JPH0819084B2 - スルホンアニリド誘導体及び医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、次の式〔Ｉ〕 で表される化合物、 次の式〔II〕 で表される化合物、 次の式〔III〕 で表される化合物、 次の式〔IV〕 で表される化合物、 次の式〔Ｖ〕 で表される化合物、 次の式〔VI〕 で表される化合物、の上記〔Ｉ〕〜〔VI〕の化合物で構
成される群から選択される一の化合物、若しくはその光
学活性体、又はこれらの薬理学的に許容される塩に関す
る。本発明に係る化合物は、尿失禁治療剤として極めて
有用である。

背景技術 尿失禁は、膀胱、尿道を経由してなされる尿の排泄動
作が随意に行われなくなる症状である。

平均寿命が著しく延びたことから老人医療の高度化が
叫ばれて久しいが、寝たきり老人の尿失禁発現頻度は約
75％と推定され、この克服のための尿失禁治療剤の開発
が治療者介護者の切実な問題となってきている。

今日、女性の社会的進出が注目されているが、尿失禁
は女性特に妊娠を経験した女性に多く、社会参加に不安
を惹起することから尿失禁治療剤の重要性が高まってき
ている。

従来の尿失禁治療剤には、例えばフラボキサート等の
ように、頻尿を治療することによって尿失禁回数の減少
を目指す治療剤があった。これらは膀胱に作用してその
弛緩によって尿失禁を克服せんとするものであった。

一方これとは別の作用機作に基づいて尿失禁を防止す
る薬剤として、α₁−受容体刺激剤があった。これは尿
道平滑筋の収縮作用を促すことにより症状を克服するも
ので、例えば昇圧剤ミドドリンや鎮咳剤ノルエフェドリ
ン等が主として日本以外の国において用いられていた。

特公昭41−15101号公報、特公昭42−06169号公報、特
公昭45−19500号公報には、以下の一般式を有する化合
物群とその化合物の一部に、脈管昇圧物質、脈管降圧物
質、鎮痛剤、気管支拡張剤、α−受容体刺激物質、α−
受容体遮断剤、β−受容体刺激物質、β−受容体遮断
剤、パパベリン様平滑筋弛緩剤、又はアナフィラキシー
の抑制防止に役立つ抗炎症剤として適している有用な薬
理効果等の広範な作用がある旨が記載されている。

〔式中Ｘは水素、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン、メチル基又はR²
SO₂NH−基であり、R¹及びR²は低級アルキル基、フェニ
ル基又はトリル基であり、R³は水素又はメチル基を表わ
し、Ｚは＞Ｃ＝Ｏ、又は＞CHOH基を表わし、−NR
⁵（R⁴）基に於けるR⁴は水素、低級アルキル基又はベン
ジル基であり、R⁵は水素、低級アルキル基、アルアルキ
ル基、環置換アルアルキル基、アリールオキシアルキル
基又は環置換アリールオキシアルキル基を表わすか（こ
の場合前記環置換基はヒドロキシ基、メトキシ基又はメ
チレンジオキシ基であり且前記低級アルキル基及び低級
アルコキシ基は４個以内の炭素原子を有し、前記アルキ
ル基、環置換アルアルキル基及び環置換アリールオキシ
アルキル基は10個以内の炭素原子を有するものである）
或はまたR⁴及びR⁵は窒素原子と共にピロリジノ基、モロ
ホリノ基又はピペリジノ基を表わす〕を有するスルフオ
ンアニリド。

更に、特公昭41−15101号公報（12頁左欄）には上記
一般式で表される化合物の一つとして２−フルオロ−５
−（２−メチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）メタン
スルホンアニリッドが記載されている（注・用語等は公
報記載のまま）。これは下記構造式〔Ｘ〕を有するもの
である。

しかしながら、これら先行出願に開示された化合物の
有する薬効は平滑筋に対する一般的収縮作用のみであっ
て、これらから尿失禁治療に役立つ薬剤を見出すことは
困難であった。

発明の開示 尿道平滑筋を収縮する作用を有していたとしても尿失
禁治療剤として適用することができるためには、末梢
血管等他の臓器への作用と比較して目的臓器たる尿道平
滑筋の収縮作用が選択的に強いものであること（いわゆ
る臓器選択性があること）、経口投与によっても充分
な効果が比較的長時間持続すること、生体に対する毒
性が弱いものであること、等の特徴を有することが必須
であった。本発明の目的はこれらの特徴を有する物質を
探索することにあった。

本発明の要旨は、本発明化合物が有する構造式そのも
のにある。

既に明らかなように、本発明化合物〔Ｉ〕は、特公昭
41−15101号公報記載の化合物のうち、R¹がメチル、Ｘ
がフッ素、Ｚが＞CHOH、R³、R⁴、R⁵が水素、である化合
物である。本発明化合物〔Ｉ〕はまた、〔Ｘ〕とは、
フッ素の置換位置が２−位ではなく４−位である、ア
ミノ基にメチル基が置換せずに水素のままである、の２
点が異なる化合物である。

本発明化合物〔II〕は、特公昭41−15101号公報記載
の化合物のうち、R¹がメチル、Ｘがフッ素、Ｚが＞CHO
H、R³がメチル、R⁴、R⁵が水素、である化合物である。
本発明化合物〔II〕はまた、〔Ｘ〕とは、フッ素の置
換位置が２−位ではなく４−位である、アミノ基にメ
チル基が置換せずに水素のままである、アミノ基が接
続する炭素にメチルが置換している、の３点が異なる化
合物である。

本発明化合物〔III〕は、フェニル基に置換するフッ
素が二個であるので、特公昭41−15101号公報記載の化
合物には含まれることがない。

本発明化合物〔IV〕は、特公昭41−15101号公報記載
の化合物のうち、R¹がメチル、Ｘがフッ素、Ｚが＞CHO
H、R³がメチル、R⁴、R⁵が水素、である化合物である。
本発明化合物〔IV〕はまた、〔Ｘ〕とは、アミノ基に
メチル基が置換せずに水素のままである、アミノ基が
接続する炭素にメチルが置換している、の２点が異なる
化合物である。

本発明化合物〔Ｖ〕は、フェニル基に置換するフッ素
が二個であるので、特公昭41−15101号公報記載の化合
物には含まれることがない。

本発明化合物〔VI〕は、特公昭41−15101号公報記載
の化合物のうち、R¹がメチル、Ｘがフッ素、Ｚが＞CHO
H、R³、R⁴、R⁵が水素、である化合物である。本発明化
合物〔VI〕はまた、〔Ｘ〕とは、フッ素の置換位置が
２−位ではなく５−位である、アミノ基にメチル基が
置換せずに水素のままである、の２点が異なる化合物で
ある。

上記のことから本発明化合物は前記先行出願明細書に
記載された化合物群から選択された一の化合物を含むも
のであるが、本発明化合物が前記先行出願明細書に具体
的に開示されている事実はない。本発明はまた、本発明
化合物が特異的に有する薬理作用を発現することを本発
明者らが見出したことによって初めて完成されたもので
あり、いわゆる選択発明として前記先行出願明細書記載
の発明とは異なる発明であって、かつ先行出願明細書記
載の発明からは容易には想到することができなかった発
明でもある。

本発明化合物はその構造式から明らかなように１個又
は２個の不斉炭素を含むから、２個又は４個の立体異性
体が存在する。これらの立体異性体のうち、各光学活性
及びこれらの混合物のいずれもが本発明に包含されるこ
とは明白である。

本発明化合物〔Ｉ〕〜〔VI〕は、下記一般式〔XI〕の
ように表すことができる。

ここにR¹¹、R¹²は水素又はメチルを表し、X_nはモノ置
換フッ素又はジ置換フッ素を表す。

本発明化合物〔XI〕は、例えば、化合物〔XII〕又は
その塩の還元によって製造することができる。

この還元反応は、それ自体公知の方法で行うことがで
きる。例えば、化合物〔XII〕又はその塩の、ナトリウ
ム、亜鉛等の金属による還元、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物
による還元、及びパラジウム、ラネーニッケル等の接触
水素添加により、本発明化合物〔XI〕のラセミ体を製造
することができる。

化合物〔XII〕又はその塩の、ナトリウム、亜鉛等の
金属による還元は、例えば、アルカリ金属を低級アルコ
ールとともに反応することによって行うことができる。
アルカリ金属としてナトリウム、リチウム等を１〜20当
量使用し、エタノール、tert−ブタノール、tert−アミ
ルアルコール等の低級アルコールを１〜100倍量用い、
−10〜120℃にて２〜30時間反応することにより、本発
明化合物〔XI〕を製造することができる。

また、亜鉛、アルミニウム等の両性金属を中性又はア
ルカリ性水溶液とともに反応することによって行うこと
ができる。亜鉛、アルミニウム等を１〜20当量使用し、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの０〜50％水溶液を
５〜150倍量用い、５〜100℃にて１〜20時間反応するこ
とによって本発明化合物を製造することができる。

化合物〔XII〕又はその塩の、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物
による還元は、例えば水素化ホウ素ナトリウムを0.25〜
1.0モル使用し、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のプロトン性溶媒２〜100倍量に溶解し、
−50〜80℃にて0.5〜３時間反応することにより本発明
化合物〔XI〕を製造することができる。

また水素化アルミニウムリチウムの場合には、上記の
プロトン性溶媒に代えて、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン等の
エーテル系溶媒を使用し、同様に反応することができ
る。

金属水素錯化合物としては上記試薬のほかにジボラ
ン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエトキシ水素
化アルミニウムリチウム等、の錯化合物を使用すること
ができる。化合物〔XII〕又はその塩の接触水素添加に
は、例えばパラジウム、ラネーニッケル、酸化白金、酸
化クロム−銅等の触媒を0.5〜50％（w/w）使用し、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等の
プロトン性極性溶媒又はエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒５〜10
0倍量に懸濁し、１〜200気圧の水素雰囲気下、０〜200
℃にて５〜50時間接触水素添加することにより本発明化
合物〔XI〕を製造することができる。

またR¹¹が水素の場合、化合物〔XII〕又はその塩を、
MCCPM、BINAP、BPPPOH等の不斉配位子を用いて、文献記
載の方法〔特開平１−216963号公報、ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイアティー110巻 629頁
（1988）、テトラヘドロン レターズ 1979年425頁〕
に従って不斉還元することにより、R¹¹が水素の本発明
化合物〔XI〕の光学活性体を製造することができる。例
えば、MCCPM−ロジウム触媒0.001〜10モル％使用し、
水、メタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒５
〜200倍量に溶解し、トリエチルアミン0.01〜10モル％
を添加し、２〜150気圧の水素雰囲気下、１〜100時間反
応することにより、本発明化合物〔XI〕を製造すること
ができる。

望ましくは、MCCPM−ロジウム触媒0.01〜0.1モル％、
メタノール溶媒、トリエチルアミン0.05〜0.5モル％、1
5〜35気圧の水素圧、40〜70℃、15〜30時間の反応条件
がよい。

上記のMCCPM−ロジウムに代えて、BINAP−ルテニウ
ム、BPPFOH−ロジウム等の不斉還元触媒を使用しても、
同様に反応することができる。これらの反応において
は、不斉配位子の対掌体を適切に選択することにより、
（Ｒ）−体又は（Ｓ）−体の光学活性体を任意に製造す
ることができる。

上記光学活性体は、ラセミ体よりその塩基性を利用し
て、光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マン
デル酸等）用いて光学分割することにより取得すること
ができる。

さらに詳細に説明すれば、本発明化合物は、例えば、
以下の（１）〜（10）の方法（注：例として、R¹¹が水
素の場合のみを示してある。）により取得することがで
きる。

ここにArとは、 を表す。

Ｘはハロゲンを表す。

R²¹は水素、メチル又はベンジル、R²²は水素、又はベ
ンジル、R¹²は水素又はメチルを表す。

この場合において、R²¹又はR²²がベンジルであるとき
には、カルボニル基の還元と同時に脱ベンジル化反応を
することによって目的物を取得することができる。場合
によっては、脱ベンジル化反応を行った後にカルボニル
基の還元をして目的物を取得することもできるし、また
カルボニル基を還元した後に脱ベンジル化反応をするこ
とによって目的物を取得することもできる。

上記の本発明化合物の製造方法とその他の有益な製造
方法の一例を、化合物中のフェニルにフッ素が置換して
いるものについて図示すれば、以下のように記載するこ
とができる。

式〔Ｉ〕〜〔VI〕で表される化合物の薬理学的に許容
される塩は本発明に包含される。このような塩として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱酸の塩、酢
酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル
酸、パラ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることができ
る。特に、塩酸塩又は酒石酸塩が好ましい。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜
90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与さ
れる。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与（静
脈内投与）、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投
与することができる。これらの投与方法に適した剤型で
投与されるのはもちろんである。例えば、経口投与が特
に好ましい。

尿失禁治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で
調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発
明の有効成分量として、１日あたり、0.01mg〜1g/日／
ヒトの範囲が、好ましくは、0.1mg〜300mg/日／ヒトの
範囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足
りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもあ
る。また１日１〜３回に分割して投与することが望まし
い。

経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液
剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によ
って行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造
される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで
同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトー
ルのような可食性炭水化物その他と混合することにより
製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色
剤、香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった
末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化した
ものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮
の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化
剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエ
チレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合
し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や
可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬
の有効性を改善することができる。

また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼ
ラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができ
る。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化
し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠すること
により製造される。

粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈
剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
など）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再
吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイ
ト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用して
もよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、
澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質
溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とするこ
とができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、ま
ず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグ
を破砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステア
リン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその
他を添加することにより、互いに付着することを防ぐこ
とができる。このように滑沢化された混合物を次いで打
錠する。

また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を
経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直
接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明
又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、
ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。

他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシ
ルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するよう
に用量単位形態にすることができる。シロップは、化合
物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキ
シルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製
造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させ
ることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、
エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオ
キシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味
賦与剤（例えば、ベパミント油、サッカリン）その他も
また必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイ
クロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をした
り、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることによ
り作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

非経口的投与は、皮下・筋肉又は静脈中注射用とした
ところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態
を用いることによって行うことができる。これらのもの
は、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の
液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解
し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造
される。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、その
のち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。
投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥
した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備
してもよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩
溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤
のようなものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固
体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エ
ステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及
びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行
うことができる。

本発明化合物の薬剤には、他の薬剤、例えば、他の頻
尿治療剤、尿失禁治療剤等を配合又は併用することがで
きる。

以下に本発明化合物の薬理効果試験例を掲げる。

I.尿道平滑筋及び大腿動脈標本に対する作用 雌ウサギ（２〜3.5kg）を用いて実験を行った。

動物をペントバルピタール（30mg/kg,i.v.）麻酔下に
放血致死させ、尿道平滑筋及び大腿動脈を摘出する。各
標本を改変クレブス（Modified Krebs）液（37℃、混合
ガス通気下）を満たしたマグヌス糖に入れ、尿道平滑
筋、大腿動脈とも1gの負荷をかけて懸垂した。

被験薬物を累積し、標本を収縮させることにより濃度
反応曲線を得た。この濃度反応曲線より、ED₅₀値
（Ｍ）、及びpD₂値を算出し、更に尿道選択性を求め
た。結果を下表に示す。

本発明化合物としては後記する化合物番号（49B）の
化合物である（Ｒ）−（−）−３′−（２−アミノ−１
−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメタンスルホン
アニリド塩酸塩〔実施例５の化合物〕を使用した。

本発明化合物の尿道選択性は、フェニレフリン及びア
ミデフリンの約４〜６倍も高い。本発明化合物の確実な
臓器選択性が明白であり、尿失禁治療剤としての有用性
が明らかである。

II.α₁−アドレナリン性受容体に対する作用 受容体膜標品の調製は以下の如く行った。ラットを断
頭し、小脳を除く全脳を摘出し、秤量後、40倍容の50mM
トリス−塩酸緩衝液（pH7.4）を加え、ポリトロンホモ
ジナイザーでホモジナイズし、39,000×ｇで20分間遠心
分離した。沈渣に緩衝液を加え、懸濁し、再度20分間の
遠心分離を行った後、その沈渣に40倍容のトリス−塩酸
緩衝液を加えて懸濁し、受容体膜標品とした。以上の操
作はすべて４℃の冷却下に行った。

α₁−アドレナリン性受容体結合試験は、放射性リガ
ンドとして〔³H〕−プラゾシン（prazosin）を用いて行
った。

まず、上記の方法で調製した受容体膜標品を50mMトリ
ス−塩酸緩衝液（pH7.4）中で〔³H〕−プラゾシン（0.2
nM）と25℃、30分間インキュベートした。インキュベー
ト終了後、反応液をガラス繊維濾紙（Whatman GF/B）上
に吸引濾過した。濾紙を3mlの氷冷した緩衝液で３回洗
浄し、これをバイアル瓶に移し、シンチレーター10mlを
加えた。室温中に約10時間以上放置した後、その放射活
性を液体シンチレーションカウンターで測定し、これを
全結合（Total binding）とした。

また、上記と同様の反応を１μＭプラゾシンの存在下
でも行い、得られた放射活性を非特異的結合（Non−spe
cific binding）とし、全結合と非特異的結合との差を
特異的結合（Specific binding）とした。以上の実験
は、すべてデュプリケート（duplicate）にて行った。

〔³H〕−プラゾシン結合に対する被験薬物の阻害活性
は、種々の濃度の被験薬物存在下において、受容体膜標
品への〔³H〕−プラゾシンの特異的結合量を測定するこ
とにより算出した。〔³H〕−プラゾシンの特異的結合を
50％抑制する薬物濃度をIC₅₀値とした。結果を下表に示
した。

本発明化合物としては、（Ｒ）−（−）−３′−（２
−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメ
タンスルホンアニリド塩酸塩〔化合物番号（49B）、実
施例５の化合物〕を使用した。

本発明化合物の〔³H〕−プラゾシンに対する結合阻害
活性は強力で、アミデフリンの約２倍、フェニレフリン
の約５倍であった。本発明化合物のα₁−アドリナリン
受容体に対する優れた結合親和性が明白である。

III.尿道内圧及び血圧に対する作用 絶食条件下で体重1.4〜3.1kgの雌ウサギを用いて実験
を行った。動物をウレタン（1.2g/kg s.c.）麻酔下に背
位に固定し、下腹部を正中切開した後、膀胱を露出し
た。膀胱貯留尿の尿道内圧への影響を防ぐため、強制的
に膀胱貯留尿を対外へ排出した後、両側の尿管にラテー
テルを挿入し、腎臓から排出された尿を体外に導出し
た。

生理食塩液で満たしたバルーンを先端に取りつけたマ
イクロチップ圧トランスジューザーを用いて、膀胱頸部
から約0.5〜1cmの近位尿道部の尿道内圧（IUP）を測定
した。また大腿動脈にポリエチレンチューブを挿入し、
血圧（BP）を測定した。

III−a.静脈内投与の場合 被験薬物を15分間隔で耳静脈内に投与し、各用量にお
ける尿道内圧上昇作用及び血圧上昇作用の最大反応を測
定した。各用量における最大反応値をもとに最小二乗法
を用いて尿道内圧を150％上昇させる用量〔IUP（ED_150%
↑）〕と血圧を30％上昇させる用量〔BP（ED_30%↑）〕
を求め、その結果を下表に示した。

被験薬物の各化合物番号は、以下の化合物をそれぞれ
表す。

化合物番号（24A） （±）−３′−（２−アミノ−
１−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアニリド塩酸塩 化合物番号（24B） （Ｒ）−（−）−３′−（２−
アミノ−１−ヒドロキシエチル）メタンスルホニルアニ
リド塩酸塩 化合物番号（49A） （±）−３′−（２−アミノ−
１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメタンスルホ
ンアニリド塩酸塩 〔実施例２の化合物〕 化合物番号（49B） （Ｒ）−（−）−３′−（２−
アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメタ
ンスルホンアニリド塩酸塩 〔実施例５の化合物〕 化合物番号（49K） （Ｒ）−（−）−３′−（２−
アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメタ
ンスルホンアニリド・Ｌ−（＋）−酒石酸塩 〔実施例
４の化合物〕 化合物番号（59A） （±）−（エリスロ）−３′−
（２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−４′−フル
オロメタンスルホンアニリド塩酸塩 〔実施例６の化合
物〕 化合物番号（61A） （±）−２′−フルオロ−５′
−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノエチル）メタン
スルホンアニリド塩酸塩 化合物番号（63A） （±）−５′−（２−アミノ−
１−ヒドロキシエチル）−２′,4′−ジフルオロメタン
スルホンアニリド塩酸塩 〔実施例９の化合物〕 化合物番号（67A） （±）−４′−クロロ−３′−
（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノエチル）メタンス
ルホンアニリド塩酸塩 化合物番号（70A） （±）−（エリスロ）−５′−
（２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−２′−フル
オロメタンスルホンアニリド塩酸塩 〔実施例８の化合
物〕 化合物番号（71A） （±）−２′,4′−ジフルオロ
−５′−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノエチル）
メタンスルホンアニリド塩酸塩 〔実施例７の化合物〕 化合物番号（73A） （±）−３′−（２−アミノ−
１−ヒドロキシエチル）−５′−フルオロメタンスルホ
ンアニリド塩酸塩 〔実施例11の化合物〕 上記化合物番号中、（Ａ）はラセミ体の塩酸塩を、
（Ｂ）は（Ｒ）−（−）−体の塩酸塩を、（Ｋ）は
（Ｒ）−（−）−体の酒石酸塩を、それぞれ表し、各数
字は、以下の化合物を表す。

（24）は化合物〔XX〕、（49）は化合物〔Ｉ〕、 （59）は化合物〔II〕、（61）は化合物〔Ｘ〕、 （63）は化合物〔III〕、（67）は化合物〔XXX〕、 （70）は化合物〔IV〕、（71）は化合物〔Ｖ〕、 （73）は化合物〔VI〕。

III−b.十二指腸内投与の場合 胃直上の腹部を正中切開した後、0.5％メチルセルロ
ース（0.5％MC）に懸濁した被験薬物を、0.5ml/kgの容
量で十二指腸内に投与し、投与後経時的に尿道内圧（IU
P）及び血圧（BP）の変化を測定し、その結果を下表に
示した。この十二指腸内投与は、動物麻酔下における消
化管内投与として、経口投与に相当するものである。

IV.急性毒性作用 マウス（ddY系 雄、６〜８週齢）は１群４匹とし
て、ラット（SD系 雄、６〜７週齢）は１群６匹として
使用した。

投与前日（16〜18時間）から絶食した動物に経口ゾン
デを用いて、10ml/kgの容量で、被験薬物を経口投与し
た。薬物投与後は自由に餌と水の摂取が行える状態に戻
し、一般症状及び死亡例の出現の有無を２週間観察し
た。被験薬物は0.5％メチルセルロース（0.5％MC）を含
む生理食塩液に懸濁して経口投与した。結果を下表に示
す。

以上のIII.尿道内圧及び血圧に対する作用と、IV.急
性毒性作用を総合的に判断する。

III−a.において化合物〔XX〕（（24A）及び（24
B））は選択性値が1.0で臓器選択性に乏しく、かつ（24
B）は、IV.急性毒性でLD₅₀値が23.2mg/kgとずばぬけて
高く医薬として使用することができず本発明化合物とし
ての資質がない。

化合物〔Ｉ〕（（49A）、（49B）及び（49K））は選
択性値が最大6.6で、充分の臓器選択性を有し、かつ尿
道内圧に対する作用も最大0.009mg/kgと充分の作用を有
していてまた急性毒性も充分に低い。

化合物〔II〕（（59A））は、選択性値が1.9と既存薬
物であるフェニレフリンに比較して約４倍の臓器選択性
を有し、かつ尿道内圧に対する作用も0.044mg/kgと充分
であり、また急性毒性も充分に低い。

化合物〔Ｘ〕（（61A）及び（61B））は、61Aの選択
性値が1.2と余り高くない上、61Bの急性毒性がLD₅₀値で
36.1mg/kgと非常に高く医薬として使用することができ
ず本発明化合物としての資質がない。

化合物〔III〕（（63A））は選択性値が2.9とフェニ
レフリンの約６倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も
0.065mg/kgと充分である上、また急性毒性も充分に低
い。

化合物〔XXX〕（（67A））は選択性値が4.2と良好な
値を示すものの、尿道内圧に対する作用が0.70mg/kgと
既存薬物の約1/20しか示さないほど極端に弱いため、毒
性が低いにもかかわらず、本発明としての資質がない。

化合物〔IV〕（（70A））は、選択性値が3.6とフェニ
レフリンの約７倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も
0.028mg/kgと充分である上、また急性毒性も充分に低
い。

化合物〔Ｖ〕（（71A））は、選択性値が2.1とフェニ
レフリンの約４倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も
0.045mg/kgと充分である上、また急性毒性も充分に低
い。

化合物〔VI〕（（73A））は、選択性値が3.0とフェニ
レフリンの約６倍を示し、かつ尿道内圧に対する作用も
0.027mg/kgと充分である上、また急性毒性も充分に低
い。

経口投与時の効果をみる消化管内投与実験において、
既存薬物アミデフリンに比較して本発明化合物の代表例
である（49B）は約1/10の用量でほぼ同程度の尿道内圧
上昇作用を示し、血圧上昇も軽微でかつ長時間持続して
いた。

以上の考察から、本発明化合物として選択することが
できるものは、以下の８化合物である。

（49A） （49B） （49K） （59A） （63A） （70
A） （71A） （73A） ［実施例］ 以下に本発明化合物の製造に係る参考例及び実施例、
及び本発明医薬の製造例を掲げて、本発明を更に詳しく
説明する。

参考例１ （１）５′−アミノ−２′−フルオロアセトフェノン28
gを酢酸エチル100mlとピリジン15.9gに溶解し、氷冷攪
拌下、メタンスルホニルクロリド23gの酢酸エチル50ml
溶液を加え、室温にて３時間反応する。反応混合物を水
洗し乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム溶出）にて精製し、３′−ア
セチル−４′−フルオロメタンスルホンアニリド33.7g
を得た。融点120〜123℃。

（２）３′−アセチル−４′−フルオロメタンスルホン
アニリド32gを酢酸250mlに溶解し、室温にて臭素22.1g
をゆっくり滴下し、室温にて３時間反応する。反応混合
物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出する。重曹水で洗浄
し、水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、ジイソプロピルエ
ーテルより結晶化させて、３′−（２−ブロモアセチ
ル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリド38gを得
た。融点110〜113℃。

（３）３′−（２−ブロモアセチル）−４′−フルオロ
タンスルホンアニリド30gをN,N−ジメチルホルムアミド
200mlに溶解し、氷冷攪拌下、ジベンジルアミン38gのN,
N−ジメチルホルムアミド溶液を加え、室温にて１時間
反応する。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出す
る。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、ジイソプロピルエー
テルより結晶化させて、３′−（２−ジベンジルアミノ
アセチル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリド35
gを得た。この結晶を通常の方法により塩酸塩とし、35g
の結晶を得た。融点185〜188℃。

（４）３′−（２−ジベンジルアミノアセチル）−４′
−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩10gを100mlの
メタノールに懸濁し、５％パラジウム炭素1.0gを加え、
水素圧８気圧、室温にて還元する。触媒を除き、溶媒を
留去し、析出する結晶を濾取して、３′−（２−アミノ
アセチル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリド塩
酸塩4.6gを得た。

融点177〜181℃。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.96（3H,s）,4.23〜4.5（2H,m）， 7.0〜8.0（3H,m）,8.2〜8.9（3H,broad）， 9.55〜10.2（1H,broad） 参考例１の（１）〜（３）と同様にして以下の化合物
を得た。

参考例２ ３′−（２−ジベンジルアミノプロピオニル）−４′
−フルオロメタンスルホンアニリド 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ;1.34（3H,d,J＝6.4Hz）,3.01（3H,s）， 3.59（4H,s）,4.23（1H,q,J＝6.4Hz）， 6.91〜7.52（13H,m） 参考例３ ５′−（２−ジベンジルアミノプロピオニル）−２′
−フルオロメタンスルホンアニリド 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ;1.32（3H,d,J＝7.0Hz）,2.99（3H,s）， 3.59（4H,m）,4.22〜4.33（2H,m）， 7.23（13H,m） 参考例４ ５′−（２−ジベンジルアミノアセチル）−２′,4′
−ジフルオロメタンスルホンアニリド 融点168〜172℃。

参考例５ ５′−（２−ベンジルメチルアミノアセチル）−
２′,4′−ジフルオロメタンスルホンアニリド 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,DMSO−d₆） δ;2.34（3H,s）,2.95（3H,s）， 3.64〜3.98（4H,m）,7.19〜7.31（7H,m）， 参考例６ （１）２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸60gを300mlの
メタノールに懸濁し、５％パラジウム炭素6.0gを加え、
水素圧6.5気圧、40℃にて還元する。触媒を除き、溶媒
を留去し、析出する結晶を濾取して、５−アミノ−２−
フルオロ安息香酸42gを得た。融点189〜192℃。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;6.65〜7.25（3H,m）,5.5〜7.5（3H,broad） （２）５−アミノ−２−フルオロ安息香酸100gを1.3lの
メタノールに懸濁し、この中に濃塩酸100gをゆっくり加
え、24時間還流攪拌する。メタノールを留去し、残留物
を氷水に注ぎ、重曹で中和し、酢酸エチルで抽出する。
水洗乾燥後、溶媒を留去して析出する結晶を濾取し、メ
チル ５−アミノ−２−フルオロベンゾエート88gを得
た。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ;2.9〜3.8（2H,broad）,3.92（3H,s）， 6.8〜7.3（3H,m） （３）メチル ５−アミノ−２−フルオロベンゾエート
50gとピリジン23.4gを酢酸エチル300mlに溶解し、氷冷
攪拌下、メタンスルホニルクロリド37gを加え、室温に
て３時間反応する。反応混合物を水洗し乾燥後、溶媒を
留去し、析出する結晶を濾取する。メチル ２−フルオ
ロ−５−メタンスルホニルアミノベンゾエート72gを得
た。融点135〜137℃。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ;3.02（3H,s）,3.96（3H,s）,6.9〜7.9（3H,m） （４）メチル ２−フルオロ−５−メタンスルホニルア
ミノベンゾエート72gと水酸化カリウム49gを水−メタノ
ール（1:1）400mlに溶解し、還流攪拌を２時間行う。メ
タノールを留去し、塩酸で酸性とし析出する結晶を濾取
し、水洗乾燥する。２−フルオロ−５−メタンスルホニ
ルアミノ安息香酸63gを得た。融点203〜205℃。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.98（3H,s）,7.2〜7.8（3H,m）， 9.82（1H,broad s） （５）N,N−ジメチルホルムアミド20mlに60％水素化ナ
トリウム3.0gを懸濁し、氷冷攪拌下、ニトロメタン8.4g
をゆっくり滴下し、室温にて30分間攪拌する。２−フル
オロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸8.0gとN,
N′−カルボニルジイミダゾール6.7gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド30mlに溶解し、室温にて１時間反応する。こ
の反応混合物を水冷下、上記溶液に加え、室温にて２時
間攪拌する。その後氷水に注ぎ、塩酸で酸性とし、析出
する結晶を濾取し、少量のエタノールで洗浄後乾燥す
る。４′−フルオロ−３′−（２−ニトロアセチル）メ
タンスルホンアニリド8.2gを得た。

融点174〜176℃。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.97（3H,s）,5.87（2H,d,J＝3.5Hz）， 7.0〜8.0（3H,m）,9.81（1H,broad s） （６）４′−フルオロ−３′−（２−ニトロアセチル）
メタンスルホンアニリド0.5gをメタノール10mlに溶解
し、10％塩酸−メタノール2mlと５％パラジウム炭素50m
gを加え、１気圧の水素雰囲気下、室温にて21時間撹拌
する。触媒を除き、溶媒を留去して、少量のエタノール
より析出する結晶を濾取する。３′−（２−アミノアセ
チル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩
0.4gを得た。融点179〜181℃。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.96（3H,s）,4.23〜4.5（2H,m）， 7.0〜8.0（3H,m）,8.2〜8.9（3H,broad）， 9.55〜10.2（1H,broad） 参考例６の（１）〜（６）と同様にして、以下の化合物
を得た。

参考例７ ３′−（２−アミノアセチル）−５′−フルオロメタ
ンスルホンアニリド塩酸塩 融点190〜200℃（分解）。

元素分析値（C₉H₁₁FN₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:38.24 H:4.28 N:9.91 測定値（％） C:38.04 H:4.15 N:9.66 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;3.09（3H,s）,4.53（2H,s）， 7.37（1H,dt,J＝11Hz,1.5Hz）， 7.54〜7.68（2H,m）,8.3〜10.6（4H,broad） 実施例１ ３′−（２−アミノアセチル）−４′−フルオロメタ
ンスルホンアニリド塩酸塩3gを、メタノール30mlに溶解
し、０〜５℃にて水素化ホウ素ナトリウム0.20gを加
え、同温度で１時間反応する。溶媒を留去し、イオン交
換樹脂（Dowex−50W−X2）を用いて遊離塩基とし、濃縮
乾固した後、メタノールより再結晶し、（±）−３′−
（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオ
ロメタンスルホンアニリドを2.4g得た。

融点176〜179℃。

実施例２ （±）−３′−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチ
ル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリド2.3gを20
％塩酸−エタノールで処理し、（±）−３′−（２−ア
ミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメタン
スルホンアニリド塩酸塩を2.4g得た。融点178〜181℃。

元素分析値（C₉H₁₃FN₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:37.96 H:4.96 N:9.84 測定値（％） C:37.97 H:5.06 N:9.59 実施例３ ３′−（２−アミノアセチル）−４′−フルオロメタ
ンスルホンアニリド塩酸塩21gをメタノール210mlに懸濁
し、（2R,4R）−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ジシク
ロヘキシルホスフィノ−２−ジフェニルホスフェノメチ
ルピロリジン50mgとジ−μ−クロロ−ビス（シクロオク
タジエン）二ロジウム（Ｉ）18mgから調製した触媒、及
びトリエチルアミン19mgを加え、20気圧の水素雰囲気
下、50℃にて還元する。反応混合物を濃縮し、イオン交
換樹脂（Dowex−50W−X2）にて遊離塩基とし、（Ｒ）−
（−）−３′−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）
−４′−フルオロメタンスルホンアニリドの粗製品15.8
gを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.4〜2.76（2H,m）,2.92（3H,s）， 3.9〜4.6（2H,broad）,4.65〜4.74（1H,m）， 5.2〜5.6（1H,broad）,7.03〜7.12（2H,m）， 7.28〜7.37（1H,m） 実施例４ （Ｒ）−（−）−３′−（２−アミノ−１−ヒドロキ
シエチル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリドの
粗製品15.8gとＬ−（＋）−酒石酸9.6gを水に溶解し、
エタノールを加えて析出する結晶をとり、水−エタノー
ルより再結晶を繰り返し、（Ｒ）−（−）−３′−（２
−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオロメ
タンスルホンアニリド・Ｌ−（＋）−酒石酸塩16gを得
た。

融点91〜92℃。

元素分析値（C₉H₁₃FN₂O₃S・C₄H₆O₆・H₂Oとして） 理論値（％） C:37.49 H:5.08 N:6.73 測定値（％） C:37.67 H:5.22 N:6.65 比旋光度［α］_D＝−5.03°（H₂O,c＝1.033） 実施例５ （Ｒ）−（−）−３′−（２−アミノ−１−ヒドロキ
シエチル）−４′−フルオロメタンスルホンアニリド・
Ｌ−（＋）−酒石酸塩2.0gをイオン交換樹脂（Dowex−5
0W−X2）を用いて遊離塩基とし、20％塩酸−エタノール
で処理し、析出結晶をとり、（Ｒ）−（−）−３′−
（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４′−フルオ
ロメタンスルホンアニリド塩酸塩1.1gを得た。融点189
〜191℃。

元素分析値（C₉H₁₃FN₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:37.96 H:4.96 N:9.84 測定値（％） C:37.85 H:4.96 N:9.80 比旋光度［α］_D＝−22.33°（H₂O,c＝1.012） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.73〜3.07（2H,m）,2.97（3H,s）， 5.0〜5.13（1H,m）,6.21〜6.30（1H,broad）， 7.12〜7.23（2H,m）,7.35〜7.45（1H,m）， 7.9〜8.9（4H,broad） 実施例６ ３′−（２−ジベンジルアミノプロピオニル）−４′
−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩0.8gをメタノ
ール8mlに懸濁し、５％パラジウム炭素0.08gを加え、水
素圧８気圧、室温にて15時間還元する。触媒を除き溶媒
を留去し、結晶0.5gを得た。得た結晶をメタノール40ml
に溶解し、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム0.32g
を加え、15分間反応する。反応混合物の溶媒を留去し、
イオン交換樹脂（Dowex−50W×２）にて遊離塩基とし、
メタノール再結晶後、20％塩酸−エタノールで処理、析
出結晶の、（±）−（エリスロ）−３′−（２−アミノ
−１−ヒドロキシプロピル）−４′−フルオロメタンス
ルホンアニリド塩酸塩0.27gを得た。

融点239〜241℃。

元素分析値（C₁₀H₁₅FN₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:40.20 H:5.40 N:9.38 測定値（％） C:39.81 H:5.35 N:9.47 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;0.95（3H,d,J＝7.0Hz）,2.94（3H,s）， 2.25〜2.39（1H,m）,5.12〜5.20（1H,broad）， 6.24（1H,d,J＝4.0Hz）,7.13〜7.18（2H,m）， 7.38〜7.42（1H,m）,8.02〜8.54（3H,broad）， 9.61〜9.90（1H,broad）， 実施例７ ５′−（２−ベンジルメチルアミノアセチル）２′,
4′−ジフルオロメタンスルホンアニリド2.5gをテトラ
ヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷攪拌下水素化ホウ素ナ
トリウム0.28gの水2ml溶液を加え、15分間反応する。反
応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥後、溶媒を留去する。得られた（±）−５′−（２
−ベンジルメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）−
２′,4′−ジフルオロメタンスルホンアニリド2.7gをメ
タノール90mlに懸濁し、５％−パラジウム炭素0.5gを加
え、水素圧８気圧、30℃で15時間還元する。触媒を除
き、溶媒を留去し、残留物を20％塩酸エタノールで処理
し、（±）−２′,4′−ジフルオロ−５′−（１−ヒド
ロキシ−２−メチルアミノエチル）メタンスルホンアニ
リド塩酸塩1.25gを得た。融点192〜194℃。

元素分析値（C₁₀H₁₄F₂N₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:37.92 H:4.77 N:8.84 測定値（％） C:37.98 H:4.80 N:8.79 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,DMSO−d₆） δ;2.46（3H,s）,2.55〜2.80（2H,m）， 3.00（3H,s）,4.80〜5.19（1H,m）， 6.67〜7.01（1H,m）,7.67〜7.80（1H,m）， 実施例８ ５′−（２−ジベンジルアミノプロピオニル）−２′
−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩2.6gを50mlの
メタノールに溶解し、５％パラジウム炭素0.26gを加
え、水素圧７気圧、30℃にて15時間還元を行う。触媒を
除き、その溶液に、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウ
ム0.41gを加え、室温で２時間反応する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム、メタノール溶出）にて精製する。得られた
油状物を20％塩酸−エタノールで処理し、（±）−（エ
リスロ）−５′−（２−アミノ−１−ヒドロキシプロピ
ル）−２′−フルオロメタンスルホンアニリド塩酸塩0.
7gを得た。融点235℃。

元素分析値（C₁₀H₁₅FN₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:40.20 H:5.40 N:9.38 測定値（％） C:40.03 H:5.67 N:9.30 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,DMSO−d₆） δ;0.93（3H,d,J＝7.0Hz）,2.96（3H,s）， 2.55〜3.28（1H,m）,4.00〜4.39（4H,m）， 4.39〜4.50（1H,m）,7.04〜7.48（3H,m） 実施例９ ５′−（２−ジベンジルアミノアセチル）−２′,4′
−ジフルオロメタンスルホンアニリド1.8gを35mlのメタ
ノールに溶解し、室温攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム
0.16gを加え、同温度で１時間反応する。溶媒を留去
し、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去
し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン、酢酸エチル溶出）にて精製し、油状物1.6gを
得る。このものを30mlのメタノールに溶解し、５％−パ
ラジウム炭素160mgを加え、水素圧７気圧、30℃にて15
時間還元する。触媒を除き、溶媒を留去し、残留物を20
％塩酸−エタノールで処理し、（±）−５′−（２−ア
ミノ−１−ヒドロキシエチル）−２′,4′−ジフルオロ
メタンスルホンアニリド塩酸塩0.53gを得た。

融点209〜211℃。

元素分析値（C₉H₁₂F₂N₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:35.71 H:4.33 N:9.25 測定値（％） C:35.73 H:4.59 N:9.01 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃,DMSO−d₆） δ;2.57〜2.88（2H,m）,2.97（3H,s）， 4.20（3H,s）,4.74〜4.83（1H,m）， 6.71〜7.04（1H,m）,7.47〜7.75（2H,m） 実施例10 ３′−（２−アミノアセチル）−５′−フルオロメタ
ンスルホンアニリド塩酸塩1.7gをメタノール70mlに懸濁
し、５〜10℃で攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム114mg
を加え、室温にて30分間攪拌する。溶媒を留去し、イオ
ン交換樹脂（Dowex−50W−X2）を用いて遊離塩基とし、
メタノール−エタノールから再結晶して、（±）−３′
−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−５′−フル
オロメタンスルホンアニリド1.07gを得た。

融点167〜169℃。

元素分析値（C₉H₁₃FN₂O₃Sとして） 理論値（％） C:43.54 H:5.28 N:11.28 測定値（％） C:43.55 H:5.33 N:11.39 実施例11 実施例10で得られた化合物0.70gを20％塩酸−エタノ
ールで処理し、（±）−３′−（２−アミノ−１−ヒド
ロキシエチル）−５′−フルオロメタンスルホンアニリ
ド塩酸塩0.72gを得た。

融点183〜186℃。

元素分析値（C₉H₁₃FN₂O₃S・HClとして） 理論値（％） C:37.96 H:4.96 N:9.84 測定値（％） C:37.72 H:5.18 N:9.97 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） δ;2.74〜3.1（2H,m）,3.04（3H,s）， 4.75〜4.88（1H,m）,6.12〜6.28（1H,broad）， 6.86〜7.12（3H,m）,8.24〜8.86（4H,broad） 製剤例１ 本発明化合物（化合物番号（49B））をとり、通常錠
剤を製造する方法を適用して、下記のものを使用して錠
剤を製造した。

１錠中 本発明化合物 1mg 乳 糖 60mg トウモロコシデンプン 30mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース 7mgステアリン酸マグネシウム 2mg 120mg 製剤例２ 本発明化合物（化合物番号（49B））をとり、通常散
剤を製造する方法を適用して、下記のものを使用して散
剤を製造した。

本発明化合物 2mg 乳 糖 988mg含水二酸化ケイ素 10mg 1000mg 製剤例３ 本発明化合物（化合物番号（49B））をとり、通常注
射剤を製造する方法を適用して、下記のものを使用して
注射を製造した。

本発明化合物 1mg生理食塩液 適量 5ml

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式〔Ｉ〕 で表される化合物若しくはその光学活性体、又はこれら
   の薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を主成分とする尿失
   禁治療剤。