JPH08183796A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法Info
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- JPH08183796A JPH08183796A JP32709294A JP32709294A JPH08183796A JP H08183796 A JPH08183796 A JP H08183796A JP 32709294 A JP32709294 A JP 32709294A JP 32709294 A JP32709294 A JP 32709294A JP H08183796 A JPH08183796 A JP H08183796A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法を提供す
る。 【構成】 Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩とＤ
−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミド
とを縮合させ、反応選択性よく高収率で一般式１のα−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドを得る。さらに反応液をアルカリ
性にして、過剰のＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドを有機溶媒に抽出除去した後の水層
をｐＨ４．５〜６．５に調整し晶析させ結晶としてα−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドを得る。 （Ｒ１はＣ１〜４のアルキル基、Ｒ２はＣ１〜３のアル
キル基を表す。）
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法を提供す
る。 【構成】 Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩とＤ
−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミド
とを縮合させ、反応選択性よく高収率で一般式１のα−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドを得る。さらに反応液をアルカリ
性にして、過剰のＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドを有機溶媒に抽出除去した後の水層
をｐＨ４．５〜６．５に調整し晶析させ結晶としてα−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドを得る。 （Ｒ１はＣ１〜４のアルキル基、Ｒ２はＣ１〜３のアル
キル基を表す。）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は甘味剤である下記一般式
（１）で示されるα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミ
ノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの合成
中間体であるＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの製造法に関するものである。
（１）で示されるα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミ
ノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの合成
中間体であるＤ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドの製造法に関するものである。
【０００２】
【化２】 （上記式においてＲ1は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ2
は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
【０００３】
【従来の技術】α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは米国特
許５２８６５０９に記載の甘味を有する化合物である。
当該特許に本化合物の合成法について記載されている
が、その方法の１つとして、Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをＮ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸−β−アルキルエステルと縮合させ、次
いで保護基を除去して、目的物を得る、という方法が挙
げられている。この方法は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸−β−アルキルエステル及び縮合剤が高価であるた
め工業的には優れている方法とはいえない。
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは米国特
許５２８６５０９に記載の甘味を有する化合物である。
当該特許に本化合物の合成法について記載されている
が、その方法の１つとして、Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをＮ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸−β−アルキルエステルと縮合させ、次
いで保護基を除去して、目的物を得る、という方法が挙
げられている。この方法は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸−β−アルキルエステル及び縮合剤が高価であるた
め工業的には優れている方法とはいえない。
【０００４】また、上述の特許には、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸−β−アルキルエステルの代わりに、Ｎ−
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を用いて、
Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジル
アミドと縮合させた後、保護基を除去して、副生したβ
−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを晶析操作により、目的物α−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドから除く方法も記載されている
が、詳細な製造条件は述べられていない。
スパラギン酸−β−アルキルエステルの代わりに、Ｎ−
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を用いて、
Ｄ−α−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジル
アミドと縮合させた後、保護基を除去して、副生したβ
−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドを晶析操作により、目的物α−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−ア
ルキルベンジルアミドから除く方法も記載されている
が、詳細な製造条件は述べられていない。
【０００５】そこで、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物を用いて、類似の甘味物質α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを
製造するのと同様の条件（特開昭６１−２６７６００）
で縮合させたが、反応選択性が低く満足のいく収率は得
られなかった。
酸無水物及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物を用いて、類似の甘味物質α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニン メチルエステルを
製造するのと同様の条件（特開昭６１−２６７６００）
で縮合させたが、反応選択性が低く満足のいく収率は得
られなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】高価な保護基、縮合剤
を用いないでＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドとＬ−アスパラギン酸成分とを縮合さ
せ、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドを得る新たな製法を見い
だすことである。
を用いないでＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキル
ベンジルアミドとＬ−アスパラギン酸成分とを縮合さ
せ、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドを得る新たな製法を見い
だすことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに鋭意検討した結果、Ｌ−アスパラギン酸成分とし
て、Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩を用いてＤ
−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミド
と縮合させることで、反応の選択性が格段に向上し、目
的とするα−ペプチド生成、即ちα−Ｌ−アスパルチル
−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミド生成収率が大幅に向上することがわかった。さらに
は、その反応液をアルカリ性にし、水及び水と混和しな
い有機溶媒との間で抽出し、未反応のＤ−アミノ酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを有機層に除去
するとともに、α及びβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミ
ノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをアル
カリ性の水層に抽出し、この水層を弱酸性にして晶析さ
せることでα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを単離できること
がわかり本発明を完成した。
めに鋭意検討した結果、Ｌ−アスパラギン酸成分とし
て、Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩を用いてＤ
−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミド
と縮合させることで、反応の選択性が格段に向上し、目
的とするα−ペプチド生成、即ちα−Ｌ−アスパルチル
−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミド生成収率が大幅に向上することがわかった。さらに
は、その反応液をアルカリ性にし、水及び水と混和しな
い有機溶媒との間で抽出し、未反応のＤ−アミノ酸−Ｎ
−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを有機層に除去
するとともに、α及びβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミ
ノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドをアル
カリ性の水層に抽出し、この水層を弱酸性にして晶析さ
せることでα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを単離できること
がわかり本発明を完成した。
【０００８】本発明で用いられるＬ−アスパラギン酸無
水物の強酸付加塩としては、ハロゲン化水素塩、スルホ
ン酸塩、硫酸塩などが挙げられるが、なかでもハロゲン
化水素塩が好適である。この物質は酢酸溶媒中でＬ−ア
スパラギン酸を三塩化燐と処理することで容易に得られ
る。（特開昭４７−４２６２０）
水物の強酸付加塩としては、ハロゲン化水素塩、スルホ
ン酸塩、硫酸塩などが挙げられるが、なかでもハロゲン
化水素塩が好適である。この物質は酢酸溶媒中でＬ−ア
スパラギン酸を三塩化燐と処理することで容易に得られ
る。（特開昭４７−４２６２０）
【０００９】このＬ−アスパラギン酸無水物の強酸付加
塩とＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジル
アミドとを縮合させる際には、強酸を中和するためにＬ
−アスパラギン酸無水物に対して、Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを２倍モル以上用
いる必要がある。また、縮合により生成したＬ−アスパ
ルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベン
ジルアミドが未反応のＬ−アスパラギン酸無水物と縮合
して、トリペプチド体を生成するのを抑制するため、望
ましくは、３倍モル以上用いるとよい。
塩とＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジル
アミドとを縮合させる際には、強酸を中和するためにＬ
−アスパラギン酸無水物に対して、Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを２倍モル以上用
いる必要がある。また、縮合により生成したＬ−アスパ
ルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベン
ジルアミドが未反応のＬ−アスパラギン酸無水物と縮合
して、トリペプチド体を生成するのを抑制するため、望
ましくは、３倍モル以上用いるとよい。
【００１０】混合する際は、トリペプチド生成抑制の観
点から適当な溶媒に溶解したＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドにＬ−アスパラギン酸無
水物を添加するのが望ましい。このような溶媒として
は、原料及び生成物と反応しないものであればよい。具
体的には、ベンゼン、トルエンなどの芳香族類、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなど
のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエ−テル類が挙げられる。さらに、後工程で過剰
のＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミドを除去することを考慮した場合、それらの中でも水
と混和しないものが望まれる。
点から適当な溶媒に溶解したＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドにＬ−アスパラギン酸無
水物を添加するのが望ましい。このような溶媒として
は、原料及び生成物と反応しないものであればよい。具
体的には、ベンゼン、トルエンなどの芳香族類、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリルなど
のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエ−テル類が挙げられる。さらに、後工程で過剰
のＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミドを除去することを考慮した場合、それらの中でも水
と混和しないものが望まれる。
【００１１】反応させる際の温度としては、反応の選択
性を高めるために低温で行うことが望ましい。その温度
としては室温以下、望ましくは５°Ｃ以下、さらに望ま
しくは−１０°Ｃ以下である。その温度で数十分〜数時
間反応させた後、室温にまで昇温させることでほぼ反応
は完結する。
性を高めるために低温で行うことが望ましい。その温度
としては室温以下、望ましくは５°Ｃ以下、さらに望ま
しくは−１０°Ｃ以下である。その温度で数十分〜数時
間反応させた後、室温にまで昇温させることでほぼ反応
は完結する。
【００１２】この様にして得られた反応液中には、反応
生成物であるα及びβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドと過剰に
用いたＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジ
ルアミドとが存在するが、この過剰の原料を目的物と分
離するには次のようにするとよい。反応溶媒に水と混和
しない有機溶媒を用いた場合は、反応液に水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを含む
アルカリ性水を加えてｐＨ７以上のアルカリ性にし分層
することで、原料Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドを遊離した形で有機層に、生成物α
及びβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドをカルボン酸塩の形で水
層に分離することができる。反応溶媒に水と混和する有
機溶媒を用いた場合は、濃縮によりその溶媒を留去し、
さらに水と混和しない有機溶媒を用いることで、同様の
状況にすることができる。有機層に分離したＤ−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは再度原
料として用いることも可能である。
生成物であるα及びβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドと過剰に
用いたＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジ
ルアミドとが存在するが、この過剰の原料を目的物と分
離するには次のようにするとよい。反応溶媒に水と混和
しない有機溶媒を用いた場合は、反応液に水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどを含む
アルカリ性水を加えてｐＨ７以上のアルカリ性にし分層
することで、原料Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドを遊離した形で有機層に、生成物α
及びβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）
−α−アルキルベンジルアミドをカルボン酸塩の形で水
層に分離することができる。反応溶媒に水と混和する有
機溶媒を用いた場合は、濃縮によりその溶媒を留去し、
さらに水と混和しない有機溶媒を用いることで、同様の
状況にすることができる。有機層に分離したＤ−アミノ
酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドは再度原
料として用いることも可能である。
【００１３】一方、この様にして得られたα及びβ−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドを含むアルカリ性水層は、塩酸、硫
酸などの酸を用いてｐＨ４．５〜６．５に調整し、その
後は必要により濃縮、冷却などの通常の晶析操作を行う
ことでα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドのみを結晶として
取得することができる。
−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アル
キルベンジルアミドを含むアルカリ性水層は、塩酸、硫
酸などの酸を用いてｐＨ４．５〜６．５に調整し、その
後は必要により濃縮、冷却などの通常の晶析操作を行う
ことでα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドのみを結晶として
取得することができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。尚、ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（ＯＤＳ） ６φ×１５０ｍ
ｍ、溶離液：０．１ＭＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．０）／Ｍｅ
ＣＮ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、温度：室温、検出：２１０ｎｍ
明する。尚、ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（ＯＤＳ） ６φ×１５０ｍ
ｍ、溶離液：０．１ＭＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．０）／Ｍｅ
ＣＮ＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、温度：室温、検出：２１０ｎｍ
【００１５】
【実施例１】Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベン
ジルアミド０．４７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を含む酢酸エ
チル溶液１３ｍｌを−３０±２°Ｃに冷却しておき、こ
れに、Ｌ−アスパラギン酸無水物塩酸塩結晶７６ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で３０分攪拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノ−ル
／水に溶解した。ＨＰＬＣ分析した結果、生成したα−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチ
ルベンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとの生成比は
α／β＝３．８であった。
ジルアミド０．４７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を含む酢酸エ
チル溶液１３ｍｌを−３０±２°Ｃに冷却しておき、こ
れに、Ｌ−アスパラギン酸無水物塩酸塩結晶７６ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で３０分攪拌し
た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノ−ル
／水に溶解した。ＨＰＬＣ分析した結果、生成したα−
Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチ
ルベンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン
−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとの生成比は
α／β＝３．８であった。
【００１６】
【比較例１】Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１
と同様にした。生成したＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミドとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バ
リン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとの生成
比はα／β＝１．３であった。
７２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用いる以外は、実施例１
と同様にした。生成したＮ−ホルミル−α−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジル
アミドとＮ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バ
リン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとの生成
比はα／β＝１．３であった。
【００１７】
【比較例２】Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用い
る以外は、実施例１と同様にした。得られた反応液を減
圧下濃縮し、残渣をメタノ−ルに溶解し、１０％Ｐｄ−
Ｃを触媒として用い水素で接触還元した。触媒を濾過に
より除去した母液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリ
ン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとβ−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベ
ンジルアミドとをＨＰＬＣで分析したところ、α／β＝
２．０であった。
パラギン酸無水物０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用い
る以外は、実施例１と同様にした。得られた反応液を減
圧下濃縮し、残渣をメタノ−ルに溶解し、１０％Ｐｄ−
Ｃを触媒として用い水素で接触還元した。触媒を濾過に
より除去した母液中のα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリ
ン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとβ−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベ
ンジルアミドとをＨＰＬＣで分析したところ、α／β＝
２．０であった。
【００１８】
【比較例３】Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
０．１７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を酢酸１．５ｍｌに室温
下で懸濁攪拌しておき、これにＤ−バリン−Ｎ−（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドを０．２８ｇ（１．２ｍｍ
ｏｌ）含むトルエン溶液を３０分で添加した。その後３
時間攪拌した後、トルエンを減圧下留去してメタノ−ル
−水で溶解して、ＨＰＬＣ分析した。その結果、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチル
ベンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−
Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとの生成比はα
／β＝１．６であった。
０．１７ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を酢酸１．５ｍｌに室温
下で懸濁攪拌しておき、これにＤ−バリン−Ｎ−（Ｓ）
−α−エチルベンジルアミドを０．２８ｇ（１．２ｍｍ
ｏｌ）含むトルエン溶液を３０分で添加した。その後３
時間攪拌した後、トルエンを減圧下留去してメタノ−ル
−水で溶解して、ＨＰＬＣ分析した。その結果、α−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチル
ベンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−
Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとの生成比はα
／β＝１．６であった。
【００１９】
【実施例２】Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベン
ジルアミド４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を含むトルエン
溶液１００ｍｌを−３０±２°Ｃに冷却しておき、これ
に、Ｌ−アスパラギン酸無水物塩酸塩結晶０．８ｇ（５
ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で３０分攪拌した後、水
１００ｍｌを加えさらに１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを１０に
調整してからトルエン層と水層を分離した。水層はもう
１度トルエンで抽出し、集めたトルエン層を分析したと
ころ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルア
ミドが３．４６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ：回収率７５．２
％）。一方の水層をＨＰＬＣ分析したところ、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベ
ンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ
−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとがそれぞれ、
１．２９ｇ（３．６９ｍｍｏｌ：収率７３．８％）、
０．３６ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）生成していた。生成比
α／β＝３．６。この水層を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを５．
１に調整した後、約１００ｍｌまで減圧濃縮してから、
冷蔵庫中に３日間保存した。析出した結晶を吸引濾過分
離により得た。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドのみでありβ−Ｌ−アスパル
チル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルア
ミドが極微量検出され、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−
エチルベンジルアミドは認められなかった。このα−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチル
ベンジルアミド湿結晶は減圧乾燥することで重量０．９
７ｇとなった。（２．７８ｍｍｏｌ：収率５５．６
％）。
ジルアミド４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を含むトルエン
溶液１００ｍｌを−３０±２°Ｃに冷却しておき、これ
に、Ｌ−アスパラギン酸無水物塩酸塩結晶０．８ｇ（５
ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で３０分攪拌した後、水
１００ｍｌを加えさらに１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを１０に
調整してからトルエン層と水層を分離した。水層はもう
１度トルエンで抽出し、集めたトルエン層を分析したと
ころ、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルア
ミドが３．４６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ：回収率７５．２
％）。一方の水層をＨＰＬＣ分析したところ、α−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベ
ンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ
−（Ｓ）−α−エチルベンジルアミドとがそれぞれ、
１．２９ｇ（３．６９ｍｍｏｌ：収率７３．８％）、
０．３６ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）生成していた。生成比
α／β＝３．６。この水層を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを５．
１に調整した後、約１００ｍｌまで減圧濃縮してから、
冷蔵庫中に３日間保存した。析出した結晶を吸引濾過分
離により得た。得られた結晶をＨＰＬＣ分析したとこ
ろ、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−
α−エチルベンジルアミドのみでありβ−Ｌ−アスパル
チル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチルベンジルア
ミドが極微量検出され、Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−
エチルベンジルアミドは認められなかった。このα−Ｌ
−アスパルチル−Ｄ−バリン−Ｎ−（Ｓ）−α−エチル
ベンジルアミド湿結晶は減圧乾燥することで重量０．９
７ｇとなった。（２．７８ｍｍｏｌ：収率５５．６
％）。
【００２０】
【実施例３】Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メ
チルベンジルアミド０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を用
いる以外は、実施例１と同様にした。生成したα−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
メチルベンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α
−アミノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド
との生成比はα／β＝２．６であった。
チルベンジルアミド０．４１ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を用
いる以外は、実施例１と同様にした。生成したα−Ｌ−
アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
メチルベンジルアミドとβ−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α
−アミノ酪酸−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジルアミド
との生成比はα／β＝２．６であった。
【００２１】
【発明の効果】本発明の方法によれば、簡便な方法、高
収率でα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを得ることができ
る。
収率でα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−
（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドを得ることができ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１）で示されるα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベン
ジルアミドを製造するに際して、対応するＤ−アミノ酸
−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドと縮合させ
るアスパラギン酸成分として、Ｌ−アスパラギン酸無水
物の強酸付加塩を用いることを特徴とする製造法。 【化１】 （上記式においてＲ1は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ2
は炭素数１〜３のアルキル基を表す。） - 【請求項２】 用いるＬ−アスパラギン酸無水物の強酸
付加塩がＬ−アスパラギン酸無水物塩酸塩である請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｌ−アスパラギン酸無水物の強酸付加塩
とＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルア
ミドとを縮合させた反応液を水と混和しない有機溶媒と
アルカリ性水で抽出し、得られたアルカリ性の水層をｐ
Ｈ４．５〜６．５にして、晶析させることを特徴とする
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α
−アルキルベンジルアミドの製造法。 - 【請求項４】 用いるＤ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−
アルキルベンジルアミドのＤ−アミノ酸部分がα−アミ
ノ酪酸またはバリンであり、アルキルベンジルアミド部
分のアルキル基がメチルまたはエチル基である請求項１
または３の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32709294A JPH08183796A (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32709294A JPH08183796A (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08183796A true JPH08183796A (ja) | 1996-07-16 |
Family
ID=18195209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32709294A Pending JPH08183796A (ja) | 1994-12-28 | 1994-12-28 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08183796A (ja) |
-
1994
- 1994-12-28 JP JP32709294A patent/JPH08183796A/ja active Pending
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