JPS6340784B2

JPS6340784B2 -

Info

Publication number: JPS6340784B2
Application number: JP53084613A
Authority: JP
Inventors: Ii Kureigubaamu Uiriamu; Tei Koomaa Uiriamu
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-13
Publication date: 1988-08-12
Also published as: DE2830884C2; NO149311C; IL55115A; NL7807564A; YU161178A; LU79966A1; AR225274A1; DK313878A; NL189946B; SG82584G; NL189946C; DK156568C; FR2397404B1; HU178992B; CY1274A; SE7807700L; FI782205A7; FR2397404A1; GB2001633A; IE781400L

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アミノ置換分を有するインドール系
列の異項環炭素化合物及びこれらの化合物を用い
る薬品、生物に影響がありかつ生体を処置する方
法に関する。本発明は式および式の化合物及びこれらの
物質の酸付加塩を包含する。前記の構造式において記号Ar，Ｘ，ｎ、並び
にHetは次の意味を有する。 Arはフエニル及びナフチルよりなる群から選
択され、Ｘは任意のArに結合している置換分をいい、
独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルカノイル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オ、３〜６個の環員のシクロアルキル、トリフロ
ロメチル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、カルボキ
シアミド、シアノ、並びに２〜４個の炭素原子を
有するシアノアルキルよりなる群から選択され、ｎはＸ基の数を意味する整数０，１、或いは２
であり、そして Hetは1H−ピロリルまたは

【式】である」。本発明の化合物は、アドレナリン性β−遮断及
び血管拡張作用を併せている点で、抗高血圧剤と
して独特のものである。それらは又、抗狭心症
剤、抗ストレス剤、抗不整脉剤、抗血栓形成剤と
して及び心筋硬塞後の処置のように心臓の酸素要
求を低下させることが望ましい条件の処置の際有
用性を有する。好適なメンバーは、前記の作用の
特に望ましい組合せ、並びに列記したものの中か
ら特定の適応にそれらを特に適合させる補助的薬
理効果を有するか、或はこれが欠けている。Ar
がフエニルであり、ｎ＝１であり、そしてＸがオ
ルト位にある式のものは、抗高血圧の用途に対
して好適である。式及びの化合物の有用性
は、経口的に処置した無麻酔ラツトにおけるイソ
プロテレノールの拮抗（アドレナリン性β−受容
器遮断作用）、自然発生高血圧ラツト（抗高血圧
作用）、イヌにおけるウアバイン誘発心室頻脉
（抗不整脉作用）、冠状動脉閉塞イヌ（抗不整脉作
用）を含む種々の動物モデルにおいて、アデノシ
ン二燐酸又はコラーゲンのような血栓形成剤で攻
撃して後血小板に富む血漿中血小板凝集を測光的
に測定することにより試験管内で（抗血栓形成作
用）、並びに種々の他の動物及び実験室モデルに
おいて示すことができる。本発明は、前記の構造式を有する化合物及びそ
れらの酸付加塩を包含する。医学的用途の際に
は、医薬として使用可能な酸付加塩が好適であ
る。医薬として使用可能な酸付加塩は、陰イオン
が塩の毒性又は薬理活性に有意に寄与しないよう
な塩であり、そのものとして、それらは前記の構
造式を有する塩基の薬理学的均等物である。若干
の場合には、塩は、溶解性、吸湿性のないこと、
錠剤の形成に関して圧縮性及びそれと共に物質を
医薬の目的に使用することができる他の成分との
配合性のような医薬用処方の目的に塩を更に望ま
しいものとする物理的性質を有している。医薬と
しての使用可能性、例えば毒性について前記の基
準に適合しない酸付加塩は、本発明の物質の単離
及び精製のための中間体として又は光学異性体の
分離のような他の化学合成の目的のために時に有
用である。この種の塩も本発明の一部分である。これらの酸付加塩は、前記の構造式の塩基の酸
との反応によつて、好適には溶液状態で接触させ
ることによりつくられる。それらは又、複分解又
は陰イオン交換樹脂による処理によつてつくるこ
とができ、それによつて、溶液からの沈殿又は溶
媒中への抽出又は陰イオン交換樹脂からの溶離又
は樹脂上への滞留のような望ましくない種を分離
することができる条件下に物質の１種の塩の陰イ
オンが他の１種の陰イオンにより置換される。塩
の生成の目的のために医薬として使用可能な酸
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン
酸、酢酸、安息香酸、燐酸、硝酸、粘液酸、イセ
チオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、グルコサツカリン酸、パルミチン酸、ヘ
ブタン酸、シユウ酸、シクラミン酸その他を包含
する。前記の構造式によつて示される本発明の化合物
は、プロパノールアミン側鎖中不斉炭素原子を有
し、光学活性異性体並びにそれらのラセミ型混合
物として生じる。本発明は、光学活性及びラセミ
形の各々を包含することを意図する。本発明の物
質のうちあるものは、Ｘ又はHet置換分中不斉炭
素原子を有し、ラセミ体のジアステレオ異性体の
対が存在する。これらの形も包含される。ラセミ型混合物を分割して前記の化合物の光学
活性異性体を得ることは、例えば、光学活性酒石
酸、マンデル酸、コール酸、Ｏ，Ｏ−ジ−ｐ−ト
リオイル酒石酸、並びにＯ，Ｏ−ジベンゾイル酒
石酸のような多くが当該技術熟練者に既知である
光学活性酸、或いはこの目的のために常用される
他の酸との塩を生成させることによつて実施され
る。従つて、特許請求の範囲は、数種のラセミ型
混合物の形態並びに適当な場合には光学活性異性
体の形態の生成物を包含すると理解される。本発明の治療法は、アドレナリン性β−受容体
の過度の刺戟から由来する疾病状態を有する哺乳
類か、或いは血管拡張を必要とする哺乳類か、或
は高血圧を有する哺乳類に、式又は式の化合
物又は医薬として使用可能な酸付加塩の有効非毒
性量を全身的に投与することよりなる。有効量と
は、不当な有害副作用なしに罹患動物中アドレナ
リン性β−受容器遮断作用、血管拡張作用、或い
は抗高血圧作用を発揮する用量を意味すると解釈
される。全身投与ということは、経口及び非経口
径路を含むということである。非経口投与の例
は、静脉注射又は点滴、並びに腹腔内、筋肉内又
は皮下注射である。軟膏又は坐薬による腔門投与
を用いてよい。用量は投与径路によつて変り、式
又は式の化合物又は医薬として使用可能なそ
の酸付加塩の約0.1mcｇ〜100mg／体重Kgが一般
に所望の治療効果を生じる。経口投与したマウス
において測定した急性毒性は、約ALD₅₀250mg／
Kg〜＞2000mg／Kg体重の範囲内であり、その用量
の1/2〜1/10において中枢神経系の興奮又は抑制、
散腫、或いは流涙のような薬品の効果の非致死的
徴候がある。操作10の化合物、１−〔〔２−（３−イソドリル）
−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕−３−（２−
メチルフエノキシ）−２−プロパノール塩酸塩の
薬理学的性質の組合せは、それが抗高血圧の用途
に特に望ましいことを示す。ラツトに経口投与し
て後動物をイソプロテレノールを静脉内に投与し
て攻撃することにより示されるアドレナリン性β
−受容体遮断でプロプラノロールの５倍の力価を
有している。後者は、心拍の増大及び血圧の低下
を起す周知のアドレナリン性β−受容体興奮剤で
ある。イソプロテレノールのこれらの効果は、ア
ドレナリン性β−受容器遮断剤によつて拮抗さ
れ、上に示した相対力価の値は、これら２種の化
合物に対する用量−反応データの対数の回帰分析
によつて得られる。治療的用途に際しては、投与
量と回数は対象及び投与経路によつて変り、ヒト
に対しては静脉内投与の場合約0.2mgから経口で
約100mgまでが適当である。操作10の物質は、自然発生高血圧ラツトにおい
て血圧を低下させるのに有効であるという点にお
いて他のアドレナリン性β−受容器遮断薬から区
別される。アドレナリン性β−受容器遮断剤は、
高血圧の処置に対するヒトの医薬において広い用
途を有しているが、それらの作用機作は未知であ
り、それらの抗高血圧活性は大部分の場合この動
物試験によつて検出することはできない。自然発
生高血圧ラツトにおいて本物質を用いると、経口
で体重Kg当り100mgの用量において25mmＨｇの血
圧の低下が起り、心拍の最小の低下があるのみで
ある。このことは、他のアドレナリン性β−受容
器遮断薬が作用しないか又は余り望ましくない場
合に高血圧の適用に有用であることを示すと思わ
れる。操作10の物質は又、麻酔犬に体重Kg当り3.33mg
の用量で静脉内に投与する時血圧の低下を起す。
それは更に、多くの先行のアドレナリン性β−受
容体遮断剤の場合と同じく、心拍又は右心室収縮
力を抑制しない。本物質により陽性の変力性及び
陽性の変時性効果が共に示され、これらの効果
は、ソタロールのようなアドレナリン性β−受容
器遮断剤で動物を最初に処置する時にでも現われ
る。動脉血流及び全末梢抵抗は低下するが、肺動
脉圧は未変化のままである（前記のすべては麻酔
犬において）。操作10の化合物は血管拡張作用を有し、それは
部分的に、その独自の抗高血圧作用によつて説明
することができる。麻酔神経節遮断（塩化クロリ
ソダミン）アンジオテンシン支持ラツトにおい
て、ジアゾキサイドのような直接作用性血管拡張
剤は血圧の低下を現わす。操作10の物質は、この試験においてジアゾキサ
イドと力価が均等である。その血管拡張作用は、
潅流毎分0.03〜1.0mgの用量でイヌのポンプ潅流
後肢においても示すことができる。ラツトに経口
投与すると、血管拡張化合物に典型的な尿量の減
少とナトリウムイオン排泄の減少が起る。操作10の物質の抗血栓形成作用は、ADP又は
ロラーゲンにより攻撃して後血小板に富む血漿中
試験管内血小板凝集の低下能により反映される。
試験管内活性は、サロクチジル又はパパベリンに
比肩し得る。アドレナリン性β−受容体遮断剤の
多くが喘息発作を起すか又は急性侵襲の処置に使
用されるイソプロテレノールのようなアドレナリ
ン性β−受容器興奮剤による処置に対象を反応し
にくくさせる傾向があることに鑑みて、非アレル
ギー性気管支喘息患者においてこれらの薬剤を使
用すると害がある。操作10の物質は、静脉内体重
Kg当り0.5mgの用量で肺心室圧を低下させず、又
免疫学的に誘発される気管支収縮に対して感作ラ
ツトの反応の中程度の強化を引起すのみであると
いう事実によつて証明されるように、気管支痙を
起す傾向がない。経口投与のための投与単位の形態で式又は式
の化合物を含有する医薬用組成物を製造するた
めには、この化合物を乳糖、シヨ糖、ソルビトー
ル、マンニトール、イモデンプン、トウモロコシ
デンプン、アミロペクチン、セルロール誘導体、
或いはゼラチンのような固体粉末性担体、並びに
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ポリエチレングリコールワツクス等のよう
な滑剤と混合し、圧縮して錠剤とする。錠剤は被
覆加工しても又は既知の技術により被覆加工して
胃腸管内における崩壊又は吸収を遅らせ、それに
よつて比較的長期間持続する作用を得て使用して
もよい。被覆加工錠剤が求められる時には、上に
調製したしんを砂糖の濃厚溶液で被覆加工し、こ
の溶液は、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タル
ク、二酸化チタン等を含有していてよい。更に、
錠剤は、易揮発性有機溶媒又は溶媒の混合物に溶
解したラツカーで被覆加工してよく、所望の場合
には、この被覆に色素を添加してよい。ゼラチン及び例えばグリセリン等よりなるソフ
トゼラチンカプセルの調製に際しては、活性成分
を植物油と混合し、常法によつてカプセルに入れ
る。ハードゼラチンカプセルは、乳糖、サツカロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン
（例えば、イモデンプン、トウモロコシデンプン、
或いはアミロペクチンのような）、セルロース誘
導体又はゼラチンのような固体粉末性担体と組合
せて活性成分の顆粒を含有していてよい。肛門内投与用投与単位は、中性脂肪基剤との混
合物としてこの化合物を含有する坐剤の形態、或
いは植物油又はパラフイン油の混合物を用いるゼ
ラチン−レクタルカプセルの形態で調製すること
ができる。経口投与に適当な液体製剤は、約0.2重量％か
ら約20重量％までの活性成分を含有する懸濁液、
シロツプ及びエリキシルである。適当な注射用組成物は、生理的に使用可能なPH
に調節した水溶性の医薬として使用可能な酸付加
塩の水溶液よりなる。式又は式の化合物は、適当な出発物質に既
知の方法を適用することによつて製造される。ア
リールオキシプロパノールアミン化合物の代表的
な既知の製法は次の特許中開示されている：カナ
ダ特許第834751号（トロキサー）及び米国特許第
3984436号（ジエギ等）。更に特定すれば、本発明
は、次の反応図式による式及び式の化合物の
製法を提供する。

【式】或いは

【式】前記の反応図式において、記号Ar′は、式及
び式中定義されている基ArXn及びArHetを表
わし、記号Ｂは、式及び（式中Ｒは４個以下
の炭素原子の低級アルキル基である）により定義
される。好適な方法は反応(1)及び(2)に従い、反応
中工程(1)は、触媒量のアミンの存在下に適当に置
換されたフエノール性化合物Ar′−OHをエピク
ロロヒドリンと反応させ、次いで水性アルカリ金
属水酸化物で処理するか、或いはアミン触媒を必
要としない水性アルカリ金属水酸化物反応媒体中
この反応を実施することを含む。工程(1)において
Ar′エポキシプロピルエーテルが生じ、このもの
を工程(2)中２−（３−インドリル）−１，１−ジメ
チルエチルアミンと反応させ、用いられる
Ar′OH出発物質の種類によつて式又は式の
生成物を得る。反応工程(1)及び(2)の各々は、常用
の操作条件下に普通の実験室又は工場の設備にお
いて容易に行なわれる。実質的なモル過剰量のエピクロロヒドリンを、
１又は２滴のピペラジンを触媒として含有するフ
エノールAr′OHと蒸気浴上一夜加熱すると、工
程(1)に示される縮合が起る。対応するハロヒドリ
ン中間体の若干も生じ、混合物を水性アルカリ金
属水酸化物で処理することによつて単離すること
なく示されるオキシランに変換される。別法とし
て、Ar′OHフエノールとエピクロロヒドリンと
を、室温において酸性のAr′OH基を中和するの
に十分な量の希水性アルカリ金属水酸化物の存在
下に反応させて所望の中間体

【式】を生成する。工程(2)は、工程(1)中生じたオキシラン中間体を２−（３−イン
ドリル）−１，１−ジメチルエチルアミンと、そ
のままか又は反応不活性有機溶媒の存在下に単に
加熱することによつて実施される。触媒又は縮合
剤を必要としない。適当な溶媒は95％エタノール
を含むが、反応剤が可溶性である他の有機液体を
用いてよい。これらは、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジブチルエーテル、ブタノール、ヘキサ
ノール、メタノール、ジメトキシエタン、エチレ
ングリコール等を含むが、これらに限定されな
い。適当な反応温度は約60〜200℃である。式及びの化合物の製造のための別の変法
は、図式の反応(3)に従つて上に定義したAr′OH
出発物質を式

【式】の反応剤と反応させて中間体を得、これを加水分解又
は加水素分解によつて最終生成物に変形すること
を含む。工程(3)中使用される反応剤中の置換分Ｂ
は又はにより示されるような基であり、この
ものはフエノール性ヒドロキシル基Ar′OHと反
応性であり、初期のプロパノールアミン側鎖を生
成物中に組入れる。Ｂが式を有する工程(3)のための反応例は、２
−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエチルア
ミンのＮ−ベンジル誘導体を生成させ、L.ウイラ
等、Il.Farmaco.Sci.，Ed.，24、(3)349（1969）の
方法を用いることにより後者をエピクロロヒドリ
ンを反応させることによつて製造される。Ｂが式を有するような反応剤は、既知の方法
により、例えば、溶媒としてメタノール又は他の
適当な非反応性液体と共に水素の雰囲気中５％パ
ラジウム炭触媒を用いて、グリセルアルデヒドと
の２−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエチ
ルアミンの還元的アルキル化により製造される。
光学活性形のグリセルアルデヒドを使用する時に
は、式又は式の光学活性最終生成物が得られ
る。前記の還元的アルキル化から生じるアミノプ
ロパンジオールを次に、還流ベンゼン中37％水性
ホルムアルデヒドを用い、蒸留によつて水を連続
して除去するホルムアルデヒドとの反応により、
Ｂが式を有する所望の２−（３−インドリル）−
１，１−ジメチルエチルオキサゾリジノンに変換
する。式RSO₂Cl（式中Ｒは１〜４個の炭素原子
の低級アルキル基である）の塩化アルカンスルホ
ニルを用いるエステル化によりAr′OHと反応性
である必要な基が導入される。Ｂが式を有する工程(3)により得られた中間体
は、接触水素添加又は液体アンモニア中ナトリウ
ムとの反応のような既知の方法による脱ベンジル
化によつて工程(4)において式及びの生成物に
変換される。Ｂが式を有する工程(3)により得ら
れた中間体は、温和な酸加水分解によつて工程(4)
中式及びの生成物に変換される。この場合に
は、３−インドリル置換分が酸に敏感であるの
で、反応剤の分解を避けるよう注意しなければな
らない。20〜100℃の温度において0.1Nから1N
までの濃度の水性鉱酸が適当である。加水分解混
合物からその中和と沈殿を集めることによつて遊
離塩基として生成物を回収する。用いられる２−（３−インドリル）−１，１−ジ
メチルエチルアミンは、H.R.スナイダー等、J.
Am.Chem.Soc.，69、340（1947）の方法によつて
３−インドイルメチルジメチルアミンと２−ニト
ロプロパンとから、次いで得られる２−（３−イ
ンドリル）−１，１−ジメチルニトロエタンの還
元により製造される。次の操作中温度は摂氏の度（゜）で表わされ
る。融点は、（補正）と示される場合米国薬局方
の方法により補正された値である。該磁気共鳴
（NMR）スペクトル特性は、参考標準としてテ
トラメチルシラン（TMS）に対して百万当りの
部（ppm）として表わされる化学シフト（δ）を
いう。種々のシフトについて報告されている相対
面積は、分子中特定の官能型の水素原子の数に対
応し、多重性についてのシフトの種類は、ブロー
ドシングレツト（bs）、シングレツト（ｓ）、マル
チプレツト（ｍ）、ダブレツト(d)、トリプレツト
（ｔ）、或いはカルダブレツトｑとして報告され、
適当な場合にはカツプリング定数（Ｊ）が報告さ
れている。形式は、NMR（溶媒）：δ（相対面積、
多重性、Ｊ値）である。用いられる略号は、
MeOH（メタノール）、DMSO−d₆（ジユーテロジ
メチルスルホキシド）、ｉ−PrOH（イソプロパノ
ール）、abs.EtOH（無水エタノール）、EtOAc（酢
酸エチル）、EtOH（95％エタノール）、ｉ−PrOH
（イソプロパノール）、ｉ−PrOAc（酢酸イソプロ
ピル）、ｉ−Pr₂O（ジ−イソプロピルエーテル）、
ｄ（分解）である。赤外（IR）スペクトルの記載
は、官能基同定値を有する吸収波数（cm^-1）のみ
を含む。すべてのIRスペクトルの測定に対して
希釈剤としてKBrを用いた。NMRスペクトルの
決定に対して内部参考としてTMSを使用した。
元素分析は、重量パーセントとして報告されてい
る。操作１４−（メチルスルホニル）−ｍ−トリルオキシメ
メチルオキシラン− ３−メチル−４−メチルスルホニルフエノー
ル、8.1ｇ（0.0435モル）、並びにエピクロロヒド
リン20.0ｇ（0.216モル）の混合物に、縮合触媒
として役立たせるためにピペリジン２滴を添加
し、この混合物を105〜108゜において18時間加熱
する。次にトルエンをチエーサーとして使用して
蒸留により過剰のエピクロロヒドリンを除去す
る。次に水50ml及びジメトキシエタン70ml中カセ
イソーダ2.1ｇの溶液を添加し、混合物を２時間
撹拌し、蒸気浴上時々加温してフエノキシクロロ
ヒドリン化合物があればオキシランに変換する。
次に真空蒸留によつて溶媒を除去し、残留物をエ
ーテルとベンゼンとの１：１（Ｖ／Ｖ）混合物に
溶解する。この溶液を無水炭酸ソーダ上乾燥し、
展開のためにクロロホルムとメタノールとの９：
１混合物を使用して薄層クロマトグラフイーによ
つて所望のオキシランの純度を調べる（Rf＝
0.8）。次に溶媒を蒸留によつて除去して所望のオ
キシランよりなる残留物10.7ｇを得る。赤外吸収
スペクトルを用いてヒドロキシン含有不純物が実
質的に存在しないことを確める。このものは、更
に精製することなく操作３中更に反応させるのに
適している。操作２２−クロロフエノキシメチルオキシラン− カセイソーダ6.5ｇ（0.162モル）及びエピクロ
ロヒドリン18.5ｇ（0.2モル）を含有する水125ml
中２−クロロフエノール12.9ｇ（0.1モル）の溶
液を一しよに25゜において20時間撹拌する。次に
この混合物を塩化メチレン70mlづつで２回抽出す
る。抽出液を無水炭酸ソーダ上乾燥し、真空蒸留
によつて溶媒を除去する。残留物は所望のオキシ
ランよりなり、操作４中記載のとおり更に変形す
るのに適している。操作３１−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕−３−〔４−（メチルスルホ
ニル）−ｍ−トリルオキシ〕−２−プロパノ−ル操作１のオキシラン、10.7ｇをトルエン150ml
に溶解し、２−（３−インドリル）−１，１−ジメ
チルエチルアミン8.2ｇ（0.044モル）を添加し、
混合物を18時間還流した。真空蒸留によつてトル
エンを除去し、残留物の一部分を酢酸塩、mp142
〜147℃に変換した。赤外吸収及び磁気共鳴スペ
クトルの検査によつてその構造を確認した。試料
の残余を、そのアセトニトリル溶液の８Ｎエタノ
ール性HClによる処理によつて塩酸塩に変換し
た。CH₃CN／MeOHから再結晶して後生成物
12.5ｇ、mp174.0〜177.0゜（補正）が得られた。分析実験値：Ｃ，59.40；Ｈ，6.90；Ｎ，5.87。 NMR（DMSO−d₆）：1.29（６，ｓ）；2.52（３，
ｓ）；3.12（３，ｓ）；3.16（４，ｍ）；4.18（３，
ｍ）；5.95（１，bs）；7.10（８，ｍ）；9.00（２，
bs）；並びに11.12（１，bs）。 IR：740，765，1120，1290，1450，1590、並
びに3270。操作４１−（２−クロロフエノキシ）−３−〔〔２−（３
−インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕ア
ミノ〕−２−プロパノール操作２中得られたオキシランの一部分、７ｇ
（0.033モル）を、エタノール70ml中２−（３−イ
ンドリル）−１，１−ジメチルエチルアミン6.3ｇ
（0.033モル）と溶液状態で還流した。24時間後真
空蒸留によつて溶媒を除去し、粘稠液体残留物を
エーテル200mlに溶解し、8Nエタノール性HClで
酸性にし、溶媒を再び蒸留によつて除去した。ア
セトニトリルを添加し、ガラス棒でこすることに
よつて結晶化が誘発された。アセトニトリル及び
ジ−イソプロピルエーテルから再結晶して生成物
4.8ｇ、mp150〜153.5℃（補正）を得た。分析実験値：Ｃ，61.54；Ｈ，6.41；Ｎ，6.94。 NMR（DMSO−d₆）：1.28（６，ｓ）；3.22（４，
ｍ）；4.25（３，ｍ）；5.96（１，bs）；7.23（９，
ｍ）；8.84（２，bs）；並びに11.12（１，bs）。 IR：745，1250，1455，1480，1590、並びに
2780。前記の操作を適用することによつて、次の表中
列記される生成物が製造された。

【表】

【表】操作 15 錠剤−常用の製薬技術に従つて次の成分を示さ
れた重量比で混和する。成分量乳糖 79 トウモロコシデンプン 10 タルク６トラガカント４ステアリン酸マグネシウム１この錠剤ベースを、活性成分10，20，40，80，
160及び320mgを含有する錠剤を得るのに十分な１
−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエ
チル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキシ）−
２−プロパノール塩酸塩（操作10）と混和し、常
用の錠剤プレス中圧縮する。操作 16 ドライ充填カプセル−常法で次の成分を示され
る重量比により混和する。成分量乳糖、米国薬局法 50 デンプン５ステアリン酸マグネシウム２活性成分10，20，40，80，160及び320mgを含有
するカプセルを得るのに十分な１−〔〔２−（３−
インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕
−３−（２−メチルフエノキシ）−２−プロパノー
ル塩酸塩（操作10）をブレンドに添加し、適当な
サイズのハードゼラチンカプセルに充填する。操作 17 溶液−次の成分から１−〔〔２−（１−インドリ
ル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕−３−
（２−メチルフエノキシ）−２−プロパノール塩酸
塩（操作10）の溶液を調製する。成分量活性成分 20ｇシヨ糖、米国薬局方 400ｇソルビトール、米国薬局方 100ｇベントナイト 20ｇ香料、十分量水、１リツトルとするのに十分量溶液の各20ミリリツトルは活性成分約20mgを含
有する。適当なフエノールに操作１又は２の方法を適用
することによつて、或いは他の常法によつて、次
のオキシラン類を製造し、次に操作３又は４に従
つて２−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエ
チルアミンとの反応によつて式又はの生成物
に変換する。物理的性質は次のとおり決定された：操作 19 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕−３−〔２−（２−プロペニル）
フエノキシ〕−２−プロパノール塩酸塩、
mp163.0〜168.6゜（補正）、MeOH／ｉ−Pr₂Oから
再結晶。分析実験値：Ｃ，69.22；Ｈ，7.56；Ｎ，6.70。 NMR（DMSO−d₆）：1.30（６，ｓ）；3.32（６，
ｍ）；４，20（３，ｍ）；5.03（２，ｍ）；6.00（２，
ｍ）；7.20（９，ｍ）；8.90（１，bs）；9.60（１，
bs）；並びに11.40（１，bs）。 IR：752，1120，1245，1455，1490，1590，
1600，2790，2980、並びに3350。操作 22 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕−３−フエノキシ−２−プロ
パノール塩酸塩、mp176〜177℃（補正）、
CH₃CNから再結晶。分析実験値：Ｃ，67.34；Ｈ，7.23；Ｎ，7.66。 NMR（DSMO−d₆）：1.36（６，ｓ）；3.21（４，
ｍ）；4.20（３，ｍ）；5.90（１，bs）；7.29（10，
ｍ）；9.00（１，bs）；9.51（１，bs）。 IR：750，1245，1460，1500，1590，1600，
2800，2980、並びに3300。操作 23 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチルアミノ〕−３−〔２−メチルチオ）フエノ
キシ〕−２−プロパノール・シウ酸塩（２：１）
水和物、mp195〜197℃（補正）、MeOH／EtOH
から再結晶。分析実験値：Ｃ，63.48；Ｈ，6.70；Ｎ，6.40；
H₂O，1.11。 NMR（DMSO−d₆）：1.25（６，ｓ）；2.37（３，
ｓ）；3.16（４，ｍ）；4.19（３，ｍ）；7.24（12，ｍ
＋bs）；11.30（１，bs）。 IR：750，1240，1310，1445，1480，1580，
1610，2800、並びに2980。操作 25 ２−〔２−ヒドロキシ−３〔〔２−（３−インドリ
ル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポ
キシ〕ベンズアミド・酢酸エチル溶媒和物、
mp66〜75℃（補正）、EtOAc／（iPr）₂Oから再
結晶。分析実験値：Ｃ，67.11；Ｈ，7.44；Ｎ，9.66。 NMR（DMSO−d₆）：1.14（ｂ，ｓ）；2.80（４，
ｍ）；3.70（２，bs）；4.14（３，ｍ）；7.30（11，ｍ
＋bs）；11，10（１，bs）。 IR：745，1240，1460，1590，1600，2970、並
びに3420。操作 26 ２〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（３−インドリ
ル）−１，１−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポ
キシ〕ベンゾニトリル塩酸塩、mp185〜187℃、
絶対EtOHから再結晶。分析実験値：Ｃ，65.91；Ｈ，6.64；Ｎ，10.46。 NMR（DMSO−d₆）：1.32（６，ｓ）；3.24（４，
ｍ）；4.32（３，ｍ）；6.06（１，bs）；7.38（９，
ｍ）；８，90（１，bs）；9.32（１，bs）；11.18（１
，
bs）。 IR：750，1110，1260，1290，1450，1490，
1580，1600，2230、並びに2980。操作 35 １−（２，４−ジメチルフエノキシ）−３−〔〔２
−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕
アミノ〕−２−プロパノール塩酸塩、mp161.5〜
164.5℃（補正）、MeOH／EtOAcから再結晶。分析実験値：Ｃ，68.66；Ｈ，7.77；Ｎ，6.98。 NMR（DMSO−d₆）：1.32（６，ｓ）；2.20（３，
ｓ）；2.2（３，ｓ）；3.21（４，ｍ）；4.25（３，
ｍ）；６，05（１，bs）；7.30（８，ｍ）；9.00（２，
bs）；11.40（１，bs）。 IR：750，1230，1260，1460，1510，1620，
2940、並びに3420。操作 43 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕−３−〔２−（２−メチル−１
−プロビル）フエノキシ〕−２−プロパノール塩
酸塩、mp163.0〜166.0゜（補正）、MeOH／CH₃CN
から再結晶。分析実験値：Ｃ，69.34；Ｈ，8.19；Ｎ，6.49。 NMR（DMSO−d₆）：0.81（３，ｔ，7.0Hz）；
1.17（３，ｄ，7.0Hz）；1.32（６，ｓ）；1.39（２，
ｍ）；3.28（５，ｍ）；４，22（３，ｍ）；6.04（１，
bs）；7.22（９，ｍ）；9.00（１，bs）；9.60（１，
bs）；11.20（１，bs）。 IR：750，1100，1240，1450，1490，1582，
1600，2780，2960、並びに3320。操作 44 １−（２−シクロヘキシルフエノキシ）−３−
〔〔２−（1H−インドール−３−イル）−１，１−
ジメチルエチル〕アミノ〕−２−プロパノール塩
酸塩、mp189.5〜191.5゜C（補正）、CH₃CNから再
結晶。分析実験値：Ｃ，70.33；Ｈ，8.02；Ｎ，6.05。 NMR（DMSO−d₆）：1.33（６，ｓ）；1.73（10，
ｍ）；3.28（５，ｍ）；4.18（３，ｍ）；6.10（１，
bs）；７，25（９，ｍ）；9.00（１，bs）；9.60（１，
bs）；11.33（１，bs）。 IR：745，1230，1450，1480，1580，1595，
2840，2920、並びに3400。操作 45 ３−（２−エチルフエノキシ）−１−〔〔２−（３
−インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕アミ
ノ〕−２−プロパノール塩酸塩、mp170.0〜171.5゜
（補正）、EtOHから再結晶。分析実験値：Ｃ，68.36；Ｈ，7.95；Ｎ，6.85。 NMR（DMSO−d₆）：1.21（３，５，7.0Hz）；
1.33（６，ｓ）；2.64（２，ｍ）；3.24（４，ｍ）；
4.21（３，ｍ）；6.00（１，bs）；7.25（９，ｍ）；
9.00（１，bs）；並びに9.55（１，bs）。 IR：750，1130，1240，1460，1495，1590，
1605，2800，2970、並びに3350。操作 47 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ−３−〔２−トリフロロメチル）
フエノキシ〕−２−プロパノール・シウ酸塩セミ
水和物、mp202.5℃（分解）（補正）、DMF／絶
対EtOHから再結晶。分析実験値：Ｃ，60.10；Ｈ，6.26；Ｎ，6.31；
H₂O，1.77。 NMR（DMSO−d₆）：1.23（６，ｓ）；2.79（２，
ｍ）；3.11（３，ｍ）；4.25（３，ｍ）；7.33（11，
ｍ）；11.35（１，bs）。 IR：750，760，1120，1325，1460，1500，
1610，1660、並びに2980。操作 48 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ−３−〔２−ニトロフエノキシ）
−２−プロパノール、mp127〜128℃（補正）、
MeOH／CH₃CNから再結晶。分析実験値：Ｃ，65.87；Ｈ，6.58；Ｎ，10.98。 NMR（DMSO−d₆）：1.08（６，ｓ）；160（１，
bs）；2.73（４，ｍ）；4.02（３，ｍ）；5.04（１，
bs）；7.32（９，ｍ）；11.04（１，bs）。 IR：740，1270，1340，1520，1600，2920，
2960，3240、並びに3400。操作 49 １−（２−アミノフエノキシ）−３−〔〔２−（３
−インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕アミ
ノ〕−２−プロパノール二塩酸塩、mp253.5〜
255.5℃（分解）（補正）、MeOH／H₂O／EtOAc
から再結晶。分析実験値：Ｃ，58.92；Ｈ，6.79；Ｎ，9.79。 NMR（CF₃COOH）：1.67（６，ｓ）；3.34（２，
ｓ）；3.67（２，ｍ）；4.52（３，ｍ）；7.40（11，ｍ
＋bs）；8.90（２，bs）。 IR：750，760，1265，1460，1500，1630，
2600、並びに2820。操作 54 １−（２，３−ジメチルフエノキシ）−３−〔〔２
−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕
アミノ〕−２−プロパノール塩酸塩、mp173.5〜
175.5゜C（補正）、iPrOHから再結晶。分析実験値：Ｃ，68.38；Ｈ，7.65；Ｎ，6.80。 NMR（DMSO−d₆）：1.32（６，ｓ）；2.14（３，
ｓ）；2.23（３，ｓ）；3.24（４，ｍ）；4.05（２，ｄ
，
5.0Hz）；4.36（１，ｍ）；5.96（１，bs）；7.20（８
，
ｍ）；8.90（１，bs）；9.40（１，bs）。 IR：750，770，1110，1260，1470，1580，
2780，2940、並びに3400。操作 55 １−（４−クロロ−２−メチルフエノキシ）−３
−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチルエ
チル〕アミノ〕２−プロパノール・シウ酸塩
（２：１）ヘミ水和物、mp168〜172℃（分解）
（補正）、DMF／H₂Oから再結晶。分析実験値：Ｃ，62.71；Ｈ，6.60；Ｎ，6.43；
H₂O，2.58。 NMR（DMSO−d₆）：1.18（６，ｓ）；2.18（３，
ｓ）；3.02（４，ｍ）；4.05（３，ｍ）；6.17（８，
ｍ）；7.22（８，ｍ）。 IR：750，1250，1310，1500，1600，1610，
2990、並びに3410。操作 56 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕−３−〔２−メチル−４−（メ
チルスルホニル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ル・シウ酸塩（２：１）水和物、mp209.5〜211.5
（分解）（補正）、DMF／絶対EtOHから再結晶。分析実験値：Ｃ，59.39；Ｈ，6.77；Ｎ，5.76；
H₂O，2.86。 NMR（DMSO−d₆）：1.22（６，ｓ）；2.26（３，
ｓ）；3.15（４，ｍ）；3.17（３，ｓ）；4.21（３，
ｍ）；6.52（３，bs）；7.30（８，ｍ）；11.40（１，
bs）。 IR：750，1135，1265，1315，1500，1610、な
らびに3400。操作 57 １−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕−３−〔２−（１−メチルプロ
ピル）フエノキシ〕−２−プロパノール塩酸塩、
mp163.0〜166.0℃（補正）、MeOH／CH₃CNか
ら再結晶。分析実験値：Ｃ，69.34；Ｈ，8.19；Ｎ，6.49。 NMR（DMSO−d₆）：0.81（３，ｔ，7.0Hz）：
1.17（３，ｄ，7.0Hz）；1.32（６，ｓ）；1.39（２，
ｍ）；3.28（５，ｍ）；4.22（３，ｍ）；6.04（１，
bs）；7.22（９，ｍ）；9.00（１，bs）；9.60（１，
bs）；11.20（１，bs）。 IR：750，1100，1240，1450，1490，1582，
1600，2780，2960、並びに3320。操作 58 １−（２−フロロフエノキシ）−３−〔〔２−（３
−インドリル）−１，１−ジメチルエチル〕アミ
ノ〕−２−プロパノール・シウ酸塩；mp203〜205
℃（分解）（補正）、DMF／H₂Oから再結晶。分析実験値：Ｃ，66.10；Ｈ，6.71；Ｎ，7.00。 NMR（DMSO−d₆）：1.17（６，ｓ）；3.00（４，
ｍ）；4.10（３，ｍ）；5.75（３，bs）；7.20（９，
ｍ）。 IR：750，1260，1315，1510，1600，1620，
2990、並びに3400。生物学的活性試験下記の３種の生物学的活性試験を行なつて本発
明の化合物のアドレナリン性β遮断及び血管拡張
作用を調べた。試験法１目覚めているラツト中でのβ−遮断活性を測定
し、経口投与から２時間後および４時間後のプロ
テレノール誘起脈拍増加の抑制性能を基準薬剤プ
ロプラノノールと比較した相対値で示す。同一の
遮断効果を起こすに必要なプロプラノノールおよ
び試験化合物の調剤量を測定し、前者を後者で割
つて相対性能を求める。試験法２アドレナリン性β−受容体遮断剤以外の抗高血
圧剤の効力を自然発生の高血圧ラツト中で測定す
る。下記の表に示す血圧の値は体重１Kg当り100
mgの試験化合物を経口投与する前と経口投与して
から22時間後の試験動物の血圧の変化（正もしく
は負）を表わす。観察した脈拍変化％も同様に記
録する。19〜24mmＨｇの範囲の血圧低下は「疑わ
しい」と考えられる。「活性」および「不活性」
はそれぞれこの範囲よりも大きい低下および小さ
い低下をいう。試験法３アンジオテンシン保持ガングリオン遮断ラツト
のモデルをスクリーニング試験に使用して血管拡
張剤成分の活性を調べる。表中の値は体重Kg当り
３mgの割合で試験化合物を静脈投与してから30分
後の麻酔ラツトの血圧変化を示す。ボーダーライ
ンの活性は投与30分後に測定して15〜20％の血圧
低下として定義される。「活性」および「不活性」
はそれぞれこの範囲より大きい低下および小さい
低下をいう。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１並びによりなる群から選択される化合物及びその酸付加
塩〔式中 Arはフエニル及びナフチルよりなる群から選
択され、Ｘは任意のArに結合している置換分をいい、
独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルカノイル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オ、３〜６個の環員のシクロアルキル、トリフロ
ロメチル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、カルボキ
シアミド、シアノ、並びに２〜４個の炭素原子を
有するシアノアルキルよりなる群から選択され、ｎはＸ基の数を意味する整数０，１、或いは２
であり、そして Hetは1H−ピロリルまたは【式】である。〕２ Arがフエニルであり、Ｘがオルト位にあり、
そしてｎが整数１である式を有する特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３ Arがフエニルであり、Ｘが８個までの炭素
原子を有するアルキルであり、そしてｎが整数１
である式を有する特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４Ｘがメチルである特許請求の範囲第３項記載
の化合物。５１−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメ
チルエチル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキ
シ）−２−プロパノールである特許請求の範囲第
３項記載の化合物。６１−〔〔２−（３−インドリル）−１，１−ジメ
チルエチル〕アミノ〕−３−（２−メチルフエノキ
シ）−２−プロパノール塩酸塩である特許請求の
範囲第３項記載の化合物。７ Arがフエニルであり、Ｘがシアノであり、
そしてｎが整数１である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。８並びによりなる群から選択される化合物及びその酸付加
塩〔式中 Arはフエニル及びナフチルよりなる群から選
択され、Ｘは任意のArに結合している置換分をいい、
独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルカノイル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オ、３〜６個の環員のシクロアルキル、トリフロ
ロメチル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、カルボキ
シアミド、シアノ、並びに２〜４個の炭素原子を
有するシアノアルキルよりなる群から選択され、ｎはＸ基の数を意味する整数０，１、或いは２
であり、そして Hetは1H−ピロリルまたは【式】である〕の製法において； Ar′OH（Ar′は式および式中定義される基
ArXnまたはArHetを表わす）をエピクロルヒド
リンと反応させて【式】を製造し、次いでこれを
【式】と反応させて式または式の化合物を得ることを特徴とする方
法。９並びによりなる群から選択される化合物及びその酸付加
塩〔式中 Arはフエニル及びナフチルよりなる群から選
択され、Ｘは任意のArに結合している置換分をいい、
独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルカノイル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オ、３〜６個の環員のシクロアルキル、トリフロ
ロメチル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、カルボキ
シアミド、シアノ、並びに２〜４個の炭素原子を
有するシアノアルキルよりなる群から選択され、ｎはＸ基の数を意味する整数０，１、或いは２
であり、そして Hetは1H−ピロリルまたは【式】である〕の製法において； Ar′−OH（Ar′は式および式中定義される
基ArXnまたはArHetを表わす）を
【式】（Ｂは【式】または【式】である）と反応させて中間体を製造し、これを加水分解または加水素
分解して式または式の化合物を得ることを特
徴とする方法。１０を有する化合物及びその酸付加塩〔式中 Arはフエニル及びナフチルよりなる群から選
択され、Ｘは任意のArを結合している置換分をいい、
独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ア
ルカノイル、アルキルスルホニル、アルキルチ
オ、３〜６個の環員のシクロアルキル、トリフロ
ロメチル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、カルボキ
シアミド、シアノ、並びに２〜４個の炭素原子を
有するシアノアルキルよりなる群から選択され、ｎはＸ基の数を意味する整数０，１、或いは２
である〕を活性成分として含む抗高血圧剤。１１ Arがフエニルであり、Ｘがオルト位にあ
り、そしてｎが整数１である特許請求の範囲第１
０項記載の抗高血圧剤。１２ Arがフエニルであり、Ｘがシアノであり、
そしてｎが整数１である特許請求の範囲第１０項
記載の抗高血圧剤。