4-Me)₂ 175-177 AC ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２３２】実施例３４――２− [（２−ジメチルアミ
ノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（２−ヒドロキシメ
チル−４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０２３３】実施例１０における２− [（２−ジメチル
アミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミドの代わりに２− [（２−ジメチルアミノベンジ
ル）チオ] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジ
ル）ニコチンアミド0.42 gを用い、実施例１０と同様に
反応させる。反応終了後、反応液にトリエチルアミン0.
32 gを加え０℃で５分間撹拌後、30℃で減圧濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（10:1〜8:1)で溶出・精製して
油状物を得、これをアセトニトリルから結晶化して目的
物0.31 gを得る。融点 173−175 ℃

【０２３４】実施例３５――Ｎ−（２−アセトキシメチ
ル−４−ピリジル）−２− [（２−ジメチルアミノベン
ジル）スルフィニル] ニコチンアミドの製造：――

【０２３５】実施例１０における２− [（２−ジメチル
アミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミドの代わりにＮ−（２−アセトキシメチル−４−
ピリジル）−２− [（２−ジメチルアミノベンジル）チ
オ] ニコチンアミドを用い、実施例１０と同様に反応・
処理し、生成物をアセトニトリルから再結晶して目的物
を得る。融点 171-173 ℃

【０２３６】実施例３６〜４２――実施例２８における
２− [（４−メトキシベンズヒドリル）チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに対応する原
料化合物を用い、実施例２８と同様に反応・処理し、下
記化３０で表される表２０の化合物を得る。

【０２３７】

【化３０】

【０２３８】

【表２０】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 融点 再結晶 実施例 Ｒ² Ｒ¹ （℃） 溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ３６ Ｈ 4-Py-2-Me-6-CH₂OH 174-176 E ３７ Me 4-Py 183-184 M-CF ３８ i-Pen 4-Py 158-161 M-CF ３９ Ｈ 2-Py 160-163 AC ４０ Ｈ 3-Py 165-166 M ４１ Ｈ 3-Py-6-OMe 177-183 M ４２ Ｈ Ph 179-183 CF ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２３９】実施例４３――２− [（２−ジメチルアミ
ノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−フェニルニコチンア
ミド・１／４水和物の製造：――

【０２４０】実施例２８における２− [（４−メトキシ
ベンズヒドリル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミドの代わりに２− [（２−ジメチルアミノベンジ
ル）チオ] −Ｎ−フェニルニコチンアミドを用い、実施
例２８と同様に反応・処理し、生成物をアセトニトリル
から再結晶して目的物を得る。融点 158-161 ℃

【０２４１】実施例４４――Ｎ−（４−アミノフェニ
ル）−２− [（ベンズヒドリル）スルフィニル] ニコチ
ンアミド・３／５アセトニトリル溶媒和物の製造：――

【０２４２】Ｎ−（４−アミノフェニル）−２− [（ベ
ンズヒドリル）チオ] ニコチンアミド0.69 g及び２Ｎ塩
酸0.8 mlを塩化メチレン20 ml とメタノール20 ml の混
液に加え、氷冷下に攪拌しながら３−クロロ過安息香酸
0.4 g の塩化メチレン溶液10ml を滴下した後、同温で
３分攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
30 mlを加え、クロロホルム100 mlで２回抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（20:1) で溶出・精製し、アセトニト
リルから再結晶して目的物0.37 gを得る。融点 104-10
6 ℃

【０２４３】実施例４５――２− [（ベンズヒドリル）
スルフィニル] −Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）
ニコチンアミドの製造：――

【０２４４】実施例４４におけるＮ−（４−アミノフェ
ニル）−２− [（ベンズヒドリル）チオ] ニコチンアミ
ドの代わりに２− [（ベンズヒドリル）チオ] −Ｎ−
（４−ジメチルアミノフェニル）ニコチンアミドを用
い、実施例４４と同様に反応・処理し、生成物をアセト
ニトリルから再結晶して目的物を得る。融点 155-157
℃

【０２４５】実施例４６――４− [ [４− [２−（ベン
ズヒドリル）スルフィニル] ニコチノイルアミノ]フェ
ニル] −１−メチルピペラジン １−オキシド・１／４
水和物の製造：――

【０２４６】２− [（ベンズヒドリル）チオ] −Ｎ−
[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル] ニ
コチンアミド2.4 g 及び２Ｎ塩酸15.6 ml を塩化メチレ
ン70 ml とメタノール70 ml の混液に加え、氷冷下に攪
拌しながら３−クロロ過安息香酸1.07 gの塩化メチレン
溶液50 ml を滴下した後、同温で３分攪拌する。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mlを加え、クロロ
ホルム200 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧で濃縮し、残渣をダイヤイオンCHP-20P
（商標）〔ハイポーラスポリスチレン樹脂（75〜150 μ
m ），三菱化成〕を用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ーに付し、20％アセトニトリルで溶出・精製し、アセト
ニトリルから再結晶して目的物の0.20 gを得る。融点
139-141 ℃

【０２４７】実施例４７――２− [（ベンズヒドリル）
スルフィニル] −Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）フェニル] ニコチンアミドの製造：――

【０２４８】実施例４６のCHP-20P 中圧カラムクロマト
グラフィーで実施例４６の化合物を溶出後、30％アセト
ニトリルで４− [ [４− [２−（ベンズヒドリル）チ
オ] ニコチノイルアミノ] フェニル] −１−メチルピペ
ラジン １−オキシド（実施例１００の化合物）を溶出
し、続いて40％アセトニトリルで溶出・精製して油状物
を得る。これをアセトニトリルから再結晶して目的物0.
13 gを得る。融点 165-168 ℃

【０２４９】実施例４８――２− [（ベンズヒドリル）
スルフィニル] −Ｎ− [４−（２−ジメチルアミノエチ
ル）フェニル] ニコチンアミド・１／４水和物の製造：
――

【０２５０】実施例４４におけるＮ−（４−アミノフェ
ニル）−２− [（ベンズヒドリル）チオ] ニコチンアミ
ドの代わりに２− [（ベンズヒドリル）チオ] −Ｎ−
[４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル] ニコチ
ンアミドを用い、実施例４４と同様に反応・処理し、生
成物をジエチルエーテルから再結晶して目的物を得る。
融点 119 −121 ℃

【０２５１】実施例４９〜５７――対応する原料化合物
を用い、実施例２８と同様に反応・処理し、下記化３１
で表される表２１の化合物を得る。

【０２５２】

【化３１】

【０２５３】

【表２１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施 融点（℃） 例 Ｒ¹ Ｒ 水和物 （再結晶溶媒） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 49 1-ナフチル CHPh₂ 152-154 (M) 50 6-キノリル CHPh₂ 165-168 (A) 51 5-キノリル CH(Ph-4-Me)₂ 157-159 (AC) 52 2-Me-8-キノリル CHPh₂ 145-150 (T) 53 2,4-Me₂-1,8-ナフチリシ゛ン-7-イル CHPh₂ 1/2H₂O 141-145 (AC) 54 9-アクリシ゛ニル CHPh₂ 1/4H₂O 245-248 (AC) 55 2-ヒ゜リミシ゛ニル CHPh₂ 153-156 (AC) 56 2-ヒ゜ラシ゛ニル CHPh₂ 1/4H₂O 164-165 (CF-M) 57 2-チアソ゛リル CHPh₂ 172-175 (AC) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２５４】実施例５８――２− [ (２, ４−ジメトキ
シベンジル) スルフィニル] −Ｎ−（２−ヒドロキシメ
チル−４−ピリジル）ニコチンアミド・１／４水和物の
製造：――

【０２５５】２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チ
オ] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）ニ
コチンアミド1.9 g を塩化メチレン100 mlに加え、０℃
で撹拌しながら３−クロロ過安息香酸1.3 g の塩化メチ
レン溶液30 ml を滴下した後、同温で３分間撹拌する。
反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液50 ml を加え、
クロロホルム50 ml で２回抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（10:1）で溶出・精製し、メタノールから再結
晶して目的物0.5 g を得る。融点 201−203 ℃

【０２５６】実施例５９――Ｎ−（２−アセトキシメチ
ル−４−ピリジル）−２− [ (２, ４−ジメトキシベン
ジル) スルフィニル] ニコチンアミドの製造：――

【０２５７】Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル）−２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チオ] ニ
コチンアミド3.8 g を塩化メチレン200 mlに加え、−78
℃で撹拌しながら３−クロロ過安息香酸1.7 g の塩化メ
チレン溶液50 ml を滴下した後、同温で３分間撹拌す
る。反応液に10％炭酸水素ナトリウム水溶液50 ml を加
え、クロロホルム100 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（50:1）で溶出・精製し、アセトンから再
結晶して目的物2.0 g を得る。融点 180−182 ℃

【０２５８】実施例６０〜６６――実施例５８における
２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チオ] −Ｎ−
（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）ニコチンアミ
ドの代わりに対応する原料化合物を用い、実施例５８と
同様に反応・処理し、下記化３２で表される表２２の化
合物を得る。

【０２５９】

【化３２】

【０２６０】

【表２２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ² 水和物・溶媒和物 融点（℃） 再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ６０ Me 197-200 AC ６１ i-Pr 201-203 AC ６２ i-Bu 205-207 CF-M ６３ i-Pen 183-186 AC ６４ Ph 1/4CH₃CN 209-212 AC ６５ Cl 1/2H₂O 185-189 M ６６ OMe 1/2EtOH 162-164 A-IP ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２６１】実施例６７――２− [ (２, ４−ジエトキ
シベンジル) スルフィニル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニ
コチンアミドの製造：――

【０２６２】２− [ (２, ４−ジエトキシベンジル) チ
オ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド3.5 g を塩
化メチレン100 mlに加え、０℃で攪拌しながら３−クロ
ロ過安息香酸2.1 g の塩化メチレン溶液30 ml を滴下し
た後、同温で３分間撹拌する。反応液に10％炭酸水素ナ
トリウム水溶液50 ml を加え、クロロホルム50 ml で２
回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（30:1）で溶出
・精製し、アセトニトリルから再結晶して目的物1.5 g
を得る。融点 165−166 ℃

【０２６３】実施例６８〜７４――実施例６７における
２− [ (２, ４−ジエトキシベンジル) チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに対応する原
料化合物を用い、実施例６７と同様に反応・処理し、下
記化３３で表される表２３の化合物を得る。

【０２６４】

【化３３】

【０２６５】

【表２３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ⁵ 水和物 融点（℃） 再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ６８ Ph-4-OEt 183-185 AC ６９ Ph-2,4-(OMe)₂-5-Br 209-211 AC ７０ Ph-2-OEt-4-OMe 200-202 AC ７１ Ph-2-OCH₂OMe-4-OMe 189-191 AC ７２ Ph-2-OCH₂CH₂F-4-OMe 163-164 AC ７３ Ph-2-OCH₂CH₂OH-4-OMe 1/4H₂O 182-184 AT ７４ Ph-2-OCH₂CH₂OCH₂OMe-4-OMe 200-202 M ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２６６】実施例７５――２− [（４−クロロ−２−
ジメチルアミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−
ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０２６７】２− [（４−クロロ−２−ジメチルアミノ
ベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミ
ド5.0 g を塩化メチレン200 mlに加え、これに氷冷下、
攪拌しながら３−クロロ過安息香酸3.7 g の塩化メチレ
ン溶液50 ml を滴下した後、同温で３分攪拌する。反応
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mlを加え、クロ
ロホルム100 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール (10:1) で溶出・精製して油状物を得る。これはや
がて結晶化するのでアセトニトリルから再結晶して目的
物1.3 g を得る。融点 187-190℃

【０２６８】実施例７６――２− [（３，５−ジブロモ
−２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニル] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０２６９】実施例７５における２− [（４−クロロ−
２−ジメチルアミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミドの代わりに２− [（３，５−ジブ
ロモ−２−ジメチルアミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４
−ピリジル）ニコチンアミドを用い、実施例７５と同様
に反応・処理し、生成物をクロロホルム−メタノールか
ら再結晶して目的物を得る。融点 250−251 ℃

【０２７０】実施例７７――２− [（４−ジメチルアミ
ノ−２, ５−ジフルオロベンジル）スルフィニル]−Ｎ
−（４−ピリジル）ニコチンアミド・１ /２水和物の製
造：――

【０２７１】２− [（４−ジメチルアミノ−２, ５−ジ
フルオロベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコ
チンアミド4.2 g を塩化メチレン200 mlに加え、これに
氷冷下、攪拌しながら３−クロロ過安息香酸3.2 g の塩
化メチレン溶液50 ml を滴下した後、同温で３分攪拌す
る。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mlを加
え、クロロホルム200 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール (10:1) で溶出・精製して油状物を得る。
これはやがて結晶化するのでアセトンから再結晶して目
的物0.8 g を得る。融点 176-178℃

【０２７２】実施例７８――２− [（４−ジメチルアミ
ノ−２，３，５−トリフルオロベンジル）スルフィニ
ル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：―
―

【０２７３】実施例７７における２− [（４−ジメチル
アミノ−２, ５−ジフルオロベンジル）チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに２− [（４
−ジメチルアミノ−２，３，５−トリフルオロベンジ
ル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドを用
い、実施例７７と同様に反応・処理し、生成物をアセト
ニトリルから再結晶して目的物を得る。融点 183−185
℃

【０２７４】実施例７９――２− [（４−ジメチルアミ
ノ−２，５，６−トリフルオロベンジル）スルフィニ
ル] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：―
―

【０２７５】実施例７７における２− [（４−ジメチル
アミノ−２, ５−ジフルオロベンジル）チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに２− [（４
−ジメチルアミノ−２，５，６−トリフルオロベンジ
ル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドを用
い、実施例７７と同様に反応・処理し、生成物をクロロ
ホルム−メタノールから再結晶して目的物を得る。融点
221−224 ℃

【０２７６】実施例８０――４− [２, ５−ジフルオロ
−４− [ [ [３−（４−ピリジルカルバモイル）−２−
ピリジル] スルフィニルメチル] フェニル] −１−メチ
ルピペラジン−１−オキシド・３ /４水和物の製造：―
―

【０２７７】２− [ [２, ５−ジフルオロ−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ベンジル] チオ] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミド4.0 g をメタノール20
0 mlに加え、これに氷冷下、攪拌しながら過ヨウ素酸ナ
トリウム2.0 g の水溶液50 mlを加えた後、70℃で１時
間攪拌する。反応液を減圧で濃縮後、残渣をCHP-20P 中
圧カラムクロマトグラフィーに付し、15％アセトニトリ
ルで溶出・精製して油状物を得る。これをイソプロピル
エーテルで結晶化して目的物1.0 g を得る。融点160-16
5℃

【０２７８】実施例８１〜８４――実施例５８における
２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チオ] −Ｎ−
（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）ニコチンアミ
ドの代わりに対応する原料化合物を用い、実施例５８と
同様に反応・処理して以下の化合物を得る。

【０２７９】（実施例８１）――Ｎ−（４−ジエチルア
ミノフェニル）−２− [（２，４−ジメトキシベンジ
ル）スルフィニル] ニコチンアミド・１ /４水和物：融
点 153−156 ℃（再結晶溶媒：アセトニトリル）

【０２８０】（実施例８２）――２− [（２，４−ジメ
トキシベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−モルホリ
ノフェニル）ニコチンアミド・３ /４水和物：融点 208
−210 ℃（再結晶溶媒：アセトニトリル）

【０２８１】（実施例８３）――２− [（２，４−ジメ
トキシベンジル）スルフィニル] −Ｎ− [４−（１−ピ
ロリジニル）フェニル] ニコチンアミド・１ /４水和
物：融点 203−206 ℃（再結晶溶媒：メタノール）

【０２８２】（実施例８４）――２− [（２，４−ジメ
トキシベンジル）スルフィニル] −Ｎ−（４−ピペリジ
ノフェニル）ニコチンアミド：融点 195−197 ℃（再結
晶溶媒：アセトニトリル）

【０２８３】実施例８５――２− [（２, ４−ジメトキ
シベンジル）スルフィニル] −Ｎ− [４−（４−メチル
−１−ピペラジニル）フェニル] ニコチンアミドの製
造：――

【０２８４】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チ
オ] −Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フ
ェニル] ニコチンアミド11.4g を塩化メチレン400 mlに
加え、反応液に氷冷下、攪拌しながら１Ｍボラン−テト
ラヒドロフラン複合体48mlを加えた後、同温で１時間攪
拌する。反応液に３−クロロ過安息香酸8.8 g の塩化メ
チレン溶液100 mlを滴下した後、同温で30分攪拌する。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mlを加え、
クロロホルム300 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣にメタノー
ル300ml を加える。これに炭酸ナトリウム13g を加えて
３時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮後、水100 ml
を加え、クロロホルム300 mlで２回抽出する。抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール (5:1)で溶出・精製して油状物を得
る。これはやがて結晶化するのでメタノールから再結晶
して目的物2.0 g を得る。融点 197-200℃

【０２８５】実施例８６――２− [（２, ４−ジメトキ
シベンジル）スルフィニル] −Ｎ− [４− [４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル] フェニル] ニ
コチンアミドの製造：――

【０２８６】実施例８５における２− [（２, ４−ジメ
トキシベンジル）チオ] −Ｎ− [４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル] ニコチンアミドの代わりに
２−[（２, ４−ジメトキシベンジル）チオ] −Ｎ−
[４− [４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル] フェニル] ニコチンアミドを用い、実施例８５と
同様に反応・処理し、生成物をメタノールから再結晶し
て目的物を得る。融点 214-218℃

【０２８７】実施例８７――４− [４− [２− [（２,
４−ジメトキシベンジル）スルフィニル] ニコチノイル
アミノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １, ４−
ジオキシド・５／２水和物の製造：――

【０２８８】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チ
オ] −Ｎ− [４− [（４−メチル−１−ピペラジニル）
フェニル] ニコチンアミド5.0 g を塩化メチレン200 ml
に加え、これに氷冷下、攪拌しながら３−クロロ過安息
香酸5.7 g の塩化メチレン溶液50 ml を滴下後、同温で
３分攪拌する。反応液を水200 mlで２回抽出する。反応
液を減圧で濃縮後、残渣をCHP-20P 中圧カラムクロマト
グラフィーに付し、10％アセトニトリルで溶出・精製し
て固形物を得る。これをジエチルエーテルから再結晶し
て目的物1.0gを得る。融点 161-165℃

【０２８９】実施例８８――４− [４− [２− [（２,
４−ジメトキシベンジル）スルフィニル] ニコチノイル
アミノ] フェニル] −１−メチルピペラジン １−オキ
シドの製造：――

【０２９０】実施例８７のCHP-20P 中圧カラムクロマト
グラフィーで４− [４− [２− [（２, ４−ジメトキシ
ベンジル）スルフィニル] ニコチノイルアミノ] フェニ
ル]−１−メチルピペラジン １, ４−ジオキシド（実
施例８７の化合物）を溶出させた後、20％アセトニトリ
ルで溶出・精製して固形物を得る。これをアセトニトリ
ルから再結晶して目的物1.1gを得る。融点 223-226℃

【０２９１】実施例８９――２− [ [ [３− (２−ジメ
チルアミノ）ピリジル] メチル] スルフィニル] −Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０２９２】実施例５８における２− [ (２, ４−ジメ
トキシベンジル) チオ] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチル
−４−ピリジル）ニコチンアミドの代わりに２− [ [
[３−(２−ジメチルアミノ）ピリジル] メチル] チオ]
−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドを用い、実施例
５８と同様に反応・処理し、生成物をアセトニトリルか
ら再結晶して目的物を得る。融点 174-176℃

【０２９３】実施例９０――２− [（２, ４−ジメトキ
シベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミドの製造：――

【０２９４】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チ
オ] ニコチン酸26 g、４−アミノピリジン9.7 g 及びテ
トラヒドロフラン700 mlからなる混液に、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩20 gを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を減圧
で濃縮し、酢酸エチル300 mlで２回抽出する。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 ml で２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（30:1）で溶出・精製して目的物6.4gを油
状物として得る。

【０２９５】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ; 3.72(s,3H), 3.77
(s,3H), 4.32(s,2H), 6.46(dd,J=8.4Hz,J=2.6Hz, 1H),
6.54(d,J=2.6Hz,1H), 7.25(d,J=8.4Hz,1H), 7.28(dd,J=
7.7Hz,J=4.9Hz,1H), 7.66(m,2H), 7.96(dd,J=7.7Hz,J=
1.9Hz,1H), 8.47(m,2H), 8.64(dd,J=4.9Hz, J=1.9Hz,1
H), 10.81(s,1H)

【０２９６】実施例９１〜９８――実施例９０における
２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チオ] ニコチン
酸の代わりに対応する原料化合物を用い、実施例９０と
同様に反応・処理し、化３４で表される表２４の化合物
を得る。なお、実施例９１、９３、９６及び９７の化合
物は油状物、他の化合物は結晶である。

【０２９７】

【化３４】

【０２９８】

【表２４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ⁵ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ９１ Ph-2,6-(OMe)₂ ９２ Ph-2,4,6-(OMe)₃ ９３ Ph-2,3,4-(OMe)₃ ９４ Ph-2,4,5-(OMe)₃ ９５ Ph-3,4,5-(OMe)₃ ９６ Ph-2,4-(OMe)₂-3-Me ９７ Ph-2,4-(OMe)₂-6-Me ９８ Ph-4-OMe ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０２９９】実施例９９――２− [（２−ジメチルアミ
ノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
ミドの製造：――

【０３００】２− [（２−ジメチルアミノベンジル）チ
オ] ニコチン酸6.0 g 、４−アミノピリジン2.35 g、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩4.77 g及び塩化メチレン300 mlからなる
混合物を室温で３時間撹拌する。反応液を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール (50:1) で溶出・精製して目的物7.5 g を油
状物として得る。

【０３０１】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ; 2.67(s,6H), 4.42
(s,2H), 7.31(dd,J=7.5Hz,J=4.5Hz,1H),7.69(m,2H), 8.
01(dd,J=7.5Hz,J=2.0Hz,1H), 8.49(m,2H), 8.66(dd,J=
4.5,J=2.0,H), 10.86(s,1H)

【０３０２】実施例１００〜１０５――実施例９９にお
ける２− [（２−ジメチルアミノベンジル）チオ] ニコ
チン酸の代わりに対応する原料化合物を用い、実施例９
９と同様に反応・処理し、化３５で表される表２５の化
合物を油状物として得る。

【０３０３】

【化３５】

【０３０４】

【表２５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ¹⁴ Ｒ¹⁵ ━━━━━━━━━━━━━━━━━ １００ Ｈ Me １０１ Ｈ Pr １０２ Ｈ i-Bu １０３ Me Et １０４ Me Pr １０５ Me i-Bu ━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０３０５】実施例１０６――２− [（２−アミノベン
ジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドの
製造：――

【０３０６】（１）実施例９０における２− [（２, ４
−ジメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸の代わりに２
− [（２−ニトロベンジル）チオ] ニコチン酸7.2 g を
用い、実施例９０と同様に反応・処理し、２− [（２−
ニトロベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミド5.8 g を得る。

【０３０７】（２）上記アミド化合物4.5 g をエタノ−
ル300 mlと酢酸エチル100 mlの混液に溶解し、５％パラ
ジウム炭素0.50 gを加え、室温常圧下に接触還元を行
う。触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（20:1）で溶出・精製して目的物1.2 g を
結晶として得る。

【０３０８】実施例１０７〜１１１――実施例９０にお
ける２− [（２，４−ジメトキシベンジル）チオ] ニコ
チン酸の代わりに対応する原料化合物を用い、実施例９
０と同様に反応・処理し、化３６で表される表２６の化
合物を油状物として得る。

【０３０９】

【化３６】

【０３１０】

【表２６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ⁴ Ｒ⁵ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １０７ Me Ph-4-OMe １０８ Me Ph-2-OMe １０９ Me Ph-3-OMe １１０ Me Ph-3,4-(OMe)₂ １１１ Ph Ph-4-OMe ━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０３１１】実施例１１２――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製
造：――

【０３１２】２− [（ベンズヒドリル）チオ] ニコチン
酸10 gをジオキサン400 mlに加え、氷冷下に攪拌しなが
らオキサリルクロリド25 ml を滴下し、80℃で30分攪拌
する。溶媒を減圧で留去した後、テトラヒドロフラン30
0 mlおよび４−アミノピリジン3.2 g を加え、氷冷攪拌
下トリエチルアミン4.8 g を滴下した後、室温で30分攪
拌する。反応混合物に水200 mlを加え、酢酸エチル300
mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール (50:1)
で溶出・精製し、アセトニトリルから再結晶して目的物
12 gを得る。融点 200-201℃

【０３１３】実施例１１３〜１１７――対応する原料化
合物を用い、実施例１１２と同様に反応・処理し、化３
７で表される表２７の化合物を得る。なお、実施例１１
３，１１４及び１１７の化合物は油状物、他の化合物は
結晶である。

【０３１４】

【化３７】

【０３１５】

【表２７】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ¹¹ Ｒ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １１３ Ｈ CH(Me)Ph １１４ Ｈ CH(Ph-4-Me)₂ １１５ Ｈ CH(Ph-4-F)₂ １１６ Me CHPh₂ １１７ Me CH(Ph-4-Me)₂ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０３１６】実施例１１８――２− [（２−ジメチルア
ミノベンジル）チオ] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−
４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３１７】（１）Rec. Trav. Chim., 70, 591 (1951)
及びJ. Org. Chem., 26, 2740 (1961)に記載の方法に準
じて合成した４−アミノ−２−メチルピリジン １−オ
キシド1.6 g 、２− [（２−ジメチルアミノベンジル）
チオ] ニコチン酸3.0 g 及びテトラヒドロフラン100 ml
からなる混液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩2.4 g を加え、室温
で３時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮後、酢酸エチル
50 ml で２回抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液10 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（1
5:1）で溶出・精製して油状物を得、アセトニトリルか
ら再結晶し、４− [２− [（２−ジメチルアミノベンジ
ル）チオ] ニコチノイルアミノ] −２−メチル−ピリジ
ン １−オキシド1.2 g を得る。

【０３１８】（２）上記アミド化合物1.0 g を塩化メチ
レン50 ml に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸3.5 mlを加
え、室温で６時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮後、残
渣に水を加え再び減圧で濃縮する。残渣をCHP-20P 中圧
カラムクロマトグラフィーに付し、50％アセトニトリル
で溶出・精製して目的物0.42 gを油状物として得る。

【０３１９】実施例１１９――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル
−４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３２０】実施例１１８における４−アミノ−２−メ
チル−ピリジン １−オキシド及び２− [（２−ジメチ
ルアミノベンジル）チオ] ニコチン酸の代わりに４−ア
ミノ−２，６−ジメチルピリジン １−オキシド及び２
− [（ベンズヒドリル）チオ] ニコチン酸を用い、実施
例１１８と同様に反応・処理して目的物を結晶として得
る。なお、原料化合物４−アミノ−２，６−ジメチルピ
リジン １−オキシドは、Rec. Trav. Chim., 70, 591
(1951)及びJ. Org. Chem., 26, 2740 (1961)に記載の方
法に準じて合成される。

【０３２１】実施例１２０――Ｎ−（２−アセトキシメ
チル−４−ピリジル）−２− [（２−ジメチルアミノベ
ンジル）チオ] ニコチンアミドの製造：――

【０３２２】実施例１１８（１）で得られた４− [２−
[（２−ジメチルアミノベンジル）チオ] ニコチノイル
アミノ] −２−メチル−ピリジン １−オキシド1.0 g
を無水酢酸35 ml に加え、90℃で１時間撹拌後、減圧で
濃縮する。反応液に水を加えて再び減圧で濃縮後、残液
をクロロホルム30 ml で２回抽出する。抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液10 ml で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50:1）で溶出・精製して目的物0.80 gを油状物
として得る。

【０３２３】実施例１２１――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −６−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチ
ンアミドの製造：――

【０３２４】（１）２−ヒドロキシ−６−メチルニコチ
ン酸28 gをオキシ塩化リン200 mlに加え、攪拌しながら
３時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃縮した後、
トルエン500 mlを加え、氷冷下に攪拌しながら４−アミ
ノピリジン18.9 gおよびトリエチルアミン28.0 gを加
え、室温で12時間攪拌する。反応混合物に水200 mlを加
え、酢酸エチル200 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（20:1）で溶出・精製して２−クロロ−６
−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド9.8 g
を得る。

【０３２５】（２）上記アミド化合物8.6 g 、Chem.In
d., 546 (1968) に記載の方法に準じて合成したジフェ
ニルメタンチオール9.2 g ，炭酸カリウム19.2 g及びジ
メチルホルムアミド200 mlからなる混合物を100 ℃で３
時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮した後、水100 mlを
加え、クロロホルム300 mlで２回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（20:1）で溶出・精製し、アセトニトリ
ルから再結晶して目的物12 gを得る。融点 182-184℃

【０３２６】実施例１２２――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −６−イソペンチル−Ｎ−（４−ピリジル）
ニコチンアミドの製造：――

【０３２７】実施例１２１における２−ヒドロキシ−６
−メチルニコチン酸の代わりに２−ヒドロキシ−６−イ
ソペンチルニコチン酸を用い、実施例１２１と同様に反
応・処理して目的物を油状物として得る。

【０３２８】実施例１２３――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（２−ピリジル）ニコチンアミドの製
造：――

【０３２９】実施例１１２における４−アミノピリジン
の代わりに２−アミノピリジンを用い、実施例１１２と
同様に反応・処理して目的物を結晶として得る。

【０３３０】実施例１２４――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（３−ピリジル）ニコチンアミドの製
造：――

【０３３１】実施例１１２における４−アミノピリジン
の代わりに３−アミノピリジンを用い、実施例１１２と
同様に反応・処理して目的物を油状物として得る。

【０３３２】実施例１２５――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ニコ
チンアミドの製造：――

【０３３３】実施例１１２における４−アミノピリジン
の代わりに３−アミノ−６−メトキシピリジンを用い、
実施例１１２と同様に反応・処理して目的物を油状物と
して得る。

【０３３４】実施例１２６――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−フェニルニコチンアミドの製造：――

【０３３５】実施例９９における２− [（２−ジメチル
アミノベンジル）チオ] ニコチン酸及び４−アミノピリ
ジンの代わりにそれぞれ２− [（ベンズヒドリル）チ
オ] ニコチン酸及びアニリンを用い、実施例９９と同様
に反応・処理し、生成物をメタノールから再結晶して目
的物を得る。融点 156-159℃

【０３３６】実施例１２７――２− [（２−ジメチルア
ミノベンジル）チオ] −Ｎ−フェニルニコチンアミドの
製造：――

【０３３７】実施例９９における４−アミノピリジンの
代わりにアニリンを用い、実施例９９と同様に反応・処
理して目的物を油状物として得る。

【０３３８】実施例１２８――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（４−アミノフェニル）ニコチンアミ
ドの製造：――

【０３３９】（１）実施例１１２における４−アミノピ
リジンの代わりに４−ニトロアニリン5.0 g を用い、実
施例１１２と同様に反応・処理し、２− [（ベンズヒド
リル）チオ] −Ｎ−（４−ニトロフェニル）ニコチンア
ミド3.7 g を得る。

【０３４０】（２）上記アミド化合物1.0 g を酢酸エチ
ル100 mlに溶解し、10％パラジウム炭素0.10 gを加え、
40℃で常圧下に接触還元を行う。触媒を濾去し、濾液を
減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（20:1）で溶
出・精製して目的物0.69 gを油状物として得る。

【０３４１】実施例１２９――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）ニコ
チンアミドの製造：――

【０３４２】実施例１１２における４−アミノピリジン
の代わりに４−ジメチルアミノアニリンを用い、実施例
１１２と同様に反応・処理して目的物を油状物として得
る。

【０３４３】実施例１３０――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ− [４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）フェニル] ニコチンアミドの製造：――

【０３４４】実施例１１２における４−アミノピリジン
の代わりに４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニ
リンを用い、実施例１１２と同様に反応・処理して目的
物を油状物として得る。

【０３４５】実施例１３１――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ− [４−（２−ジメチルアミノエチル）
フェニル] ニコチンアミドの製造：――

【０３４６】実施例１１２における４−アミノピリジン
の代わりに４−（２−ジメチルアミノエチル）アニリン
を用い、実施例１１２と同様に反応・処理して目的物を
結晶として得る。

【０３４７】実施例１３２――４− [ [４− [２−（ベ
ンズヒドリル）チオ] ニコチノイルアミノ] フェニル]
−１−メチルピペラジン １−オキシドの製造：――

【０３４８】実施例４６のCHP-20P 中圧カラムクロマト
グラフィーで実施例４６の化合物を20％アセトニトリル
で溶出後、30％アセトニトリルで溶出・精製して目的物
を結晶として得る。

【０３４９】実施例１３３――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（１−ナフチル）ニコチンアミドの製
造：――

【０３５０】実施例９９における２− [（２−ジメチル
アミノベンジル）チオ] ニコチン酸及び４−アミノピリ
ジンの代わりに２− [（ベンズヒドリル）チオ] ニコチ
ン酸及び１−アミノナフタレンを用い、実施例９９と同
様に反応・処理して目的物を結晶として得る。

【０３５１】実施例１３４〜１３９――対応する原料化
合物を用い、実施例１１２と同様に反応・処理し、化３
８で表される表２８の化合物を得る。なお、実施例１３
４及び１３５の化合物は油状物、他の化合物は結晶であ
る。

【０３５２】

【化３８】

【０３５３】

【表２８】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 Ｒ¹ Ｒ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １３４ 6-キノリル CHPh₂ １３５ 5-キノリル CH(Ph-4-Me)₂ １３６ 2-Me-8-キノリル CHPh₂ １３７ 2,4-Me₂-1,8-ナフチリシ゛ン-7-イル CHPh₂ １３８ 9-アクリシ゛ニル CHPh₂ １３９ 2-チアソ゛リル CHPh₂ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０３５４】実施例１４０――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（２−ピリミジニル）ニコチンアミド
の製造：――

【０３５５】２− [（ベンズヒドリル）チオ] ニコチン
酸5.0 g をジオキサン200 mlに加え、０℃で攪拌下にオ
キサリルクロリド10 gを滴下した後、80℃で30分間攪拌
する。溶媒を減圧で留去後、ピリジン200 ml及び２−ア
ミノピリミジン1.5 g を加え、60℃で２時間攪拌する。
反応液を減圧で濃縮した後、水100 mlを加え、クロロホ
ルム300 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（50:1）で溶出・精製して目的物3.5 g を結晶として得
る。

【０３５６】実施例１４１――２− [（ベンズヒドリ
ル）チオ] −Ｎ−（２−ピラジニル）ニコチンアミドの
製造：――実施例１４０における２−アミノピリミジン
の代わりに２−アミノピラジンを用い、実施例１４０と
同様に反応・処理して目的物を油状物として得る。

【０３５７】実施例１４２――Ｎ−（２−アセトキシメ
チル−４−ピリジル）−２− [ (２, ４−ジメトキシベ
ンジル) チオ] ニコチンアミドの製造：――

【０３５８】（１） Rec.Trar.Chim., 70, 591 (1951)
及びJ.Org.Chem., 26, 2740 (1961)に記載の方法に準じ
て合成した４−アミノ−２−メチルピリジン−Ｎ−オキ
シド8.2 g 、２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チ
オ] ニコチン酸10 g及びピリジン400 mlからなる混液
に、１−エチル−３− [３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル] カルボジイミド塩酸塩6.9 g を加え、室温で１時間
撹拌する。反応液を減圧で濃縮後、クロロホルム200 ml
で２回抽出する。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
50 ml で２回洗浄し、さらに飽和食塩水50 ml で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮して
粗結晶を得る。これをメタノールから再結晶して４−
[２− [（２, ４−ジメトキシベンジル) チオ] ニコチ
ノイルアミノ] −２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド6.
9 g を得る。

【０３５９】（２） 上記ピリジン−Ｎ−オキシド化合
物6.9 g を無水酢酸300 mlに加え、90℃で２時間撹拌
し、減圧で濃縮後、水を加えて再び減圧で濃縮する。残
渣をクロロホルム200 mlで２回抽出した後、抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液30 ml で２回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（30:1）で溶出・精製して目的物4.3 g を結
晶として得る。

【０３６０】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:2.10(s,3H), 3.73(s,
3H), 3.77(s,3H), 4.31(s,2H), 5.10(s,2H), 6.43(dd,J
=8.2Hz,J=2.4Hz,1H), 6.54(d,J=2.4Hz,1H), 7.25(d,J=
8.2Hz,1H), 7.28(dd,J=7.9Hz,J=3.8Hz,1H), 7.62(dd,J=
7.8Hz,J=2.0Hz,1H), 7.64(d,J=2.0Hz,1H), 7.96(dd,J=
7.9Hz,J=1.4Hz,1H), 8.43(d,J=7.8Hz,1H), 8.64(dd,J=
3.8Hz,J=1.4Hz,1H),10.84(s,1H)

【０３６１】実施例１４３――２− [ (２, ４−ジメト
キシベンジル) チオ] −Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−
４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３６２】Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル) −２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チオ] ニ
コチンアミド2.7 g をメタノール150 mlに加え、これに
0.1Ｎ炭酸カリウム水溶液100 mlを加え、室温で30分間
撹拌する。減圧で反応液を100 mlまで濃縮し、これに氷
冷下１Ｎ塩酸を加え中和する。クロロホルム100 mlで２
回抽出し、抽出液を飽和食塩水30 ml で２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮して目的物1.
1 g を油状物として得る。

【０３６３】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ;3.73(s,3H), 3.78(s,
3H), 4.33(s,2H), 4.63(s,2H),5.75(broad,1H), 6.44(d
d,J=8.1Hz,J=2.4Hz,1H), 6.54(d,J=2.4Hz,1H), 7.26(d,
J=8.1Hz,1H), 7.29(dd,J=7.8Hz,J=4.8Hz,1H), 7.72(dd,
J=4.2Hz,J=2.2Hz,1H), 8.03(dd,J=7.8Hz,J=1.8Hz,1H),
8.45(d,J=4.2Hz,1H), 8.66(dd,J=4.8Hz,J=1.8Hz,1H), 1
1.19(s,1H)

【０３６４】実施例１４４――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −６−メチル−Ｎ−（４−ピリジ
ル）ニコチンアミドの製造：――

【０３６５】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チ
オ] −６−メチルニコチン酸5.5 g、４−アミノピリジ
ン1.94 g、１−エチル−３− [（３−ジメチルアミノ）
プロピル] カルボジイミド塩酸塩4.0 g 及び塩化メチレ
ン200 mlからなる混合物を室温で３時間撹拌する。反応
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール (20:1) で溶出・精製
し、メタノールから再結晶して目的物2.0 g を得る。融
点 150-151℃

【０３６６】実施例１４５――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −６−イソペンチル−Ｎ−（４−
ピリジル）ニコチンアミド・１ /４水和物の製造：――

【０３６７】（１） ２−ヒドロキシ−６−イソペンチ
ルニコチン酸13 gをオキシ塩化リン50mlに加え、攪拌し
ながら３時間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮後、テ
トラヒドロフラン200 mlを加え、氷冷下に攪拌しながら
４−アミノピリジン18g 及びトリエチルアミン19g を加
え、室温で３時間攪拌する。反応液に水200 mlを加え、
酢酸エチル400 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50:1）で溶出・精製して２−クロロ−６−イソ
ペンチル−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド9.8 g
を油状物として得る。

【０３６８】（２） ２−クロロ−６−イソペンチル−
Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド10g 、２, ４−ジ
メトキシフェニルメタンチオール7.3g及び炭酸カリウム
9.1gをジメチルホルムアミド300 mlからなる混合物を10
0 ℃で１時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮後、水100
mlを加え、クロロホルム400 mlで２回抽出する。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（70:1）で溶出・精製する。これをアセ
トニトリルから再結晶して目的物10g を得る。融点 104
-106℃

【０３６９】実施例１４６――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −６−イソプロピル−Ｎ−（４−
ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３７０】実施例１４５（１）における２−ヒドロキ
シ−６−イソペンチルニコチン酸の代わりに２−ヒドロ
キシ−６−イソプロピルニコチン酸を用い、実施例１４
５と同様に反応・処理して目的物を結晶として得る。

【０３７１】実施例１４７――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −６−イソブチル−Ｎ−（４−ピ
リジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３７２】実施例１４５（１）における２−ヒドロキ
シ−６−イソペンチルニコチン酸の代わりに２−ヒドロ
キシ−６−イソブチルニコチン酸を用い、実施例１４５
と同様に反応・処理して目的物を結晶として得る。

【０３７３】実施例１４８――２− [ (２, ４−ジメト
キシベンジル) チオ] −６−フェニル−Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３７４】２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) チ
オ] −６−フェニルニコチン酸4.9g をジオキサン200 m
lに加え、攪拌しながらオキサリルクロリド7.6 mlを滴
下し、80℃で30分攪拌する。溶媒を減圧で留去後、テト
ラヒドロフラン200 ml及び４−アミノピリジン1.5 g を
加えて、氷冷下に攪拌しながらトリエチルアミン2.6ml
を滴下した後、室温で８時間攪拌する。反応液を減圧で
濃縮後、クロロホルム100 mlで２回抽出し、飽和食塩水
20 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち
減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール (40:1) で溶
出・精製して目的物3.2 g を油状物として得る。

【０３７５】実施例１４９――６−クロロ−２−
[（２, ４−ジメトキシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−
ピリジル）ニコチンアミド・１ /４水和物の製造：

【０３７６】２, ６−ジクロロ−Ｎ−（４−ピリジル）
ニコチンアミド2 g 、２, ４−ジメトキシフェニルメタ
ンチオール1.5g、炭酸カリウム9.1g及びエチルメチルケ
トン50 mlからなる混合物を撹拌しながら１時間加熱還
流する。反応液を減圧で濃縮後、水50 ml を加え、クロ
ロホルム100 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（10:1）で溶出・精製する。これをアセトニトリル
から再結晶して目的物1.8gを得る。融点 153-155℃

【０３７７】実施例１５０――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −６−メトキシ−Ｎ−（４−ピリ
ジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３７８】実施例１４４における２− [（２, ４−ジ
メトキシベンジル）チオ] −６−メチルニコチン酸の代
わりに２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チオ] −
６−メトキシニコチン酸を用い、実施例１４４と同様に
反応・処理して目的物を結晶として得る。

【０３７９】実施例１５１――２− [ (２, ４−ジエト
キシベンジル) チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの製造：――

【０３８０】２− [ (２, ４−ジエトキシベンジル) チ
オ] ニコチン酸14 g、４−アミノピリジン4.7 g 及びテ
トラヒドロフラン400 mlからなる混液に、１−エチル−
３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル] カルボジイミ
ド塩酸塩9.7 g を加え、室温で１時間撹拌する。反応液
を減圧で濃縮後、酢酸エチル300 mlで２回抽出する。抽
出液を飽和食塩水50 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（50:1）で溶出・精製して目的物4.0 g を油状物と
して得る。

【０３８１】実施例１５２〜１５６――対応する原料化
合物を用い、実施例１４４又は実施例１４８と同様に反
応・処理し、化３９で表される表２９の化合物を得る。
なお、実施例１５２及び１５３の化合物は結晶、他の化
合物は油状物である。

【０３８２】

【化３９】

【０３８３】

【表２９】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━ 実施例 Ｒ⁵ 製造方法 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━ １５２ Ph-4-OEt 実施例144 ^* １５３ Ph-2,4-(OMe)₂-5-Br 実施例144 １５４ Ph-2-OEt-4-OMe 実施例148 １５５ Ph-2-OCH₂OMe-4-OMe 実施例144 １５６ Ph-2-OCH₂CH₂F-4-OMe 実施例148 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━^* ：実施例１４４と同様の方法で製造したことを意味す
る（以下同じ）。

【０３８４】実施例１５７――２− [ [２− (２−ヒド
ロキシエトキシ) −４−メトキシベンジル] チオ] −Ｎ
−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３８５】２− [ [２− (２−アセトキシエトキシ)
−４−メトキシベンジル] チオ] −Ｎ−（４−ピリジ
ル）ニコチンアミド0.8 g をメタノール30 ml に加え、
これに0.1 Ｎ炭酸カリウム水溶液30 ml を加え、室温で
30分間撹拌する。減圧で反応液を100 mlまで濃縮し、こ
れに氷冷下１Ｎ塩酸を加え中和する。クロロホルム30 m
l で２回抽出し、抽出液を飽和食塩水10 ml で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮して目
的物0.6 g を油状物として得る。

【０３８６】実施例１５８――２− [ [４−メトキシ−
２−〔２−（メトキシメトキシ）エトキシ〕ベンジル]
チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：
――

【０３８７】実施例１４８における２− [ (２, ４−ジ
メトキシベンジル) チオ] −６−フェニルニコチン酸の
代わりに、２− [ [４−メトキシ−２− [２−（メトキ
シメトキシ）エトキシ] ベンジル] チオ] ニコチン酸を
用い、実施例１４８と同様に反応・処理して目的物を油
状物として得る。

【０３８８】実施例１５９――２− [（４−クロロ−２
−ジメチルアミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジ
ル）ニコチンアミドの製造：――

【０３８９】２− [（４−クロロ−２−ジメチルアミノ
ベンジル）チオ] ニコチン酸7.0 g、４−アミノピリジ
ン2.2 g 、１−エチル−３− [（３−ジメチルアミノ)
プロピル] カルボジイミド塩酸塩4.57 g及び塩化メチレ
ン300 mlからなる混合物を室温で３時間撹拌する。反応
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール (50:1) で溶出・精製
して目的物5.5 g を油状物として得る。¹H-NMR(DMSO-
d₆) δ:2.66(s,6H), 4.46(s,2H), 7.02(dd,J=1.5Hz,J=
4.0Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz), 7.32(dd,J=3.0Hz,J=4.0H
z,1H), 7.38(d,J=4.0Hz,1H), 7.66(m,2H), 8.02(dd,J=
4.0Hz,J=1.5Hz,1H), 8.48(m,2H), 8.64(dd,J=3.0Hz,J=
1.5Hz,1H), 10.84(s,1H)

【０３９０】実施例１６０――２− [（３，５−ジブロ
モ−２−ジメチルアミノベンジル）チオ] −Ｎ−（４−
ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３９１】実施例１５９における２− [（４−クロロ
−２−ジメチルアミノベンジル）チオ] ニコチン酸の代
わりに２− [（３，５−ジブロモ−２−ジメチルアミノ
ベンジル）チオ] ニコチン酸を用い、実施例１５９と同
様に反応・処理して目的物を油状物として得る。

【０３９２】実施例１６１――２− [（４−ジメチルア
ミノ−２, ５−ジフルオロベンジル）チオ] −Ｎ−（４
−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３９３】２− [（４−ジメチルアミノ−２, ５−ジ
フルオロベンジル）チオ] ニコチン酸15g 、４−アミノ
ピリジン4.9 g 、１−エチル−３− [（３−ジメチルア
ミノ)プロピル] カルボジイミド塩酸塩9.9g及びテトラ
ヒドロフラン400 mlからなる混合物を室温で３時間撹拌
する。反応液に水200 mlを加え、酢酸エチル400 mlで２
回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧で濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール (20:1) で溶出・精製し
て目的物8.3 g を油状物として得る。

【０３９４】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ:2.77(s,6H), 4.35(s,
2H), 6.60(dd,J=4.0Hz,J=6.0Hz,1H),7.21(dd,J=4.0Hz,J
=7.0Hz,1H), 7.32(dd,J=4.0Hz,J=2.5Hz,1H), 7.78(m,2
H), 8.01(dd,J=1.0Hz,J=4.0Hz,1H), 8.50(m,2H), 8.66
(dd,J=1.0,J=2.5,H), 10.83(s,1H)

【０３９５】実施例１６２――２− [（４−ジメチルア
ミノ−２, ３，５−トリフルオロベンジル）チオ] −Ｎ
−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３９６】実施例１６１における２− [（４−ジメチ
ルアミノ−２, ５−ジフルオロベンジル）チオ] ニコチ
ン酸の代わりに２− [（４−ジメチルアミノ−２, ３，
５−トリフルオロベンジル）チオ] ニコチン酸を用い、
実施例１６１と同様に反応・処理して目的物を油状物と
して得る。

【０３９７】実施例１６３――２− [（２−ジメチルア
ミノ−２, ５，６−トリフルオロベンジル）チオ] −Ｎ
−（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０３９８】実施例１６１における２− [（４−ジメチ
ルアミノ−２, ５−ジフルオロベンジル）チオ] ニコチ
ン酸の代わりに２− [（４−ジメチルアミノ−２, ５，
６−トリフルオロベンジル）チオ] ニコチン酸を用い、
実施例１６１と同様に反応・処理して目的物を結晶とし
て得る。

【０３９９】実施例１６４――Ｎ−（４−ジエチルアミ
ノフェニル）−２− [（２，４−ジメトキシベンジル）
チオ] ニコチンアミドの製造：――

【０４００】実施例１４８における２− [ (２, ４−ジ
メトキシベンジル) チオ] −６−フェニルニコチン酸及
び４−アミノピリジンの代わりに、それぞれ２−
[（２，４−ジメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸及
び４−ジエチルアミノアニリンを用い、実施例１４８と
同様に反応・処理して目的物を結晶として得る。

【０４０１】実施例１６５〜１６７――実施例１４４に
おける２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チオ] −
６−メチルニコチン酸及び４−アミノピリジンの代わり
に、それぞれ対応するニコチン酸類及びアニリン類を用
い、実施例１４４と同様に反応・処理して下記化合物を
結晶として得る。

【０４０２】（実施例１６５）――２− [（２，４−ジ
メトキシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−モルホリノフェ
ニル）ニコチンアミド

【０４０３】（実施例１６６）――２− [（２，４−ジ
メトキシベンジル）チオ] −Ｎ− [４−（１−ピロリジ
ニル）フェニル] ニコチンアミド

【０４０４】（実施例１６７）――２− [（２，４−ジ
メトキシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピペリジノフェ
ニル）ニコチンアミド

【０４０５】実施例１６８――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ− [４− [（４−メチル−１
−ピペラジニル）フェニル] ニコチンアミドの製造：―
―

【０４０６】２− [（２, ４−ジメトキシベンジル）チ
オ] ニコチン酸10g 、J. Am. Chem.Soc., 73, 3100 (19
51) に記載の方法に準じて合成した４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）アニリン6.6 g 、１−エチル−３−
[（３−ジメチルアミノ）プロピル] カルボジイミド塩
酸塩7.5g及びテトラヒドロフラン400 mlからなる混合物
を室温で３時間撹拌する。反応液に水100 mlを加え、酢
酸エチル300 mlで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
したのち減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール (2
0:1) で溶出・精製して油状物を得る。これはやがて結
晶化するのでアセトニトリルから再結晶して目的物11g
を得る。融点 176-180℃

【０４０７】実施例１６９――２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ− [４− [４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニル] フェニル] ニコチン
アミドの製造：――

【０４０８】実施例１４４における２− [（２, ４−ジ
メトキシベンジル）チオ] −６−メチルニコチン酸及び
４−アミノピリジンの代わりに、それぞれ２− [（２,
４−ジメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸及び４−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕
アニリンを用い、実施例１４４と同様に反応・処理して
目的物を結晶として得る。

【０４０９】実施例１７０――２− [ [（２−ジメチル
アミノ−３−ピリジル）メチル] チオ] −Ｎ−（４−ピ
リジル）ニコチンアミドの製造：――

【０４１０】実施例１４４における２− [（２, ４−ジ
メトキシベンジル）チオ] −６−メチルニコチン酸の代
わりに、２− [ [ (２−ジメチルアミノ−３−ピリジ
ル）メチル] チオ] ニコチン酸を用い、実施例１４４と
同様に反応・処理して目的物を油状物として得る。

【０４１１】参考例１――２− [（２, ４−ジメトキシ
ベンジル）チオ] ニコチン酸の製造：――

【０４１２】２−メルカプトニコチン酸42 g、２, ４−
ジメトキシベンジルアルコール50 g及びテトラヒドロフ
ラン300 mlからなる混液に濃塩酸40 ml を加え、室温で
30分撹拌する。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液400 mlを加え中和した後、減圧で400 mlまで濃縮す
る。析出物を含む混液を冷却後、析出物を濾取し、水で
洗浄して目的物69 gを得る。

【０４１３】参考例２〜１５――参考例１における２,
４−ジメトキシベンジルアルコールの代わりに対応する
原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処理して以
下の化合物を得る。

【０４１４】（参考例２）――２− [（２, ６−ジメト
キシベンジル）チオ] ニコチン酸；なお、原料化合物
２, ６−ジメトキシベンジルアルコールはJ.Chem.Soc.,
(B),535 (1967) に記載の方法に準じて合成される。

【０４１５】（参考例３）――２− [（２, ４, ６−ト
リメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸；なお、原料化
合物２, ４，６−トリメトキシベンジルアルコールはJ.
Org.Chem.,57, 3013 (1992) に記載の方法に準じて合成
される。

【０４１６】（参考例４）――２− [（２, ３, ４−ト
リメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４１７】（参考例５）――２− [（２, ４, ５−ト
リメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸；なお、原料化
合物２, ４，５−トリメトキシベンジルアルコールはJ.
Chem.Soc.Perkin I, 2498 (1975)に記載の方法に準じて
合成される。

【０４１８】（参考例６）――２− [（２, ４−ジメト
キシ−３−メチルベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４１９】（参考例７）――２− [（２, ４−ジメト
キシ−６−メチルベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４２０】（参考例８）――２− [ [１−（４−メト
キシフェニル）エチル] チオ] ニコチン酸；なお、原料
化合物１−（４−メトキシフェニル）エチルアルコール
は特開昭58-77841号公報に記載の方法に準じて合成され
る。

【０４２１】（参考例９）――２− [ [１−（２−メト
キシフェニル）エチル] チオ] ニコチン酸；なお、原料
化合物１−（２−メトキシフェニル）エチルアルコール
は特開昭58-77841号公報に記載の方法に準じて合成され
る。

【０４２２】（参考例１０）―― ２− [（４−エトキ
シベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４２３】（参考例１１）――２− [（５−ブロモ−
２，４−ジメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４２４】（参考例１２）――２− [（２−エトキシ
−４−メトキシベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４２５】（参考例１３）――２− [（４−メトキシ
−２−メトキシメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４２６】（参考例１４）――２− [ [２−（２−フ
ルオロエトキシ）−４−メトキシベンジル] チオ] ニコ
チン酸

【０４２７】（参考例１５）――２− [ [２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−４−メトキシベンジル] チオ] ニ
コチン酸

【０４２８】参考例１６――２− [（２−ジメチルアミ
ノベンジル）チオ] ニコチン酸の製造：――

【０４２９】２−メルカプトニコチン酸6.2 g 及び特開
昭62-145069 号公報に記載の方法に準じて合成した２−
ジメチルアミノベンジルクロリド塩酸塩9.0 g をジメチ
ルホルムアミド300 mlに加え、氷冷下に攪拌しながらト
リエチルアミン16.1 gを滴下し、室温で更に２時間攪拌
する。反応液を減圧で濃縮後、水100 mlを加え、クロロ
ホルム300 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣にアセトニトリル30
0 mlを加え、不溶物を濾取する。これをアセトニトリル
100 mlで洗浄して目的物7.8 g を得る。

【０４３０】参考例１７〜２２――参考例１６における
２−ジメチルアミノベンジルクロリド塩酸塩の代わりに
特開昭64-3157 号公報に記載の方法に準じて合成した対
応する原料化合物を用い、参考例１６と同様に反応、処
理して以下の化合物を得る。

【０４３１】（参考例１７）――２− [（２−メチルア
ミノベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４３２】（参考例１８）――２− [（２−プロピル
アミノベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４３３】（参考例１９）――２− [（２−イソブチ
ルアミノベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４３４】（参考例２０）――２− [ [２−（エチル
メチルアミノ）ベンジル] チオ] ニコチン酸

【０４３５】（参考例２１）――２− [ [２−（メチル
プロピルアミノ）ベンジル] チオ] ニコチン酸

【０４３６】（参考例２２）――２− [ [２−（イソブ
チルメチルアミノ）ベンジル] チオ] ニコチン酸

【０４３７】参考例２３――２− [（４−メトキシベン
ジル）チオ] ニコチン酸の製造：――

【０４３８】２−メルカプトニコチン酸26 g、４−メト
キシベンジルクロリド25 ml をジメチルホルムアミド30
0 mlに加え、氷冷下に攪拌しながらトリエチルアミン3
7.4 gを滴下し、同温で更に２時間攪拌する。反応液を
減圧で濃縮後、水200 mlを加え、不溶物を濾取する。こ
れをアセトニトリル100 mlで洗浄して目的物37.5 gを得
る。

【０４３９】参考例２４〜３１――参考例２３における
４−メトキシベンジルクロリドの代わりに対応する原料
化合物を用い、参考例２３と同様に反応・処理して以下
の化合物を得る。

【０４４０】（参考例２４）――２− [（３，４, ５−
トリメトキシベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４４１】（参考例２５）――２− [ [１−（３−メ
トキシフェニル）エチル] チオ] ニコチン酸；なお、原
料化合物１−（３−メトキシフェニル）エチルクロリド
は特開昭58-77841号公報に記載の方法に準じて合成され
る。

【０４４２】（参考例２６）――２− [ [１−（３, ４
−ジメトキシフェニル）エチル] チオ] ニコチン酸；な
お、原料化合物１−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルクロリドは特開昭58-77841号公報に記載の方法に準
じて合成される。

【０４４３】（参考例２７）―― ２− [（１−フェニ
ルエチル）チオ] ニコチン酸

【０４４４】（参考例２８）―― ２− [（２−ニトロ
ベンジル）チオ] ニコチン酸

【０４４５】（参考例２９）――２− [（４, ４’−ジ
フルオロベンズヒドリル）チオ] ニコチン酸

【０４４６】（参考例３０）――２− [（４, ４’−ジ
メチルベンズヒドリル）チオ] ニコチン酸；なお、原料
化合物４, ４’−ジメチルベンズヒドリルクロリドはJ.
Am.Chem.Soc., 50, 1808 (1928) に記載の方法に準じて
合成される。

【０４４７】（参考例３１）――２− [（４−メトキシ
ベンズヒドリル）チオ] ニコチン酸；なお、原料化合物
４−メトキシベンズヒドリルクロリドはJ.Am.Chem.So
c., 50, 1808 (1928) に記載の方法に準じて合成され
る。

【０４４８】参考例３２――２− [（ベンズヒドリル）
チオ] ニコチン酸の製造：

【０４４９】２−メルカプトニコチン酸1.0 g とベンズ
ヒドリルブロミド1.72 gをジメチルホルムアミド300 ml
に加え、氷冷下に攪拌しながらトリエチルアミン789 mg
を滴下し、同温で更に２時間攪拌する。反応混合物を減
圧で濃縮後、水200 mlを加え、不溶物を濾取する。これ
をアセトニトリル100 mlで洗浄して目的物750 mgを得
る。

【０４５０】参考例３３――２− [（ベンズヒドリル）
チオ] −６−イソペンチルニコチン酸の製造：――

【０４５１】（１）ナトリウムメトキシド26 gをジエチ
ルエーテル500 mlに加え、氷冷下に撹拌しながらイソア
ミルメチルケトンとギ酸エチルの混合物を滴下する。15
分氷冷後、更に90分室温で撹拌する。反応混合物を減圧
で濃縮後、残渣にシアノ酢酸アミド36.8 gの400 ml水溶
液を加え、更に酢酸８ ml の20 ml 水溶液にピペリジン
８ ml を加えたものを加え、攪拌しながら３時間加熱還
流する。冷却後、反応混合物を酢酸で酸性とし、析出結
晶を濾取する。これをトルエン−ヘキサンで再結晶して
３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−イソペンチルピリジ
ン60 gを得る。

【０４５２】（２）上記ピリジン化合物60 gを10Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液250 mlとエタノール250 mlの混液に
加え、24時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃縮
後、水400 mlを加え、濃塩酸で酸性とし、クロロホルム
500 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧で濃縮し、残渣をクロロホルム−ヘキサンで
再結晶して２−ヒドロキシ−６−イソペンチルニコチン
酸40 gを得る。

【０４５３】（３）上記２−ヒドロキシニコチン酸化合
物25 gをオキシ塩化リン200 mlに加え、攪拌しながら３
時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃縮後、氷水30
0 mlを加え、クロロホルム400 mlで２回抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して２−ク
ロロ−６−イソペンチルニコチン酸を14 gを得る。

【０４５４】（４）上記２−クロロニコチン酸化合物4.
5 g 、ジフェニルメタンチオール5.2g 、炭酸カリウム
3.56 g及びジメチルホルムアミド100 mlからなる混合物
を100℃で３時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮後、水1
00 mlを加え、クロロホルム300 mlで２回抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して目的
物2.0 g を得る。

【０４５５】参考例３４――２，４−ジメトキシ−６−
メチルベンジルアルコールの製造：――

【０４５６】（１）２，４−ジヒドロキシ−６−メチル
安息香酸エチル 25.0 g 及びヨウ化メチル 31.7 mlをジ
メチルホルムアミド400 mlに加え、更に炭酸カリウム3
8.6 gを加えた後、70℃で２時間攪拌する。反応液を減
圧で濃縮後、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水20 ml で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧で濃縮して粗製の２，４−ジメトキシ−６−メチル
安息香酸エチル28.0 gを得る。

【０４５７】（２）上記化合物28.0 gをテトラヒドロフ
ラン500 mlに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニ
ウム6.98 gを加え、室温で２時間攪拌する。氷冷下、メ
タノール40 ml 及び水５mlを加え、反応液を減圧で濃縮
後、酢酸エチル200 mlで２回抽出する。抽出液を飽和食
塩水20 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧で濃縮して目的物23.0 gを得る。

【０４５８】参考例３５――３−オキソ−２−（４−ピ
リジル）イソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン（試験例
１における化合物Ｂ）の製造：――

【０４５９】２−〔（ベンズヒドリル）スルフィニル〕
−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド15 gをメタノー
ル400 mlに加え、氷冷下に攪拌しながら濃塩酸25 ml を
滴下し、室温で４時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液200 mlを加え、クロロホルム400 mlで２回抽出
する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮
し、残渣をクロロホルム−メタノールから再結晶して目
的物4 g を得る。融点238-240℃

【０４６０】参考例３６――２−ヒドロキシ−６−イソ
ペンチルニコチン酸の製造：――

【０４６１】３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−イソペ
ンチルピリジン60 gを10Ｎ水酸化ナトリウム水溶液250
mlとエタノール250 mlの混液に加え、24時間加熱還流す
る。反応液を減圧で濃縮後、水200 mlを加え、濃塩酸で
酸性にした後、クロロホルム500 mlで２回抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残渣
をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して目的物40 gを
得る。融点 193-194℃

【０４６２】参考例３７及び３８――参考例３６におけ
る３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−イソペンチルピリ
ジン代わりに対応するピリジン類を用い、参考例３６と
同様に反応・処理して以下の化合物を得る。

【０４６３】（参考例３７）――２−ヒドロキシ−６−
イソプロピルニコチン酸

【０４６４】（参考例３８）――２−ヒドロキシ−６−
イソブチルニコチン酸

【０４６５】参考例３９――３−シアノ−２−ヒドロキ
シ−６−イソペンチルピリジンの製造：――

【０４６６】ナトリウムメトキシド26 gをジエチルエー
テル500 mlに加え、氷冷下に撹拌しながらイソアミルメ
チルケトンとギ酸エチルの混合物を滴下する。さらに15
分間氷冷し、次いで90分間室温で撹拌する。反応液を減
圧で濃縮後、残渣にシアノ酢酸アミド36.8 gの400 ml水
溶液を加え、更に酢酸８ ml の20 ml 水溶液にピペリジ
ン８ ml を加えたものを加え、攪拌しながら３時間加熱
還流する。冷却後、反応液を酢酸で酸性とし、析出結晶
を濾取する。これをトルエン−ヘキサンから再結晶して
目的物60 gを得る。融点 120-122℃

【０４６７】参考例４０及び４１――対応する原料化合
物を用い、参考例３９と同様に反応・処理して以下の化
合物を得る。

【０４６８】（参考例４０）――３−シアノ−２−ヒド
ロキシ−６−イソプロピルピリジン

【０４６９】（参考例４１）―― ３−シアノ−２−ヒ
ドロキシ−６−イソブチルピリジン

【０４７０】参考例４２――２, ４−ジメトキシフェニ
ルメタンチオールの製造：――

【０４７１】２, ４−ジメトキシベンジルアルコール19
g 、ローソン試薬25g 及びトルエン300 mlからなる混合
物を加熱還流する。反応液を減圧で濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−ヘキサン（1:1)で溶出・精製して目的物6.2gを油状物
として得る。

【０４７２】参考例４３――２−クロロ−６−フェニル
ニコチン酸の製造：――

【０４７３】Chem.Pharm.Bull., 30, 4314 (1982) に記
載の方法に準じて合成した２−クロロ−３−シアノ−６
−フェニルピリジン8.9 g を濃硫酸50 ml に加え、120
℃で２時間撹拌する。冷却後、亜硝酸ナトリウム11.5 g
の20 ml 水溶液を氷冷下に滴下し、80℃で30分間撹拌す
る。反応液を冷却後、氷水500 mlに注ぎ、析出物を濾取
し、減圧下に110 ℃で乾燥して目的物9.7 g を得る。

【０４７４】参考例４４――２, ６−ジクロロ−Ｎ−
（４−ピリジル）ニコチンアミドの製造：――

【０４７５】２, ６−ジクロロニコチン酸10 gをジオキ
サン200 mlに加え、氷冷下に攪拌しながらオキサリルク
ロリド20 ml を滴下し、80℃で30分攪拌する。溶媒を減
圧で留去後、テトラヒドロフラン300 ml及び４−アミノ
ピリジン4.9 g を加えて、氷冷下に攪拌しながらトリエ
チルアミン7.1 g を滴下した後、室温で30分攪拌する。
反応液に水200 mlを加え、酢酸エチル300 mlで２回抽出
する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮
して目的物を12 g得る。

【０４７６】参考例４５――２− [（２, ４−ジメトキ
シベンジル）チオ] −６−メトキシニコチン酸の製造：
――

【０４７７】（１） ２, ４−ジメトキシフェニルメタ
ンチオール1.0 g とテトラヒドロフラン20 ml の混合物
に、室温で攪拌しながら60％水素化ナトリウムを徐々に
加えた後、２−クロロ−６−メトキシニコチン酸メチル
0.91 gを滴下する。３時間攪拌しながら加熱還流した
後、減圧で濃縮し、残渣に水50 ml を加えクロロホルム
100 mlで２回抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ヘキサン
(1:2)で溶出・精製して２− [（２, ４−ジメトキシベ
ンジル）チオ] −６−メトキシニコチン酸メチル1.4 g
を油状物として得る。

【０４７８】（２） ２− [（２, ４−ジメトキシベン
ジル）チオ] −６−メトキシニコチン酸メチル1.4 g を
メタノール30 ml に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液15 ml を加え、50〜60℃で２時間加熱攪拌したのち減
圧で濃縮し、希塩酸で中和して得られる析出結晶を濾取
して目的物1.2 g を得る。

【０４７９】参考例４６――２− [ (２, ４−ジエトキ
シベンジル) チオ] ニコチン酸の製造：――

【０４８０】２, ４−ジエトキシベンジルアルコール20
gをトルエン400 mlに加え、濃塩酸60 ml を加えた後、
室温で30分間撹拌する。反応液をトルエン100 mlで２回
抽出し、飽和食塩水30 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣に塩化メチレン50
0 ml及び２−メルカプトニコチン酸13.8 gを加え、氷冷
下にトリエチルアミン13.5 gを加え、室温で６時間撹拌
する。反応液をクロロホルム100 mlで２回抽出した後、
飽和食塩水30 ml で２回洗浄する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧で濃縮して目的物28 gを得る。

【０４８１】参考例４７――２− (２−ヒドロキシエト
キシ) −４−メトキシベンジルアルコールの製造：――

【０４８２】２− (２−アセトキシエトキシ) −４−メ
トキシベンズアルデヒド32 gをメタノール500 mlに溶解
し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム4.5 g を徐々に加
え、室温で30分間撹拌する。反応液にアセトン20 ml を
徐々に加えた後、減圧で濃縮し、クロロホルム200 mlで
２回抽出する。抽出液を飽和食塩水40 ml で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して目的物
25 gを得る。

【０４８３】参考例４８〜５１――対応する原料化合物
を用い、参考例４７と同様に反応・処理して以下の化合
物を得る。

【０４８４】（参考例４８）―― ５−ブロモ−２, ４
−ジメトキシベンジルアルコール

【０４８５】（参考例４９）―― ２−エトキシ−４−
メトキシベンジルアルコール

【０４８６】（参考例５０）―― ４−メトキシ−２−
メトキシメトキシベンジルアルコール

【０４８７】（参考例５１）―― ２, ４−ジエトキシ
ベンジルアルコール

【０４８８】参考例５２――２− (２−アセトキシエト
キシ) −４−メトキシベンズアルデヒドの製造：――

【０４８９】２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド20 g及び酢酸２−クロロエチルエステル16.7 ml
をジメチルホルムアミド200 mlに加え、炭酸カリウム2
7.2 gを加えた後、150 ℃で３日間撹拌した。反応液を
減圧で濃縮後、ジエチルエーテル200 mlで２回抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40 ml で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して目的
物32 gを得る。

【０４９０】参考例５３――２−エトキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒドの製造：――

【０４９１】参考例５２の酢酸２−クロロエチルエステ
ルの代わりに臭化エチルを用い、参考例５２と同様に反
応・処理して目的物を得る。

【０４９２】参考例５４――２，４−ジエトキシベンズ
アルデヒドの製造：――

【０４９３】参考例５２の２−ヒドロキシ−４−メトキ
シベンズアルデヒド及び酢酸２−クロロエチルエステル
の代わりに、それぞれ４−エトキシ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド及び臭化エチルを用い、参考例５２と同
様に反応・処理して目的物を得る。

【０４９４】参考例５５――４−メトキシ−２−メトキ
シメトキシベンズアルデヒドの製造：――

【０４９５】２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド25 g、クロロジメチルエーテル25 ml 及びジイソ
プロピルエチルアミン90 ml をテトラヒドロフラン500
mlに加えた後、室温で24時間撹拌する。反応液を減圧で
濃縮後、ジエチルエーテル200 mlで２回抽出する。抽出
液を飽和食塩水40 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で濃縮して目的物33 gを得る。

【０４９６】参考例５６――２− (２−フルオロエトキ
シ) −４−メトキシベンジルアルコールの製造：――

【０４９７】（１） 参考例５２における２−ヒドロキ
シ−４−メトキシベンズアルデヒド及び酢酸２−クロロ
エチルエステルの代わりに、それぞれ２−ヒドロキシ−
４−メトキシ安息香酸メチル10 gと塩化２−フルオロエ
チル 4.7 ml を用い、参考例５２と同様に反応・処理し
て２− (２−フルオロエトキシ) −４−メトキシ安息香
酸メチル12 gを得る。

【０４９８】（２） 上記２−フルオロエトキシ化合物
12 g及びジエチルエーテル150 mlからなる混液に、氷冷
下、水素化リチウムアルミニウム1.9 g を加えた後、同
温で30分間攪拌する。氷冷下にメタノール10 ml 及び水
5 mlを加え、反応液を減圧で濃縮後、クロロホルム100
mlで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水20 ml で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮して目的
物16 gを得る。

【０４９９】参考例５７――２− [ [４−メトキシ−２
− [２− (メトキシメトキシ) エトキシ] ベンジル] チ
オ] ニコチン酸の製造：――

【０５００】２− [ [２− (２−ヒドロキシエトキシ)
−４−メトキシベンジル] チオ] ニコチン酸7.0 g 、ク
ロロメチルメチルエーテル4.8 ml及びジイソプロピルエ
チルアミン18 ml を塩化メチレン200 mlに加えた後、室
温で16時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮後、酢酸エチ
ル200 mlで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水30 mlで
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮す
る。残渣にメタノール400 ml及び１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液60 ml を加え、１時間撹拌しながら加熱還流す
る。冷却後、１Ｎ塩酸で中和した後、減圧で濃縮する。
残渣をクロロホルム200 mlで２回抽出し、抽出液を飽和
食塩水40 ml で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧で濃縮して目的物7.4 g を得る。

【０５０１】参考例５８――２− [（４−クロロ−２−
ジメチルアミノベンジル）チオ] ニコチン酸の製造：―
―

【０５０２】４−クロロ−２−ジメチルアミノベンジル
アルコール4.3 g をトルエン100 mlに加え、これに氷冷
攪拌下塩化チオニル4.1 g を滴下した後、同温で30分攪
拌後減圧で濃縮する。残渣に２−メルカプトニコチン酸
3.6 g とジメチルホルムアミド200 mlを加え、さらに氷
冷攪拌下トリメチルアミン7.0 gを滴下した後、室温で
２時間攪拌する。反応液を減圧で濃縮した後、水100 ml
を加え、クロロホルム200 mlずつで２回抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残渣
にアセトニトリル300 mlを加え、不溶物を濾取し、アセ
トニトリル100mlで洗浄して目的物6.0 g を得る。

【０５０３】参考例５９〜６４――対応する原料化合物
を用い、参考例５８と同様に反応・処理して以下の化合
物を得る。

【０５０４】（参考例５９）――２− [（３, ５−ジブ
ロモ−２−ジメチルアミノベンジル）チオ] ニコチン酸

【０５０５】（参考例６０）――２− [（４−ジメチル
アミノ−２, ５−ジフルオロベンジル）チオ] ニコチン
酸

【０５０６】（参考例６１）――２− [（４−ジメチル
アミノ−２, ３, ５−トリフルオロベンジル）チオ] ニ
コチン酸

【０５０７】（参考例６２）――２− [（４−ジメチル
アミノ−２, ５, ６−トリフルオロベンジル）チオ] ニ
コチン酸

【０５０８】（参考例６３）――２− [ [２, ５−ジフ
ルオロ−４−（１−メチル−４−ピペラジニル）ベンジ
ル] チオ] ニコチン酸

【０５０９】（参考例６４）――２− [ [（２−ジメチ
ルアミノ−３−ピリジル）メチル] チオ] ニコチン酸；
なお、原料化合物２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシ
メチルピリジンは米国特許第4,772,619 号に記載の方法
に準じて合成される。

【０５１０】参考例６５――４−クロロ−２−ジメチル
アミノベンジルアルコールの製造：――

【０５１１】水素化リチウムアルミニウム1.9 g とテト
ラヒドロフランの混合物に、氷冷下、攪拌しながら４−
クロロ−２−ジメチルアミノ安息香酸メチル8 g のテト
ラヒドロフラン溶液を滴下した後、攪拌しながら30分間
加熱還流する。冷却後、反応液に硫酸ナトリウムの飽和
水溶液を加え、不溶物を濾過する。濾液を酢酸エチル30
0 mlで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で
濃縮して目的物4.5 gを得る。

【０５１２】参考例６６――３, ５−ジブロモ−２−ジ
メチルアミノベンジルアルコールの製造：――

【０５１３】参考例６５における４−クロロ−２−ジメ
チルアミノ安息香酸メチルの代わりに３, ５−ジブロモ
−２−ジメチルアミノ安息香酸メチルを用い、参考例６
５と同様に反応・処理して目的物を得る。

【０５１４】参考例６７――４−クロロ−２−ジメチル
アミノ安息香酸メチルの製造：――

【０５１５】（１） ４−クロロアントラニル酸50 g及
びメタノール600 mlからなる混液に濃硫酸20 ml を加え
た後、攪拌しながら12時間加熱還流する。冷却後、反応
液に水100 ml及び炭酸カリウム50 gを加えて中和し、ク
ロロホルム500 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧で濃縮して４−クロロアントラニ
ル酸メチル17 gを得る。

【０５１６】（２） 上記メチルエステル化合物17 gを
ジメチル硫酸12 gに加え、100 ℃で１時間加熱撹拌す
る。冷却後、水酸化ナトリウム5 g の水溶液50 ml を加
え酢酸エチル300 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧で濃縮し、残渣に再度ジメチル
硫酸12 gを加え、100 ℃で１時間撹拌する。冷却後、水
酸化ナトリウム5 g の水溶液50 ml を加えジエチルエー
テル400 mlで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧で濃縮して目的物8.5 g を得る。

【０５１７】参考例６８――３, ５−ジブロモ−２−ジ
メチルアミノ安息香酸メチルの製造：――

【０５１８】参考例６７（１）における４−クロロアン
トラニル酸の代わりに３, ５−ジブロモアントラニル酸
を用い、参考例６７と同様に反応・処理して目的物を得
る。

【０５１９】参考例６９――４−ジメチルアミノ−２,
５−ジフルオロベンジルアルコールの製造：――

【０５２０】（１） ２, ４, ５−トリフルオロ安息香
酸100 g 及びジオキサン600 mlからなる混液にオキサリ
ルクロリド100 mlを滴下し、室温で30分攪拌後、減圧で
濃縮する。残渣にテトラヒドロフラン100 mlを加え、氷
冷下に攪拌しながらメタノール100 mlを滴下した後、室
温で１時間攪拌する。反応液を減圧で濃縮した後、水20
0 mlを加え、ジエチルエーテル500 mlずつで２回抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮し
て２, ４, ５−トリフルオロ安息香酸メチル77gを得
る。

【０５２１】（２） 上記メチルエステル化合物2.0 g
、50％ジメチルアミン水溶液50 ml 及びエタノール50
ml の混合物を攪拌しながら３時間加熱還流する。反応
液を減圧で濃縮後、酢酸エチル100 mlずつで２回抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−ヘキサン (4:1)で溶出・精製して４
−ジメチルアミノ−２, ５−ジフルオロ安息香酸メチル
1.8 g を油状物として得る。

【０５２２】（３） 上記ジメチルアミノ化合物20 gを
トルエン300 mlに加え、これに氷冷下、攪拌しながら70
％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムのトルエン溶液 53 g を滴下した後、室温で30
分攪拌する。反応液にセライト20 g及び水100 mlを加え
て濾過する。濾液を酢酸エチル400 mlで２回抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール (10:1) で溶出・精製して目的物
14 gを油状物として得る。

【０５２３】参考例７０〜７２――対応する原料化合物
を用い、参考例６９と同様に反応・処理して以下の化合
物を得る。

【０５２４】（参考例７０）――４−ジメチルアミノ−
２, ３, ５−トリフルオロベンジルアルコール

【０５２５】（参考例７１）――４−ジメチルアミノ−
２, ５, ６−トリフルオロベンジルアルコール

【０５２６】（参考例７２）――２, ５−ジフルオロ−
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジルアルコ
ール

【０５２７】実施例１７１――Ｎ−（２−アセトキシメ
チル−４−ピリジル）−２− [ [１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル] チオ] ニコチンアミドの製造：――

【０５２８】実施例９０における２− [（２，４−ジメ
トキシベンジル）チオ] ニコチン酸及び４−アミノピリ
ジンの代わりに、それぞれ２− [ [１−（４−メトキシ
フェニル）エチル] チオ] ニコチン酸及び２−アセトキ
シメチル−４−アミノピリジンを用い、実施例９０と同
様に反応・処理して目的物を油状物として得る。

【０５２９】実施例１７２――Ｎ−（２−アセトキシメ
チル−４−ピリジル）−２− [ [１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル] スルフィニル] ニコチンアミド（ジア
ステレオマーＧ）の製造：――

【０５３０】実施例１における２− [（２, ４−ジメト
キシベンジル）チオ] −Ｎ−（４−ピリジル）ニコチン
アミドの代わりにＮ−（２−アセトキシメチル−４−ピ
リジル）−２− [〔１−（４−メトキシフェニル）エチ
ル〕チオ] ニコチンアミドを用い、実施例１と同様に反
応・処理し、ジアステレオマーＧ及びＨを含む油状物を
得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（50:1）の混液で溶出
し、溶出液を減圧で濃縮後、残渣をトルエンから再結晶
して目的物を得る。融点 120−122 ℃

【０５３１】実施例１７３――Ｎ−（２−アセトキシメ
チル−４−ピリジル）−２− [ [１−（４−メトキシフ
ェニル）エチル] スルフィニル] ニコチンアミド（ジア
ステレオマーＨ）の製造：――

【０５３２】実施例１７２のクロマトグラフィーでジア
ステレオマーＧを溶出させた後、クロロホルム−メタノ
ール（30:1）の混液で溶出し、溶出液を減圧で濃縮後、
残渣をアセトニトリルから再結晶して目的物を得る。融
点 159−161 ℃

【０５３３】実施例１７４――錠剤の調製：――

【０５３４】Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル）−２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) スルフィ
ニル] ニコチンアミド（２０ｇ）、トウモロコシデンプ
ン（２８ｇ）、乳糖（６５ｇ）、結晶セルロース（３０
ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５ｇ）、軽質無
水ケイ酸（１ｇ）、及びステアリン酸マグネシウム（１
ｇ）。

【０５３５】常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠150 mgの錠芯1000錠を調製
する。次いで、メタアクリル酸・アクリル酸エチル・コ
ポリマー，ポリエチレングリコール6000，ツイーン80及
びタルクを用い、常法に従って剤皮を施し、腸溶性フィ
ルムコーティング錠とする。

【０５３６】実施例１７５――散剤の調製：――

【０５３７】Ｎ−（２−アセトキシメチル−４−ピリジ
ル）−２− [ (２, ４−ジメトキシベンジル) スルフィ
ニル] ニコチンアミド（１００ｇ）、トウモロコシデン
プン（２００ｇ）、乳糖（６６０ｇ）、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（３０ｇ）、及び軽質無水ケイ酸（１０
ｇ）。

【０５３８】常法に従って、上記各成分を混和し、造粒
して10％散剤を調製する。

【０５３９】

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物は、プロトンポンプ阻害作用に基づく
優れた胃酸分泌抑制作用を有し、かつ毒性も低いので、
消化性潰瘍治療薬として、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流
性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、吻合部潰瘍、胃
炎などの予防並びに治療に使用することができる。ま
た、式(II)で表される本発明の中間体は、式（Ｉ）の化
合物の合成中間体として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ ２４１ 405/12 ２１３ 409/12 ２１３ 417/12 ２１３ 471/04 １１４ Ａ 491/056 7019−4Ｃ (72)発明者 小宮 雅信 京都府長岡京市馬場井料田３番地の14 (72)発明者 中村 恵二 奈良県香芝市真美ケ丘７丁目11番５号 (72)発明者 冨永 幸雄 大阪府豊中市蛍池南町２丁目３番５号

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表される２−スルフィニルニ
   コチンアミド誘導体。 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は４位がアミノ，モノもしくはジ置換アミ
   ノ，アミノ（低級）アルキル又はモノもしくはジ置換ア
   ミノ（低級）アルキルで置換されていてもよいフェニル
   基；ナフチル基；ハロゲン，低級アルキル，低級アルコ
   キシ，ヒドロキシ（低級）アルキル及び低級アルカノイ
   ルオキシ（低級）アルキルから選ばれる１〜４個で置換
   されていてもよいピリジル基；又はキノリル基，ピリミ
   ジニル基，ピラジニル基，チアゾリル基，１，８−ナフ
   チリジニル基及びアクリジニル基から選ばれるヘテロア
   リール基を意味するが、該ヘテロアリール基はハロゲ
   ン，低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる１〜
   ２個で置換されていてもよく、Ｒ² は水素原子；ハロゲ
   ン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；又はハロ
   ゲンもしくは低級アルキルで置換されていてもよいフェ
   ニル基を意味し、Ｒは下記式（Ａ）で表される基を意味
   する。 【化２】 （式中、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル基を意味し、
   Ｒ⁴ は水素原子；低級アルキル基；又はハロゲンもしく
   は低級アルキルで置換されていてもよいフェニル基を意
   味し、Ｒ⁵ は非置換もしくは置換アリール基；又は非置
   換もしくは置換ヘテロアリール基を意味する。）但し、
   （ｉ）Ｒ³ 及びＲ⁴ が共に水素原子であるとき、Ｒ⁵ は
   非置換フェニル基ではなく、（ii）下記数式１により算
   出される、基Ｒ由来のカルボニウムイオンＲ⁺ のｐＫ_R+
   値は−１６よりも大きく−７より小さい条件を満たすも
   のとする。 【数１】ｐＫ_R+ ＝０．３８５×（Ｈ_R+ − Ｈ_ROH ）
   ＋ ７８．０ 〔式中、Ｈ_R+及びＨ_ROH はそれぞれカルボニウムイオン
   Ｒ⁺ 及びアルコールＲＯＨの生成熱（kcal/mol) を意味
   する。〕］
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がフェニル基の４位がアミノ又はモ
   ノもしくはジ置換アミノで置換されていてもよいフェニ
   ル基又は低級アルキル，ヒドロキシ（低級）アルキル及
   び低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルから選ばれ
   る１〜２個で置換されていてもよい４−ピリジル基であ
   り、Ｒ² が水素原子，５位もしくは６位のハロゲン原
   子，６位の低級アルキル基，５位もしくは６位の低級ア
   ルコキシ基又は６位のフェニル基であり、Ｒが下記式
   （ａ），（ｂ），（ｃ）又は（ｄ）で表される基である
   請求項１記載の２−スルフィニルニコチンアミド誘導
   体。 【化３】 〔式中、（ａ）Ｒ^6aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
   基，ハロゲノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基，ヒドロキシ
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基
   を意味し、Ｒ^7aは水素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃
   アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味し、Ｒ^8a
   及びＲ^10a の一方は水素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、他方は水素
   原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ
   基を意味し、Ｒ^9aは水素原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又
   はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味する。但し、Ｒ^6a，Ｒ
   ^8a及びＲ^10a のうち少なくとも一つはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコ
   キシ基である。 （ｂ）Ｒ^6bはアミノ基又はモノもしくはジ置換アミノ基
   を意味し、ＱはＣ−Ｒ^7b又は窒素原子を意味し，Ｒ^7b及
   びＲ^9bの一方は水素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ア
   ルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、他方は水素原
   子，ハロゲン原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、
   Ｒ^8bは水素原子を意味し、Ｒ^10b は水素原子，ハロゲン
   原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味するか、或いはＲ
   ^8bが４位に結合するときは、Ｒ^9bと共にそれらが結合す
   る炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよ
   い。但し、Ｑが窒素原子のとき、Ｒ^8bは４位に結合して
   水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、Ｒ^9b及び
   Ｒ^10b は共に水素原子を意味する。 （ｃ）Ｒ^6c及びＲ^7cはハロゲン原子を意味し、Ｒ^8cはア
   ミノ基又はモノもしくはジ置換アミノ基を意味し、Ｒ^9c
   は水素原子又はハロゲン原子を意味する。 （ｄ）Ｒ⁴'はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はハロゲンもしく
   はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されていてもよいフェニル
   基を意味し、Ｒ^6d及びＲ^7dの一方は水素原子又はＣ₁ 〜
   Ｃ₃ アルコキシ基、他方は水素原子を意味し、Ｒ^8dは水
   素原子，ハロゲン原子，Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁
   〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味する。〕
3. 【請求項３】 下記化４で表される２−スルフィニルニ
   コチンアミド誘導体。 【化４】 〔式中、Ｒ¹'は下記化５で表される基を意味し、 【化５】 〔式中、Ｒ¹¹は水素原子，メチル基，ヒドロキシメチル
   基又は（Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルカノイルオキシ）メチル基を意
   味し、Ｒ¹²は水素原子又はメチル基を意味し、Ｒ¹³はＣ
   ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、ｎは０又は１を意味す
   る。〕 Ｒ²'は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ⁶'はＣ
   ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基，フルオロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコ
   キシ基，ヒドロキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基，メト
   キシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基又はメトキシ（Ｃ₁ 〜
   Ｃ₂ ）アルコキシ（Ｃ₂ 〜Ｃ₃ ）アルコキシ基を意味
   し、Ｒ⁷'は水素原子，ハロゲン原子又はＣ₁〜Ｃ₃ アル
   キル基を意味し、Ｒ⁸'はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味
   し、Ｒ⁹'は水素原子を意味し、Ｒ¹⁰' は水素原子，Ｃ₁
   〜Ｃ₃ アルキル基又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味す
   る。〕
4. 【請求項４】 下記化６で表される２−スルフィニルニ
   コチンアミド誘導体。 【化６】 （式中、Ｒ¹'及びＲ²'は請求項３で定義した通りであ
   り、Ｒ¹⁴は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ¹⁵
   は低級アルキル基を意味するか、或いはＲ¹⁴及びＲ¹⁵は
   隣接する窒素原子と共にピロリジン環，ピペリジン環又
   は４位がＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキルで置換されたピペラジン環
   を形成してもよく、Ｒ¹⁶は水素原子，ハロゲン原子，Ｃ
   ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基又は３位もしくは５位のＣ₁ 〜Ｃ₃
   アルコキシ基を意味し、Ｒ¹⁷は水素原子又はハロゲン原
   子を意味する。但し、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷がそれぞれ４位及び
   ６位に結合するとき、それらはハロゲン原子ではな
   い。）
5. 【請求項５】 下記化７で表される２−スルフィニルニ
   コチンアミド誘導体。 【化７】 （式中、Ｒ¹'及びＲ²'は請求項３で定義した通りであ
   り、Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は共にフッ素原子を意味し、Ｒ²⁰は水
   素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ²¹は低級アルキ
   ル基を意味するか、或いはＲ²⁰及びＲ²¹は隣接する窒素
   原子と共にピロリジン環，ピペリジン環又は４位がＣ₁
   〜Ｃ₃ アルキルで置換されたピペラジン環を形成しても
   よく、Ｒ²²は水素原子又はフッ素原子を意味する。）
6. 【請求項６】 下記化８で表される２−スルフィニルニ
   コチンアミド誘導体。 【化８】 （式中、Ｒ¹'及びＲ²'は請求項３で定義した通りであ
   り、Ｒ⁴'' はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を意味し、Ｒ⁶'' 及
   びＲ⁸'' の一方は水素原子、他方はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキ
   シ基を意味する。）
7. 【請求項７】 Ｒ¹'が４−ピリジル基，２−ヒドロキシ
   メチル−４−ピリジル基，２−アセトキシメチル−４−
   ピリジル基又は４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
   フェニル基であり、Ｒ²'が水素原子である請求項３〜６
   のいずれか１項に記載の２−スルフィニルニコチンアミ
   ド誘導体。
8. 【請求項８】 ２−［（２，４−ジメトキシベンジル）
   スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミ
   ド、２−［（２−ジメチルアミノベンジル）スルフィニ
   ル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド、２−
   ［〔１−（４−メトキシフェニル）エチル〕スルフィニ
   ル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンアミド又はそのジ
   アステレオマー、Ｎ−（４−ピリジル）−２−［（２，
   ４，６−トリメトキシベンジル）スルフィニル］ニコチ
   ンアミド、２−［〔１−（２−メトキシフェニル）エチ
   ル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ニコチンア
   ミド又はそのジアステレオマー、Ｎ−（２−アセトキシ
   メチル−４−ピリジル）−２−［（２，４−ジメトキシ
   ベンジル）スルフィニル］ニコチンアミド、２−
   ［（２，４−ジメトキシベンジル）スルフィニル］−Ｎ
   −（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジル）〕ニコチン
   アミド、２−［〔２−（２−フルオロエトキシ）−４−
   メトキシベンジル〕スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジ
   ル）ニコチンアミド、２−［（４−クロロ−２−ジメチ
   ルアミノベンジル）スルフィニル］−Ｎ−（４−ピリジ
   ル）ニコチンアミド、２−［（２，５−ジフルオロ−４
   −ジメチルアミノベンジル）スルフィニル］−Ｎ−（４
   −ピリジル）ニコチンアミド及び２−［（２，４−ジメ
   トキシベンジル）スルフィニル］−Ｎ−〔４−（４−メ
   チル−１−ピペラジニル）フェニル〕ニコチンアミドか
   ら選ばれる２−スルフィニルニコチンアミド誘導体。
9. 【請求項９】 下記化９で表される２−メルカプトニコ
   チンアミド誘導体。 【化９】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲは請求項１で定義した通りで
   ある。）
10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
    ２−スルフィニルニコチンアミド誘導体を有効成分とす
    る消化性潰瘍治療薬。