JPH08188563A - アントラニル酸誘導体 - Google Patents

アントラニル酸誘導体

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JPH08188563A
JPH08188563A JP6336920A JP33692094A JPH08188563A JP H08188563 A JPH08188563 A JP H08188563A JP 6336920 A JP6336920 A JP 6336920A JP 33692094 A JP33692094 A JP 33692094A JP H08188563 A JPH08188563 A JP H08188563A
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Fumihiro Ozaki
文博 尾崎
Keiji Ishibashi
恵治 石橋
Hironori Ikuta
博憲 生田
Hiroki Ishihara
浩樹 石原
Shigeru Soda
茂 左右田
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式 具体的には、例えば、 で示されるアントラニル酸誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩。 【効果】これらのアントラニル酸誘導体は種々の虚血性
心疾患などに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用を
有するアントラニル酸誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】虚血性心疾患の１つである
狭心症は、これまで高齢者に多い疾患として知られてき
た。その治療剤としては、硝酸及び亜硝酸化合物、カル
シウム拮抗剤、β−遮断剤などが使われてきたが、狭心
症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ効果が不十
分である。さらに最近、生活形態の変化、社会の複雑化
に伴うストレスの増大などにより、狭心症患者の年齢の
低下、病態の複雑化などがみられるようになり、新しい
タイプのより優れた薬剤が渇望されている。
【０００３】現在使用されている先に挙げた薬剤のう
ち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメ
ッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオ
チドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）
が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては
血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知ら
れている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかで
はないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラー
ゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因する
ものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤
は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。ま
た、耐性を生じることが報告されており、臨床問題とな
っている。
【０００４】このような実情に鑑み、本発明者等は新し
いタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手
した。すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジエステ
ラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用に着目
し、これらの作用を有する化合物について長年にわたっ
て鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示すアントラ
ニル酸誘導体がこれらの作用を有し、種々の虚血性心疾
患などに有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の構成】本発明は、以下の一般式（Ｉ）に示すア
ントラニル酸誘導体及びその薬理学的に許容できる塩で
ある。
【０００６】
【化８】
【０００７】［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一ま
たは相異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲ
ン置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換
されていてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロ
キシアルキル基、シアノ基、式
【０００８】
【化９】
【０００９】（式中Ｒ9 、Ｒ10は同一または相異なる水
素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル
基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
アシル基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味
する。またＲ9 、Ｒ10はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって環を形成していてもよい。更に、この環
は、置換基を有していてもよい。ｐは０または１〜６の
整数を意味する。）で示される基、置換基を有していて
もよいテトラゾリル基、保護されていてもよいカルボキ
シル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置
換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有して
いてもよいイミダゾリル基、式
【００１０】
【化１０】
【００１１】（式中Ｒ13は水素原子またはハロゲン置換
されていてもよい低級アルキル基を意味する。ｑは０ま
たは１〜２の整数を意味する。）で示される基を意味す
る。更に、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 から選択される互い
に隣り合った２つの置換基は、それらが結合している炭
素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。Ｒ
5 、Ｒ6 は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、シアノ基、ハロゲン置換していてもよい低
級アルキル基、ハロゲン置換されていてもよい低級アル
コキシ基を意味する。更にＲ5 、Ｒ6 はこれらがこれら
が結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキ
ル環、オキソラン環、１，３−ジオキソラン環、１，４
−ジオキサン環を形成することができる。Ｗは、式−Ｎ
＝で示される基又は式−ＣＨ＝で示される基を意味す
る。Ｒ7 、Ｒ8 は同一または相異なる水素原子、ハロゲ
ン置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。更
に、Ｒ1 とＲ7 が、それぞれが結合している炭素原子と
一緒になって、他に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を
包含していてもよい環を形成していてもよい。更にこの
環は、置換基を有していてもよい。Ａは、水素原子、ハ
ロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、または式
【００１２】
【化１１】
【００１３】（式中Ｘは式−ＣＯ−で示される基、式−
ＣＳ−で示される基、式−ＣＨ2 −で示される基または
式−Ｓ（Ｏ）2 −で示される基を意味する。）を意味す
る。Ｚは、水酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級
アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、保護されてい
てもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいア
リール基、置換基を有していてもよいアリールオキシ
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換
基を有していてもよいヘテロアリ−ルアルキルオキシ
基、式−ＮＲ11Ｒ12（式中Ｒ11、Ｒ12は、同一または相
異なる水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
基、アシル基、保護されていてもよいカルボキシ基、置
換基を有していてもよいカルバモイル基を意味する。ま
たＲ11とＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、環を形成していてもよい。更にこの環は、置
換基を有していてもよい。）で示される基、置換基を有
していてもよいシクロアルキル基を意味する。ｍは、０
または１〜６の整数を意味する。）で示される基を意味
する。Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味する。ｎは０
または１〜６の整数を意味する。］
【００１４】一般式（Ｉ）の定義において、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14の定義にみられるハロ
ゲン置換されていててもよい低級アルキル基において、
低級アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状
のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプ
ロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロ
ピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意味する。ま
た、「ハロゲン置換されていてもよい」とは、上記低級
アルキル基にいずれかの炭素原子にハロゲン原子が１ま
たは２以上置換されているものを意味し、トリフルオロ
メチル基、２，２−ジクロロエチル基などを例として挙
げることができる。最も好ましい例としては、メチル
基、エチル基またはトリフルオロメチル基を挙げること
ができる。
【００１５】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 の定義にみられる
ヒドロキシアルキル基とは、上記低級アルキル基のいず
れかの炭素原子に水酸基が結合しているものを意味す
る。
【００１６】Ｒ11、Ｒ12の定義にみられるシクロアルキ
ル基とは、炭素数３〜８、好ましくは炭素数５〜６のも
のを意味する。
【００１７】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ
9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の定義にみられるハロゲン置換
されていてもよい低級アルコキシ基とは、上記ハロゲン
置換されていてもよい低級アルキル基から誘導される基
を意味し、メトキシ基、エトキシ基などの低級アルコキ
シ基のほかにトリフルオロメチルオキシ基、２，２−ジ
クロロエチルオキシ基などを包含するものを意味する。
【００１８】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 の定義にみられる
「置換基を有していてもよいテトラゾリル基」、「置換
基を有していてもよいピラゾリル基」、「置換基を有し
ていてもよいイミダゾリル基」において、置換基とは、
メチル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェ
ネチルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置
換された低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチ
ル、２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル
基；ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリ
ルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキ
シエチル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイ
ルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アル
キル基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイル
オキシメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高
級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−ブトキカルボニルオキシエチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等
の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ
低級アルキル基；３−フタリジル等の複素環基；４−グ
リシルオキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオ
キシメチル等の置換基を有していても良いベンゾイルオ
キシ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキ
ソレン）低級アルキル基；１−シクロヘキシルアセチル
オキシエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル等のシクロアルキルオキシカルボニ
ルオキシ低級アルキル基などを挙げることができる。
【００１９】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、Ｒ12、及
びＺの定義にみられる保護されていてもよいカルボキシ
ル基において、カルボキシルの保護基としては、メチ
ル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メ
トキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメト
キシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチ
ルなどの置換基を有していてもよいフェニル基で置換さ
れた低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、
２−ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピ
バロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキ
シメチル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチ
ル、１−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキ
シエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル
基；パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキ
シメチル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニル
オキシメチル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１
−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級
アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキ
シメチル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級ア
ルキル基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシル
オキシベンゾイルオキシメチル、４−［Ｎ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）グリシルオキシ］ベンゾイルオキシメ
チル等の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低
級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレ
ン）低級アルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキ
シエチル等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキ
シ低級アルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシエチル等のシクロアルキルオキシカルボニルオ
キシ低級アルキル基などが挙げられる。更に、種々の酸
アミドとなっていても良いが、生体内で分解してカルボ
キシル基になりうる保護基であればいかなるものでもよ
い。
【００２０】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ9 、Ｒ
10、Ｒ11及びＲ12の定義にみられるアシル基とは、例え
ばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基などの脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導される基、
アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル
基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、オレオイル
基、エライドイル基などの脂肪族不飽和カルボン酸から
誘導される基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイ
ル基、ヒドロアトロポイル基、シンナモイル基などの炭
素環式カルボン酸から誘導される基、フロイル基、テノ
イル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などの複
素環式カルボン酸から誘導される基、グリコロイル基、
ラクトイル基、グリセロイル基、トロポイル基、サリチ
ロイル基、ベラトイル基、アニソイル基、ガロイル基な
どヒドロキシカルボン酸やアルコキシカルボン酸から誘
導される基などを挙げることができる。
【００２１】Ｒ9 とＲ10、Ｒ11とＲ12の定義にみられる
「それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形
成していてもよい。」とは、Ｒ9 とＲ10、またはＲ11と
Ｒ12が一緒になって、ピペリジン環やピロリジン環を形
成してもよいことを意味する。更にＲ1 とＲ7 の定義に
みられる「それぞれが結合している炭素原子と一緒にな
って、他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を包含し
ていてもよい環を形成していてもよい。」とは、Ｒ1 と
Ｒ7 が一緒になって、Ｒ1 が結合しているベンゼン環と
縮合している環を形成していてもよいことを意味する。
例えば、ピペリジン環、ピロリジン環、オキサン環、
１，３−ジオキサン環、１，４−ジオキソラン環などを
挙げることができる。
【００２２】Ｚの定義に見られる置換基を有していても
よいアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、アント
ラニル基などを意味する。Ｚの定義にみられる置換基を
有してもよいヘテロアリール基とは、ピリジル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジル基、
ピリミジル基、ピラダジル基、フラニル基、ピラニル
基、チエニル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、キ
ナゾリル基、インドリル基、キノリル基、ピラゾリジニ
ル基などを挙げることができるが、これらには限定され
ない。
【００２３】Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14及びＺの定
義にみられる置換基を有していてもよいアリールアルキ
ル基において、アリールとは、前記アリールと同様の意
味を有する。またアルキルとは、上記低級アルキルから
誘導される基を意味する。更にこの場合のアリールアル
キルとは、１〜３個のアリールがアルキルのいずれの炭
素原子に結合していてもよいものを意味する。
【００２４】Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＺの定義にみ
られる置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
ル基において、ヘテロアリールとは、上記へテロアリー
ルと同様の意味を有する。またアルキルとは、上記低級
アルキル基から誘導される基を意味する。更にこの場合
のヘテロアリールアルキルとは、１〜３個のヘテロアリ
ールがアルキルのいずれの炭素原子に結合していてもよ
い。
【００２５】Ｚの定義にみられる置換基を有していても
よいアリールオキシ基とは、フェノキシ基、ナフチルオ
キシ基などの上記アリールから誘導される基を意味す
る。Ｚの定義にみられるヘテロアリールオキシ基とは、
上記へテロアリールオキシ基から誘導される基を意味す
る。
【００２６】さらに、「置換基を有していてもよいアリ
ール基」、「置換基を有していもよいヘテロアリール
基」、「置換基を有していてもよいアリールアルキル
基」、「置換基を有していもよいヘテロアリールアルキ
ル基」、「置換基を有していてもよいアリールオキシ
基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリールオキ
シ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」
における「置換基」、Ｒ9 とＲ10が結合してる窒素原子
と一緒になって形成している環が有する「置換基」及び
Ｒ11とＲ12が結合している窒素原子と一緒になって形成
している環が有する「置換基」における置換基、Ｒ1 と
Ｒ7 がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって形
成している環が有する「置換基」とは、水酸基；シアノ
基；アミノ基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチ
ル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；保護され
ていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；
カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを挙げるこ
とができる。
【００２７】また、「Ｒ4 とＲ5 はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。さ
らにこの環は置換基を有していてもよい。」で、置換基
とは上記の意味を有する。
【００２８】Ｒ6 、Ｒ7 及びＺの定義において、ハロゲ
ン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子などを意味する。
【００２９】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩
などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。また化合物に
よっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本
発明の範囲に属することは言うまでもない。本発明化合
物群は、その発明の名称からも明らかなように、アント
ラニル酸すなわち２ーアミノ安息香酸を基本骨格とする
ものである。更にいえば、カルボキシル基をアミドにし
たアントラニル酸アミドを基本骨格とするものである。
本発明にかかる化合物群において、好ましいものは、Ｒ
1，Ｒ3，Ｒ4が水素原子であり、Ｒ2が、水素原子以外の
基を意味するものである。以下に本発明化合物の主な製
造方法を示す。
【００３０】製造方法１ 一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｙが酸素原子で
ある場合は、以下の方法で製造することができる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】（式中、Ｒ1 〜Ｒ8 Ａ、ｎは前記の意味を
有する。） すなわち、一般式(IIIa)で示されるアントラニル酸誘導
体と一般式（ＩＶ）で示されるアミンと常法により縮合
して、一般式（Ｉａ）で示されるアントラニル酸誘導体
を得る方法である。縮合は、通常行われる方法を用いる
ことができるが、縮合剤を用いる方法が好ましいものと
してあげることができる。この場合、縮合剤としては、
通常用いられるものであれば、いかなるものでも使用す
ることができるが、一例を挙げれば、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ンなどを挙げることができる。反応は、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドやＮ−ヒドロキシベンツトリアゾールを
共存させると速やかに進行する。反応溶媒は、水または
反応に不活性な有機溶媒であれば、いかなるものも使用
することができる。例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ンなどを用いることができる。反応温度は、約０℃〜溶
媒の還流温度である。
【００３３】製造方法２ 一般式（Ｉ）において、Ａが式−ＣＯ−（ＣＨ2 ）m −
Ｚ（式中Ｚ、ｍは前記と同様の意味を有する）で示され
る基の時、以下の方法でも得ることができる。
【００３４】
【化１３】
【００３５】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｍ、ｎ及びＺ
は、前記の意味を有する。） すなわち、一般式（VI) で示される化合物と一般式（VI
I)で示されるアントラニル酸誘導体を反応させ、一般式
（Ｉb ）で示される目的化合物を得る反応である。反応
溶媒は、反応に不活性な有機溶媒であればいかなるもの
でも用いることができるが、例を挙げれば、エーテル、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水
素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンなどを挙げることができる。反応温
度は、約−２０℃〜溶媒の還流温度である。なお、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジン
などの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を
用いると、反応が速やかに進行する。
【００３６】製造方法３ 一般式（Ｉ）において、Ｚがカルボキシル基の場合、以
下の方法で得ることができる。
【００３７】
【化１４】
【００３８】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ8 、ｍ、ｎは前記
の意味を有する。Ｚ’は保護されたカルボキシル基を意
味する。） すなわち、一般式（Ｉｃ）で示される化合物を加水分解
することにより、一般式（Ｉｃ’）で示される目的化合
物を得る反応である。反応溶媒は、反応に関与しない有
機溶媒であればいかなるもの使用できるが、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を好
ましいものとして挙げることができる。反応温度は、約
０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。更に、反応に際し、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウムなどの無機塩基を存在させると、好まし
い結果が得られる。
【００３９】製造方法４ 一般式（Ｉ）において、Ｚが式−ＮＲ11Ｒ12で表される
場合、以下の方法でも得ることができる。
【００４０】
【化１５】
【００４１】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ8 、Ｒ11、Ｒ12、
ｎ、ｍは前記の意味を有する。Ｌは、ハロゲン原子、パ
ラトルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基などの脱離基を意味する。） すなわち、一般式（VII ）で表される化合物と一般式
（VIII）で示されるアミンを反応させて一般式（Ｉd ）
で示される目的化合物を得る反応である。反応溶媒は、
エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンな
どのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどアル
コール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げること
ができる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ま
しい。
【００４２】製造方法５ 一般式（Ｉ）において、Ｒ8 が水素原子Ｘが式−ＣＨ2
−で示される基の場合、以下の方法で得ることができ
る。
【００４３】
【化１６】
【００４４】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ7 、ｍ、ｎ、Ｚは
前記の意味を有する。） すなわち、一般式（IV）で示される化合物を一般式
（Ｖ）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉｅ）で
示される目的化合物を得ることができる。反応には、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど
のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの反応
に不活性な溶媒を使用することができる。反応温度は約
０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。なお、反応に際し、
４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン
などの塩基を触媒量加えると、好ましい結果が得られ
る。
【００４５】製造方法６ 一般式（Ｉ）において、Ｒ8 、Ａが水素原子の場合、以
下の方法でも得ることができる。
【００４６】
【化１７】
【００４７】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ7 、ｎは前記の意
味を有する。） すなわち、一般式（If')で示される化合物を常法により
還元することにより、一般式（Ｉf)で示される目的化合
物を得る方法である。還元は、通常用いられる方法によ
り行うことができるが、例を挙げれば、パラジウム−炭
素、酸化白金などによる接触還元、あるいは、鉄、ス
ズ、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸を用いた還元
法、塩化第２スズなどを用いた還元法を挙げることがで
きる。反応溶媒は、メタノール、エタノールなどの反応
に関与しない溶媒を用いることができる。反応温度は、
約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００４８】製造方法７ 製造方法１における出発物質である一般式(IIIa)で示さ
れる化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００４９】
【化１８】
【００５０】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ8 、Ａは前
記の意味を有する。Ｒ14’は、Ｒ14の定義から水素原子
を除いたものから選択される基を意味する。） すなわち、一般式(III) で示される化合物を脱保護する
ことにより、一般式(IIIa ) で示される化合物を得るこ
とができる。Ｒ14が、アルキルの場合には、反応溶媒と
して、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンなどの反応に関与しない溶媒を用
い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムなどの塩基存在下約０℃〜溶媒の還
流温度で反応させるのが好ましい。Ｒ14が、ベンジルの
場合には、パラジウム−炭素などを触媒とした接触還元
により一般式（IIIa) で示される化合物を得ることがで
きる。更に、Ｒ14が４−メトキシベンジル、ベンズヒド
リルなどの場合には、反応溶媒として、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどを用
い、アニソール存在下、トリフルオロ酢酸などで脱保護
を行うことができる。この場合の反応温度としては、約
０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００５１】製造方法８ 製造方法７における出発物質である一般式(III) におい
て、Ｘが式−ＣＯ−で示される基、ｍが０、Ｒ8 が水素
原子の場合、以下の方法で得ることができる。
【００５２】
【化１９】
【００５３】（一連の式中、ＱまたはＱ’は塩素原子、
トリクロロメトキシ基、イミダゾリル基を意味する。Ｒ
1 〜Ｒ4 、Ｒ11〜Ｒ13は前記の意味を有する。）
【００５４】（第１工程）すなわち、一般式（III') で
示される化合物と一般式（IX）で示される化合物を反応
させ一般式(X) で示される化合物を得る工程である。反
応には、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの反応
に関与しない溶媒を用いることができる。反応温度は、
約０℃から溶媒の還流温度が好ましい。反応に際し、必
要により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの塩基を用いると反応が円滑に進行する。ここ
で得られる化合物(X) は、単離することなく第２工程で
使用してもよい。
【００５５】（第２工程）第１工程で得られた一般式
(X) で示される化合物を一般式（VIII) で示される化合
物を反応させることにより、一般式(I'b) を得る工程で
ある。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好まし
い。
【００５６】製造方法９ 製造方法８における出発物質であるアントラニル酸誘導
体(III')のうち、カルボキシル基がフリーであるアント
ラニル酸誘導体（IIa)は、以下の方法で得ることができ
る。
【００５７】
【化２０】
【００５８】（一連の式中、Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ14は前記の
意味を有する。） すなわち、一般式(IIa) で示される化合物を一般式(XI
I) で示される化合物を反応させ、一般式（IIa'）で示
される化合物を得る反応である。反応には、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサンなどを用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基存在下、
約０℃〜溶媒の還流温度で反応させることが好ましい。製造方法１０ 製造方法４における出発物質である一般式（VII)で示さ
れる化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００５９】
【化２１】
【００６０】（一連の式中Hal はハロゲン原子を意味す
る。Ｌはハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ
基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味す
る。Ｒ1〜Ｒ8 、ｍ、ｎ、Ｘは前記の意味を有する。） すなわち、一般式（Ia')で示される化合物と一般式(V
I') で示される化合物を反応させ、一般式（Id')で示さ
れる化合物を得る方法である。反応溶媒としては、エー
テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの反応に不活
性な溶媒を用いることができる。反応温度は−２０℃〜
溶媒の還流温度が好ましい。なお、反応に際し、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ルチジンな
どの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を共存
させると、好ましい結果を得ることができる。
【００６１】製造方法１１ 製造方法５における出発物質である一般式（IV) される
化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６２】
【化２２】
【００６３】（式中Ｒ1 〜Ｒ4 、ｍ、Ｘ、Hal 及びＺは
前記の意味を有する。） すなわち、一般式（XI）で示される化合物を水酸化ナト
リウム、水素化カリウムなどと反応させた後、一般式(V
I') で示される化合物と反応させて、目的化合物（Ｘ）
で示される化合物を得る方法である。反応には、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミ
ド、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒を
用いることができる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流
温度が好ましい。
【００６４】製造方法１２ 製造方法６における出発物質である一般式（If')で示さ
れる化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６５】
【化２３】
【００６６】（式中Ｒ1 〜Ｒ7 、ｎは前記の意味を有す
る。） すなわち、一般式（IIa)で示されるカルボン酸またはそ
の反応性誘導体を一般式（Ｖ）で示される化合物と反応
させ、アミド化することにより、一般式（If')で示され
る化合物を得る方法である。化合物（IIa ）の反応性誘
導体としては、酸クロリド、酸ブロミドの様な酸ハライ
ド、酸アジド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールやＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドなどとの活性エステル、パ
ラトルエンスルホン酸やリン酸エステルなどとの混合酸
無水物などが例として挙げられる。化合物（IIａ）とし
て遊離のカルボン酸を用いる時は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
などの縮合剤の存在下に反応を行うことができる。反応
には、反応に不活性な有機溶媒、例えば、エーテル、テ
トラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温
度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好ましい。なお、反応
性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジ
ン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの塩基を加えると、好ましい結果を得ることがで
きる。
【００６７】製造方法１３ 製造方法１２における出発物質である一般式（IIa)で示
される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００６８】
【化２４】
【００６９】（式中Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ14は、前記の意味を
有する。） 即ち、一般式（IIa') で示される化合物を脱保護するこ
とにより、一般式（IIａ）で示される化合物を得ること
ができる。反応溶媒として、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン等の反応に関与
しない溶媒を用い、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩基存在下、
約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。
【００７０】製造方法１４ 製造方法８における出発物質である一般式（III'）で示
される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００７１】
【化２５】
【００７２】（式中Ｒ1 〜Ｒ4 、Ｒ14は、前記の意味を
有する。） 即ち、一般式（IIIa')で示される化合物を一般式（XII)
で示される化合物を縮合させ、一般式（III'）で示され
る化合物を得ることができる。縮合は、通常行なわれる
方法用いることができるが、縮合剤を用いる方法が好ま
しいものとして挙げることができる。この場合縮合剤と
しては、通常用いるものであればいかなるものも使用す
ることができるが、一例を挙げればN,N'- ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、2-エトキシ-1- エトキシカ
ルボニル-1、2-ジヒドロキノリンなどを挙げることがで
きる。反応は4-ジメチルアミノピリジンや4-ピロリジノ
ピリジンを共存させると速やかに進行する。反応溶媒と
しては、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホル
ム、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶
媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが好
ましい。
【００７３】製造方法１５ 製造方法７における出発物質である一般式（III)におい
て、X が式-CO-で示される基、m が０、Ｒ2 がシアノ
基、Ｒ8 が水素原子の場合、以下の方法で得ることがで
きる。
【００７４】
【化２６】
【００７５】（式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ14は、前記の
意味を有する。Ｍは金属原子を意味し、ｐは、１から３
の整数を意味する。） 即ち、一般式（III") で示される化合物と一般式（XX)
で示される遷移金属シアン化合物を反応させ、一般式
（XIV)で示される化合物を得ることができる。遷移金属
シアン化合物としては、シアン化第一銅を好ましいもの
として挙げることができる。反応は無溶媒あるいは反応
に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、キノリン、N,N-
ジメチルホルムアミド、N-メチル-2- ピロリドン、HMPA
等の有機溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応さ
せるのが好ましい。
【００７６】製造方法１６ 製造方法１における一般式（V ）で示される化合物にお
いて、Ｒ7 が水素原子の場合、以下の方法で得ることが
できる。
【００７７】
【化２７】
【００７８】（式中Ｒ5 、Ｒ6 、n は、前記の意味を有
する。） 即ち、一般式（XIII）で示される化合物を脱保護するこ
とにより、一般式（V'）で示される化合物を得ることが
できる。脱保護には、通常の酸あるいはアルカリによる
加水分解反応を用いることができるが、ヒドラジンを用
いて脱保護を行なうのが好ましい。反応溶媒としては、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-
ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いることがで
きる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好まし
い。
【００７９】製造方法１７ 製造方法１６における出発物質である一般式（XIII) で
示される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００８０】
【化２８】
【００８１】（式中Ｒ5 、Ｒ6 、n 及びＬは、前記の意
味を有する。） 即ち、一般式(XIV) で示される化合物と一般式（XV）で
示されるフタルイミドと反応させ、一般式（XIII）で示
される化合物を得ることができる。L が水酸基の場合、
光延反応により一般式（XV）で示される化合物をフタル
イミドと縮合させ、一般式（XIII）で示される化合物を
得ることができる。反応は通常用いられる方法により行
なうことができるが、トリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィン等のホスフィン化合物及びアゾカルボン
酸ジエチル、アゾカルボン酸ジエチル等のアゾカルボン
酸ジエステルを用いて行なうことができる。反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオキサン、アセ
トニトリル等の反応に関与しない溶媒を用い、約０℃〜
溶媒の還流温度で反応させるのが好ましい。L がハロゲ
ン原子、メタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホ
ニルオキシ等の脱離基の場合、一般式（XIV)で示される
化合物をフタルイミドあるいはフタルイミドのアルカリ
金属塩と反応させ、一般式（XIII）で示される化合物を
得ることができる。フタルイミドのアルカリ金属塩とし
ては、ナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができ
る。反応溶媒としては、アセトニトリル、N,N-ジメチル
ホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、1 4-ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用
いることができる。フタルイミドを用いるばあいは、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等
の、無機塩基、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基を共存させる
と、反応が速やかに進行する。反応温度は、約０℃〜溶
媒の還流温度が好ましい。
【００８２】製造方法１８ 一般式（I ）で示される化合物のうち、Y が酸素原子、
Ｒ1 、Ｒ7 が一緒になって環を形成している場合、、以
下の方法で得ることができる。
【００８３】
【化２９】
【００８４】（式中Ｒ2 〜Ｒ6 、n 及びＬは、前記の意
味を有する。） 即ち、一般式（Ig')で示される化合物と一般式（XVI)で
化合物を反応させ、一般式（I'）で示される化合物を得
ることができる。反応は、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、カリウム t- ブトキシド等の塩基存在下に行な
うのが好ましい。溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジ
オキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、N-メチル-2- ピロリドン等の反応に関与しない
溶媒を用い、約０℃〜溶媒の還流温度で反応させるのが
好ましい。
【００８５】製造方法１９ 製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示
される化合物は、以下の方法で得ることができる。
【００８６】
【化３０】
【００８７】（式中Ｒ2 〜Ｒ4 、Ｒ14及びＬは、前記の
意味を有する。ｑは１〜６の整数を意味する。） （第１工程）即ち、一般式（XVII）で示される化合物を
アンモニアと反応させ、一般式（XVIII)で示される化合
物を得る工程である。反応には、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の反応に関
与しない溶媒を用いることができる。反応温度は、約０
℃〜溶媒の還流温度が好ましい。
【００８８】（第２工程）即ち、一般式（XVIII)で示さ
れる化合物を常法により還元することにより、一般式
（Ig')で示される化合物を得る工程である。還元は、通
常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙
げれば、パラジウム- 炭素、酸化白金などによる接触還
元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛、等の金属と塩酸、酢酸
などの酸を用いた還元法、塩化第２スズ等をもちいた還
元法を挙げることができる。反応溶媒は、メタノール、
エタノール等の反応に関与しない溶媒を用いることがで
きる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好まし
い。
【００８９】製造方法２０ 製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示
される化合物は、以下の方法でも得ることができる。
【００９０】
【化３１】
【００９１】（式中Ｒ2 〜Ｒ4 、Ｒ14、Ｌ及びｑは、前
記の意味を有する。） （第１工程）即ち、一般式（XVII）で示される化合物を
金属シアン化合物と反応させ、一般式（XVIII)で示され
る化合物を得る工程である。反応には、水あるいはメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1 、4-ジオ
キサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒を用い
ることができる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度
が好ましい。
【００９２】（第２工程）即ち、一般式（XVIII)で示さ
れる化合物を常法により還元することにより、一般式
（Ig')で示される化合物を得る工程である。還元は、通
常用いられる方法により行なうことができるが、例を挙
げれば、パラジウム- 炭素、酸化白金などによる接触還
元、あるいは、鉄、スズ、亜鉛、等の金属と塩酸、酢酸
などの酸を用いた還元法、塩化第２スズ等をもちいた還
元法を挙げることができる。反応溶媒は、メタノール、
エタノール等の反応に関与しない溶媒を用いることがで
きる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還流温度が好まし
い。
【００９３】製造方法２１ 製造方法１８における出発物質である一般式（Ig')で示
される化合物において、Ｒ2 がハロゲン原子の場合は、
以下の方法で得ることができる。
【００９４】
【化３２】
【００９５】（式中Ｒ3 、Ｒ4 及びＸは、前記の意味を
有する。） 即ち、一般式（XIX)で示される化合物を常法によりハロ
ゲン化することにより、一般式（Ig')で示される化合物
を得ることができる。ハロゲン化は、通常用いられる方
法により行なうことができるが、例を挙げれば、塩素、
臭素、テトラn-ブチルアンモニウム トリブロミド、ベ
ンジルトリメチルアンモニウム トリブロミド等をもち
いた方法を挙げることができる。反応溶媒は、ジクロロ
メタン、クロロホルム、酢酸等の反応に関与しない溶媒
を用いることができる。反応温度は、約０℃〜溶媒の還
流温度が好ましい。
【００９６】次に、本発明化合物の有用性を詳述するた
めに薬理実験例を掲げる。薬理実験例 ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害
作用 １．実験方法 ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性を
トンプソン（Thompson) らの方法に準じて測定した。１
ｍＭ ＥＧＴＡ存在下、１μＭ ｃＧＭＰを基質として
測定した。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に
加え、阻害活性をみた。なお、反応溶液中のＤＭＳＯの
最終濃度は４％以下とした。
【００９７】ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製は、以下のように
行った。ブタ大動脈を細断し、バッファーＡ（20mM Tri
s/HCl,2mM Mg acetate,1mM Dithiotheitol,5mM EDTA,14
00TIU/l aprotinin,10mg/l leupeptin,1mM Benzamidin
e,0.2mM PMSF,pH 7.5) の１０倍容を加え、ホモジネー
トした。ホモジネートを１０万×ｇ、１時間で遠心し、
得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S(Tosoh,Toky
o,Japan) カラムにかけた。バッファーＢ（50mM Tris/H
Cl,0.1mM EGTA,2mM Mg acetate,1mM Dithiothreitol,0.
2mM PMSF,pH 7.5) でカラムを洗浄した後、0.05〜0.4M
塩化ナトリウムのグレージェントをかけて溶出し、Ca
M-independentｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得た。
【００９８】２．実験結果 表１に、上記方法で行った、本発明化合物群のｃＧＭＰ
−ＰＤＥ阻害作用を示す。
【００９９】
【表１】
【０１００】上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥ
ことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らか
となった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤ
Ｅ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃度を
上昇させる効果を有することが明らかとなった。従っ
て、本発明化合物であるアントラニル酸誘導体は、ｃＧ
ＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療
に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例え
ば、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚血
性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない肺
高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循
環不全、脳循環不全、脳機能不全及び気管支喘息、アト
ピー性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎などのアレルギ
ー性疾患等を挙げることができる。
【０１０１】更に本発明化合物は、毒性が低く、安全性
も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。
【０１０２】本発明をこれらの医薬として使用する場合
は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投
与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に
対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医
薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の
種類などによって異なり、特に限定されない。経口投与
の場合は、通常成人１日当たり約０．１〜１０００mg、
好ましくは約５〜５００mg、１日１〜３回にわけて投与
する。注射の場合は、通常１日当たり、約１μｇ／kg〜
３０００μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜１
０００μｇ／kgである。
【０１０３】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることが
できる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスター
チ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末な
どが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラ
チン衣、その他必要により適宜コーティングすることは
もちろんさしつかえない。
【０１０４】注射剤を調製する場合には、必要により主
薬に、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定
化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静
脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法
により凍結乾燥物とすることもできる。
【０１０５】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。次に、本発明の理解をより容易にするために実施例
を掲げるが、これに先立って、本発明化合物を製造する
ための原料化合物の合成例を製造例として掲げる。尚、
以下文中Ｅｔとはエチル基をＡｃとはアセチル基を意味
する。
【０１０６】製造例１ １−［（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）カルバ
モイル］ピペリジン−４−カルボン酸
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】１−［［４−クロロ−２−［（４−メトキ
シベンジルオキシ）カルボニル］フェニル］カルバモイ
ル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル 4.09g
にアニソール 4.7mlを加え、トリフルオロ酢酸 6.6mlを
滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮しエーテル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水
層を濃塩酸で約pH２とし析出する結晶を濾取し水洗し
た。標記化合物 2.09gを白色粉末として得た。（収率69
％）
【０１０９】・融点 １５９〜１６０（分解）℃（白色
針状 含水エタノールで再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.78(m,2H) 2.02(m,2H) 2.58
(m,1H) 3.10(m,2H) 4.11(m,2H) 4.18(q,J=7.1Hz,2H) 7.47(dd,J=2.7,9.2H
z,1H) 8.01(d,J=2.7Hz,1H) 8.47(d,J=9.2Hz,1H) 10.70(s,1
H)
【０１１０】製造例２ １−［［４−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキ
シ）カルボニル フェニル］カルバモイル］ピペリジン
−４−カルボン酸 エチルエステル
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】２−アミノ−５−クロロ安息香酸 ４−メ
トキシベンジルエステル20.74gをテトラヒドロフラン 1
80mlに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール1
2.69gを加え43時間加熱還流した。放冷しイソニペコチ
ン酸エチルエステル 12.06mlを加え、室温で１時間放置
した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。１Ｎ−塩酸飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、ベンゼン不溶物を濾別しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）で精製した。標記化合物11.07gを黄色油状
物として得た。（収率33％）
【０１１３】・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ
3 ） 1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.76(m,2H) 2.01(m,2H) 2.54
(m,1H) 3.07(m,2H) 3.83(s,3H) 4.12(m,2H) 4.32(q,J=7.1Hz,2H) 5.28
(s,2H) 6.91〜6.96(m,2H) 7.36〜7.40(m,2H) 7.43(dd,J=2.6,
9.2Hz,1H) 7.95(d,J=2.6Hz) 8.66(d,J=9.2Hz) 10.68(s,1H)
【０１１４】製造例３ ２−アミノ−５−クロロ安息香酸 ４−メトキシベンジ
ルエステル
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】２−アミノ−５−クロロ安息香酸15.00g、
メトキシベンジルクロリド13.1ml、炭酸カリウム13.3g
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド175ml に加え室温で43
時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製
し、標記化合物20.97gを淡黄色油状物として得た。（収
率82％）
【０１１７】・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ
3 ） 3.82(s,3H) 5.24(s,2H) 5.74(br,2H) 6.59(d,J=8.8H
z,1H) 6.89〜6.94(m,2H) 7.18(dd,J=2.6,8.8Hz,1H) 7.34 〜
7.39(m,2H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H)
【０１１８】製造例４ ２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル安息香酸メチル
【０１１９】
【化３６】
【０１２０】５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ安
息香酸メチル12.92g、塩化第１スズ・２水和物60.39gを
エタノール110ml に加え、70℃で１時間攪拌した。氷水
を加え炭酸ナトリウムでアルカリ性とした後酢酸エチル
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメ
タン：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製した。
標記化合物10.93gを淡黄色油状物として得た。（収率97
％）
【０１２１】・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ
3 ） 2.20(s,6H) 3.29(s,2H) 3.85(s,3H) 5.68(br,2H)
6.63(d,J=8.4Hz,1H) 7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H) 7.74(d,J=2.2Hz,1H)
【０１２２】製造例５ ５−ジメチルアミノメチル−２−ニトロ安息香酸メチル
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル8.
06g を四塩化炭素140ml に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド7.72g 、過酸化ベンゾイル0.50g を加え、５時間
加熱還流した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、黄色油
状物を得た。これをアセトニトリル80mlに溶解しジメチ
ルアミン塩酸塩4.04g 、炭酸カリウム6.86g を加え、室
温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し
た。標記化合物3.17g を黄色油状物として得た。（収率
32％）
【０１２５】・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ
3 ） 2.26(s,6H) 3.51(s,2H) 3.93(s,3H) 7.59(dd,J=1.8,
8.4Hz,1H) 7.68(d,J=1.8Hz,1H) 7.91(d,J=8.4Hz,1H)
【０１２６】製造例６ ６−クロロ−１−［４−（エトキシカルボニル）ブチ
ル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサ
ジン−２，４−ジオン
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁）1.11
g をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド80mlに懸濁させ、６
−クロロ−１，２ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンツオキ
サジン−２，４−ジオン5.00g を少量ずつ加えた。室温
で１時間攪拌した後、５−ブロモ吉草酸エチル4.81mlを
加え50℃で24時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸−氷20
0ml へ注ぎ、 酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られる固体にエーテルを加え濾取し、標記化合物
4.89g を淡黄色粉末として得た。（収率60％）
【０１２９】・融点 ９７〜９９℃（微黄色針状、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチルより再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.72〜1.86(m,4H) 2.40(t,J=7.0
Hz,2H) 4.07(t,J=7.3Hz,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 7.17(d,J=
9.0Hz,1H) 7.71(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 8.12(d,J=2.6Hz,1H)
【０１３０】製造例７ ６−クロロ−１−［３−（エトキシカルボニル）プロピ
ル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサ
ジン−２，４−ジオン
【０１３１】
【化３９】
【０１３２】淡黄色粉末として得た。（収率60％） ・融点 ７８〜８０℃（淡黄色プリズム、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルより再結晶） ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.30(t,J=7.1Hz,3H) 1.99〜2.09(m,2H) 2.51(t,J=6.2
Hz,2H) 4.12(t,J=8.1Hz,2H) 4.19(q,J=7.1Hz,2H) 7.52(d,J=
9.0Hz,1H) 7.75(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 8.12(d,J=2.4Hz,1H)
【０１３３】製造例８ ６−クロロ−１−［４−（メトキシカルボニル）ベンジ
ル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオキサ
ジン−２，４−ジオン
【０１３４】
【化４０】
【０１３５】微黄色粉末として得た。（収率89％） ・融点 ２１４〜２１７℃（白色針状、酢酸エチルから
再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 3.91(s,3H) 6.97(d,J=9.0Hz,1H) 7.33〜7.38(m,2H) 7.57(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 8.02 〜8.06(m,2H) 8.14
(d,J=2.6Hz)
【０１３６】製造例 ９ 2-アミノ-5- ブロモ安息香酸 4-メトキシベンジルエス
テル
【０１３７】
【化４１】
【０１３８】2-アミノ-5- ブロモ安息香酸15.59g、4-メ
トキシベンジルアルコール7.5ml 、1,3-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド14.89g、4-ジメチルアミノピリジン8.
07gをアセトニトリル200ml に加え室温で18時間攪拌し
た。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。水を
加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1N塩
酸、水、1N水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=8：1 〜5 ：1 ）で精
製した。表記化合物13.13gを淡黄色油状物として得た。
（収率65％）
【０１３９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.82 (3H,
s), 5.24 (2H, s), 5.76 (2H, br s),6.54 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.92 (2H, m),7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.6
Hz), 7.37 (2H, m),7.96 (1H, d, J =2.6 Hz)
【０１４０】製造例 １０ 2-アミノ-5- シアノ安息香酸 4-メトキシベンジルエス
テル
【０１４１】
【化４２】
【０１４２】2-アミノ-5- シアノ安息香酸32.18g、4-メ
トキシベンジルクロリド28.34ml 、無水炭酸カリウム2
8.89gを、N,N-ジメチルホルムアミド400ml に加え室温
で15時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水、1N塩酸、水、飽和重曹水、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=
4：1 〜3 ：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサ
ン- 酢酸エチルの混合液で洗浄し表記化合物28.92gを淡
黄色粉末として得た。（収率52％）
【０１４３】融点 120-122 ℃ MASS 283(MH+)
【０１４４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;3.83 (3H,
s), 5.26 (2H, s), 6.30 (2H, br s),6.65 (1H, d, J =
8.6 Hz), 6.91 - 6.98 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H,
m),7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J
=2.0 Hz)
【０１４５】製造例 １１ 1-[[4-ブロモ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボ
ニル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4- カルボ
ン酸 エチルエステル
【０１４６】
【化４３】
【０１４７】2-アミノ-5- ブロモ安息香酸 4-メトキシ
ベンジルエステル13.13g、1,1'- カルボニルジイミダゾ
ール6.97g をテトラヒドロフラン100ml に加え41時間加
熱還流した。放冷後、イソニペコチン酸 エチルエステ
ル6.63mlを加え室温で1 時間攪拌した。反応液を減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 ）で精製した。
表記化合物4.40g を淡黄色固体として得た。（収率20
％）
【０１４８】融点 98-100℃ MASS 520(MH+)
【０１４９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.27 (3H,
t, J = 7.1Hz), 1.76 (2H, m),2.01 (2H, m), 2.55 (1
H, m), 3.07 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.12 (2H, m),4.
17 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.28 (2H, s), 6.94 (2H,
m), 7.38 (2H, m),7.56 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz),8.46 (1H, d, J =9.2 Hz),
10.69 (1H, s)
【０１５０】製造例 １２ 1-[[4-クロロ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボ
ニル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジ
ン
【０１５１】
【化４４】
【０１５２】製造例３と同様の方法で表記化合物を白色
固体として得た。（収率4 ％） 融点 112-114 ℃ MASS 419(MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.55 - 1.65 (3H, m), 1.
98 (2H, m),3.27 (2H, ddd,J = 13.7, 9.2, 3.3 Hz),
3.83 (3H, s),3.91 - 4.00 (3H, m), 5.28 (2H, s), 6.
91 - 6.96 (2H, m),7.35 - 7.40 (2H, m), 7.43 (1H, d
d, J = 9.2, 2.6 Hz),7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52
(1H, d, J = 9.2 Hz), 10.69 (1H, s)
【０１５３】製造例 １３ 1-[[4-シアノ-2-[(4- メトキシベンジルオキシ) カルボ
ニル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジ
ン
【０１５４】
【化４５】
【０１５５】製造例３と同様の方法で表記化合物を白色
固体として得た。（収率4 ％）
【０１５６】融点 167-169 ℃ MASS ４１０(MH+)
【０１５７】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.56 - 1.67
(3H, m), 1.99 (2H, m),3.33 (2H, ddd,J = 13.7, 9.
0, 3.5 Hz), 3.84 (3H, s),3.91 - 4.03 (3H, m), 5.31
(2H, s), 6.92 - 6.97 (2H, m),7.35 - 7.40 (2H,
m), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),8.30 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.04 (1H, s)
【０１５８】製造例 １４ 1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル) カルバモイル]
ピペリジン-4- カルボン酸 エチルエステル
【０１５９】
【化４６】
【０１６０】1-[[4-ブロモ-2-[(4- メトキシベンジルオ
キシ) カルボニル] フェニル] カルバモイル] ピペリジ
ン-4- カルボン酸 エチルエステル3.82g 、アニソール
4.02ml、トリフルオロ酢酸5.7ml の混合物を室温で2.5
時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸ナ
トリウム水溶液、エーテルを加え水層を分離した。エー
テル層を炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層を合し
エーテルで洗浄した後、水層を濃塩酸で酸性とし析出物
を濾取した。表記化合物2.50g を白色粉末として得た。
（収率85％）
【０１６１】融点 153-155 （分解）℃ MASS 399(MH+)
【０１６２】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.28 (3H,
t, J = 7.1Hz), 1.77 (2H, m),2.02 (2H, m), 2.58 (1
H, m), 3.09 (2H, m), 4.11 (2H, m),4.18 (2H, q, J =
7.1Hz), 7.61 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),8.16 (1H,
d, J = 2.6 Hz), 8.42 (1H, d, J =9.2 Hz), 10.67 (1
H, s)
【０１６３】製造例 １５ 1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル) カルバモイル]-
4-ヒドロキシピペリジン
【０１６４】
【化４７】
【０１６５】製造例６と同様の方法で表記化合物を白色
固体として得た。（収率77％）
【０１６６】融点 168-170 （分解）℃ MASS 299(MH+)
【０１６７】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.36 (2
H, m), 1.78 (2H, m),3.16 (2H, ddd,J = 13.5, 9.5,
3.1 Hz), 3.67 - 3.83 (3H, m),7.57 (1H, dd, J = 9.
2, 2.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz),8.43 (1H, d,
J = 9.2 Hz), 10.85 (1H, s)
【０１６８】製造例 １６ 1-[(2-カルボキシ-4- シアノフェニル) カルバモイル]-
4-ヒドロキシピペリジン
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】製造例６と同様の方法で表記化合物を白色
固体として得た。（収率77％）
【０１７１】融点 175-179 （分解）℃ MASS ２９０(MH+)
【０１７２】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.37 (2
H, m), 1.78 (2H, m),3.19 (2H, ddd,J = 13.2, 9.3,
3.5 Hz), 3.68 - 3.82 (3H, m),7.93 (1H, dd, J = 9.
0, 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz),8.55 (1H, d,
J = 9.0 Hz), 11.23 (1H, s)
【０１７３】製造例 １７ 2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸 メチルエス
テル
【０１７４】
【化４９】
【０１７５】2-アミノ-4- メトキシ安息香酸 メチルエ
ステル8.44g 、炭酸カルシウム5.13g をジクロロメタン
250ml 及びメタノール100ml の混合溶液に溶解し、ベン
ジルトリメチルアンモニウム トリブロミド19.09gを少
量ずつ加え室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別した
後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えシ
リカゲルで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン
- 酢酸エチル=4：1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘ
キサンで洗浄し表記化合物10.37gを淡黄色固体として得
た。（収率86％）
【０１７６】融点 104-105 ℃ MASS 260(MH+)
【０１７７】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.84 (3H,
s), 3.87 (3H, s), 5.85 (2H, br s),6.12 (1H,s), 8.0
1 (1H, s)
【０１７８】製造例 １８ 7-ニトロイソインドリン
【０１７９】
【化５０】
【０１８０】2-ブロモメチル-5- ニトロ安息香酸 メチ
ルエステル6.59g をメタノール130ml に懸濁し室温でア
ンモニア（大過剰）を通じ室温で20時間攪拌した。反応
液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え不溶物を濾取
し、エーテルで洗浄した。表記化合物3.88g を微黄色粉
末として得た。（収率90％）
【０１８１】融点 218-221 ℃ MASS 179(MH+)
【０１８２】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 4.48 (2
H, s),7.80 (1H, dd, J = 7.7, 7.3 Hz), 7.87 (1H, d,
J = 7.3 Hz),7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.98 (1H, b
r s)
【０１８３】製造例 １９ 7-アミノイソインドリン
【０１８４】
【化５１】
【０１８５】7-ニトロイソインドリン6.52g をテトラヒ
ドロフラン1000mlに懸濁し10％パラジウムーカーボン
（含水品）1gを加え室温、１気圧で接触還元を行なっ
た。18時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し
た。得られる固体をエーテルで洗浄した。表記化合物5.
13g を微黄色粉末として得た。（収率95％）
【０１８６】融点 153-155 ℃ MASS 149(MH+)
【０１８７】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.36 (2H,
s), 5.21 (2H, br s),6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.7
0 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, br s),7.27 (1H, d
d, J = 8.1, 7.3 Hz)
【０１８８】製造例 ２０ 2-シアノメチル-6- ニトロ安息香酸 メチルエステル
【０１８９】
【化５２】
【０１９０】2-ブロモメチル-5- ニトロ安息香酸 メチ
ルエステル11.64gをメタノール200ml に懸濁しシアン化
ナトリウム2.19g を20mlの水に溶解したものを加え、50
℃で3 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣
に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 〜2 ：
1 ）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表
記化合物5.43g を白色固体として得た。（収率58％）
【０１９１】融点 103-105 ℃ MASS 221(MH+)
【０１９２】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.91 (2H,
s), 3.98 (3H, s),7.68 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.87
(1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz),8.11 (1H, dd, J = 8.1,
1.1 Hz)
【０１９３】製造例 ２１ 8-アミノ-1,2,3,4- テトラヒドロ-1- イソキノリノン
【０１９４】
【化５３】
【０１９５】2-シアノメチル-5- ニトロ安息香酸 メチ
ルエステル54.43gをメタノール200ml に懸濁し濃塩酸4.
5ml 、酸化白金0.18g を加え、室温、３kg/cm2で接触還
元を行なった。7 時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下
で濃縮した。残渣をメタノール50mlに溶解し、無水炭酸
カリウム7.50g を加え9.5 時間加熱還流した。不溶物を
濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ジクロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製し
た。表記化合物0.75g を白色固体として得た。（収率19
％）
【０１９６】融点 128-130 ℃ MASS 163(MH+)
【０１９７】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.90 (2H,
t, J = 6.6 Hz),3.47 (1H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 5.9
8 (1H, br s), 6.05 (2H, br s),6.43 (1H, dd, J = 7.
3, 1.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz),7.12 (1
H, dd, J = 8.1, 7.3 Hz)
【０１９８】製造例 ２２ 7-アミノ-4- ブロモイソインドリン
【０１９９】
【化５４】
【０２００】製造例９と同様の方法で表記化合物を白色
粉末として得た。（収率62％）
【０２０１】融点 253-258 （分解）℃ MASS 227(MH+)
【０２０２】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 4.12 (2
H, s), 6.20 (2H, br s),6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, br s)
【０２０３】製造例 ２３ 7-アミノ-4- ブロモイソインドリン
【０２０４】
【化５５】
【０２０５】製造例９と同様の方法で表記化合物を白色
粉末として得た。（収率66％）
【０２０６】融点 158-160 （分解）℃ MASS 241(MH+)
【０２０７】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 3.01 (2H,
t, J = 6.6 Hz),3.48 (2H, dt, J = 6.6, 2.9 Hz), 6.1
3(2H, br s), 6.19 (1H, br s),6.45 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０２０８】製造例 ２４ 2-アミノ-5- シアノ安息香酸 メチルエステル
【０２０９】
【化５６】
【０２１０】2-アミノ-5- ブロモ安息香酸 メチルエス
テル5.00g をN-メチル-2- ピロリドン10mlに溶解し、シ
アン化第一銅2.14g 加え、180 ℃で4 時間攪拌した。エ
チレンジアミン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸
エチル=3：1 〜2 ：1）で精製した。得られる固体をn-
ヘキサンで洗浄し表記化合物2.84g を微黄色粉末として
得た。（収率74％）
【０２１１】融点 127-130 ℃ MASS 177(MH+)
【０２１２】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3H,
s), 6.30 (2H, br s),6.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.4
5 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),8.20 (1H, d, J = 2.0 H
z)
【０２１３】製造例 ２５ 2-アミノ-5- シアノ安息香酸
【０２１４】
【化５７】
【０２１５】2-アミノ-5- シアノ安息香酸 メチルエス
テル2.84g をエタノール60mlに溶解し、1N- 水酸化ナト
リウム24mlを加え、室温で6 時間攪拌した。反応液を減
圧下で濃縮し、残渣に水、エーテルを加え水層を分離し
た。エーテル層を水で抽出した。水層を合し濃塩酸で酸
性とし析出物を濾取した。表記化合物2.55g を白色粉末
として得た。（収率98％）
【０２１６】融点 268-272 ℃ MASS 163(MH+)
【０２１７】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 6.85
(1H, d, J = 8.8 Hz),7.49 (2H, br s), 7.55 (1H, dd,
J = 8.8, 2.2 Hz),8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０２１８】製造例 ２６ 2-アミノ-5-(1,2,4-トリアゾール-1- イル) 安息香酸
【０２１９】
【化５８】
【０２２０】2-アミノ-5-(1,2,4-トリアゾール-1- イ
ル) 安息香酸 エチルエステル2.00gをエタノール15ml
に懸濁し、1N- 水酸化ナトリウム9.2ml を加え、65℃で
1 時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を
加え濃塩酸で酸性とし析出物を濾取した。表記化合物2.
55g を微黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２２１】融点 229-231 ℃ MASS 235(MH+)
【０２２２】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 8.24 -
8.27 (2H, m), 8.34 (1H, m),8.36 (1H,s), 9.57 (1H,
s)
【０２２３】製造例 ２７ 2-アミノ-5-(1-ピラゾリル) 安息香酸
【０２２４】
【化５９】
【０２２５】製造例１８と同様の方法で表記化合物を微
黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０２２６】融点 246-248 ℃ MASS 234(MH+)
【０２２７】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 6.67
(1H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz),7.90 (1H, d, J = 1.8 H
z), 8.18 - 8.24 (2H, m), 8.27 (1H, m),8.79 (1H, d,
J = 2.6 Hz)
【０２２８】製造例 ２８ 2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸
【０２２９】
【化６０】
【０２３０】製造例１７と同様の方法で表記化合物を微
黄色粉末として得た。（収率97％）
【０２３１】融点 198 （分解）℃ MASS 245(MH+) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.80 (3H, s), 6.4
2 (1H, s),7.71 (1H, s)
【０２３２】製造例 ２９ 5-クロロ-2- クロロアセタミド-N-(3-クロロ-4- メトキ
シベンジル) ベンツアミド
【０２３３】
【化６１】
【０２３４】2-アミノ-5- クロロ-N-(3-クロロ-4- メト
キシベンジル) ベンツアミド1.74gをテトラヒドロフラ
ン18mlに溶解し、トリエチルアミン0.82mlを加え、氷冷
下クロロアセチルクロリド0.47mlを滴下した。室温で2
時間攪拌後、反応液に水を加え析出物を濾取した。水、
エーテルで洗浄し表記化合物1.77g を微クリーム色粉末
として得た。（収率82％）
【０２３５】融点 174-176 ℃ MASS 401(MH+)
【０２３６】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 3.91 (3H,
s), 4.18 (2H, s),4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.55
(1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.22 (1H, dd, J
= 8.4, 2.2 Hz), 7.38 (1H, d, J =2.2 Hz),7.41 (1H,
dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J =2.4 Hz),8.53
(1H, d, J = 8.8 Hz), 11.71 (1H, br s)
【０２３７】製造例 ３０ 2-(4- ブロモプロピオニルアミノ)-5-クロロ-N-(3,4-メ
チレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０２３８】
【化６２】
【０２３９】製造例２１と同様の方法で表記化合物を微
橙色粉末として得た。（収率95％）
【０２４０】融点 170-171 ℃ MASS 439(MH+)
【０２４１】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 2.88, 3.0
0 ( 計2H, t, J = 6.8 Hz),3.69, 3.87 ( 計2H, t, J =
6.8 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz),5.97 (2H, s),
6.49 (1H, br m), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.81 (1
H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, s), 7.41 (1H, d, J =
2.4 Hz),7.41 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 8.57 (1H,
d, J =9.5 Hz),11.12 (1H, br s)
【０２４２】製造例 ３１ 2-(4- ブロモブチリルアミノ)-5-クロロ-N-(3,4-メチレ
ンジオキシベンジル)ベンツアミド
【０２４３】
【化６３】
【０２４４】製造例２１と同様の方法で表記化合物を微
黄土色粉末として得た。（収率90％）
【０２４５】融点 158-159 ℃ MASS 455(MH+)
【０２４６】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 2.28 (2H,
tt, J = 7.1, 6.4 Hz),2.61 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.
52 (2H, t, J = 6.4 Hz),4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz),
5.98 (2H, s), 6.46 (1H, m),6.78 - 6.86 (3H, m), 7.
40 (1H, d, J = 2.4 Hz),7.40 (1H, dd, J = 9.5, 2.4
Hz), 8.56 (1H, d, J =9.5 Hz),11.02 (1H, br s)
【０２４７】製造例 ３２ トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニル) アミノ] シク
ロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【０２４８】
【化６４】
【０２４９】トランス-1,4- シクロヘキサンジカルボン
酸 モノエチルエステル10.00gをtert.-ブタノール200m
l に溶解し、トリエチルアミン7.67ml、ジフェニルホス
ホリル アジド11.85ml を加え、7 時間 加熱還流し
た。反応液を濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を1N- 塩酸、水、1N- 水酸化ナトリウム、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=8：1〜4 ：1
）で精製した。表記化合物5.36g を白色固体として得
た。（収率40％）
【０２５０】融点 89-91 ℃ MASS 270((M-H)+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；1.11 (2H, m), 1.25 (3
H, t, J = 7.1 Hz),1.44 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.96
- 2.15 (4H, m),2.20 (1H, dt, J = 12.3, 3.5 Hz),
3.41 (1H, br s),4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1
H, br s)
【０２５１】製造例 ３３ トランス-4-[N-(5- ブロモブチル)-N-(tert.- ブトキシ
カルボニル) アミノ]シクロヘキサンカルボン酸 エチ
ルエステル
【０２５２】
【化６５】
【０２５３】トランス-4-[(tert.- ブトキシカルボニ
ル) アミノ] シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステ
ル5.36g 、1,5-ジブロモブタン13.5mlをN,N-ジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解し、60％水素化ナトリウム0.87g
を加え、50℃で5 時間 撹拌した。反応液を氷水へ注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽
和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢
酸エチル=10 ：1 〜5 ：1 ）で精製した。表記化合物4.
32g を無色油状物として得た。（収率52％）
【０２５４】MASS 420(MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 1.25 (3H, t, J = 7.1
Hz),1.35 - 1.60 (17H, m), 1.99 - 2.12 (2H, m), 2.
19 (1H, m),3.05 (2H, br s), 3.41 (2H, t, J = 6.8 H
z), 3.86 (1H, br s),4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz)
【０２５５】製造例 ３４ トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸 エ
チルエステル
【０２５６】
【化６６】
【０２５７】トランス-4-[N-(5- ブロモブチル)-N-(ter
t.- ブトキシカルボニル) アミノ]シクロヘキサンカル
ボン酸 エチルエステル5.92g をクロロホルム20mlに溶
解し、4N- 塩化水素ー酢酸エチル18mlを加え、室温で14
時間 撹拌した。反応液を濃縮し得られる残渣をエタノ
ール30mlに溶解し無水炭酸カリウム5.85g を加え、室温
で3 時間 撹拌した後、80℃で6 間 撹拌した。反応液
にセライトを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン- メタノール- 濃アンモニア水
=1000 ：100 ：2）で精製し、表記化合物1.91g 淡黄色
油状物として得た。（収率57％）
【０２５８】MASS 240(MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 1.25 (3H, t, J = 7.1
Hz), 1.28 (2H, m),1.38 - 1.51 (4H, m), 1.54 - 1.62
(4H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m),2.15- 2.31 (2
H, m), 2.48 - 2.53 (4H, m), 4.11(2H, q, J = 7.1 H
z)
【０２５９】製造例 ３５ トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボン酸
【０２６０】
【化６７】
【０２６１】トランス-4- ピペリジノシクロヘキサンカ
ルボン酸 エチルエステル1.91g をエタノール20mlに溶
解し、室温で3 日間 撹拌した。反応液に1N- 塩酸加え
pH7とした後、減圧下で濃縮し 、ODS カラム（溶媒；
水）で精製した。水を加え、不溶物を濾別し減圧下で濃
縮した。次に、メタノールを加え、不溶物を濾別し減圧
下で濃縮した。得られる固体をエーテルで洗浄し、表記
化合物1.54g を微黄色粉末として得た。（収率91％）
【０２６２】MASS 212(MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；1.14 - 1.32 (4H, m),
1.36 (2H, m),1.41 - 1.49 (4H, m), 1.73 (2H, m), 1.
88 (2H, m), 1.96 (1H, m),2.19 (1H, m), 2.36 - 2.48
(4H, m),
【０２６３】製造例 ３６ N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニトロ-5-(1-ピ
ラゾリル) ベンツアミド
【０２６４】
【化６８】
【０２６５】2-ニトロ-5-(1-ピラゾリル) 安息香酸1.40
g 、ピペロニルアミン0.82ml、1-(3- ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩1.27g 、1-ヒ
ドロキシベンツトリアゾール0.89g 、トリエチルアミン
0.92mlをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、室温で
14時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取した。
表記化合物2.19g を微黄色粉末として得た。（収率100
％）
【０２６６】融点 179-180 ℃ MASS 367(MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.56 (2H, d, J = 5.5 H
z), 5.95 (2H, s),6.18 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J =
2.6, 1.8 Hz),6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, d
d, J = 7.9, 1.6 Hz),6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78
(1H, d, J =1.8 Hz),7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 H
z), 7.86 (1H, d, J = 2.4 Hz),8.01 (1H, d, J = 2.6
Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０２６７】製造例 ３７ N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニトロ-5-(1,2,
4-トリアゾールー1 ー イル) ベンツアミド
【０２６８】
【化６９】
【０２６９】製造例２８と同様の方法で表記化合物を微
黄土色粉末として得た。（収率84％）
【０２７０】融点 187-190 ℃ MASS 368(MH+)
【０２７１】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.58 (2H,
d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2H, s),6.12 (1H, br), 6.76
(1H, d, J = 7.9 Hz),6.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 H
z), 6.91 (1H, d, J = 1.7 Hz),7.91 (1H, dd, J =9.5,
2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz),8.16 (1H, s),
8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.69 (1H, s)
【０２７２】製造例 ３８ N-(4- クロロ-3- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２７３】
【化７０】
【０２７４】2-クロロ-5- メチルアニソール8.00g 、N-
ブロモコハク酸イミド9.55g 、ベンゾイルパーオキシド
0.62g を四塩化炭素170ml に加え、1 時間 加熱還流し
た。放冷後、不溶物を濾別し減圧下で濃縮した。得られ
る残渣をN,N-ジメチルホルムアミド100ml に溶解し、フ
タルイミドカリウム10.41gを加え、50℃で1 時間 撹拌
した。反応液に氷水を加え析出物を濾取した。水、エー
テルで洗浄し表記化合物8.66g を微黄色粉末として得
た。（収率52％）
【０２７５】融点 156-159 ℃ MASS 301(MH+)
【０２７６】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H,
s), 4.80 (2H, s),6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz),
7.05 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.69 - 7.75 (2H, m), 7.82 - 7.88 (2H, m)
【０２７７】製造例 ３９ N-[(2-メトキシ-5- ピリジル) メチル] フタルイミド
【０２７８】
【化７１】
【０２７９】2-メトキシ-5- ピリジンメタノール2.79g
、フタルイミド2.92g 、トリフェニルホスフィン5.71g
をテトラヒドロフラン35mlに加え氷冷した。アゾジカ
ルボン酸ジエチル3.43mlをテトラヒドロフラン5ml に溶
解した溶液を滴下した。氷冷下で1 時間 攪拌した後、
室温で15時間 攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で濃縮しベンゼンを加え、不溶物を
濾別し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1
）で精製した。得られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表
記化合物4.07g を白色粉末として得た。（収率77％）
【０２８０】融点 122-124 ℃ MASS 269(MH+)
【０２８１】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H,
s), 4.78 (2H, s),6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1
H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz),7.68 - 7.74 (2H, m), 7.81
- 7.87 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０２８２】製造例 ４０ N-(3- ホルミル-4- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２８３】
【化７２】
【０２８４】N-(4- メトキシベンジル) フタルイミド1
4.00gをトリフルオロ酢酸100ml に溶解し、ヘキサメチ
レンテトラミン8.09g 少量ずつ加え室温で1 時間 攪拌
した後、3.5 時間 加熱還流した。反応液に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N- 水酸化ナトリ
ウムで洗浄すると不溶物が析出するので濾取した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。得られる固体を先
に得られた不溶物と合し酢酸エチルで洗浄した。表記化
合物13.13gを微黄色粉末として得た。（収率85％）
【０２８５】融点 177-179 ℃ MASS 296(MH+)
【０２８６】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H,
s), 4.82 (2H, s),6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1
H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),7.69 - 7.74 (2H, m), 7.82
- 7.87 (3H, m), 10.41 (1H, s)
【０２８７】製造例 ４１ N-(3- ヒドロキシイミノ-4- メトキシベンジル) フタル
イミド
【０２８８】
【化７３】
【０２８９】N-(3- ホルミル-4- メトキシベンジル) フ
タルイミド12.50gをテトラヒドロフラン200ml に懸濁
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.24g 、酢酸ナトリウム
7.64g、水30mlを加え60℃で30分攪拌した。反応液を減
圧下で濃縮した。析出物を濾取しエーテルで洗浄した。
表記化合物11.51gを微黄色粉末として得た。（収率88
％）
【０２９０】融点 214-217 ℃ MASS 311(MH+)
【０２９１】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.25 (1H,
br s), 3.82 (3H, s), 4.79 (2H, s),6.85 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),7.66 - 7.
72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80 - 7.86
(2H, m),8.42 (1H,s)
【０２９２】製造例 ４２ N-(3- シアノ-4- メトキシベンジル) フタルイミド
【０２９３】
【化７４】
【０２９４】N-(3- ヒドロキシイミノ-4- メトキシベン
ジル) フタルイミド11.00gをキシレン120ml に懸濁し、
無水酢酸3.68mlを加え14時間加熱還流した。放冷後、析
出物を濾取しキシレンで洗浄した。表記化合物9.11g を
白色粉末として得た。（収率88％）
【０２９５】融点 205-209 ℃ MASS 293(MH+)
【０２９６】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.90 (3H,
s), 4.78 (2H, s), 6.92 (1H,m),7.62 - 7.66 (2H, m),
7.70 - 7.76 (2H, m), 7.83 - 7.88 (2H, m)
【０２９７】製造例 ４３ 4-クロロ-3- メトキシベンジルアミン塩酸塩
【０２９８】
【化７５】
【０２９９】N-(4- クロロ-3- メトキシベンジル) フタ
ルイミド8.40g 、ヒドラジン１水和物1.49mlをエタノー
ル100ml に加え1.5 間加熱還流した。不溶物を濾別し減
圧下で濃縮した。1N- 塩酸を加え不溶物を濾別した。水
層をエーテルで洗浄した後、水層を濃アンモニア水でア
ルカリとしエーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し4N
- 塩化水素ー酢酸エチルを加え析出物を濾取し酢酸エチ
ルで洗浄した。表記化合物4.83g を白色粉末として得
た。（収率83％）
【０３００】融点 237-242 ℃ MASS 172(MH+)
【０３０１】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.88 (3
H, s), 4.01 (2H, s),7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 H
z), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz),7.46 (1H, d, J = 1.8
Hz), 8.57 (3H,br s)
【０３０２】製造例 ４４ 5-アミノメチル-2- メトキシピリジン 2 塩酸塩
【０３０３】
【化７６】
【０３０４】製造例３６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率58％）
【０３０５】融点 165 （分解）℃ MASS 139(MH+)
【０３０６】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.87 (3
H, s), 3.98 (2H, q, J = 5.9 Hz),6.89 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),8.14 (1H,
m), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (2H,br s)
【０３０７】製造例 ４５ 3-シアノ-4- メトキシベンジルアミン
【０３０８】
【化７７】
【０３０９】N-(3- シアノ-4- メトキシベンジル) フタ
ルイミド8.60g 、ヒドラジン１水和物1.71mlをエタノー
ル100ml 及び1,4-ジオキサン100ml の混合溶媒に溶解し
2 時間加熱還流した。不溶物を濾別し減圧下で濃縮し
た。1N- 水酸化ナトリウムを加えクロロホルムで抽出し
た。無水炭酸カリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロ
ロメタン- メタノール-濃アンモニア水=100：10：1 ）
で精製し、表記化合物4.24g を微黄色固体として得た。
（収率89％）
【０３１０】MASS 163(MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.40 (2H, s), 3.84 (2
H, s), 3.92 (3H, s),6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49
- 7.54 (2H, m)
【０３１１】実施例１ ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ベンツアミド塩酸塩
【０３１２】
【化７８】
【０３１３】（１）２−ニトロ−５−クロロ安息香酸5.
0gをベンゼン50ml中塩化チオニル３mlと４時間加熱還流
し、冷後濃縮して上記の酸クロリドを得た。ピペロニル
アミン3.2mlトリエチルアミン５mlのテトラヒドロフラ
ン溶液に上記酸クロリドを加えて反応し、常法により後
処理、酢酸エチルから再結晶して５−クロロ−Ｎ−
（３，４−メチレンジオキシベンジル) −２−ニトロベ
ンツアミドを5.8g得た。
【０３１４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ：δ） 4.56(2H,d,J=5.7Hz) 5.97(2H,s+1H,br.s) 6.80(1H,d,J=7.9Hz) 6.85(1H,dd,J=7.9Hz,1.8Hz) 6.9
0(1H,d,J=1.8Hz) 7.50(1H,d,J=2.2Hz) 7.54(1H,dd,J=8.6Hz,2.2Hz) 8.05
(1H,d,J=8.6Hz)
【０３１５】（２）５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル) −２−ニトロベンツアミド620mg
、酢酸１ml、水１ml、エタノール20mlを緩やかに加熱
還流し、ここに攪拌下鉄粉1.0gを少しずつゆっくり加
え、その後１時間還流する。熱時褐色の不溶物を濾去し
濾液を濃縮、残渣にエタノールを加え加熱して溶解し、
濃塩酸を少しずつ加えていくと褐色から黄色澄明溶液と
なる。ここに種を入れると結晶化するので、冷後結晶を
濾取、エタノール洗い、エーテル洗い、乾燥して２−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル) ベンツアミド520mg得た。
【０３１６】・融点 ２２５〜２２８℃（分解） ・ＭＡＳＳ ３０５（Ｍ−ＨＣｌ・Ｈ+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 4.32(2H,d,J=5.6Hz) 5.07(3H,brs) 5.98(2H,s) 6.78(1H,dd,J=8.0,1.2Hz) 6.84(1H,d,J=8.0Hz) 6.85
(1H,d,J=8.8Hz) 6.89(1H,d,J=1.2Hz) 7.23(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 7.65
(1H,d,J=2.4Hz) 8.94(1H,t,J=5.6Hz)
【０３１７】実施例２ ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ベンツアミド
【０３１８】
【化７９】
【０３１９】２−アミノ−５−クロロ安息香酸10.0g 、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミン7.62ml、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩11.74g、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾー
ル8.27g 、トリエチルアミン8.53mlをアセトニトリル20
0ml に加え、室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を濃縮し
た。得られる固体をエタノールで洗浄し標記化合物14.1
3gを微橙色粉末として得た。（収率80％）
【０３２０】・融点 １４２〜１４５℃（白色針状、エ
タノールから再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 4.49(d,J=5.7Hz,2H) 5.48〜5.58(br,2H) 5.96(s,2H)
6.22(br,1H) 6.63(d,J=8.8Hz,1H) 6.78(d,J=7.9Hz,1H) 6.81(dd,J=
0.5,7.9Hz,1H) 6.84(d,J=0.5Hz,1H) 7.15(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 7.26
(d,J=2.4Hz,1H)
【０３２１】実施例３ ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）ベンツアミド
【０３２２】
【化８０】
【０３２３】淡クリーム色針状晶として得た。（収率92
％） ・融点 １５７〜１５８℃（淡橙黄色針状、エタノール
から再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 4.49(d,J=5.7Hz,2H) 5.57(br,2H) 5.97(s,2H) 6.20
(br,1H) 6.58(d,J=8.8Hz,1H) 6.78(dd,J=0.7,7.9Hz,1H) 6.81(dd,J=1.3,7.9Hz,1H) 6.84(dd,J=0.7,1.3Hz,1H) 7.27(dd,J=2.2,8.8Hz,1H) 7.39(d,J=2.2Hz,1H)
【０３２４】実施例４ ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２５】
【化８１】
【０３２６】淡黄色粉末として得た。（収率91％） ・融点 １２２〜１２４℃（微黄色針状、含水エタノー
ルから再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 2.9(s,3H) 4.34(s,2H) 4.55(br,2H) 5.96(s,2H) 6.60〜6.88(m,4H) 6.66(d,J=8.6Hz) 6.77(d,J=7.7Hz) 7.06〜7.13(m,2H)
【０３２７】実施例５ ２−アミノ−５−ジメチルアミノメチル−Ｎ−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３２８】
【化８２】
【０３２９】２−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メ
チル）安息香酸メチル10.93gをエタノール100ml に溶解
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液63.1mlを加え室温で
14時間、次に100 ℃で４時間攪拌した。１規定塩酸63.1
mlを加え、反応液を濃縮し、淡黄色粉末を得た。これを
50％含水アセトニトリル270ml に溶解し、３，４−メチ
レンジオキシベンジルアミン7.19ml、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド11.93g、Ｎ−ヒドロキシベンツ
トリアゾール7.81g を加え、70℃で14時間攪拌した。不
溶物を濾別し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア
水＝１０００：１００：３）で精製した。標記化合物1
5.45gを淡黄色固体として得た。（収率90％）
【０３３０】・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ
3 ） 2.26(s,6H) 3.35(s,2H) 4.49(d,J=5.9Hz,2H) 5.58(b
r,2H) 5.95(s,2H) 6.63(d,J=8.4Hz,1H) 6.70(br,1H) 6.77(d,J=7.9Hz,1
H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H) 6.87(d,J=1.6Hz,1H) 7.10(dd,J=1.6,8.4Hz,1H) 7.39(d,J=1.6Hz,1H)
【０３３１】実施例６ １−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）カルバモイル フェニル］カルバモイル］ピ
ペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０３３２】
【化８３】
【０３３３】１−［（２−カルボキシ−４−クロロフェ
ニル）カルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸 エ
チルエステル850mg 、３，４−メチレンジオキシベンジ
ルアミン0.45ml，１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド0.54g 、Ｎ−ヒドロキシベンツトリアゾール0.36g
、４−ジメチルアミノピリジン触媒量をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド10mlに加え、室温で16時間攪拌した。
水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、有機層を分離
した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精
製し、標記化合物1.10g を白色固体として得た。（収率
99％）
【０３３４】・融点 １５３〜１５５℃（白色針状、含
水エタノールから再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.75(m,2H) 1.99(m,2H) 2.52
(m,1H) 3.04(m,2H) 4.08(m,2H) 4.16(q,J=7.1Hz,2H) 4.47(d,J=5.7Hz)
5.97(s,2H) 6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.86(dd,J=0.5,1.5Hz,1H) 7.01(t,J=5.7Hz,1H) 7.24
(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.32(d,J=2.6Hz,1H) 8.22(d,J=9.0Hz,1H) 10.57(s,1
H)
【０３３５】実施例７ １−［［４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシ
ベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイルピペ
リジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０３３６】
【化８４】
【０３３７】白色粉末として得た。（収率96％） ・融点 １３１〜１３２℃（白色針状、含水エタノール
から再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.75(m,2H) 1.99(m,2H) 2.52
(m,1H) 3.05(m,1H) 3.91(s,3H) 4.08(m,2H) 4.16(q,J=7.1Hz,2H) 4.48
(d,J=5.7Hz,2H) 6.93(d,J=8.4Hz,1H) 7.12(t,J=5.7Hz,1H) 7.22(dd,J=
2.4,9.0Hz,1H) 7.22(dd,J=2.2,8.4Hz,1H) 7.32(d,J=2.4Hz,1H)7.40(d,
J=2.2Hz,1H) 8.19(d,J=9.0Hz,1H) 10.54(s,1H)
【０３３８】実施例８ １−［［４−クロロ−２−［（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−５−イル）メチル］カルバモイル］フェニル］
ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル
【０３３９】
【化８５】
【０３４０】白色粉末として得た。（収率96％） ・融点 １２０〜１２２℃（白色針状、含水エタノール
から再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.75(m,2H) 2.00(m,2H) 2.52
(m,1H) 3.05(m,2H) 3.22(t,J=8.8Hz,2H) 4.10(m,2H) 4.16(q,J=7.1Hz,2H) 4.49(d,J=5.5Hz,2H) 4.59(t,J=8.8Hz,2H) 6.69(t,J=
5.5Hz,1H) 6.77(d,J=8.1Hz,1H) 7.09(dd,J=1.8,8.1Hz,1H) 7.19
(d,J=1.8Hz,1H) 7.28(dd,J=2.4,9.2Hz,1H) 7.33(d,J=2.4Hz,1H) 8.29
(d,J=9.2Hz,1H) 10.68(s,1H)
【０３４１】実施例９ ５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−２−（イソニコチノイルアミノ）ベンツアミド
【０３４２】
【化８６】
【０３４３】２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.0gをピリジ
ン10mlに溶解し、イソニコチン酸クロリド塩酸塩0.64g
を加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５
０：１）で精製後、酢酸エチルから再結晶し、標記化合
物630mg を白色針状晶として得た。（収率47％）
【０３４４】・融点 ２０４〜２０５℃（酢酸エチル） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１０（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.55 3.94 10.25 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.58 3.99 10.16 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 4.44(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.85(dd,J=1.5,8.1H
z,1H) 6.87(dd,J=0.5,8.1Hz,1H) 6.96(dd,J=0.5,1.5Hz,1H) 7.66(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.78 〜7.82(m,2H) 7.99
(d,J=2.4Hz,1H) 8.60(d,J=9.0Hz,1H) 8.82〜8.87(m,2H) 9.49(t,J=5.9
Hz,1H) 12.62(s,1H)
【０３４５】実施例１０ ５−クロロ−２−（ニコチノイルアミノ）−Ｎ−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３４６】
【化８７】
【０３４７】白色針状晶として得た。（収率81％） ・融点 １５２〜１５４℃（酢酸エチル） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１０（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.55 3.94 10.25 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.42 3.89 10.23 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 4.54(d,J=5.5Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.79(dd,J=0.5,7.9H
z,1H) 6.82(br,1H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz) 6.85(dd,J=0.5,
1.6Hz,1H) 7.43〜7.48(m,2H) 7.50(d,J=2.4Hz,1H) 8.28(ddd,J=
1.6,2.4,8.1Hz,1H) 8.75(d,J=8.8Hz,1H) 8.78(dd,J=1.6,4.8Hz,1H) 9.26
(dd,J=0.4,2.4Hz,1H) 12.28(s,1H)
【０３４８】実施例１１ ５−クロロ−２−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３４９】
【化８８】
【０３５０】２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド5.00g をテト
ラヒドロフラン60mlに溶解し、トリエチルアミン2.52ml
を加え、氷冷下攪拌した。クロロアセチルクロリド1.44
mlを反応液の温度が10℃を超えないように滴下した。１
時間後氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、得られる固体を少量の酢酸エチルで洗浄し、標記化
合物5.37g を微黄色粉末として得た。（収率86％）
【０３５１】・融点 １８６〜１８７℃（白色針状、エ
タノールより再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 4.18(s,2H) 4.52(d,J=5.5Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.49(b
r,1H) 6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.6,7.9Hz,1H) 6.85(dd,J=0.5,1.6Hz,1H) 7.42(dd,J=2.6,8.6Hz,1H)
7.44(d,J=2.6Hz,1H) 8.54(d,J=8.6Hz,1H) 11.75(br,1H)
【０３５２】実施例１２ ２−アセタミド−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３５３】
【化８９】
【０３５４】２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンズアミド 塩酸塩100m
g をテトラヒドロフラン５ml中ジイソプロピルエチルア
ミン150μl 存在下塩化アセチル40μl を反応させ、酢
酸エチル−水抽出後酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
２−アセタミド−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）ベンツアミド85mg得た。（収率84
％）
【０３５５】・融点 １８７〜１８８℃（分解） ・ＭＡＳＳ ３４７（ＭＨ+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 2.21(3H,s) 4.51(2H,d,J=5.5Hz) 5.98(2H,s) 6.41(1
H,brs) 6.81(2H,s) 6.84(1H,s) 7.38〜7.42(2H,m) 8.57(1H,
d,J=8.8Hz) 10.91(1H,brs)
【０３５６】実施例１３ ５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−２−フェノキシカルボニルアミノベンツアミド
【０３５７】
【化９０】
【０３５８】２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンズアミド 塩酸塩100m
g をテトラヒドロフラン５ml中ジイソプロピルエチルア
ミン150μl 存在下クロロ炭酸フェニル50μl を反応さ
せ、酢酸エチル−水抽出後酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）−２−フェノキシカルボニルアミノベンツアミ
ドを110mg を得た。（収率88％）
【０３５９】・融点 １４９〜１５０℃ ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 4.54(2H,d,J=5.6Hz) 5.98(2H,s) 6.41(1H,brs) 6.80
〜6.87(3H,m) 7.17〜7.26(2H,m) 7.37〜7.46(5H,m) 8.38(1H,d,J=9.
2Hz) 10.82(1H,s)
【０３６０】実施例１４ ５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボ
ニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６１】
【化９１】
【０３６２】２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.5gをピリジ
ン15mlに溶解し氷冷した。これにトランス−４−（エト
キカルボニル）シクロヘキサンカルボニルクロリド2.28
g をジクロロメタン５mlに溶解したものを反応温度が10
℃を超えないように滴下した。２時間攪拌後、氷水を加
え酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）で精製しエーテルで結晶化させ、標記化合
物1.30g を無色プリズム晶として得た。（収率55％）
【０３６３】・融点 １５６〜１５８℃（白色針状、エ
タノール水より再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.26(t,J=7.1Hz,3H) 1,43〜1.62(m,4H) 2.06〜2.14
(m,4H) 2.22〜2.36(m,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.50(d,J=5.7
Hz,2H) 5.97(s,2H) 6.70(t,J=5.7Hz,1H) 6.76〜6.85(m,3H) 7.32(dd,J=2.
4,9.0Hz,1H) 7.41(d,J=2.4Hz,1H) 8.54(d,J=9.0Hz,1H) 11.02(s,1
H)
【０３６４】実施例１５ ５−ブロモ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボ
ニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３６５】
【化９２】
【０３６６】白色粉末として得た。（収率79％） ・融点 １４７〜１４９℃（白色針状、ｎーヘキサンー
酢酸エチルより再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.26(t,J=7.1Hz,3H) 1,44〜1.53(m,4H) 2.07〜2.15
(m,4H) 2.25〜2.37(m,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.51(d,J=5.7
Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.51(t like,J=5Hz,1H) 6.78 〜6.83(m,2H) 6.84(d,J
=0.9Hz,1H) 7.53(dd,J=2.4,8.4Hz,1H) 7.55(d,J=2.4Hz,1H) 8.53
(d,J=8.4Hz,1H) 11.02(s,1H)
【０３６７】実施例１６ ５−クロロ−２−［［３−（エトキシカルボニル）アク
リロイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）ベンツアミド
【０３６８】
【化９３】
【０３６９】微黄色針状晶として得た。（収率32％） ・融点 １８１〜１８４℃（酢酸エチルより再結晶） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３１（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 58.54 4.44 6.50 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 58.44 4.41 6.49 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.35(t,J=7.1Hz,3H) 4.28(q,J=7.1Hz,2H) 4.52(d,J=5.
7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.53(m,1H) 6.78〜6.86(m,3H) 6.90(d,J
=15.4Hz,1H) 7.08(d,J=15.4Hz,1H) 7.42〜7.48(m,2H) 8.69(d,J=
9.7Hz,1H) 11.57(s,1H)
【０３７０】実施例１７ ５−クロロ−２−［［５−（エトキシカルボニル）バレ
リル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）ベンツアミド
【０３７１】
【化９４】
【０３７２】白色針状晶として得た。（収率54％） ・融点 １５４〜１５６℃（白色針状、含水エタノール
より再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.67〜1.81(m,4H) 2.35(t,J=7.3
Hz,2H) 2.43(t,J=7.0Hz,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.50(d,J=
5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.52(t,J=5.7Hz) 6.75 〜6.87(m,3H) 7.
37〜7.42(m,2H) 8.57(d,J=9.3Hz,1H) 10.96(s,1H)
【０３７３】実施例１８ ５−クロロ−２−［［４−（メトキシカルボニル）ベン
ゾイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ベンツアミド
【０３７４】
【化９５】
【０３７５】微黄色粉末として得た。（収率73％） ・融点 ２０８〜２１０℃（白色針状、含水エタノール
より再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 3.90(s,3H) 4.42(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.83(d
d,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.86(dd,J=0.5,7.9Hz) 6.95(d,J=0.5Hz,1H) 7.66(dd,
J=2.6,9.0Hz,1H) 7.97(d,J=2.6Hz,1H) 7.99〜8.05(m,2H) 8.11〜8.16
(m,2H) 8.61(d,J=9.0Hz,1H) 9.47(t,J=5.7Hz) 12.50(s,1H)
【０３７６】実施例１９ ５−クロロ−２−［（シクロヘキサンカルボニル）アミ
ノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベン
ツアミド
【０３７７】
【化９６】
【０３７８】白色針状晶として得た。（収率44％） ・融点 １４１〜１４２℃（エチルエーテルより再結
晶） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１５（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 63.69 5.59 6.75 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 63.47 5.60 6.65 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.18〜1.39(m,3H) 1.45〜1.57(m,2H) 1.70(m,1H) 1.
79〜1.87(m,2H) 1.95〜2.03(m,2H) 2.29(m,1H) 4.51(d,J=5.5Hz,2H)
6.54(brt,1H) 6.77〜6.83(m,2H) 6.84(m,1H) 7.37(dd,J=2.2,8.8Hz,
1H) 7.40(d,J=2.2Hz,1H) 8.58(d,J=8.8Hz,1H) 10.91(s,1
H)
【０３７９】実施例２０ ５−クロロ−２−［（１−メチルピペリジン−４−カル
ボニル）アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ベンツアミド
【０３８０】
【化９７】
【０３８１】微黄色針状晶として得た。（収率13％） ・融点 １７７〜１７８℃（酢酸エチルより再結晶） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３０（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.47 5.63 9.77 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.11 5.62 9.70 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.80〜1.92(m,2H) 1.94〜2.06(m,4H) 2.70(m,1H) 2.
29(s,3H) 2.88〜2.98(m,2H) 4.51(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H)
6.52(br,1H) 6.77〜6.86(m,3H) 7.39(dd,J=2.4,9.7Hz,1H) 7.40(d,
J=2.4Hz,1H) 8.60(d,J=9.7Hz,1H) 11.05(s,1H)
【０３８２】実施例２１ ５−ジメチルアミノメチル−２−［［４−（メトキシカ
ルボニル）ベンゾイル］アミノ］−Ｎ−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０３８３】
【化９８】
【０３８４】白色粉末として得た。（収率50％） ・融点 １７１〜１７４℃（白色針状、エタノール水よ
り再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 2.24(s,6H) 3.40(s,2H) 3.96(s,3H) 4.54(d,J=5.7H
z,2H) 5.96(s,2H) 6.79(d,J=7.9Hz,1H) 6.83(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.87
(d,J=1.5Hz,1H) 6.88(br,1H) 7.42(dd,J=1.8,8.4Hz,1H) 7.56(d,J=1.8
Hz,1H) 8.08〜8.13(m,2H) 8.15〜8.21(m,2H) 8.76(d,J=8.4H
z,1H) 12.36(s,1H)
【０３８５】実施例２２ ５−ジメチルアミノメチル−２−［［トランス−４−
（エトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］ア
ミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベ
ンツアミド
【０３８６】
【化９９】
【０３８７】白色粉末として得た。（収率32％） ・融点 １４４〜１４５℃ ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.43〜1.64(m,4H) 2.05〜2.13
(m,4H) 2.20(s,6H) 2.24〜2.35(m,2H) 3.35(s,2H) 4.12(q,J=7.1Hz,2H)
4.50(d,J=5.7Hz,2H) 5.95(s,2H) 6.77(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.80(dd,J=1.
1,7.9Hz,1H) 6.84(dd,J=0.5,1.1Hz) 6.86(t,J=5.7Hz,1H) 7.32(dd,
J=1.8,8.4Hz,1H) 7.48(d,J=1.8Hz,1H) 8.54(d,J=8.4Hz,1H) 11.18(s,1
H)
【０３８８】実施例２３ ５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボ
ニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツ
アミド
【０３８９】
【化１００】
【０３９０】白色粉末として得た。（収率82％） ・融点 １５３〜１５５℃（白色針状、含水エタノール
より再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.27(t,J=7.1Hz,3H) 1.41〜1.62(m,4H) 1.96〜2.35
(m,6H) 2.88〜3.08(br,3H) 4.14(q,J=7.1Hz,2H) 4.45,4.62(b
r,計2H) 5.98(brs,2H) 6.45〜6.59, 6.71〜6.93(br,計3H) 7.2
4(brm,1H) 7.36(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 8.13(d,J=8.8Hz,1H) 8.80
〜9.01(br,1H)
【０３９１】実施例２４ ５−クロロ−２−（４−ヒドロキシピペリジノ）アセト
アミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベ
ンツアミド
【０３９２】
【化１０１】
【０３９３】５−クロロ−２−クロロアセトアミド−Ｎ
−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
570mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、
４−ヒドロキシピペリジン450mg 炭酸カリウム620mg 、
ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム触媒量を加え室温
で１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で
精製した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標
記化合物560mg を白色粉末として得た。（収率84％）
【０３９４】・融点 １４９〜１５２℃（酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４６（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 59.26 5.43 9.42 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 59.28 5.51 9.37 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.55〜1.65(m,2H) 1.68〜1.78(m,2H) 2.19〜2.28(m,2
H) 2.64〜2.73(m,2H) 3.06(s,2H) 3.50(m,1H) 4.39(d,J
=5.9Hz,2H) 4.58(d,J=3.7Hz,1H) 5.99(s,2H) 6.83(dd,J=1.3,8.1H
z,1H) 6.87(d,J=8.1Hz,1H) 6.92(d,J=1.3Hz,1H) 7.54(dd,J=
2.6,9.0Hz,1H) 7.73(d,J=2.6Hz,1H) 8.52(d,J=9.0Hz,1H) 9.23(t,J=
5.9Hz,1H) 11.69(s,1H)
【０３９５】実施例２５ ５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−２−（ピペリジノアセトアミド）ベンツアミド
【０３９６】
【化１０２】
【０３９７】白色粉末として得た。（収率45％） ・融点 １５５〜１５６℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３０（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.47 5.63 9.77 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.38 5.61 9.75 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.32〜1.42(m,2H) 1.52〜1.51(m,4H) 2.35〜2.45(m,4
H) 3.03(s,2H) 4.38(d,J=5.9Hz,2H) 5.98(s,3H) 6.81(dd,J=1.3,7.9H
z,1H) 6.86(d,J=7.9Hz,1H) 6.92(d,J=1.3Hz,1H) 7.54(dd,J=
2.6,9.0Hz,1H) 7.74(d,J=2.6Hz,1H) 8.54(d,J=9.0Hz,1H) 9.25(t,J=
5.9Hz,1H) 11.70(s,1H)
【０３９８】実施例２６ ５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリ
ジノ］アセトアミド−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）ベンツアミド
【０３９９】
【化１０３】
【０４００】白色アモルファスとして得た。（収率99
％） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.24(t,J=7.1Hz,3H) 1.90〜1.98(m,2H) 1.98〜2.10
(m,2H) 2.26〜2.36(m,3H) 2.81〜2.90(m,2H) 3.10(s,2H) 4.
13(q,J=7.1Hz,2H) 4.50(d,J=5.9Hz,2H) 5.96(s,2H) 6.71(t,J=5.9Hz,1H) 6.77(dd,J=0.4,7.9Hz,1H) 6.81(dd,J=1.8,7.9Hz,1H) 6.85(dd,J=0.4,1.8Hz,1H) 7.30(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.40(d,J=2.4Hz,1H) 8.49(d,J=9.0Hz,1H) 11.61(s,1
H)
【０４０１】実施例２７ ５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−２−［（４−メチルピペラジノ）アセトアミド］
ベンツアミド
【０４０２】
【化１０４】
【０４０３】白色粉末として得た。（収率70％） ・融点 １６２〜１６４℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４５（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 59.39 5.66 12.59 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 58.80 5.66 12.45 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 2.35(s,3H) 2.50〜2.75(m,8H) 3.17(s,2H) 4.53(d,J
=5.7Hz,2H) 5.97(s,2H) 6.40(br,1H) 6.77 〜6.82(m,2H) 6.85
(m,1H) 7.39(dd,J=2.0,8.8Hz,1H) 7.41(d,J=2.0Hz,1H) 8.57
(d,J=8.8Hz,1H) 11.56(br,1H)
【０４０４】実施例２８ ５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−２−［（３−オキソピペラジノ）アセトアミド］
ベンツアミド
【０４０５】
【化１０５】
【０４０６】白色りん片状晶を得た。（収率52％） ・融点 ２０２〜２０３℃（含水エタノールより再結
晶） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４５（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 56.70 4.76 12.59 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 56.65 4.78 12.56 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 2.65(t,J=5.3Hz,2H) 3.10(s,2H) 3.21(s,2H) 3.23〜
3.30(m,2H) 4.36(d,J=5.7Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.81(dd,J=1.6,8.0H
z,1H) 6.88(d,J=8.0Hz,1H) 6.90(d,J=1.6Hz,1H) 7.56(dd,J=
2.6,9.0Hz,1H) 7.77(d,J=2.6Hz,1H) 7.83(brs,1H) 8.52(d,J=9.0Hz,1
H) 9.26(t,J=5.7Hz,1H) 11.72(s,1H)
【０４０７】実施例２９ ５−クロロ−２−［４−（エトキシカルボニル）ブチル
アミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
ベンツアミド
【０４０８】
【化１０６】
【０４０９】６−クロロ−１−［４−（エトキシカルボ
ニル）ブチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベ
ンツオキサジン−２，４−ジオン 3.50gをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド35mlに溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン0.13g 、３，４−メチレンジオキシベンジルアミ
ン1.47mlを加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え酢
酸エチルで抽出し１Ｎ−塩酸、飽和炭素水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マブネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体をエタノー
ルで洗浄し、標記化合物3.35g を微黄色粉末として得
た。（収率72％）
【０４１０】・融点 ８９〜９１℃（白色針状 含水エ
タノールから再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.65〜1.80(m,4H) 2.35(t,J=7.0
Hz,2H) 3.13(m,2H) 4.13(q,J=7.1Hz,2H) 4.46(d,J=5.7Hz,2H) 5.96(s,2H)
6.26(brt,1H) 6.60(d,J=9.0Hz,1H) 6.76〜6.81(m,2H) 6.83(m,1H) 7.22(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.26(d,J=2.4Hz,1H) 7.52
(brt,1H)
【０４１１】実施例３０ ５−クロロ−２−［３−（エキトシカルボニル）プロピ
ルアミノ］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ベンツアミド
【０４１２】
【化１０７】
【０４１３】淡黄色固体を得た。（収率88％） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.26(t,J=7.1Hz,3H) 1.97(m,2H) 2.42(t,J=7.3Hz,2H)
3.19(m,2H) 4.14(q,J=7.1Hz,2H) 4.47(d,J=5.5Hz,2H) 5.96(s,2H)
6.26(m,1H) 6.64(d,J=8.8Hz,1H) 6.76〜6.82(m,2H) 6.83(m,1H) 7.22(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 7.27(d,J=2.4Hz,1H) 7.57
(m,1H)
【０４１４】実施例３１ ５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４１５】
【化１０８】
【０４１６】微灰色粉末を得た。（収率94％） ・融点 １５２〜１５４℃（白色針状 含水エタノール
より） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 2.76(d,J=5.1Hz,3H) 4.31(d,J=5.9Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.64(d,J=9.0Hz,1H) 6.73(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.85
(d,J=7.9Hz,1H) 6.88(d,J=1.5Hz,1H) 7.31(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.64
(d,J=2.6Hz,1H) 7.74(q,J=5.1Hz,1H) 8.93(t,J=5.9Hz,1H)
【０４１７】実施例３２ ５−クロロ−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジ
ル］−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベン
ツアミド
【０４１８】
【化１０９】
【０４１９】微黄色粉末を得た。（収率89％） ・融点 １５６〜１５８℃（白色針状 含水エタノール
より） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 3.91(s,3H) 4.46(d,J=5.5Hz,2H) 4.50(d,J=5.5Hz,2H)
5.97(s,2H) 6.29(brt,J≒5Hz,1H) 6.46(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J
=0.7,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.5,7.9Hz) 6.85(dd,J=0.7,1.5Hz) 7.14(d
d,J=2.6,9.0Hz) 7.31(d,J=2.6Hz,1H) 7.38〜7.43(m,2H) 7.97〜8.02
(m,2H) 8.16(brt, J=5Hz,1H)
【０４２０】実施例３３ ５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）−２−（４−ピコリル）アミノベンツアミド
【０４２１】
【化１１０】
【０４２２】60％水素化ナトリウム（鉱物油懸濁）1.34
g をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド50mlに懸濁させ、６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンツオ
キサジン3.0gを少量づつ加えた。室温で１時間攪拌した
後、４−ピコリルクロリド塩酸塩を少量ずつ加えた。1.
5 時間後50℃に加温し24時間攪拌した。反応液を放冷
し、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン2.1ml 、
４−ジメチルアミノピリジン0.19g を加え、室温で１時
間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）
で精製した。エタノールから再結晶し、標記化合物870m
g を白色針状晶として得た。（収率14％）
【０４２３】・融点 １６３〜１６６℃ ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）３９６（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 63.72 4.58 10.62 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 63.79 4.57 10.62 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 4.43(d,J=5.9Hz,2H) 4.51(d,J=5.7Hz,2H) 5.97(s,2H)
6.40(m,1H) 6.40(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.85(dd,J=0.5,1.5Hz,1H) 7.15(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.24 〜7.27(m,2H) 7.33
(d,J=2.4Hz,1H) 8.21(t,J=5.9Hz,1H) 8.52〜8.55(m,2H)
【０４２４】実施例３４ ５−クロロ−２−［［トランス−４−（エトキシカルボ
ニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ−Ｎ−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４２５】
【化１１１】
【０４２６】淡黄色粉末を得た。（収率11％） ・融点 １２８〜１２９℃（淡黄色針状 含水エタノー
ルから再結晶） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 0.98〜1.11(m,2H) 1.25(t,J=7.1Hz,3H) 1.38〜1.51
(m,2H) 1.63(m,1H) 1.90〜1.99(m,2H) 1.99〜2.06(m,2H) 2.25(m,1H) 2.
95〜3.02(m,2H) 4.12(q,J=7.1Hz,2H) 4.48(q,J=5.7Hz,2H) 5.96(s,2H)
6.21(brt,1H) 6.60(d,J=9.0Hz,1H) 6.76〜6.82(m,2H) 6.83(m,1H) 7.21(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.26(d,J=2.6Hz,1H) 7.65
(br,t,1H)
【０４２７】実施例３５ ２−［（４−カルボキシブチリル）アミノ］−５−クロ
ロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツ
アミド
【０４２８】
【化１１２】
【０４２９】２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド1.0gをピリジ
ン10mlに溶解し、無水グルタル酸0.41g を加え、室温で
20時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、
１Ｎ−水酸化ナトリウムで抽出した。水層を濃塩酸で約
pH２とし、析出物を濾取した。含水エタノールから再結
晶し標記化合物500mg を白色粉末として得た。（収率36
％）
【０４３０】・融点 １５４〜１５５℃（含水エタノー
ル） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４１９（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 57.35 4.57 6.69 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 57.17 4.56 6.64 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.80(dt,J=7.3,7.5Hz,2H) 2.28(t,J=7.3Hz,2H) 2.38
(t,J=7.5Hz,2H) 4.37(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(dd,J=1.6,7.9H
z,1H) 6.87(dd,J=0.4,7.9Hz,1H) 6.93(dd,J=0.4,1.6Hz,1H) 7.55(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.38
(d,J=9.0Hz,1H) 9.30(t,J=5.9Hz,1H) 11.17(s,1H)
【０４３１】実施例３６ ２−［（３−カルボキシプロピオニル）アミノ］−５−
クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベ
ンツアミド
【０４３２】
【化１１３】
【０４３３】白色針状晶として得た。（収率38％） ・融点 ２１７〜２２０℃（エタノール） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４０５（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 56.37 4.23 6.92 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 56.24 4.25 6.88 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 2.48〜2.60(m,4H) 4.38(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(ddd,J=0.4,1.7,7.9Hz,1H) 6.87(dd,J=1.7,7.9Hz,
1H) 6.93(dd,J=0.4,1.7Hz,1H) 7.55(dd,J=2.4,9.0Hz,1H)
7.83(d,J=2.4Hz,1H) 8.38(d,J=9.0Hz,1H) 9.31(t,J=5.9Hz,1H) 11.24(s,1
H)
【０４３４】実施例３７ ２−［Ｎ−（４−カルボキシブチリル）−Ｎ−メチル］
アミノ−５−クロロ−Ｎ′−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）ベンツアミド
【０４３５】
【化１１４】
【０４３６】白色アモルファスを得た。（収率39％） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３３（ＭＨ+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ3 ） 1.75〜1.86(m,2H) 1.99〜2.48(m,4H) 3.15,3.22(s,計
3H) 4.41(dd,J=5.7,14.5Hz,1H) 4.46(dd,J=5.7,14.5Hz,1H)
5.94(s,2H) 6.69,7.04(m,計1H) 6.73 〜6.82(m,3H) 7.05,7.12(d,
J ≒8.4Hz,計1H) 7.40,7.44(dd,J=2.4,8.4Hz,1H) 7.47,7.60(d,J=2.4Hz,
1H)
【０４３７】実施例３８ １−［［４−クロロ−２−［（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］
ピペリジン−４−カルボン酸
【０４３８】
【化１１５】
【０４３９】１−［［４−クロロ−２−［（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］カ
ルバモイル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステ
ル10.09gにエタノール100ml 、テトラヒドロフラン100m
l 、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液65mlを加え、室温で
２時間攪拌した。水100ml を加え、反応液を濃縮した。
水と酢酸エチルを加え、水層を分離した。有機層を１Ｎ
−水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、先程の水層と合
し、濃塩酸で約pH２とした。析出物を炉取し、含水エタ
ノールから再結晶し、標記化合物6.84g を白色針状晶と
して得た。（収率72％）
【０４４０】・融点 ２６３〜２６４℃（含水エタノー
ル） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４６０（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 57.46 4.82 9.14 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 57.39 4.73 9.09 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.46(m,2H) 1.86(m,2H) 2.49(m,1H) 2.98(m,2H) 3.
91(m,2H) 4.38(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.81(dd,J=1.5,8.1H
z,1H) 6.86(d,J=8.1Hz,1H) 6.91(d,J=1.5Hz,1H) 7.49(dd,J=
2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.31(d,J=9.0Hz,1H) 9.35(t,J=
5.7Hz) 11.06(s,1H)
【０４４１】実施例３９ ２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボ
ニル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル〕ベンツアミド
【０４４２】
【化１１６】
【０４４３】５−クロロ−２−［トランス−４−（エト
キシカルボニル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ−
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミ
ド10.0g にエタノール100ml 、テトラヒドロフラン100m
l 、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液65mlを加え、室温で
８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にとかし、
逆層シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；水→30％含
水メタノール）で精製した。フラクションを合し、濃縮
しメタノールを留去した。１Ｎ−塩酸で酸性とし析出物
を濾取した。含水エタノールから再結晶し、標記化合物
7.10g を白色針状晶として得た。（収率75％）
【０４４４】・融点 ２２８〜２３０℃（含水エタノー
ル） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４５９（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 60.20 5.05 6.10 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 59.95 5.11 6.08 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.31〜1.48(m,4H) 1.87〜2.03(m,4H) 2.13〜2.29(m,2
H) 4.38(d,J=5.7Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(dd,J=1.6,7.9H
z,1H) 6.87(d,J=7.9Hz,1H) 6.93(d,J=1.6Hz,1H) 7.54(dd,J=
2.6,9.0Hz,1H) 7.83(d,J=2.6Hz,1H) 8.40(d,J=9.0Hz,1H) 9.32(t,J=
5.7Hz,1H) 11.19(s,1H)
【０４４５】実施例４０ ２−（５−カルボキシバレリル）アミノ−５−クロロ−
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミ
ド
【０４４６】
【化１１７】
【０４４７】白色針状晶として得た。（収率30％） ・融点 １９７〜１９９℃（エタノール） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３３（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 58.27 4.89 6.47 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 58.03 4.96 6.38 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.49〜1.63(m,4H) 2.23(t,J=7.3Hz,2H) 2.34(t,J=6.8
Hz,2H) 4.37(d,J=5.7Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.82(dd,J=1.6,7.9H
z,1H) 6.87(dd,J=0.4,7.9Hz,1H) 6.93(dd,J=0.4,1.6Hz,1H) 7.55(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.39
(d,J=9.0Hz,1H) 9.30(t,J=5.7Hz,1H) 11.15(s,1H)
【０４４８】実施例４１ ２−（４−カルボキシベンゾイル）アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル〕ベンツア
ミド
【０４４９】
【化１１８】
【０４５０】白色針状晶として得た。（収率74％） ・融点 ２６０〜２６２℃（含水エタノール） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４５３（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 61.00 3.78 6.19 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 60.83 3.98 6.09 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 4.42(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.83(dd,J=1.5,7.9H
z,1H) 6.86(dd,J=0.5,7.9Hz,1H) 6.95(dd,J=0.5,1.5Hz,1H) 7.66(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.97(d,J=2.4Hz,1H) 7.98〜8.03(m,2H) 8.09〜8.15(m,2H) 8.62(d,J=9.0H
z,1H) 9.47(t,J=5.7Hz,1H) 12.50(s,1H)
【０４５１】実施例４２ １−［［４−クロロ−２−［［（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−イル）メチル］カルバモイル］フェニ
ル］カルバモイル］ピペジリン−４−カルボン酸
【０４５２】
【化１１９】
【０４５３】白色針状晶として得た。（収率26％） ・融点 ２５８〜２５９℃（含水エタノール） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４５８（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 60.33 5.28 9.18 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 60.18 5.25 9.16 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.47(m,2H) 1.86(m,2H) 2.47(m,1H) 2.99(m,2H) 3.
15(t,J=8.8Hz,2H) 3.91(m,2H) 4.38(d,J=5.9Hz,2H) 4.50(t,J=8.8Hz,2H) 6.70(d,J=8.2Hz,1H) 7.05(dd,J=1.8,8.2Hz,1H) 7.20
(d,J=1.8Hz,1H) 7.48(dd,J=2.6,9.2Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.32
(d,J=9.2Hz,1H) 9.34(t,J=5.9Hz,1H) 11.12(s,1H)
【０４５４】実施例４３ １−［［４−クロロ−２−（３−クロロ−４−メトキシ
ベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイル］ピ
ペジリン−４−カルボン酸
【０４５５】
【化１２０】
【０４５６】白色針状晶として得た。（収率63％） ・融点 ２８８〜２９１℃（含水エタノール） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４８０（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 55.01 4.83 8.75 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 54.80 4.81 8.64 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.47(m,2H) 1.86(m,2H) 2.46(m,1H) 2.99(m,2H) 3.
83(s,3H) 3.91(m,2H) 4.40(d,J=5.7Hz,2H) 7.11(d,J=8.6Hz,1H) 7.28(dd,J=2.0,8.6Hz,1H) 7.40(d,J=2.0Hz,1H) 7.49(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.82(d,J=2.6Hz,1H) 8.31
(d,J=9.0Hz,1H) 9.37(t,J=5.7Hz) 11.02(s,1H)
【０４５７】実施例４４ ２−（３−カルボキシアクリロイル）アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツ
アミド
【０４５８】
【化１２１】
【０４５９】白色針状晶として得た。（収率９％） ・融点 ２５６〜２５８（分解）℃（エタノール） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４０３（ＭＨ+ ） ・元素分析値 計算値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 56.66 3.75 6.95 実測値 Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 56.17 3.68 6.75 ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 4.38(d,J=5.7Hz,2H) 5.98(s,2H) 6.64(d,J=15.4Hz,1
H) 6.82(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.86(d,J=7.9Hz,1H) 6.93
(d,J=1.5Hz,1H) 7.00(d,J=15.4Hz,1H) 7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1H) 7.83
(d,J=2.4Hz,1H) 8.29(d,J=8.8Hz,1H) 9.29(t,J=5.7Hz,1H) 11.49(s,1
H)
【０４６０】実施例４５ ５−ブロモ−２−（トランス−４−カルボキシシクロヘ
キサンカルボニル）アミノ−Ｎ−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ベンツアミド
【０４６１】
【化１２２】
【０４６２】白色針状晶として得た。（収率74％） ・融点 ２３６〜２３８℃（白色針状 含水エタノール
より） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.31〜1.47(m,4H) 1.85〜2.03(m,4H) 2.14〜2.30(m,2
H) 4.38(d,J=5.9Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.81(dd,J=1.5,7.9H
z,1H) 6.87(d,J=7.9Hz,1H) 6.93(d,J=1.5Hz,1H) 7.67(dd,J=
2.4,9.0Hz,1H) 7.94(d,J=2.4Hz,1H) 8.35(d,J=9.0Hz,1H) 9.33(t,J=
5.9Hz,1H) 11.20(s,1H) 12.09(br,1H)
【０４６３】実施例４６ ２−（トランス−４−カルボキシシクロヘキサンカルボ
ニル）アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミド
【０４６４】
【化１２３】
【０４６５】白色プリズム晶として得た。（収率78％） ・融点 ２０２〜２０４℃（白色プリズム 含水エタノ
ールより） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.24〜1.50(m,4H) 1.66〜2.01(m,4H) 2.10〜2.42(m,2
H) 2.67,2.83(s,計3H) 4.22,4.51(s, 計2H) 6.00,6.01
(s, 計2H) 6.62〜6.67,6.80 〜6.89(m, 計2H) 6.77,7.02(s, 計1
H) 7.35〜7.57(m,3H) 9.57,9.62(s,計1H) 12.08(br,1H)
【０４６６】実施例４７ トランス−４−［４−クロロ−２−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）カルバモイル〕フェニル〕アミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
【０４６７】
【化１２４】
【０４６８】５−クロロ−２−［［トランス−４−（エ
トキシカルボニル）シクロヘキシル］メチル］アミノ−
Ｎ−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ベンツアミ
ド800mg にエタノール７ml、テトラヒドロフラン７ml、
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液７mlを加え室温で17時間
攪拌した。反応液を濃縮し、逆層シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；水→40％メタノール）で精製し
た。フラクションを合し、濃縮乾固した。得られた固体
を２−プロパノールで洗浄し標記化合物780mg を微黄色
粉末として得た。（収率98％）
【０４６９】・融点 ２６６〜２７１℃（分解）℃ ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４８９（（Ｍ＋Ｎａ）+ ），４
６７（ＭＨ+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 0.85〜1.00(m,2H) 1.13〜1.28(m,2H) 1.44(m,1H) 1.
69〜1.80(m,2H) 1.80〜1.92(m,2H) 2.85〜2.97(m,2H) 4.32(d,J=5.5H
z,2H) 5.98(s,2H) 6.67(d,J=9.3Hz,1H) 6.78(dd,J=1.5,7.8Hz,1H) 6.85
(d,J=7.8Hz,1H) 6.88(d,J=1.5Hz,1H) 7.26(dd,J=2.4,9.3Hz,1H) 7.66
(d,J=2.4Hz,1H) 7.97(t,J=5.5Hz,1H) 9.03(t,J=5.7Hz,1H)
【０４７０】実施例４８ ４−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノメチル安息
香酸ナトリウム塩
【０４７１】
【化１２５】
【０４７２】微黄色粉末として得た。（収率88％） ・融点 ＞３００℃ ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４６１（ＭＨ+ ），４８３
（（Ｍ＋Ｎａ）+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 4.33(d,J=5.7Hz,2H) 4.36(d,J=5.5Hz,2H) 5.99(s,2H) 6.63(d,J=9.0Hz,1H) 6.80(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.88
(d,J=7.9Hz,1H) 6.90(d,J=1.5Hz,1H) 7.20(d,J=8.1Hz,2H) 7.23(dd,J=
2.6,8.1Hz,1H) 7.67(d,J=2.6Hz,1H) 7.81(d,J=8.1Hz,2H) 8.29(t,J=
5.7Hz,1H) 9.03(t,J=5.5Hz,1H)
【０４７３】実施例４９ ４−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノ酪酸ナトリ
ウム塩
【０４７４】
【化１２６】
【０４７５】微黄色粉末として得た。（収率35％） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４３５（ＭＨ＋Ｎａ+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.71(m,2H) 1.98(m,2H) 3.06(m,2H) 4.32(d,J=4.4H
z,2H) 5.98(s,2H) 6.72(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J=1.1,7.9Hz,1H) 6.85
(d,J=7.9Hz,1H) 6.89(d,J=1.1Hz,1H) 7.25(dd,J=2.4,9.0Hz,1H) 7.64
(d,J=2.4Hz,1H) 7.86(t,J=4.4Hz,1H) 9.00(t,J=5.5Hz)
【０４７６】実施例５０ ５−［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジル）カルバモイル］フェニル］アミノ吉草酸ナト
リウム塩
【０４７７】
【化１２７】
【０４７８】微黄色粉末として得た。（収率41％） ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）４４９（（Ｍ＋Ｎａｌ）+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.48〜1.60(m,4H) 1.88〜1.98(m,2H) 2.99〜3.08(m,2
H) 4.32(d,J=5.3Hz,2H) 5.97(s,2H) 6.66(d,J=9.0Hz,1H) 6.79(dd,J=1.5,7.9Hz,1H) 6.85(d,J=7.9Hz) 6.89(d,J
=1.5Hz,1H) 7.27(dd,J=2.4,9.0Hz) 7.67(d,J=2.4Hz,1H) 7.87(t,J
=5.3Hz,1H) 9.04(t,J=5.3Hz,1H)
【０４７９】実施例５１ １−［［［４−クロロ−２−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）カルバモイル］フェニル］カルバモイルメ
チル］ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
【０４８０】
【化１２８】
【０４８１】塩白色粉末として得た。（収率76％） ・融点 ２４４〜２４９（分解）℃ ・ＭＡＳＳ （ＦＡＢ）５１８（（Ｍ＋Ｎａ）+ ），４
９６（ＭＨ+ ） ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 1.68〜1.85(m,4H) 2.05〜2.16(m,2H) 2.67〜2.77(m,2
H) 3.01(s,2H) 3.42(br,1H) 4.38(br,s,2h) 5.98(s,2H) 6.85(dd,J=1.3,8.1Hz,1H) 6.87(dd,J=0.7,8.1Hz,1H) 6.93(d,J=0.7Hz,1H) 7.52(dd,J=2.6,9.0Hz,1H) 7.74
(d,J=2.6Hz,1H) 8.48(d,J=9.0Hz,1H) 9.38(br,1H) 11.59(br,1H)
【０４８２】実施例５２ ４−［［［４−ジメチルアミノメチル−２−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）カルバモイル］フェニル］
カルバモイル］安息香酸ナトリウム塩
【０４８３】
【化１２９】
【０４８４】白色粉末として得た。（収率48％） ・融点 ２８０（分解）℃ ・ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ） 2.16(s,6H) 3.38(s,2H) 4.33(d,J=4.9Hz,2H) 5.98
(s,2H) 6.82〜6.88(m,2H) 6.95(s,1H) 7.48(dd,J=0.5,8.4Hz,
1H) 7.92(d,J=0.5Hz,1H) 7.82(d,J=8.1Hz,2H) 7.99(d,J=
8.1Hz,1H) 8.59(d,J=8.4Hz,1H) 9.45(br,1H) 12.42(s,1H)
【０４８５】実施例 ５３ 2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ-N-(3,4-メチレンジオ
キシベンジル) ベンツアミド
【０４８６】
【化１３０】
【０４８７】2-アミノ-5- ブロモ-4- メトキシ安息香酸
1.50g 、ピペロニルアミン0.84ml、1-(3- ジメチルアミ
ノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩1.29g 、
1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.91g 、トリエチルア
ミン0.93mlをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、室
温で20時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を濾取し
た。表記化合物2.19g を微橙色粉末として得た。（収率
100 ％）
【０４８８】融点 143-144 ℃ MASS 378(M+)
【０４８９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.85 (3H,
s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.81 (2H, s), 5.95
(2H, s), 6.15 (1H, s), 6.15 (1H, m),6.77 (1H, dd,
J = 7.9, 0.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.9, 2.2 Hz),
6.83 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.44 (1H, s)
【０４９０】実施例 ５４ 2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル)-4-メトキシベンツアミド
【０４９１】
【化１３１】
【０４９２】実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡
橙色粉末として得た。（収率100 ％）
【０４９３】融点 146-148 ℃ MASS 400(M+)
【０４９４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.85 (3H,
s), 3.89 (3H, s),4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.81
(2H, s), 6.15 (1H, s),6.23 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.
89 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2
Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.45 (1H, s)
【０４９５】実施例 ５５ 2-アミノ-5- クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０４９６】
【化１３２】
【０４９７】実施例５３と同様の方法で表記化合物を微
黄土色粉末として得た。（収率93％）
【０４９８】融点 176-178 ℃ MASS 324(M+)
【０４９９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3H,
s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.54 (2H, s), 6.28
(1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.90 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),7.21 (1
H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５００】実施例 ５６ 2-アミノ-5- クロロ-N-[(2- メトキシ-5- ピリジル) メ
チル] ベンツアミド
【０５０１】
【化１３３】
【０５０２】実施例５３と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率73％）
【０５０３】融点 156-159 ℃ MASS 292(MH+)
【０５０４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.94 (3H,
s), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.54 (2H, s), 6.22
(1H, s), 6.63 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.75 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz),7.25 (1
H, dd, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, ｄd, J = 8.4, 2.6 H
z),8.14 (1H, d, J = 2.6 Hz)
【０５０５】実施例 ５７ 2-アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-5-トリフ
ルオロメトキシベンツアミド
【０５０６】
【化１３４】
【０５０７】実施例５３と同様の方法で表記化合物を微
黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５０８】融点 150-153 ℃ MASS 354(M+)
【０５０９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.50 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 5.59 (2H, s),5.96 (2H, s), 6.19
(1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.78 (1H, dd, J
=7.9, 0.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz),6.8
5 (1H, dd, J =1.5, 0.5 Hz), 7.09 (1H, m),7.14 (1H,
d, J = 2.6 Hz)
【０５１０】実施例 ５８ 2-アミノ-5- クロロ-N-(3-シアノ-4- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０５１１】
【化１３５】
【０５１２】実施例５３と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５１３】融点 174-177 ℃ MASS 315(M+)
【０５１４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.89 (3H,
s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.59 (2H, s), 6.73
(1H, d, J = 8.8 Hz),7.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 H
z), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.58 - 7.66 (3H, m),
8.89 (1H, t, J =5.7 Hz)
【０５１５】実施例 ５９ 2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０５１６】
【化１３６】
【０５１７】実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡
橙色粉末として得た。（収率98％）
【０５１８】融点 168-170 ℃ MASS 370(M+)
【０５１９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3H,
s), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.56 (2H, s), 6.30
(1H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.90 (1H, d, J
= 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),7.27 (1
H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５２０】実施例 ６０ 2-アミノ-5- クロロ-N-(4-クロロ-3- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０５２１】
【化１３７】
【０５２２】実施例５３と同様の方法で表記化合物を微
黄土色粉末として得た。（収率99％）
【０５２３】融点 162-163 ℃ MASS 324(M+)
【０５２４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.91 (3H,
s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.54 (2H, s), 6.31
(1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.87 (1H, dd, J
= 8.1, 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.16 (1
H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz),
7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz)
【０５２５】実施例 ６１ 2-アミノ-5- シアノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０５２６】
【化１３８】
【０５２７】実施例１と同様の方法で表記化合物を微黄
色粉末として得た。（収率88％）
【０５２８】融点 163-166 ℃ MASS 295(M+)
【０５２９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.49 (2H,
d, J = 5.5 Hz), 5.96 (2H, s),6.22 (1H, s), 6.40
(1H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.79 (1H, d, J =
8.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz),6.84 (1
H, d, J =1.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz),
7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz)
【０５３０】実施例 ６２ 2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ
ベンツアミド
【０５３１】
【化１３９】
【０５３２】実施例５３と同様の方法で表記化合物を淡
黄色粉末として得た。（収率100 ％）
【０５３３】融点 184-186 ℃ MASS 316(MH+)
【０５３４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 3.90 (3H,
s), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.23 (2H, s), 6.47
(1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.92 (1H, d, J
= 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),7.37 (1
H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz),
7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０５３５】実施例 ６３ 2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ニトロ
ベンツアミド
【０５３６】
【化１４０】
【０５３７】実施例５３と同様の方法で表記化合物を黄
色粉末として得た。（収率79％）
【０５３８】融点 194-198 ℃ MASS 336(M+)
【０５３９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ； 3.90 (3H,
s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.50 - 6.64 (3H, m),
6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz),6.91 (1H, d, J = 8.4 H
z), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),7.38 (1H, d, J
= 2.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),8.34 (1
H, d, J = 2.4 Hz)
【０５４０】実施例 ６４ 2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ジメチ
ルスファモイルベンツアミド
【０５４１】
【化１４１】
【０５４２】実施例５３と同様の方法で表記化合物を微
黄色粉末として得た。（収率93％）
【０５４３】融点 195-199 ℃ MASS 398(MH+)
【０５４４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；2.66 (6H,
s), 3.89 (3H, s),4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.26 (2
H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz),6.89 (1H, d, J =
8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),7.24 (1H, dd, J
= 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.54 (1H,
dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０５４５】実施例 ６５ 2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-メチル
スファモイルベンツアミド
【０５４６】
【化１４２】
【０５４７】実施例５３と同様の方法で表記化合物を微
黄色粉末として得た。（収率78％）
【０５４８】融点 154-155 ℃ MASS 383(M+)
【０５４９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；2.57 (3H,
d, J = 5.5 Hz), 3.87 (3H, s),4.47 (2H, d, J = 5.9
Hz), 4.66 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.26 (2H, s),6.68
(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.01
(1H, t, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 H
z),7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.
6, 2.2 Hz),7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz)
【０５５０】実施例 ６６ 2-アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-5-(1- ピ
ラゾリル) ベンツアミド
【０５５１】
【化１４３】
【０５５２】N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-2-ニ
トロ-5-(1-ピラゾリル) ベンツアミド1.80g をテトラヒ
ドロフラン120ml に溶解し10％パラジウムーカーボン
（含水品）1.8gを加え室温、１気圧で接触還元を行なっ
た。13時間後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し
た。得られる残渣にエーテルを加え結晶化させ、濾取し
た。表記化合物1.50g を白色粉末として得た。（収率91
％）
【０５５３】融点 146-147 ℃ MASS 336(M+)
【０５５４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.50 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 5.65 (2H, s),5.95 (2H, s), 6.42 (1
H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz),6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz),
6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz),6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.
6 Hz), 6.85 (1H, d, J =1.6 Hz),7.41 (1H, dd, J =
8.8, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.69 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.4Hz)
【０５５５】実施例 ６７ 2-アミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-5-(1,2,4
- トリアゾール-1- イル) ベンツアミド
【０５５６】
【化１４４】
【０５５７】実施例６６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率94％）
【０５５８】融点 163-164 ℃ MASS 338(MH+)
【０５５９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；4.51 (2H,
d, J = 5.5 Hz), 5.79 (2H, s),5.96 (2H, s), 6.48 (1
H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz),6.78 (1H, d, J =
8.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz),6.85 (1H,
d, J =1.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz),7.62
(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.37 (1H, s)
【０５６０】実施例 ６８ 2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ
-4- メトキシベンツアミド
【０５６１】
【化１４５】
【０５６２】2-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メト
キシベンジル)-4-メトキシベンツアミド4.67g をN-メチ
ル-2- ピロリドン10mlに溶解し、シアン化第一銅1.15g
を加え、180 ℃で4 時間攪拌した。エチレンジアミン水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：2 ）で
精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物
1.58g を微黄色粉末として得た。（収率39％）
【０５６３】融点 184-185 ℃ MASS 346(MH+)
【０５６４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ；3.88 (3H,
s), 3.90 (3H, s),4.48 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.08 (1
H, s), 6.32 - 6.42 (3H, m),6.91 (1H, d, J = 8.4 H
z), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),7.36 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 7.59 (1H, s)
【０５６５】実施例 ６９ 7-アミノ-4- ブロモ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジ
ル) イソインドリン
【０５６６】
【化１４６】
【０５６７】7-アミノ-4- ブロモイソインドリン0.35g
をN,N-ジメチルホルムアミド50mlに懸濁させ、60％水素
化ナトリウム0.29g 加え、室温で45分 撹拌した。ピペ
ロニルクロリド0.29g を加え更に、室温で4 時間 撹拌
した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 で精製した。得
られる固体をn-ヘキサンで洗浄し表記化合物0.25g を淡
黄色粉末として得た。（収率46％）
【０５６８】融点 151-153 ℃ MASS 361(MH+)
【０５６９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 4.08 (2H,
s), 4.63 (2H,s), 5.26 (2H, s),5.95 (2H, s), 6.50
(1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 - 6.79 (3H, m),7.28 (1
H, d, J = 8.6 Hz)
【０５７０】実施例 ７０ 8-アミノ-5- ブロモ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジ
ル)-1,2,4-テトラヒドロ-1- イソキノリン
【０５７１】
【化１４７】
【０５７２】実施例６９と同様の方法で表記化合物を微
黄色粉末として得た。（収率84％）
【０５７３】融点 151-153 ℃ MASS 361(MH+)
【０５７４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 2.94 (2H,
t, J = 6.6 Hz),3.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.63 (2H,
s), 5.94 (2H, s), 6.18 (2H, s),6.46 (1H, d, J =
8.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.9, 0.5 Hz),6.78 (1H,
dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 1.2, 0.7 H
z),7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz)
【０５７５】実施例 ７１ 1-[[4-クロロ-2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル) カ
ルバモイル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピ
ペリジン
【０５７６】
【化１４８】
【０５７７】1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル] カ
ルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン0.5g、ピペロニル
アミン0.42ml、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
0.38g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール0.25g 、4-ジ
メチルアミノピリジン25mgをN,N-ジメチルホルムアミド
8ml に加え、室温で61時間攪拌した。反応液に水、酢酸
エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N-
塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジ
クロロメタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。得ら
れる残渣をn-ヘキサン- 酢酸エチルで結晶化させ、含水
エタノールから再結晶した。表記化合物0.39g を白色粉
末として得た。（収率53％）
【０５７８】融点 151-155 （分解）℃ MASS 432(MH+)
【０５７９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; .56 (2H,
m), 1.74 (1H,m), 1.95 (2H, m),3.21 (2H, ddd, J = 1
3.6, 9.3, 3.3 Hz), 3.83 - 3.97 (3H, m),4.47 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J=7.9,
0.5 Hz),6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.85 (1H,
dd, J = 1.6, 0.5 Hz),7.03 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.2
5 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz),7.33 (1H, d, J = 2.4 H
z), 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.57 (1H, s)
【０５８０】実施例 ７２ 1-[[4-ブロモ-2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル) カ
ルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4-
カルボン酸エチルエステル
【０５８１】
【化１４９】
【０５８２】1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル] カ
ルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル
1.2g、ピペロニルアミン0.56ml、1,3-ジシクロヘキシル
カルボジイミド 0.68g、1-ヒドロキシベンツトリアゾー
ル0.45g 、4-ジメチルアミノピリジン触媒量をN,N-ジメ
チルホルムアミド10mlに加え、室温で20時間攪拌した。
反応液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機
層を分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 で精製し
た。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.27g
を白色粉末として得た。（収率77％）
【０５８３】融点 156-159 ℃ MASS 532(MH+)
【０５８４】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ;1.27 (3H,
t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),1.99 (2H, m), 2.52 (1
H, m), 3.05 (2H, m), 4.09 (2H, m),4.16 (2H, q, J =
7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),
6.79 (1H, dd, J = 8.1, 0.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J =
8.1, 1.5 Hz),6.85 (1H, dd, J = 1.5, 0.5 Hz), 6.89
(1H, t, J = 5.7Hz),7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 H
z), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz),8.19 (1H, d, J = 9.0
Hz), 10.57 (1H, s)
【０５８５】実施例 ７３ 1-[[4-クロロ-2-[(3- クロロ-4- メトキシベンジル) カ
ルバモイル] フェニル] カルバモイル]-4-ヒドロキシピ
ペリジン
【０５８６】
【化１５０】
【０５８７】1-[(2-カルボキシ-4- クロロフェニル] カ
ルバモイル]-4-ヒドロキシピペリジン0.5g、3-クロロ-4
- メトキシベンジルアミン塩酸塩0.7g、1,3-ジシクロヘ
キシルカルボジイミド 0.38g、1-ヒドロキシベンツトリ
アゾール0.25g 、4-ジメチルアミノピリジン25mg、トリ
エチルアミン0.47mlをN,N-ジメチルホルムアミド8mlに
加え、室温で61時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチル
を加え不溶物を濾別した。有機層を分離し、1N- 塩酸、
水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロ
メタン- メタノール=30 ：1 ）で精製した。得られる残
渣をn-ヘキサン- 酢酸エチルで結晶化させ、含水エタノ
ールから再結晶した。表記化合物0.51g を白色粉末とし
て得た。（収率66％）
【０５８８】融点 173-174 （分解）℃ MASS 452(MH+)
【０５８９】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.33 (2
H, m), 1.76 (2H, m),3.11 (2H, ddd, J = 13., 9.5,
3.1 Hz), 3.64 - 3.78 (3H, m),3.84 (3H, s), 4.40 (2
H, d, J = 5.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 4.2 Hz),7.11
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 H
z),7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.
2, 2.6 Hz),7.82 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.32 (1H, d, J
= 9.2 Hz),9.37 (1H, t, J =5.7 Hz), 11.02 (1H, s)
【０５９０】実施例 ７４ 1-[[2-[(3-クロロ-4- メトキシベンジル) カルバモイ
ル]-4-シアノフェニル]カルバモイル]-4-ヒドロキシピ
ペリジン
【０５９１】
【化１５１】
【０５９２】実施例７３と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率13％）
【０５９３】融点 194-196 ℃ MASS ４４３(MH+)
【０５９４】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.35 (2
H, m), 1.77 (2H, m), 3.16 (2H, m),3.64 - 3.80 (3H,
m), 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.5 Hz),4.77
(1H, d, J = 4.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.29
(1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 H
z),7.86 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J
= 1.6 Hz),8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.42 (1H, m),
11.47 (1H, s)
【０５９５】実施例 ７５ 1-[[4-ブロモ-2-[(3- クロロ-4- メトキシベンジル) カ
ルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4-
カルボン酸エチルエステル
【０５９６】
【化１５２】
【０５９７】1-[(4-ブロモ-2- カルボキシフェニル] カ
ルバモイル] ピペリジン-4- カルボン酸エチルエステル
1.0g、3-クロロ-4- トキシベンジルアミン塩酸塩0.78g
、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド 0.57g、1-ヒ
ドロキシベンツトリアゾール0.37g、4-ジメチルアミノピ
リジン触媒量、トリエチルアミン0.52mlをN,N-ジメチル
ホルムアミド8ml に加え、室温で66時間攪拌した。反応
液に水、酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。有機層を
分離し、1N- 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1）で精製し
た。得られる固体をエーテルで洗浄し表記化合物1.00g
白色粉末として得た。（収率72％）
【０５９８】融点 172-174 ℃ MASS 554(MH+)
【０５９９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 1.27 (3H,
t, J = 7.1 Hz), 1.75 (2H, m),1.99 (2H, m), 2.52 (1
H, m), 3.05 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.08 (2H, m),4.
16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),
6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, m),7.22 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 H
z),7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.4
Hz),8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.53 (1H, s)
【０６００】実施例 ７６ 5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( ピペ
リジノアセタミド) ベンツアミド
【０６０１】
【化１５３】
【０６０２】5-クロロ-2- クロロアセタミド-N-(3-クロ
ロ-4- メトキシベンジル) ベンツアミド0.7g、ピペリジ
ン0.51ml、無水炭酸カリウム0.72g 、ヨウ化テトラn-ブ
チルアンモニウム触媒量をN,N-ジメチルホルムアミド6m
l に加え、室温で1.5 時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=3：1 で精製した。
含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.37g を白色
針状晶として得た。（収率48％）
【０６０３】融点 126-129 ℃ MASS 450(MH+)
【０６０４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.42 - 1.50
(2H, m), 1.66 - 1.74 (4H, m),2.46 - 2.56 (4H, m),
3.07 (2H, s), 3.90 (3H, s),4.53 (2H, d, J = 5.7 H
z), 6.62 (1H, t, J = 5.9 Hz),6.89 (1H, d, J = 8.4
Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),7.32 (1H, dd,
J = 9.0, 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.40 (1
H, d, J =2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.52
(1H, s)
【０６０５】実施例 ７７ 5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( ピロ
リジノアセタミド) ベンツアミド
【０６０６】
【化１５４】
【０６０７】実施例２４と同様の方法で表記化合物を微
黄色プリズムとして得た。（収率86％）
【０６０８】融点 98-100℃ MASS 436(MH+)
【０６０９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.81 - 1.92
(4H, m), 2.61 - 2.72 (4H, m),3.28 (2H, s), 3.89
(3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.9 Hz),6.88 (1H, d, J =
8.4 Hz), 6.89 (1H, t, J = 5.9 Hz),7.19 (1H, dd, J
= 8.4, 2.2 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz),7.
35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J =2.4 Hz),8.
42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.49 (1H, s)
【０６１０】実施例 ７８ 5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-( ピロ
リジノアセタミド) ベンツアミド
【０６１１】
【化１５５】
【０６１２】実施例２４と同様の方法で表記化合物を微
黄色針状晶として得た。（収率60％）
【０６１３】融点 136-141 ℃ MASS 444(MH+)
【０６１４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.40 - 1.48
(2H, m), 1.56 - 1.64 (4H, m),2.44 (4H, s), 2.56
(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz),4.48
(2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.26 (1H, m),
6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J =7.8 Hz),
6.83 (1H, s),7.35 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.4
0 (1H, d, J = 2.4 Hz),8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 1
1.03 (1H, s)
【０６１５】実施例 ７９ 5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-(4- ピ
ぺリジノブチリルアミノ) ベンツアミド
【０６１６】
【化１５６】
【０６１７】実施例２４と同様の方法で表記化合物を微
黄色 針状晶として得た。（収率7％）
【０６１８】融点 121-122 ℃ MASS 458(MH+)
【０６１９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.37 - 1.45
(2H, m), 1.51 - 1.59 (4H, m), 1.91 (2H, quintet,
J = 7.5 Hz), 2.31 - 2.46 (8H,m), 4.50 (2H, d, J =
5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.78 - 6.85
(3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J
= 9.7, 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.96
(1H, s)
【０６２０】実施例 ８０ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-(イソ
ニコチノイルアミノ)ベンツアミド
【０６２１】
【化１５７】
【０６２２】2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル)-5-シアノベンツアミド0.33g をピリジン5ml に溶解
し氷冷した。イソニコチノイルクロリド塩酸塩0.2gを加
え、室温で4 時間攪拌した。反応液に水を加え析出物を
濾取した。水、エーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結
晶した。表記化合物0.27g を微黄色針状晶として得た。
（収率64％）
【０６２３】融点 243-245 （分解）℃ MASS 421(MH+)
【０６２４】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.83 (3
H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz),7.32 (1H, dd, J =
8.4, 2.2 Hz), 7.46 (1H, d, J =2.2 Hz),7.79 - 7.83
(2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz),8.40 (1H,
d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.8 Hz),8.84 -
8.88 (2H, m), 9.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.90 (1H,
s)
【０６２５】実施例 ８１ 5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( イソ
ニコチノイルアミノ)ベンツアミド
【０６２６】
【化１５８】
【０６２７】実施例２８と同様の方法で表記化合物を白
色針状晶として得た。（収率75％）
【０６２８】融点 190-192 ℃ MASS 476(MH+)
【０６２９】1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 3.90 (3
H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.70 (1H, t, J =
5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.23 (1H, dd, J
= 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J =2.2 Hz),7.64 (1H,
dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.8
3 - 7.87 (2H, m), 8.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 -
8.85 (2H, m),12.33 (1H, s)
【０６３０】実施例 ８２ 5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-( イソ
ニコチノイルアミノ)-4-メトキシベンツアミド
【０６３１】
【化１５９】
【０６３２】実施例２８と同様の方法で表記化合物を白
色針状晶として得た。（収率40％）
【０６３３】融点 252-253 （分解）℃ MASS 506(MH+)
【０６３４】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.83 (3
H, s), 3.95 (3H, s),4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11
(1H, d, J = 8.6 Hz),7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 H
z), 7.42 (1H, d, J =2.2 Hz),7.80 - 7.84 (2H, m),
8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.84 - 8.88 (2H, m),9.
39 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.26 (1H, s)
【０６３５】実施例 ８３ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-(イソ
ニコチノイルアミノ)-4-メトキシベンツアミド
【０６３６】
【化１６０】
【０６３７】実施例２８と同様の方法で表記化合物を白
色針状晶として得た。（収率81％）
【０６３８】融点 262-267 （分解）℃ MASS 451(MH+)
【０６３９】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 3.83 (3
H, s), 4.00 (3H, s),4.46(2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11
(1H, d, J = 8.6 Hz),7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 H
z), 7.44 (1H, d, J =2.2 Hz),7.81 - 7.84 (2H, m),
8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.85 - 8.90 (2H, m),9.
42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.48 (1H, s)
【０６４０】実施例 ８４ 5-ブロモ-2-(イソニコチノイルアミノ)-4-メトキシ-N-
(3,4-メチレンジキシベンジル) ベンツアミド
【０６４１】
【化１６１】
【０６４２】実施例２８と同様の方法で表記化合物を微
黄色針状晶として得た。（収率75％）
【０６４３】融点 249-254 （分解）℃ MASS 484(MH+)
【０６４４】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；3.94 (3
H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.98 (2H, s), 6.83
(1H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz),6.86 (1H, dd, J = 8.0,
0.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.3, 0.4 Hz),7.80 - 7.
84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.83 - 8.8
8 (2H, m),9.36 (1H, t, J = 5.7 Hz), 13.32 (1H, s)
【０６４５】実施例 ８５ 5-ブロモ-2-(イソニコチノイルアミノ)-N-(3,4- メチレ
ンジキシベンジル) ベンツアミド
【０６４６】
【化１６２】
【０６４７】実施例２８と同様の方法で表記化合物を微
黄色針状晶として得た。（収率49％）
【０６４８】融点 207-211 ℃ MASS 454(MH+)
【０６４９】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ；4.42 (2
H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s),6.83 (1H, dd, J =
7.9, 1.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.95 (1H,
d, J = 1.5 Hz), 7.75 - 7.83 (3H, m),8.10 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 9.0 Hz),8.81 - 8.87
(2H, m), 9.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.61 (1H, s)
【０６５０】実施例 ８６ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[( ト
ランス-4- シアノシクロヘキサンカルボニル) アミノ]
ベンツアミド
【０６５１】
【化１６３】
【０６５２】2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル)-5-シアノベンツアミド0.5gをピリジン8ml に溶解し
氷冷した。トランス-4- シアノシクロヘキサンカルボニ
ルクロリド0.33g をジクロロメタン1ml に溶解した溶液
を、内温が10℃を越えないように滴下した。2 時間攪拌
後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を1-N 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ジクロロメタン- メタノール=100：1 ）で精製
した。含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.44g
を白色針状晶として得た。（収率61％）
【０６５３】融点 183-184 ℃ MASS 451(MH+)
【０６５４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ；1.54 - 1.75
(4H, m), 2.08 - 2.16 (2H, m),2.20 - 2.28 (2H, m),
2.39 (1H, m), 2.51 (1H, m), 3.91 (3H, s),4.53 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 5.7 Hz),6.93 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0,
2.0 Hz),7.86 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J =
8.8 Hz), 11.57 (1H, s)
【０６５５】実施例 ８７ 5-ブロモ-2-[( トランス-4- シアノシクロヘキサンカル
ボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)
ベンツアミド
【０６５６】
【化１６４】
【０６５７】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色粒状晶として得た。（収率75％）
【０６５８】融点 147-149 ℃ MASS 484(MH+)
【０６５９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.54 - 1.73
(4H, m), 2.07 - 2.14 (2H, m),2.19 - 2.27 (2H, m),
2.35 (1H, m), 2.50 (1H, m),4.51 (2H, d, J = 5.5 H
z), 5.98 (2H, s), 6.47 (1H, m), 6.80 (2H, s),6.84
(1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 9.5, 2.2 Hz),7.55 (1H,
d, J =2.2 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.13 (1
H, s)
【０６６０】実施例 ８８ 2-[[( トランス-4-(アセトキシ) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ]-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-5-
シアノベンツアミド
【０６６１】
【化１６５】
【０６６２】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色針状晶として得た。（収率60％）
【０６６３】融点 194-196 ℃ MASS 484(MH+)
【０６６４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.39 - 1.50
(2H, m), 1.62 - 1.74 (2H, m),2.05 (3H, s), 2.05 -
2.15 (4H, m), 2.34 (1H, tt, J = 11.7, 3.3 Hz),3.91
(3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.9 Hz),4.73 (1H, tt, J
= 11.0, 4.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 5.9 Hz),6.93 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),
7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.8,
2.0 Hz),7.83 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J =
8.8 Hz), 11.47 (1H, s)
【０６６５】実施例 ８９ 5-クロロ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-[(トラ
ンス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボニル) アミ
ノ] ベンツアミド
【０６６６】
【化１６６】
【０６６７】実施例３４と同様の方法で表記化合物を微
黄色針状晶として得た。（収率17％）
【０６６８】融点 162-163 ℃ MASS 498(MH+)
【０６６９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.29 - 1.48
(4H, m), 1.50 - 1.63 (6H, m),2.00 (2H, m), 2.10 (2
H, m), 2.22 (1H, m), 2.32 (1H, m),2.46 - 2.58 (4H,
m), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s),6.51
(1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 - 6.85 (3H, m),7.38 (1H,
dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.39 (1H, d, J =2.6 Hz),8.5
7 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.94 (1H, s)
【０６７０】実施例 ９０ N-(3- クロロ4-メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[( トラ
ンス-4- ピペリジノシクロヘキサンカルボニル) アミ
ノ] ベンツアミド
【０６７１】
【化１６７】
【０６７２】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色針状晶として得た。（収率2 ％）
【０６７３】融点 215-218 （分解）℃ MASS 509(MH+)
【０６７４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.31 - 1.48
(4H, m), 1.51 - 1.64 (4H, m),2.01 (2H, m), 2.11 (2
H, m), 2.22 - 2.38 (2H, m), 2.48 - 2.56 (4H, m),3.
91 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.71 (1H, t,
J = 5.7 Hz),6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d
d, J = 8.4, 2.2 Hz),7.40 (1H, d, J = 8.8, 2.0 Hz),
7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz),8.81 (1H, d, J = 8.8 H
z), 11.34 (1H, s)
【０６７５】実施例 ９１ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[[(ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ] ベンツアミド
【０６７６】
【化１６８】
【０６７７】2-アミノ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル)-5-シアノベンツアミド1.2gをピリジン10mlに溶解し
氷冷した。トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘ
キサンカルボニルクロリド1.0gをジクロロメタン2ml に
溶解した溶液を、内温が10℃を越えないように滴下し
た。4 時間攪拌後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を1-N 塩酸、水、飽和重曹水、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；n-ヘキサン- 酢酸エチル=2：1 ）
で精製した。得られる固体をエーテルで洗浄し、表記化
合物0.9gを白色粉末として得た。（収率48％）
【０６７８】融点 153-155 ℃ MASS 498(MH+)
【０６７９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.64 (4H, m),2.05 - 2.19 (4H,
m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 3.91 (3H, s),4.14 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.82 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.23 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.
69 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8
Hz),8.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.45 (1H, s)
【０６８０】実施例 ９２ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4
-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) ア
ミノ]-5-ニトロベンツアミド
【０６８１】
【化１６９】
【０６８２】実施例９１と同様の方法で表記化合物を淡
黄色粉末として得た。（収率61％）
【０６８３】融点 166-169 ℃ MASS 518(MH+)
【０６８４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t,
J = 7.1 Hz),1.47 - 1.66 (4H, m), 2.07 - 2.20 (4H,
m), 2.29 - 2.40 (2H, m),3.91 (3H, s), 4.14 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.79 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.24 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),8.
30 (1H, dd, J = 9.3, 2.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.6
Hz),8.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 11.64 (1H, s)
【０６８５】実施例 ９３ 5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ] ベンツアミド
【０６８６】
【化１７０】
【０６８７】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率83％）
【０６８８】融点 122-125 ℃ MASS 507(MH+)
【０６８９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.63 (4H, m),2.06 - 2.14 (4H,
m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.91 (3H, s),4.13 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.67 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.21 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.
38 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4
Hz),8.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.99 (1H, s)
【０６９０】実施例 ９４ 5-クロロ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-[(2-メトキシ-5- ピ
リジル) メチル] ベンツアミド
【０６９１】
【化１７１】
【０６９２】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率94％）
【０６９３】融点 141-144 ℃ MASS 474(MH+)
【０６９４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.45 - 1.63 (4H, m),2.04 - 2.18 (4H,
m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),4.14 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.55 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.39 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz),7.
59 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.6
Hz),8.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 10.98 (1H, s)
【０６９５】実施例 ９５ 5-クロロ-N-(3-シアノ-4- メトキシベンジル)-2-[[( ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ] ベンツアミド
【０６９６】
【化１７２】
【０６９７】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率87％）
【０６９８】融点 157-160 ℃ MASS 496(MH+)
【０６９９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.62 (4H, m),2.03 - 2.17 (4H,
m), 2.24 - 2.36 (2H, m), 3.94 (3H, s),4.13 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz),6.85 (1H,
t, J = 5.9 Hz), 6.98 (1H, m),7.39 (1H, dd, J =9.0,
2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz),7.53 - 7.58 (2
H, m), 8.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.00 (1H, s)
【０７００】実施例 ９６ 5-クロロ-N-(4-クロロ-3- メトキシベンジル)-2-[[( ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ] ベンツアミド
【０７０１】
【化１７３】
【０７０２】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率83％）
【０７０３】融点 167-168 ℃ MASS 507(MH+)
【０７０４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.64 (4H, m),2.04 - 2.18 (4H,
m), 2.25 - 2.36 (2H, m), 3.92 (3H, s),4.13 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.54 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz),6.9
1 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1Hz),7.4
2 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 2.2
Hz),8.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.99(1H, s)
【０７０５】実施例 ９７ 5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル）アミノ]-4-メトキシベンツアミド
【０７０６】
【化１７４】
【０７０７】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率76％）
【０７０８】融点 160 （分解）℃ MASS 583(MH+)
【０７０９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),2.08 - 2.16 (4H,
m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.95 (3H,
s),4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.5 H
z),6.41 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4
Hz),7.21 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J
= 2.2 Hz),7.61 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.62(1H,
s)
【０７１０】実施例 ９８ 5-ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ] ベンツアミド
【０７１１】
【化１７５】
【０７１２】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率71％）
【０７１３】融点 171-173 ℃ MASS 553(MH+)
【０７１４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.43 - 1.62 (4H, m),2.03 - 2.16 (4H,
m), 2.24 - 2.35 (2H, m), 3.90 (3H, s),4.13 (2H,
q, J = 7.1Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.79 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.21 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.
50 (1H, dd, 9.0, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 H
z),8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.01(1H, s)
【０７１５】実施例 ９９ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[[(ト
ランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボ
ニル) アミノ]-4-メトキシベンツアミド
【０７１６】
【化１７６】
【０７１７】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率72％）
【０７１８】融点 193-195 ℃ MASS 526(MH+)
【０７１９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),2.06 - 2.19 (4H,
m), 2.28 - 2.39 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H,
s),4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.7 H
z),6.66 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6
Hz),7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J
= 2.2 Hz),7.75 (1H,s), 8.58 (1H, s), 11.92(1H, s)
【０７２０】実施例 １００ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ジメチルスルフ
ァモイル-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シク
ロヘキサンカルボニル) アミノ] ベンツアミド
【０７２１】
【化１７７】
【０７２２】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率89％）
【０７２３】融点 197-198 ℃ MASS 580(MH+)
【０７２４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.47 - 1.65 (4H, m),2.06 - 2.19 (4H,
m), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.67 (6H, s), 3.90 (3H,
s),4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 H
z),6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.
4, 2.2 Hz),7.32 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.42 (1H, d,
J = 2.2 Hz),7.79 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.99
(1H, d, J = 2.2 Hz),8.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.6
3 (1H, s)
【０７２５】実施例 １０１ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-2-[[( トランス-4
-(エトキシカルボニル) シクロヘキサンカルボニル) ア
ミノ]-5-メチルスルファモイルベンツアミド
【０７２６】
【化１７８】
【０７２７】実施例９１と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率44％）
【０７２８】融点 190-191 ℃ MASS 566(MH+)
【０７２９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.65 (4H, m),2.06 - 2.18 (4H,
m), 2.29 - 2.39 (2H, m), 2.61 (3H, d, J = 5.3 H
z),3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.53 (2
H, d, J = 5.9 Hz),4.65 (1H, q, J = 5.3 Hz), 6.89
(1H, d, J = 8.6 Hz),7.20 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.23
(1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),7.40 (1H, d, J = 2.2 H
z), 7.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz),8.03 (1H, d, J
= 2.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.58 (1H, s)
【０７３０】実施例 １０２ 2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサ
ンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベン
ジル)-5-(1- ピラゾリル) ベンツアミド
【０７３１】
【化１７９】
【０７３２】実施例８６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率85％）
【０７３３】融点 197-201 ℃ MASS 519(MH+)
【０７３４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.66 (4H, m),2.08 - 2.18 (4H,
m), 2.27 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 H
z),4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.96 (2H, s),6.47 (1
H, dd, J = 2.4, 1.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.84 (1H, d, J =
1.6 Hz),6.85 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 H
z),7.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.6
Hz),7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.2
Hz), 11.18 (1H, s)
【０７３５】実施例 １０３ 2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサ
ンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベン
ジル)-5-(1,2,4- トリアゾール-1- イル) ベンツアミド
【０７３６】
【化１８０】
【０７３７】実施例８６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率69％）
【０７３８】融点 204-206 ℃ MASS 520(MH+)
【０７３９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.27 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.45 - 1.65 (4H, m),2.05 - 2.19 (4H,
m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 H
z),4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.79 (1
H, d, J = 7.9 Hz),6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),
6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz),6.91 (1H, t, J = 5.7 Hz),
7.64 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),7.86 (1H, d, J =
2.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.49 (1H, s),8.79 (1H, d, J
= 9.2 Hz), 11.21 (1H, s)
【０７４０】実施例 １０４ 2-[[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキサ
ンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベン
ジル)-5-トリフオロメトキシベンツアミド
【０７４１】
【化１８１】
【０７４２】実施例８６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率63％）
【０７４３】融点 179-180 ℃ MASS 537(MH+)
【０７４４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.44 - 1.64 (4H, m),2.05 - 2.17 (4H,
m), 2.25 - 2.37 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 H
z),4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.97 (2H, s), 6.53 (1
H, t, J = 5.7 Hz),6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.81
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s),7.28 (1H, d, J =
2.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz),8.66 (1H,
d, J = 9.2 Hz), 11.03 (1H, s)
【０７４５】実施例 １０５ 5-シアノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオ
キシベンジル) ベンツアミド
【０７４６】
【化１８２】
【０７４７】実施例８６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率36％）
【０７４８】融点 150-153 ℃ MASS 478(MH+)
【０７４９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.64 (4H, m),2.05 - 2.18 (4H,
m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 H
z),4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.98 (2H, s), 6.75 (1
H, t, J = 5.7 Hz),6.80 (1H, dd, J = 7.9, 0.7 Hz),
6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz),6.85 (1H, dd, J =
1.3, 0.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz),7.81
(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.
46 (1H, s)
【０７５０】実施例 １０６ 5-ブロモ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-4-メトキシ-N-(3,4-メ
チレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０７５１】
【化１８３】
【０７５２】実施例８６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率67％）
【０７５３】融点 194-195 ℃ MASS 561(MH+)
【０７５４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.66 (4H, m),2.08 - 2.16 (4H,
m), 2.27 - 2.37 (2H, m), 3.95 (3H, s),4.13 (2H,
q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (2
H, s),6.35 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.80 (2H, s), 6.84
(1H,s), 7.60 (1H, s),8.52 (1H, s), 11.65 (1H, s)
【０７５５】実施例 １０７ 4-ブロモ-7-[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオ
キシベンジル) イソインドリン
【０７５６】
【化１８４】
【０７５７】実施例８６と同様の方法で表記化合物を白
色粉末として得た。（収率67％）
【０７５８】融点 135-137 ℃ MASS 543(MH+)
【０７５９】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.68 (4H, m),2.10 - 2.20 (4H,
m), 2.29 - 2.41 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 H
z),4.17 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.76
- 6.82(3H, m),7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H,
d,J = 8.8 Hz), 10.42 (1H, s)
【０７６０】実施例 １０８ 5-ブロモ-8-[( トランス-4-(エトキシカルボニル) シク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオ
キシベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1- イソキノリン
【０７６１】
【化１８５】
【０７６２】実施例８６と同様の方法で表記化合物を無
色油状物として得た。（収率86％）
【０７６３】MASS 557(MH+)
【０７６４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ; 1.26 (3H, t,
J = 7.1 Hz), 1.46 - 1.67 (4H, m),2.06 - 2.17 (4H,
m), 2.28 - 2.38 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.6 H
z),3.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1
Hz), 4.67 (2H, s),5.96 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J =
7.2, 1.3 Hz),6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81 (1H,
d, J = 1.3 Hz),7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.57(1H,
d,J = 9.0 Hz), 12.38 (1H, s)
【０７６５】実施例 １０９ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[( ト
ランス-4- ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル) アミ
ノ] ベンツアミド
【０７６６】
【化１８６】
【０７６７】2-[[( トランス-4-(アセトキシ) シクロヘ
キサンカルボニル) アミノ]-N-(3-クロロ-4- メトキシ
ベンジル)-5-シアノベンツアミド0.9gをエタノール10ml
及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解し、1N-
水酸化ナトリウム6ml を加え、室温で2 時間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチル- テトラヒドロフラン-
エタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で留去し、得られる固体を、エーテルで洗浄した。
含水エタノールから再結晶し、表記化合物0.33g を白色
針状晶として得た。（収率39％）
【０７６８】融点 164-165 ℃ MASS 442(MH+)
【０７６９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.14 -
1.26 (2H, m), 1.35 - 1.47 (2H, m),1.83 - 1.93 (4H,
m), 3.35 (1H, m), 3.84 (3H, s),4.42 (2H, d, J =
5.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 4.4 Hz),7.12 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz),7.44 (1
H, d, J = 2.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz),
8.25 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.8 Hz),
9.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.54 (1H, s)
【０７７０】実施例 １１０ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シ
アノベンツアミド
【０７７１】
【化１８７】
【０７７２】N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シ
アノ-2-[[(トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘ
キサンカルボニル) ミノ] ベンツアミド0.9gをエタノー
ル10ml及びテトラヒドロフラン10mlの混合溶媒に溶解
し、1N- 水酸化ナトリウム6mlを加え、室温で8 時間攪
拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、水層を分離
し、酢酸エチル層を水で抽出した。水層を合し1N- 塩酸
で酸性とし、析出物を濾取した。含水エタノールから再
結晶し、表記化合物0.42g を白色針状晶として得た。
（収率72％）
【０７７３】融点 223-227 ℃ MASS 470(MH+)
【０７７４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.48 (4H, m), 1.89 - 2.02 (4H, m),2.18 (1H, m), 2.
31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 H
z),7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.
6, 2.2 Hz),7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dd,
J = 8.8, 2.0 Hz),8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.60 (1
H, d, J = 8.8 Hz),9.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.57
(1H, s), 12.10 (1H, s)
【０７７５】実施例 １１１ 1-[[4-ブロモ-2-[(3- クロロ-4- メトキシベンジル) カ
ルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4-
カルボン酸
【０７７６】
【化１８８】
【０７７７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色粉末として得た。（収率64％）
【０７７８】融点 259 （分解）℃ MASS 526(MH+)
【０７７９】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ;1.48 (2H,
m), 1.87 (2H, m), 2.49 (1H, m),2.98 (1H, m), 3.84
(3H, s), 3.91 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6,
2.0 Hz),7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J =
2.4 Hz),8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.38 (1H, t, J
= 5.7 Hz), 11.04 (1H, s),12.30 (1H, s)
【０７８０】実施例 １１２ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-5-クロロ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０７８１】
【化１８９】
【０７８２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率77％）
【０７８３】融点 233-235 ℃ MASS 478(MH+)
【０７８４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 -
1.47 (4H, m), 1.85 - 2.02 (4H, m),2.13 - 2.29 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz),7.11
(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 H
z),7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.
0, 2.4 Hz),7.82 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J
= 9.0 Hz),9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.15 (1H,
s), 12.08 (1H, s)
【０７８５】実施例 １１３ 5-ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサン
カルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０７８６】
【化１９０】
【０７８７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率58％）
【０７８８】融点 247-250 ℃ MASS 523(MH+)
【０７８９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 -
1.46 (4H, m), 1.88 - 2.02 (4H, m),2.13 - 2.29 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.11
(1H, d, J = 8.4 Hz),7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 H
z), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.67 (1H, dd, J = 9.
0, 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J =2.2 Hz),8.33 (1H, d, J
= 9.0 Hz), 9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.16 (1H,
s),12.08 (1H, s)
【０７９０】実施例 １１４ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ニ
トロベンツアミド
【０７９１】
【化１９１】
【０７９２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
淡黄色針状晶として得た。（収率65％）
【０７９３】融点 235-244 （分解）℃ MASS 490(MH+)
【０７９４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.50 (4H, m), 1.91 - 2.04 (4H, m),2.13 (1H, m), 2.
34 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.3 H
z),7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.
4, 2.2 Hz),7.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.38 (1H, dd,
J = 9.3, 2.7 Hz),8.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.69
(1H, d, J = 2.7 Hz),9.68 (1H, t, J = 5.3 Hz), 11.7
6 (1H, s), 12.10 (1H, s)
【０７９５】実施例 １１５ 5-ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサン
カルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジ
ル)-4-メトキシベンツアミド
【０７９６】
【化１９２】
【０７９７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率67％）
【０７９８】融点 223-229 ℃ MASS 555(MH+)
【０７９９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.50 (4H, m), 1.90 - 2.02 (4H, m),2.18 (1H, m), 2.
26 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s),4.39 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.27 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz),8.
09 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.24 (1H, t, J = 5.7 H
z), 11.92 (1H, s),12.01 (1H, s)
【０８００】実施例 １１６ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シ
アノベンツアミド
【０８０１】
【化１９３】
【０８０２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率51％）
【０８０３】融点 255-257 ℃ MASS 500(MH+)
【０８０４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.33 -
1.51 (4H, m), 1.91 - 2.03 (4H, m),2.19 (1H, m), 2.
31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s),4.41 (2H,
d, J = 5.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.29 (1H,
dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2 Hz),8.
27 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.28 (1H, t, J = 5.7 H
z), 12.01 (1H, s),12.19 (1H, s)
【０８０５】実施例 １１７ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-ジ
メチルスルファモイルベンツアミド
【０８０６】
【化１９４】
【０８０７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率68％）
【０８０８】融点 245-246 ℃ MASS 552(MH+)
【０８０９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.46 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),2.19 (1H, m), 2.
31 (1H, m), 2.63 (6H, s), 3.84 (3H, s),4.45 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz),7.29 (1H,
dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz),7.
86 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J =2.2
Hz),8.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.58 (1H, t, J = 5.7
Hz), 11.50 (1H, s),12.09 (1H, s)
【０８１０】実施例 １１８ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-メ
チルスルファモイルベンツアミド
【０８１１】
【化１９５】
【０８１２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率38％）
【０８１３】融点 247-249 ℃ MASS 538(MH+)
【０８１４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.31 -
1.48 (4H, m), 1.88 - 2.03 (4H, m),2.18 (1H, m), 2.
30 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.84 (3H,
s),4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4
Hz),7.30 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40 (1H, q, J
= 4.9 Hz),7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (1H, dd,
J = 8.8, 2.2 Hz),8.10 (1H, d, J =2.2 Hz), 8.55 (1
H, d, J = 8.8 Hz),9.53 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.30
(1H, s), 12.08 (1H, s)
【０８１５】実施例 １１９ 2-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-5-クロロ-N-[(2- メトキシ-5- ピリジル)
メチル] ベンツアミド
【０８１６】
【化１９６】
【０８１７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率78％）
【０８１８】融点 219-221 ℃ MASS 446(MH+)
【０８１９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 -
1.46 (4H, m), 1.85 - 2.02 (4H, m),2.13 - 2.29 (2H,
m), 3.83 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.80
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 H
z),7.70 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J
= 2.4 Hz),8.16 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.38 (1H, d, J
= 9.0 Hz),9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.13 (1H, s),
12.08 (1H, s)
【０８２０】実施例 １２０ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-5-クロロ-N-(3-シアノ-4- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０８２１】
【化１９７】
【０８２２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率77％）
【０８２３】融点 190-193 ℃ MASS 470(MH+)
【０８２４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 -
1.46 (4H, m), 1.84 - 2.02 (4H, m),2.12 - 2.28 (2H,
m), 3.90 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz),7.23
(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 H
z),7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J
= 2.4 Hz),7.78 (1H, d, J =2.6 Hz), 8.36 (1H, d, J
= 9.0 Hz),9.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.10 (1H, s),
12.08 (1H, s)
【０８２５】実施例 １２１ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-5-クロロ-N-(4-クロロ-3- メトキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０８２６】
【化１９８】
【０８２７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率38％）
【０８２８】融点 224-225 ℃ MASS 479(MH+)
【０８２９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.29 -
1.46 (4H, m), 1.85 - 2.01 (4H, m),2.13 - 2.28 (2H,
m), 3.86 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz),6.93
(1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.5 H
z),7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.
0, 2.4 Hz),7.85 (1H, d, J =2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J
= 9.0 Hz),9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.16 (1H,
s), 12.08 (1H, s)
【０８３０】実施例 １２２ 1-[[4-ブロモ-2-[(3,4- メチレンジオキシベンジル) カ
ルバモイル] フェニル] カルバモイル] ピペリジン-4-
カルボン酸
【０８３１】
【化１９９】
【０８３２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色粉末として得た。（収率62％）
【０８３３】融点 276-280 （分解）℃ MASS 504(MH+)
【０８３４】1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ; 1.47 (2
H, m), 1.86 (2H, m), 2.49 (1H, m),2.98 (1H, m), 3.
91 (2H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H,
s),6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J
= 1.6 Hz),6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd,
J = 9.2, 2.4 Hz),7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1
H, d, J = 9.2 Hz),9.35(1H, t, J = 5.7 Hz),11.07 (1
H, s), 12.30 (1H, s)
【０８３５】実施例 １２３ 4-ブロモ-7-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサン
カルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジ
ル) イソインドリン
【０８３６】
【化２００】
【０８３７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率48％）
【０８３８】融点 261-263 ℃ MASS 515(MH+)
【０８３９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.34 -
1.54 (4H, m), 1.95 - 2.06 (4H, m),2.21 (1H, m), 2.
37 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.00 (2H,
s), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.89 (1H, d,
J = 7.9 Hz),6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.71 (1H,
d, J = 8.8 Hz),8.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.38 (1
H, s), 12.01 (1H, s)
【０８４０】実施例 １２４ 5-ブロモ-8-[( トランス-4- カルボキシシクロヘキサン
カルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
【０８４１】
【化２０１】
【０８４２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率45％）
【０８４３】融点 241-244 ℃ MASS 529(MH+)
【０８４４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.33 -
1.52 (4H, m), 1.92 - 2.04 (4H, m),2.20 (1H, m), 2.
28 (1H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz),3.50 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, s), 6.00 (2H, s),6.83 (1H,
dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz),6.9
2 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz),8.
45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.10 (1H, s), 12.39 (1H,
s)
【０８４５】実施例 １２５ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-ト
リフルオロメトキシベンツアミド
【０８４６】
【化２０２】
【０８４７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率72％）
【０８４８】融点 245-250 ℃ MASS 509(MH+)
【０８４９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.31 -
1.48 (4H, m), 1.86 - 2.03 (4H, m),2.14 - 2.32 (2H,
m), 4.39 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),6.82
(1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 H
z),6.94 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.
2, 2.8 Hz),7.76 (1H, d, J =2.8 Hz), 8.46 (1H, d, J
= 9.2 Hz),9.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.22 (1H,
s), 12.09 (1H, s)
【０８５０】実施例 １２６ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-(1
- ピラゾリル) ベンツアミド
【０８５１】
【化２０３】
【０８５２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率65％）
【０８５３】融点 219-221 ℃ MASS 491(MH+)
【０８５４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.49 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),2.15 - 2.31 (2H,
m), 4.42 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.99 (2H, s),6.56
(1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.8,
1.5 Hz),6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J =
1.5 Hz),7.76 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J
= 9.0, 2.6 Hz),8.16 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.48 (1H,
d, J = 9.0 Hz),8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.38 (1
H, t, J = 5.9 Hz), 11.18 (1H, s),12.08 (1H, s)
【０８５５】実施例 １２７ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル)-5-
(1,2,4テトラゾール-1- イル) ベンツアミド
【０８５６】
【化２０４】
【０８５７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率73％）
【０８５８】融点 278-281 （分解）℃ MASS 492(MH+)
【０８５９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.50 (4H, m), 1.90 - 2.03 (4H, m),2.15 - 2.33 (2H,
m), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H, s),6.84
(1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1H
z),6.95 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 9.
0, 2.4 Hz),8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H,s),
8.54 (1H, d, J = 9.0 Hz),9.24 (1H, s), 9.37 (1H,
t, J = 5.7 Hz), 11.23 (1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８６０】実施例 １２８ 2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカルボニ
ル) アミノ]-5-シアノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジ
ル) ベンツアミド
【０８６１】
【化２０５】
【０８６２】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率72％）
【０８６３】融点 238-241 （分解）℃ MASS 450(MH+)
【０８６４】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.48 (4H, m), 1.89 - 2.03 (4H, m),2.19 (1H, m), 2.
31 (1H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.99 (2H,
s),6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 6.87 (1H, d, J
= 7.9 Hz),6.95 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, dd,
J = 8.8, 2.0 Hz),8.26 (1H, d, J =2.0 Hz), 8.60 (1
H, d, J = 8.8 Hz),9.40 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.61
(1H, s), 12.09 (1H, s)
【０８６５】実施例 １２９ 5-ブロモ2-[(トランス-4- カルボキシシクロヘキサンカ
ルボニル) アミノ]-4-メトキシ-N-(3,4-メチレンジオキ
シベンジル) ベンツアミド
【０８６６】
【化２０６】
【０８６７】実施例１１０と同様の方法で表記化合物を
白色針状晶として得た。（収率26％）
【０８６８】融点 245-249 ℃ MASS 533(MH+)
【０８６９】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.32 -
1.50 (4H, m), 1.90 -2.18 (1H, m), 2.26 (1H, m), 3.
87 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz),5.99 (2H, s),
6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz),6.86 (1H, d, J =
7.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, s),8.
42 (1H, s), 9.21 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.96 (1H,
s), 12.01 (1H, s) 実施例 １３０ 5-クロロ-2-(2,5-ジメトキシフェニルアセタミド)-N-
(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８７０】
【化２０７】
【０８７１】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率55％）
【０８７２】MASS 483(MH+) 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 3.60 (2H, s),3.68 (3
H, s),3.71 (3H, s),4.32 (2H, d, J = 5.9 Hz),6.00
(2H, s), 6.77-6.94 (6H, m),7.53 (1H, dd, J = 8.6,
2.2 Hz), 9.26 (1H, t, J = 5.9 Hz),11.08 (1H, s)
【０８７３】実施例 １３１ 5-クロロ-2-(2,5-ジメトキシベンツアミド)-N-(3,4- メ
チレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８７４】
【化２０８】
【０８７５】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率56％）
【０８７６】MASS 469(MH+) 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ; 3.84 (3H, s), 4.04 (3
H, s),4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.94 (2H, s), 6.34
(1H,t,J=5.7Hz) ,6.73-6.84 (3H, m), 6.95 (1H,d ,J=
9.0Hz),7.06 (1H, dd, J = 3.1,9.0Hz), 7.38-7.44 (2
H,m),7.77 (1H,d, J=3.1Hz),11.71 (1H, s)
【０８７７】実施例 １３２ 4-アミノ-5- ブロモ-2-[( イソニコチノイルカルボニ
ル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベン
ツアミド
【０８７８】
【化２０９】
【０８７９】実施例３４と同様の方法で表記化合物を淡
褐色結晶として得た。（収率78％）
【０８８０】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.38 (2
H, d, J = 5.7 Hz),5.98(2H, s),6.19 (2H, br s), 6.8
0(1H, dd, J=1.6,7.9Hz), 6.86 (1H, d, J=7.9),6.91(1
H, d, J=1.6Hz), 7.80 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1
H,s),8.22 (1H, s), 8.84 (2H, d, J =5.9 Hz), 9.10
(1H, t, J = 5.7 Hz),13.35 (1H, s)
【０８８１】実施例 １３３ 4-アミノ-5- ブロモ-2-[(4-tert-ブチルベンゼンスルホ
ニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオキシベンジル) ベ
ンツアミド
【０８８２】
【化２１０】
【０８８３】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色粉末結晶として得た。（収率79％）
【０８８４】融点 234-235 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.25 (9H, s), 4.28
(2H, d, J = 5.8 Hz),6.00 (2H, br s), 6.78 (1H, dd
J=1.6,8.1Hz), 6.87 (1H, d, J=1.6Hz),6.88 (1H, d, J
=8.1Hz), 7.00 (1H s), 7.49-7.54 (2H, m),7.66-7.71
(2H, m), 7.86 (1H, s), 8.97 (1H, t, J = 5.8 Hz),1
2.68 (1H, s)
【０８８５】実施例 １３４ 4-アミノ-5- ブロモ-2-(メタンスルホニル) アミノ-N-
(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０８８６】
【化２１１】
【０８８７】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率41％）
【０８８８】融点 178-180 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 3.08 (3H, s), 3.83
(3H, s),4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz),6.17 (2H, br s),
6.94 (1H, s),7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H,
dd, J = 2.0,8.6 Hz),7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00
(1H, s), 9.07 (1H, t, J = 5.7 Hz),11.80 (1H, s)
【０８８９】実施例 １３５ 5-ブロモ-2-(メタンスルホニル) アミノ-N-(3,4-メチレ
ンジオキシベンジル)ベンツアミド
【０８９０】
【化２１２】
【０８９１】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率69％）
【０８９２】融点 172-173 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.31 (2H, d, J=5.9H
z),6.77 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.9Hz), 6.87 (1H, d, J =
1.6 Hz),6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (3H,
m), 7.60-7.74 (4H, m),9.33 (1H, m), 11.56 (1H, s)
【０８９３】実施例 １３６ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[((S)
-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボニル) アミ
ノ] ベンツアミド
【０８９４】
【化２１３】
【０８９５】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率24％）
【０８９６】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 2.23-2.3
5 (1H, m), 2.52-2.63 (3H, m),3.84 (3H, s), 4.43 (2
H, d, J = 5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),7.12 (1H, d,
J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),7.43
(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6,8.9 H
z),8.30 (1H, d, J =1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 H
z),9.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.02 (1H, s)
【０８９７】実施例 １３７ N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シアノ-2-[((R)
-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボニル) アミ
ノ] ベンツアミド
【０８９８】
【化２１４】
【０８９９】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率42％）
【０９００】融点 231-232 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 2.23-2.35 (1H, m),
2.52-2.63 (3H, m),3.84 (3H, s), 4.43 (2H, d, J =
5.7 Hz), 5.12-5.17 (1H, m),7.12 (1H, d, J = 8.6 H
z), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz),7.43 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.6,8.9 Hz),8.30 (1
H, d, J =1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.9 Hz),9.41 (1
H, t, J = 5.7 Hz), 12.02 (1H, s)
【０９０１】実施例 １３８ 4-アミノ-5- ブロモ-2-[[ トランス-4-(エトキシカルボ
ニル) シクロヘキサンカルボニル] アミノ]-N-(3,4- メ
チレンジオキシベンジル) ベンツアミド
【０９０２】
【化２１５】
【０９０３】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率59％）
【０９０４】1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ; 1.26 (3H,
t, J=7.1Hz), 1.44-1.64 (4H, m),2.06-2.14 (4H, m),
2.25-2.36 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz),4.42-4.49
(4H, m), 5.97 (2H, s), 6.30 (1H, t, J=5.5Hz), 5.9
7 (2H, s),6.83 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.20 (1H,
s), 11.57 (1H, s)
【０９０５】実施例 １３９ 4-アミノ-5- ブロモ-N-(3-クロロ-4- メトキシベンジ
ル)-2-[[トランス-4-(エトキシカルボニル) シクロヘキ
サンカルボニル] アミノ] ベンツアミド
【０９０６】
【化２１６】
【０９０７】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率67％）
【０９０８】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.26 (3
H, t, J=7.1Hz), 1.42-1.64 (4H, m),2.24-2.37 (2H,
m), 3.91 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz),4.46 (2H,
br s), 4.49 (2H, d, J=5.6Hz), 6.30 (1H, t, J=5.6H
z),6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.2,8.
4 Hz),7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, s), 8.2
1 (1H, s), 11.54 (1H, s)
【０９０９】実施例 １４０ 4-アミノ-5- ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3,4- メチレンジオ
キシベンジル) ベンツアミド
【０９１０】
【化２１７】
【０９１１】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率75％）
【０９１２】1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30-1.4
7 (4H, m), 1.90-1.99 (4H, m),2.13-2.24 (2H, m), 4.
33 (2H, d, J=5.6Hz), 5.98(2H, s),6.00 (2H, br s),
6.77 (1H, dd, J=1.6,8.1Hz), 6.88 (1H, d, J=1.6Hz),
7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.95 (1H, t, J=4.0Hz),
11.93 (1H, s)
【０９１３】実施例 １４１ 4-アミノ-5- ブロモ-2-[( トランス-4- カルボキシシク
ロヘキサンカルボニル) アミノ]-N-(3- クロロ-4- メト
キシベンジル) ベンツアミド
【０９１４】
【化２１８】
【０９１５】実施例３４と同様の方法で表記化合物を白
色結晶として得た。（収率64％）
【０９１６】融点 274-276 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.30 - 1.47 (4H, m),
1.90 - 1.98 (4H, m),2.12-2.23 (2H, m), 3.83 (3H,
s), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz),6.01(2H, br s), 7.11
(1H, d, J = 8.6 Hz),7.25 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 H
z), 7.36 (1H, d, J = 2.2 Hz),7.90 (1H, s), 8.03 (1
H,s), 8.98 (1H, t, J=5.4Hz), 11.89 (1H, s)
【０９１７】実施例 １４２ 2-[((R)-4-カルバモイル-2- ヒドロキシブチリル) アミ
ノ]-N-(3- クロロ-4-メトキシベンジル)-5-シアノベン
ツアミド
【０９１８】
【化２１９】
【０９１９】N-(3- クロロ-4- メトキシベンジル)-5-シ
アノ-2-[((R)-5- オキソ-2- テトラヒドロフランカルボ
ニル) アミノ] ベンツアミド500mg を1,4-ジオキサン2.
5mlに溶解し濃アンモニア水2.5ml を加え、２時間加熱
還流した。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製し、表記化
合物150mg を白色結晶として得た。（収率29％）
【０９２０】融点 168-170 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 1.68-1.80 (1H, m),
1.95-2.05 (1H, m),2.12-2.30 (2H, m), 3.84 (3H, s),
4.05-4.13 (1H, m),4.40-4.47 (2H, m), 6.35 (1H, br
s), 6.79 (1H br s),7.09-7.15 (1H, m), 7.29-7.42
(2H, m), 7.43 (1H, d, J=2.0Hz),7.96 (1H, dd, J=2.
0,8.8Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0Hz),8.77 (1H, d, J=8.8
Hz), 9.40 (1H, t, J=5.7Hz), 12.16 (1H, br s)
【０９２１】実施例 １４３ 2,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベンジル) ベン
ツアミド
【０９２２】
【化２２０】
【０９２３】4-ニトロアントラニル酸7.0g、ピペロニル
アミン6.42g 、N,N'- ジシクロへキシルカルボジイミド
8.78g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール 5.75gをアセ
トニトリル500ml に加え、60℃で3 時間 加熱した。冷
却後、析出した結晶を濾別し、濃縮した後、酢酸エチル
で抽出した。溶媒を留去し、粗結晶を得た。これにエタ
ノール５０ml、N,N-ジメチルホルムアミド ５０ml、酸
化白金50mgを加え、加圧下、室温で２時間接触水素添加
を行なった。触媒を濾過した後に溶媒を留去し、ジクロ
ロメタンを加えることにより、結晶化させた。結晶を濾
過した後に乾燥することにより、表記化合物4.63 gを灰
色結晶としてを得た。（収率 42 ％）
【０９２４】融点 180-182 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.25 (2H, d, J=6.0),
5.28 (2H, s),5.76-5.80 (2H,m), 5.96 (2H, s), 6.39
(2H, s), 6.81-6.86 (2H, m),7.28 (1H, d, J=9.2Hz),
8.21 (1H, t, J=6.0Hz)
【０９２５】実施例 １４４ 5-ブロモ-2-,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベン
ジル) ベンツアミド
【０９２６】
【化２２１】
【０９２７】2,4-ジアミノ-N-(3,4-メチレンジオキシベ
ンジル) ベンツアミド6.47g をエタノール50ml に懸濁
し、ゆっくり47%HBr水溶液3ml を加えた。完全に白色結
晶が析出した後、溶媒を減圧で完全に留去した。残渣に
ジメチルスルホキシド30mlを加え、150 ℃で1 時間攪拌
しながら加熱した。ジメチルスルホキシドを減圧下留去
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；
トルエン- 酢酸エチル＝１：１）で精製し、表記化合物
1.80g を白色結晶として得た。（収率22％）
【０９２８】融点 148-150 ℃ 1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ; 4.25 (2H, d, J=5.9H
z), 5.45 (2H, s),5.97 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.49
(2H, s), 6.74 (1H, dd, J=1.6,8.1Hz),6.82-6.86 (2H,
m), 7.62 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=5.9Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 31/275 31/36 ＡＥＤ 31/365 31/44 ＡＢＮ 31/445 ＡＢＳ 31/495 ＡＣＤ 31/63 Ｃ０７Ｃ 237/42 255/58 255/59 311/39 311/46 Ｃ０７Ｄ 211/62 213/81 307/33 317/60 405/12 ２１１ ２１３ ２４１ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 211:62 317:60） (Ｃ０７Ｄ 405/12 213:81 317:60） (Ｃ０７Ｄ 405/12 241:08 317:60）

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一または相異なる
    水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン置換されて
    いてもよい低級アルキル基、ハロゲン置換されていても
    よい低級アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシアルキル
    基、シアノ基、式 【化２】 （式中Ｒ9 、Ｒ10は同一または相異なる水素原子、ハロ
    ゲン置換されていてもよい低級アルキル基、アリールア
    ルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アシル基、保護
    されていてもよいカルボキシル基を意味する。またＲ
    9 、Ｒ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
    て環を形成していてもよい。更に、この環は、置換基を
    有していてもよい。ｐは０または１〜６の整数を意味す
    る。）で示される基、置換基を有していてもよいテトラ
    ゾリル基、保護されていてもよいカルボキシル基、置換
    基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有して
    いてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイ
    ミダゾリル基、式 【化３】 （式中Ｒ13は水素原子またはハロゲン置換されていても
    よい低級アルキル基を意味する。ｑは０または１〜２の
    整数を意味する。）で示される基を意味する。更に、Ｒ
    1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 から選択される互いに隣り合った
    ２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒
    になって、環を形成していてもよい。Ｒ5 、Ｒ6 は同一
    または相異なる水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シア
    ノ基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、
    ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味
    する。更にＲ5 、Ｒ6 はこれらがこれらが結合している
    炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環、オキソラ
    ン環、１，３−ジオキソラン環、１，４−ジオキサン環
    を形成することができる。Ｗは、式−Ｎ＝で示される基
    又は式−ＣＨ＝で示される基を意味する。Ｒ7 、Ｒ8 は
    同一または相異なる水素原子、ハロゲン置換されていて
    もよい低級アルキル基を意味する。更に、Ｒ1 とＲ7
    が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、
    他に窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を包含していても
    よい環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を
    有していてもよい。Ａは、水素原子、ハロゲン置換され
    ていてもよい低級アルキル基、または式 【化４】 （式中Ｘは式−ＣＯ−で示される基、式−ＣＳ−で示さ
    れる基、式−ＣＨ2 −で示される基または式−Ｓ（Ｏ）
    2 −で示される基を意味する。）を意味する。Ｚは、水
    酸基、ハロゲン置換されていてもよい低級アルコキシ
    基、シアノ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいカ
    ルバモイル基、置換基を有していてもよいアリール基、
    置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を
    有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有してい
    てもよいヘテロアリ−ルアルキルオキシ基、式−ＮＲ11
    Ｒ12（式中Ｒ11、Ｒ12は、同一または相異なる水素原
    子、ハロゲン置換されていてもよい低級アルキル基、置
    換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を
    有していてもよいヘテロアリールアルキル基、アシル
    基、保護されていてもよいカルボキシ基、置換基を有し
    ていてもよいカルバモイル基を意味する。またＲ11とＲ
    12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
    環を形成していてもよい。更にこの環は、置換基を有し
    ていてもよい。）で示される基、置換基を有していても
    よいシクロアルキル基を意味する。ｍは、０または１〜
    ６の整数を意味する。）で示される基を意味する。Ｙは
    酸素原子または硫黄原子を意味する。ｎは０または１〜
    ６の整数を意味する。］で示されるアントラニル酸誘導
    体またはその薬理学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】一般式(II) 【化５】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は前記の意味を有する。
    Ｒ14は水素原子、ハロゲン置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
    基を意味する。Ｒ15はニトロ基またはアミノ基を意味す
    る。）で示される化合物及びその薬理学的に許容できる
    塩。
  3. 【請求項３】一般式(III) 【化６】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ8 、Ｒ14及びＡは前
    記の意味を有する。）で示される化合物またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】一般式(IV) 【化７】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍ及びＺは前記の意味
    を有する。Ｘ2 は式−ＣＨ2 −で示される基を意味す
    る。）で示される化合物またはその薬理学的に許容でき
    る塩。
  5. 【請求項５】請求項１記載のアントラニル酸誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするホスホ
    ジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療剤。
  6. 【請求項６】請求項１記載のアントラニル酸誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイク
    リック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な
    疾患の予防・治療剤。
  7. 【請求項７】請求項１記載のアントラニル酸誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性
    心疾患予防・治療剤。
  8. 【請求項８】請求項１記載のアントラニル酸誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症
    予防・治療剤。
  9. 【請求項９】請求項１記載のアントラニル酸誘導体また
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧
    症予防・治療剤。
  10. 【請求項１０】請求項１記載のアントラニル酸誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする肺高
    血圧症予防・治療剤。
  11. 【請求項１１】請求項１記載のアントラニル酸誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不
    全予防・治療剤。
  12. 【請求項１２】請求項１記載のアントラニル酸誘導体ま
    たはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息
    予防・治療剤。
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