JPH0819110B2 - 新規なイミダゾール誘導体もしくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は式 ［式中、Ａは、式 （式中、R⁵は、低級アルキル基を示す。） または式 （式中、Ｚは、置換されていてもよいC_1-6アルキレン基
を示す。）で表わされる基またはカルボニル基を、R¹お
よびR²は、同一または異なって、置換されていてもよい
フェニルまたはピリジル基を、R³は、水素原子または置
換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、C
_3-6シクロアルキルもしくはアリール基を、R⁴は、置換
されていてもよいC_3-6シクロアルキル、アリールまたは
異項原子として窒素原子、酸素原子もしくは／および硫
黄原子を１個以上含有する５員もしくは６員環である複
素環式基を示す。ただし、Ａがカルボニル基で、かつR¹
およびR²が同時に置換されていてもよいフェニル基で、
かつR³が水素原子で、かつR⁴が置換されていてもよいフ
ェニル基である場合を除く。］ で表わされるイミダゾール誘導体もしくはその塩および
それらを含有する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎
剤に関する。

而して、本発明の目的は、優れた抗炎症作用、解熱鎮
痛作用、抗関節炎作用および免疫機能調整作用を有し、
優れた治療効果を発揮する新規なイミダゾール誘導体も
しくはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤、解熱鎮
痛剤または抗関節炎剤を提供することにある。

［従来の技術］ 置換イミダゾールは、たとえば、特開昭47−10379
号、特公昭51−23506号、同59−46505号、ジャーナル．
オブ．メディシナル．ケミストリー（Journal of Medic
inal Chemistry）28(9),1188〜1194（1985）などで知ら
れ、これらに記載の化合物が消炎鎮痛作用を有すること
も知られている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、これら置換イミダゾールはまだ薬理効果およ
び毒性の両方の点で、十分なものとは言えず、さらに優
れた化合物の開発が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究を行っ
た結果、イミダゾールの２位に、式−Ａ−R⁴（式中、R⁴
およびＡは前記と同様の意味を有する。）で表わされる
基が結合しているところに特徴を有する式［Ｉ］で表わ
される化合物が優れた薬理効果を示し、かつ低毒性であ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明化合物について詳述する。

本発明において、各用語は特にことわらない限り、以
下の意味を有する。

低級アルキル基としては、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなどのC
_1-5アルキル基が；低級アルコキシ基としては、−Ｏ−
低級アルキル基が；低級アルコキシカルボニル基として
は、−COO−低級アルキル基が；低級アルケニル基とし
ては、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニル、is
o−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどのC
_2-6アルケニル基が；C_3-6シクロアルキル基としては、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル基が；アリール基としては、たと
えば、フェニル、ナフチルなどの基が；アシル基として
は、たとえば、アセチル、プロピオニルなどのC_1-5アル
カノイル基が；アルアルキル基としては、たとえば、フ
ェニルメチル、フェネチルなどの基が；低級アルキリデ
ン基としては、たとえばメチリデン、エチリデンなどの
C_1-5アルキリデン基が；異項原子として窒素原子、酸素
原子もしくは／および硫黄原子を１個以上含有する５員
もしくは６員環である複素環式基としては、たとえば、
フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピリジルな
どの基が；ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。

R¹およびR²は同一または異なって置換されていてもよ
いフェニルまたはピリジル基を示すが、その置換基とし
ては、たとえば、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基などが挙げられる。なお、上記ピリジル基
としては、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリ
ジル基が挙げられる。

また、R⁴は置換されていてもよいC_3-6シクロアルキ
ル、アリールまたは異項原子として窒素原子、酸素原子
もしくは／および硫黄原子を１個以上含有する５員もし
くは６員環である複素環式基を示すが、それらの置換基
としては、たとえば、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基などが挙げられる。また、R³は水素原子また
は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、C_3-6シクロアルキルもしくはアリール基を示すが、
それらの置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、低
級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ
ル基、ホルミル基、アシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、アリール基などが挙げられる。さらに、Ａはカル
ボニル基または式 （式中、R⁵は低級アルキル基を示す。）または式 （式中、Ｚは置換されていてもよいC_1-6アルキレン基を
示す。）で表わされる基を示すが、ＺのC_1-6アルキレン
基としては、たとえば、エチレン基またはトリメチレン
基が挙げられ、そのＺの置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子またはヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、低級アルキリデン基もしくはヒドロ
キシル基が挙げられる。また、アミノ基、ヒドロキシル
基およびカルボキシル基は、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー［Protective G
roups in Organic Chemistry］（マコミィー著）などで
知られている保護基で保護されていてもよい。

式［Ｉ］のイミダゾール誘導体の塩としては、医薬と
して許容される塩、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸など
の鉱酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸との塩；ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩などが挙げ
られる。

本発明化合物はさらにすべての異性体（幾何異性体、
光学異性体）、水和物、溶媒和物および結晶形を包含す
るものである。

式［Ｉ］のイミダゾール誘導体またはその塩は、たと
えば、つぎに示す方法によって製造することができる。

［式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵およびＺは前記と同じ意味
を、R^3aはR³で説明した置換されていてもよい低級アル
キル、低級アルケニル、C_3-6シクロアルキルまたはアリ
ール基を；R^4aはR⁴で挙げたと同じ基またはハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキル基を;Xはハロゲ
ン原子を;Yは脱離基を意味する。］ 式［Ia］、［Ib］、［Ic］、［Id］、［Ie］、［If］、
［Ig］、［Ih］および［Ii］の化合物の塩としては、式
［Ｉ］の化合物の塩と同様のものが挙げられる。また、
式［VII］および［VIII］の酸ハライドの塩としては、
たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩などが挙げられる。Ｙ
の脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、低級アル
コキシスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基などが挙げられる。

製法１および２ ケミカル・アブストラクト（Chemical Abstracts）3
4,1659（1940），同38,2957（1944），同63,11573b（19
65）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry），28(9),1188〜11
94（1985）などに記載されている方法と同様にして得ら
れる式［II］の化合物を溶媒中、塩基の存在下、式［VI
I］の酸ハライドまたはその塩を反応させることによ
り、式［III］の化合物を製造することができる。使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あればよく、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類：ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなおのエステル
類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類；アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ピ
リジンなどが挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合
して使用してもよい。また、使用される塩基としては、
たとえば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメチラート、カリウム tert−ブチラート、トリエチ
ルアミンなどが挙げられ、その使用量は式［II］の化合
物に対して2.0〜10.0倍モルが好ましく、また、式［VI
I］の酸ハイライドまたはその塩の使用量は式［II］の
化合物に対して2.0〜10.0倍モルが好ましい。本反応は
０〜100℃で、30分から48時間実施すればよい。

また、式［Ｖ］の化合物は式［II］の化合物を溶媒
中、塩基の存在下、式［VIII］の酸ハライドまたはその
塩を反応させ式［IV］の化合物を得た後、再び式［IV］
の化合物を溶媒中、塩基の存在下、式［VII］の酸ハラ
イドまたはその塩を作用させることにより製造すること
ができる。この時使用される溶媒および塩基の種類は前
記したと同様のものが挙げられるが、塩基の使用量は式
［II］または［IV］の化合物に対して各々1.0〜3.0倍モ
ルが好ましく、その際使用される式［VIII］または［VI
I］の酸ハライドもしくはそれらの塩の使用量は、式［I
I］または［IV］の化合物に対して各々1.0〜1.5倍モル
が好ましい。本反応は０〜100℃で、30分から48時間実
施すればよい。また、得られた式［III］または［Ｖ］
の化合物は単離せずにそのまま次の反応に用いることも
できる。

次に、式［III］または［Ｖ］の化合物を溶媒中、塩
基の存在下で加水分解することによって式［Ia］の化合
物を製造することができる。使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであればよいう、たとえ
ば、水；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類；アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどが挙げ
られ、これらの溶媒は２種類以上混合して使用してもよ
い。

また、使用される塩基としては、たとえば、炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は
式［III］または［Ｖ］の化合物に対して2.0〜10.0倍モ
ルが好ましい。本反応は０〜100℃で、30分から48時間
実施すればよい。

式［Ib］、［Id］および［If］の化合物はR³が水素原
子である式［Ｉ］の化合物（式［Ia］、［Ic］および
［Ie］の化合物）を溶媒中、塩基の存在下に式［XI］の
化合物を反応させることにより製造することができる。
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、たとえば、メタノール、エタノール、
ブタノール、エチレングリコール、メチルセロソルブな
どのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類；アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類および水
などが挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合して使
用してもよい。使用される塩基としては、たとえば、炭
酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラー
ト、カリウム tert−ブチラート、トリエチルアミンな
どが挙げられる。使用される式［XI］の化合物として
は、たとえば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどのハロ
ゲン化アルキル、アリルブロマイド、２−ブロモ−１−
フルオロエタン、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、メチル
トシレートなどが挙げられる。塩基または式［XI］の化
合物の使用量は、式［Ia］、［Ic］または［Id］の化合
物に対して各々1.0〜10.0倍モルである。本反応は０〜1
00℃で、30分〜48時間実施すればよい。

また式［Ib］の化合物は、たとえば、米国特許335162
8号などに記載の方法によって製造される式［VI］の化
合物を溶媒中、塩基の存在下、式［VII］の酸ハライド
またはその塩を上述したと同様に反応させることによっ
ても製造することができる。

式［Ic］または［Ie］の化合物は式［Ｖ］の化合物
を、式［IV］のアルコールまたは式［Ｘ］の多価アルコ
ール中、塩基の存在下反応させることにより各々製造す
ることができる。式［IX］のアルコールとしては、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどが、式［Ｘ］の
多価アルコールとしては、エチレングリコール、トリメ
チレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げら
れる。この反応は通常、アルコール中または多価アルコ
ール中で行われるが、他の溶媒を混合して行ってもよ
い。その際使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサンなど
の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブ
チルなどのエステル類:N,N−ジメチルホルムアミド、N,
N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルな
どのニトリル類および水などが挙げられる。また、使用
される塩基としては、たとえば、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラート、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、その使用量
は、式［Ｖ］の化合物に対して1.0〜10.0倍モルが好ま
しい。なお、多価アルコールを用いる場合、必要に応
じ、ヒドロキシル基を保護することができ、また、その
保護基の脱離も常法によって行うことができる。本反応
は０〜100℃で、30分〜48時間実施すればよい。

製法３ 式［Ih］または［Ii］の化合物もしくはそれらの塩
は、式［Ig］の化合物に式［IX］のアルコールまたは式
［Ｘ］の多価アルコールを酸の存在下に反応させること
によっても得ることができる。式［IX］のアルコールお
よび式［Ｘ］の多価アルコールとしては、前記したと同
様のものが挙げられる。この反応は通常、アルコールま
たは多価アルコール中で行われるが、他の溶媒を混合し
て行ってもよい。その際、使用される溶媒としては反応
に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、塩
化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類などが挙げられる。また、使用され
る酸としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、α−ナフタリンスルホン酸、β−ナフタリンス
ルホン酸などの有機スルホン酸類；ジクロロ酢酸、シュ
ウ酸、マロン酸などのカルボン酸類；塩酸、硫酸などの
鉱酸類が挙げられ、その使用量は式［Ig］の化合物また
はその塩に対して0.1〜5.0倍モル、好ましくは1.0〜2.0
倍モルである。本反応は、常圧ないし減圧下（18mmH
g）、40〜180℃で、30分〜10時間実施すればよい。

以上、説明した反応において反応部位以外に活性基を
有する場合、適宜保護した後反応に付し、常法に従って
保護基を脱離させればよい。

式［Ｉ］で表わされる本発明化合物は、常法によりカ
プセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、パップ剤、軟膏剤、注射剤、点眼剤、リニメント
剤、シロップ剤または坐剤として経口または非経口で投
与することができる。また投与方法、投与量および投与
回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増減される
が、通常成人に対して１日約5.0mg〜約1000mgを１回か
ら数回に分割して投与すればよい。

［発明の効果］ 試験化合物 No.1 ２−ベンゾイル−4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１−メチル−1H−イミダゾール No.B ２−（４−クロロベンゾイル）−4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.3 ２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H
−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−1,3−ジ
オキソラン No.4 ２−（４−クロロフェニル）−２−［4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール−２−イ
ル］−1,3−ジオキソラン No.5 ２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H
−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４−ヒド
ロキシメチル−1,3−ジオキソラン（実施例４の化合物N
o.d） No.6 ２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H
−イミダゾール−２−イル］−２−（３−ピリジル）−
1,3−ジオキソラン No.7 ２−（４−フルオロベンゾイル）−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1H−イミダゾ
ール No.8 ２−（４−フルオロフェニル）−２−［4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1H−イミダ
ゾール−２−イル］−1,3−ジオキソラン No.9 ２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１
−メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−２−（４−
ピリジル）−1,3−ジオキソラン No.10 2,4−シス−２−フェニル−４−ヒドロキシメチ
ル−２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−1,3−ジオキ
ソラン No.11 （2R,4S）−２−フェニル−４−ヒドロキシメチ
ル−２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−1,3−ジオキ
ソラン No.12 2−（４−フルオロフェニル）４−ヒドロキシメ
チル−２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１
−メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−1,3−ジオ
キソラン No.13 2−フェニル−２−［4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル］
−４−メチレン−1,3−ジオキソラン No.A ２−（2,4−ジクロロフェニル）−4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−１−1H−イミダゾール［一般
名；フェンフルミゾール］ 1.プロスタグランジン生合成阻害作用 試験管内（in vitro）プロスタグランジン生合成阻害
作用はアール・ジェイ・フラワー（R.J.Flower）らの方
法［プロスタグランジンズ（Prostaglandins）4,325（1
973）］に準じて試験した。

プロスタグランジン生合成系として家兎腎髄質ミクロ
ゾーム分画を用い、アラキドン酸添加後に生成するマロ
ンジアルデヒド（MDA）量の抑制効果を測定することに
よりin vitroでのプロスタグランジン生合成阻害活性を
調べた。

被検化合物のMDA生成抑制効果は、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）に可溶化させた被検化合物の添加量を変化
させて求め、DMSOのみ添加（対照）のMDA生成量を50％
抑制する濃度（μg/ml）として表わした。タンパク質濃
度で1mg/mlの腎髄質ミクロゾーム分画、5mMグルタチオ
ンおよび5mMエピネフリンを含む50mMトリス塩酸緩衝液
（pH8.0）1.98mlに被検化合物を溶解させたDMSO溶液0.0
2mlを加え、37℃で保温する。５分後にアラキドン酸を
終濃度0.5mMになるように加え、15分間インキュベート
する。過塩素酸添加により反応を止め、生成したMDAを
チオバルビツール酸との反応（TBA反応）で赤色化した
後、ｎ−ブタノール抽出して比色定量した。その結果を
表−１に示す。

2.抗炎症作用 （１）カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用はシー・エ
イ・ウィンター（C.A.Winter）らの方法［プロシーディ
ングス・オブ・ソサエティ・フォア・エキスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メディシン（Proceedings
of the Society for Experimental Biology and Medici
ne）111,544（1962）］に準じて試験を行った。

一夜絶食した呑竜系雄性ラット（体重90〜120g）を一
群６〜７匹用い、４％ポリエチレングリコール300−５
％ツィーン（Tween）80溶液に溶解または懸濁させた被
検化合物を1.0ml/100g体重の割合で経口投与した。１時
間後１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1ml注射し
た。起炎後、３時間目に後肢足蹠腫脹容積を測定し、注
射前の容積から浮腫率を求め、下記の式により抑制率を
求めた。

なお、結果は抑制率により、次に記載の抑制効果で表わ
した。

10％以下（−） 10〜15％（±） 15〜20％
（＋） 20〜30％（＋＋） 30〜40％（＋＋＋） 40％ 以上
（＋＋＋＋） その結果を表−２に示す。

（２）アジュバント関節炎抑制作用 アジュバント関節炎抑制作用はイー・エム・グレン
（E.M.Glenn）の方法［アメリカン・ジャーナル・オブ
・ベタリナリー・リサーチ（American Journal of Vete
rinary Research）27,339（1966）］に準じて試験し
た。

ウィスタールイス系雄性ラット（体重190〜230g）を
１群５匹用い、アジュバントとして流動パラフィンに結
核菌（Mycobacterium tuberculosis）の乾燥死菌を6mg/
mlの割合で懸濁させたものを用い、尾根部皮内に0.1ml
注射した。アジュバント処理後18日目に両後肢腫脹容積
により群分けし、１日１回連続７日間、被検化合物を0.
5％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させたも
のを1.0ml/100g体重の割合で経口投与した。最終投与の
翌日に両後肢腫脹容積を測定し、（１）と同様にして抑
制効果を求めた。その結果を表−３に示す。

3.鎮痛作用 鎮痛作用はアール・コスター（T.Koster）らの方法
［フエデレーション・プロシーディングズ（Federation
Proceedings）18,412（1959）］に準じて試験した。

ICR系雄性マウス（体重20〜30g）１群10匹を用い、被
検化合物を0.5％カルボキシメチルセルロース溶液に懸
濁させたものを0.1ml/10g体重の割合で経口投与した。
0.5時間後に0.5％酢酸を0.1ml/10g体重の割合で腹腔内
注射し、５分後より15分間に生じるストレッチングの回
数を測定した。各被検化合物について３〜５用量検討
し、対照群のストレッチングの回数を50％抑制する用量
ED₅₀（mg/ml）を求めた。その結果を表−４に示す。

4.潰瘍誘発作用 １群５〜６匹のウィスター系雄性ラット（体重180〜2
30g）を用い、24時間絶食（水は自由に摂取させる）
後、0.5％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁させ
た被検化合物を1.0ml/100g体重の割合で経口投与した。
絶食絶水下に５時間放置した後、頸椎脱臼により致死さ
せ、胃を摘出し、１％ホルマリン溶液で30分間固定し
た。この胃を大弯にそって切り開き、実体顕微鏡下で胃
粘膜上に発生したエロージョンおよび潰瘍の長さ（mm）
を測定し、その総和ｌ（mm）を求め、以下に示す判定基
準にしたがって潰瘍係数とした。ついで、各被検化合物
について潰瘍係数５を誘発する用量（UD₅₀）を求めた。
その結果を表−５に示す。

0: l＜0.5, 1:0.5≦ l＜ 1, 2: 1≦ｌ＜ 2 3: 2≦ｌ＜ 3, 4: 3≦ l＜ 5, 5: 5≦ｌ＜ 7, 6: 7≦ｌ＜10, 7: 10≦ l＜15, 8:15≦ｌ＜25, 9:25≦ｌ＜40, 10: 1≧40 5.急性毒性 ４週令のICR系雄性マウス（体重約20〜25g,1群３匹）
を用いて経口急性毒性を測定した。被検化合物を0.5％
カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させたものを
0.2ml/10g体重の割合で経口投与した。投与後２週間に
わたり、一般症状を観察して、死亡例数／供試例数を求
め、50％致死量LD₅₀（mg/kg）を推定した。被検化合物N
o.1,3,4,5,6,7,8,10および対照薬No.Aの経口急性毒性は
2000mg/kg以上であった。

以上、表−１〜５に示された結果から、本発明化合物
は優れた薬理効果と高い安全性を有することが明らかで
ある。

［実施例］ 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明す
る。なお、参考例および実施例で使用されている記号は
下記の意味を有する。

Me:メチル、Et:エチル、iso−Pr:イソプロピル、Ac:
アセチル、 AcOH:酢酸、AcOEt:酢酸エチル、DMF:N,N−ジメチルホル
ムアミド、IPA:イソプロピルアルコール、IPE:イソプロ
ピルエーテル また、Rf値は、キーゼルゲル（Kieselgel）60F₂₅₄ア
ート（Art.）5715（メルク社製）薄層板を使用して測定
した。

参考例１ １−ブロモ−１−フェニル−２−（３−ピリジル）−
エタン−２−オン塩酸塩3.13gおよびホルムアミド12.5m
lを混合させ、120℃で５時間、さらに還流下で３時間反
応させる。反応終了後、反応液を水37ml中に注ぎ、飽和
重曹水でpH7に調整する。析出晶を濾取し、酢酸エチル
で再結晶すれば、４−フェニル−５−（３−ピリジル）
−1H−イミダゾール0.85g（収率38.5％）を得る。

融点:163〜164℃ IR（KBr）cm^-1:1490,1450,950,765,695 NMR（CDCl₃）δ値： 6.80〜7.60（6H,m）,7.45（1H,S）， 7.58〜7.92（1H,m）,8.20〜8.42（1H,m）， 8.60〜8.77（1H,m）,12.96（1H,bs） 参考例２ （１）アニソイン27.2gにシクロプロピルアミン11.4gお
よび五酸化リン5gを加え、還流下手3.5時間反応させ
る。反応混合物を水75ml中に注ぎ、酢酸エチル100mlで
抽出する。有機層を水50mlで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油状の
Ｎ−シクロプロピル−α−アニシル４−メトキシベルジ
アミン27.7g（収率89.1％）を得る。

（２）（１）で得られたＮ−シクロプロピル−α−アニ
シル−４−メトキシベルジアミン31.1gを酢酸100mlに溶
解させ、チオシアン酸カリウム10.7gを加え、100℃で２
時間加熱撹拌する。反応終了後、放冷し、析出する結晶
を濾取する。得られた結晶を酢酸およびイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄した後、乾燥すれば、融点242〜245℃
を示す4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−シク
ロプロピル−２−メルカプト−1H−イミダゾール25.7g
（収率72.9％）を得る。

同様にして次の化合物を得る。

○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−イソプロ
ピル−２−メルカプト−1H−イミダゾール 融点:277〜278℃（AcOH再結） ○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−シクロペ
ンチル−２−メルカプト−1H−イミダゾール 融点:280℃以上（AcOH再結） ○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−２−メルカプト−1H−イミダゾー
ル 融点:269〜273℃（AcOH再結） （３）（２）で得られた4,5−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロプロピル−２−メルカプト−1H−イ
ミダゾール3.53gをエタノール40ml中に懸濁させ、ラネ
ーニッケル30〜35gを加え、還流下で６時間反応させ
る。反応終了後、ラネーニッケルを濾別し、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をイソプロピルアルコー
ルを用いて結晶化すれば、融点122〜123℃を示す4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロピル−
1H−イミダゾール1.70g（収率53.1％）を得る。

元素分析値（％） 計算値 C;74.97 H;6.29 N;8.74 実測値 C;75.33 H;6.19 N;8.58 同様にして次の化合物を得る。

○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−イソプロ
ピル−1H−イミダゾール 融点:130〜131.5℃（IPE再結） IR（KBr）cm^-1:1485,1240,1175,1020,840 ○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−シクロペ
ンチル−1H−イミダゾール 融点:177〜179℃（IPE再結） IR（KBr）cm^-1:1480,1240,1165,1030,830 ○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1H−イミダゾール 融点:120〜130℃（IPA再結） IR（KBr）cm^-1:1490,1250,1175,1025,835 実施例１ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチルー1
H−イミダゾール5.0gをアセトニトリル50mlに懸濁さ
せ、室温でトリエチルアミン2.58gを加える。ついで、
同温度でベンゾイルクロリド3.58gを含むアセトニトリ
ル10mlの溶液を10分間を要して滴下し、４時間撹拌す
る。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をクロロホルム50mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液30mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（キーゼルゲル60、ア
ート7734,メルク社製，溶出液；トルエン：酢酸エチル
＝50:1（容量比）］で精製し、さらにエタノールで再結
晶すれば、淡黄色針状結晶の２−ベンゾイル−4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−１−メチルー1H−イミダ
ゾール5.64g（収率83.3％）を得る。

融点:106〜107℃ 元素分析値（％） 計算値 C;75.35 H;5.56 N;7.03 実測値 C;75.54 H;5.68 N;7.15 IR（KBr）cm^-1:1620,1600,1430,1240,1225 NMR（CDCl₃）δ値； 3.68（3H,s）,3.79（6H,s） 6.70,7.21（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.91,7.42（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.11〜7.54（3H,m）,8.35〜8.50（2H,m） 同様にして次の化合物および表−６の化合物を得る。

○２−ベンゾイル−１−メチル−4,5−ジフェニル−1H
−イミダゾール 融点:182.5〜183.5℃（EtOH再結） IR（KBr）cm^-1:1620,1605,1430,1250 NMR（CDCl₃）δ値； 3.84（3H,s）,6.96〜7.65（13H,m）， 8.22〜8.57（2H,m） 実施例２ （１）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール…… 7.10〜7.71（8H,m）,8.49〜8.65（2H,m）」を 「実施例２ （１）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール10.0gをアセトニトリル100mlに懸濁させ、室温
でトリエチルアミン10.83gを加える。ついで、同温度で
２−テノイルクロリド15.68gを含むアセトニトリル20ml
の溶液を10分間を要して滴下し、24時間撹拌する。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロ
ロホルム100mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液60mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた結晶を酢酸エチ
ルで再結晶すれば、黄色結晶の1,2−ジ（２−テノイル
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾ
ール9.91gを得る。

融点:209〜210℃ IR（KBr）cm^-1:1710,1600,1450,1240 NMR（CDCl₃）δ値； 3.74（6H,s）， 6.74,7.20（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.74,7.35（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.08−7.66（5H,m）,8.52−8.65（1H,m） 同様にして次の化合物および表−７の化合物を得る。

○1,2−ジベンゾイル−４−フェニル−５−（３−ピリ
ジル）−1H−イミダゾール 融点:181〜182℃（EtOH再結） IR（KBr）cm^-1:1720,1615,1265,1220 NMR（CDCl₃）δ値： 7.05〜7.85（15H,m）,8.40〜8.75（4H,m） ○1,2−ジベンゾイル−５−フェニル−４−（３−ピリ
ジル）−1H−イミダゾール 融点:196〜197.5℃（DMF−EtOH再結） IR（KBr）cm^-1:1725,1620,1260,1220 NMR（CDCl₃）δ値： 7.10〜8.10（15H,m）,8.45〜8.85（3H,m）， 8.87〜9.01（1H,m） （２）（１）で得られた1,2−ジベンゾイル−4,5−ビス
…… 8.48〜8.68（2H,m）,12.88（1H,bs）」を 「（２）（１）で得られた1,2−ジ（２−テノイル）−
4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾー
ル9.0gをジメチルスルホキシド90mlに溶解させ、室温で
20％水酸化ナトリウム水溶液5.75mlを加え、２時間撹袢
する。ついで、この溶液を水500ml中に投入し、30分間
撹袢した後、得られた固体をクロロホルムで再結晶すれ
ば、黄色結晶の２−（２−テノイル）−4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール5.88g（収率8
3.8％）を得る。

融点:223〜224℃ IR（KBr）cm^-1:3260,1575,1435,1235 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.81（6H,s）， 6.93,7.50（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.96,7.55（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.22−7.38（1H,m）,7.97−8.09（1H,m）， 8.64−8.76（1H,m）,13.62（1H,bs） 上記（１）および（２）または（２）と同様にして表
−８の化合物を得る。

実施例３ ２−ベンゾイル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール2.0gをN,N−ジメチルホルムア
ミド20mlに懸濁させ、室温で水素化ナトリウム（純度50
％）0.27gを加え、30分間撹拌する。ついで、同温度で
１−ブロモ−２−フルオロエタン（純度95％）1.53gを
含むN,N−ジメチルホルムアミド4mlの溶液を10分間を要
して滴下し、60℃で22時間撹拌する。この溶液を水60ml
中に投入し、得られた結晶をトルエン10mlを加えて濾取
し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルで再結晶すれ
ば、淡黄色結晶の２−ベンゾイル−１−（２−フルオロ
エチル）−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−
イミダゾール0.86gを（収率38.5％）を得る。

融点:123〜124℃ IR（KBr）cm^-1:1620,1600,1425,1270,1245,1170 NMR（CDCl₃）δ値： 3.72（3H,s）,3.82（3H,s）,4.20〜4.38（2H,m）， 4.65〜5.14（2H,m）， 6.75,7.33（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.98,7.47（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.22〜7.62（3H,m）,8.40〜8.57（2H,m） 同様にして次の化合物および表−９の化合物を得る。

○２−ベンゾイル−１−メチル−4,5−ビス（４−フル
オロフェニル）−1H−イミダゾール 融点:136〜137℃（EtOH再結） IR（KBr）cm^-1:1637,1218 NMR（CDCl₃）δ値； 3.76（3H,s）,6.64〜7.57（11H,m）， 8.22〜8.40（2H,m） 実施例４ （１）1,2−ジベンゾイル−4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−1H−イミダゾール5.0gをエチレングリコール
25.0mlに懸濁させ、室温で20％水酸化ナトリウム水溶液
8.19mlを加え、60℃で３時間撹拌する。反応終了後、室
温まで冷却し、得られた結晶を濾取し、エチレングリコ
ール10.0mlで２回、さらに水10.0mlで２回洗浄した後、
乾燥する。得られた結晶をトルエンで再結晶すれば、無
色針状晶の２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−1H−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−1,3
−ジオキソラン3.71g（収率84.7％）を得る。

融点:167〜168℃ 元素分析値（％） 計算値 C;72.88 H;5.65 N;6.54 実測値 C;73.28 H;5.72 N;6.65 IR（KBr）cm^-1:1510,1240,1175,1020 NMR（CDCl₃）δ値； 3.71（6H,s）,4.02（4H,s）， 6.67,7.30（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.71,7.35（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.12〜7.69（5H,m）,9.43（1H,bs） 同様にして次の化合物および表−10の化合物を得る。

○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−（２−フルオロフェニ
ル）−1,3−ジオキソラン 融点:177.5〜178.5℃（トルエン再結） IR（KBr）cm^-1:3410,1600,1470,1440,1255,1170 NMR（CDCl₃）δ値； 3.74（6H,s）,4.08（3H,bs）， 6.73,7.35（8H,ABq,J＝9Hz）， 7.05〜7.95（4H,m）,9.52（1H,bs） ○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−（４−ピリジン）−1,3
−ジオキソラン 融点:234〜235℃（CHCl₃再結） IR（KBr）cm^-1:2890,1590,1505,1240,1170 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.74（6H,s）,3.90〜4.31（4H,m）， 6.85,7.33（8H,ABq,J＝9Hz）， 7.57,8.60（4H,ABq,J＝5Hz） ○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４−メチル−
1,3−ジオキソラン＊ （＊ジアステレオマー混合物） 融点:145〜146℃（AcOEt−IPE再結） IR（KBr）cm^-1:3280,1605,1230,1115 NMR（CDCl₃）δ値； 1.24〜1.52（3H,m）,3.52〜3.94（1H,m）， 3.72（6H,s）,3.96〜4.76（2H,m）， 6.78,7.39（8H,ABq,J＝9Hz）， 7.20〜7.84（5H,m）,9.28（1H,bs） ○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４−ベンジル
オキシメチル−1,3−ジオキソラン（化合物No.a） 融点:53〜57℃ IR（KBr）cm^-1:1240,1170,1100,1020,830 Rf値:0.35［展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝5:1
（容量比）］ NMR（CDCl₃）δ値； 3.47〜4.63（5H,m）,3.69（6H,s）,4.45（2H,s）， 6.72,7.19（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.72,7.33（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.23〜7.69（10H,m） ○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４−ヒドロキ
シメチル−1,3−ジオキソラン（化合物No.b:上記化合物
No.aを常法によって還元して得たものである。） 融点:96〜98℃ IR（KBr）cm^-1:1240,1170,1100,1020,830 Rf値:0.22［展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:1
（容量比）］ NMR（CDCl₃）δ値； 3.43〜4.29（5H,m）,3.68（6H,s）， 6.69,7.18（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.69,7.27（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.23〜7.60（5H,m） ○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４−ベンジル
オキシメチル−1,3−ジオキソラン（化合物No.c） 融点:138〜139℃（トルエン再結） IR（KBr）cm^-1:1240,1170,1105,1020,825 Rf値:0.41［展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝5:1
（容量比）］ NMR（CDCl₃）δ値； 3.58〜4.45（5H,m）,3.72（6H,s）,4.56（2H,s）， 6.72,7.30（8H,ABq,J＝9Hz）， 7.23〜7.79（10H,m） ○２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４−ヒドロキ
シメチル−1,3−ジオキソラン（化合物No.d;上記化合物
No.cを常法によって還元して得たものである。） 融点:168〜169℃（MeCN再結） IR（KBr）cm^-1:1240,1170,1105,1020,830 Rf値:0.36［展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝1:1
（容量比）］ NMR（CDCl₃）δ値； 3.30〜4.14（5H,m）,3.66（6H,s）， 6.66,7.23（8H,ABq,J＝9Hz）， 7.20〜7.67（5H,m） なお、上で示した化合物No.aとNo.cおよびNo.bとNo.d
は各々、ジアステレオマーである。

○２−［4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−２−イ
ル］−２−フェニル−1,3−ジオキソラン 融点:218〜218.5℃（MeCN再結） IR（KBr）cm^-1:3240,1430,1265,690 NMR（CDCl₃）δ値； 4.13（4H,s）,7.00〜7.78（15H,m） ○２−［4,5−ビス（４−フルオロフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−1,3−ジオキ
ソラン 融点:194〜195℃（MeCN再結） IR（KBr）cm^-1:1500,1480,1220,832 NMR（d₆−DMSO）δ値； 4.06（4H,bs）,6.86〜7.73（13H,m）,12.51（1H,b
s） ○２−［４−フェニル−５−（３−ピリジル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−1,3−ジオキ
ソラン 融点:209〜210℃（MeCN再結） IR（KBr）cm^-1:1435,1220,1120,695 NMR（d₆−DMSO）δ値； 4.10（4H,bs）,7.10〜7.85（12H,m）， 8.30〜8.52（1H,m）,8.53〜8.68（1H,m）， 12.67（1H,bs） （２）エチレングリコールの代わりにメタノールおよび
エタノールを用いて（１）と同様に反応させ、次の化合
物を得る。

○２−（α，α−ジメトキシベンジル）−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール 融点:171〜172℃（AcLEt−IPE再結） IR（KBr）cm^-1:1505,1240,1170,830 NMR（CDCl₃）δ値； 3.30（6H,s）,3.69（6H,s）， 6.70,7.32（8H,ABq,J＝9Hz）， 7.14〜7.70（5H,m）,9.39（1H,bs） ○２−（α，α−ジエトキシベンジル）−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール 融点:119〜124℃（分解）（IPE再結） 元素分析値（％） 計算値 C;73.34 H;6.59 N;6.11 実測値 C;73.20 H;6.62 N;6.21 IR（KBr）cm^-1:1500,1235,1165,1030,830 NMR（CDCl₃）δ値； 1.25（6H,t,J＝8Hz）,3.38（4H,q,J＝8Hz）， 3.74（6H,s）,6.74,7.25（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.77,7.35（4H,ABq,J＝9Hz）7.20〜7.64（5H,m） 実施例５ ２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール−２−イル］−２−フェニル−1,3−ジオキ
ソラン2.0gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解さ
せ、室温で水素化ナトリウム（純度50％）0.25gを加え3
0分間撹拌する。ついで、同温度でヨウ化メチル0.74g
（純度99.8％）を含むN,N−ジメチルホルムアミド4mlの
溶液を10分間を要して滴下し、１時間撹拌する。つい
で、反応溶液を水60ml中に投入し、得られた結晶をエタ
ノールで再結晶すれば、無色針状晶の２−［4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1H−イミダゾ
ール−２−イル］−２−フェニル−1,3−ジオキソラン
1.28g（収率61.8％）を得る。

融点:160〜161℃ 元素分析値（％） 計算値 C;73.28 H;5.92 N;6.33 実測値 C;73.46 H;6.10 N;6.55 IR（KBr）cm^-11240,1170,1080,830 NMR（CDCl₃）δ値； 3.21（3H,s）,3.69（3H,s）3.78（3H,s）， 4.17（4H,s）,6.60,6.92（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.64,7.23（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.07〜7.37（5H,m） 同様にして表−11の化合物を得る。

実施例６ （１）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール10.0gをアセトニトリル100mlに懸濁させ、室温
でトリエチルアミン3.61gを加える。ついで、同温度で
ベンゾイルクロリド5.02gを含むアセトニトリル20mlの
溶液を10分間を要して滴下し、２時間撹拌する。反応終
了後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロ
ホルム100mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液60mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、トルエン100mlを
加えて得られた結晶をさらにエタノールで再結晶すれ
ば、黄色結晶の１−ベンゾイル−4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−1H−イミダゾール12.41g（収率90.4
％）を得る。

融点:162〜164℃ 元素分析値（％） 計算値 C;74.98 H;5.24 N;7.28 実測値 C;75.05 H;5.33 N;7.20 IR（KBr）cm^-1:1720,1600,1490,1250,1175 NMR（CDCl₃）δ値； 3.70（3H,s）,3.73（3H,s）， 6.91,7.20（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.77,7.46（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.16〜7.80（5H,m）,7.93（1H,s） （２）（１）で得られた１−ベンゾイル−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール10.0gを
アセトニトリル100mlに懸濁させ、室温でトリエチルア
ミン7.89gを加える。ついで、同温度でニコチン酸クロ
リドの塩酸塩6.94gを含むアセトニトリル20mlの溶液を1
0分間を要して滴下し、24時間撹拌する。反応終了後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム
100mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しする。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［キーゼルゲル60、アート7734,メ
ルク社製，溶出液；トルエン：酢酸エチル＝10:1（容量
比）］で精製すれば、１−ベンゾイル−２−（３−（ピ
リジルカルボニル）−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール3.0g（収率24.2％）および２−
（３−ピリジルカルボニル）−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−1H−イミダゾール0.67g（収率6.9％）を
得る。

なお、得られた化合物の物性は次の通りである。

○１−ベンゾイル−２−（３−ピリジルカルボニル）−
4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾー
ル 融点:160〜161℃（IPA再結） IR（KBr）cm^-1:1720,1620,1600,1430,1245 NMR（CDCl₃）δ値； 3.70（3H,s）,3.73（3H,s）， 6.76,7.24（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.79,7.56（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.10〜7.76（6H,m）,8.68〜8.94（2H,m）， 9.76〜9.90（1H,m） ○２−（３−ピリジルカルボニル）−4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）−1H−イミダゾール 融点:192〜194℃（IPA再結） IR（KBr）cm^-1:3720,1600,1430,1230 NMR（CDCl₃）δ値； 3.83（6H,s）,6.84,7.45（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.88,7.58（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.30〜7.75（1H,m）,8.69〜9.05（2H,m）， 9.75〜9.90（1H,m） 同様にして次の化合物を得る。

○ １−ベンゾイル−２−（４−ピリジルカルボニル）
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾ
ール 融点:179〜180℃（AcOEt再結） IR（KBr）cm^-1:1725,1620,1600,1430,1230,1170 NMR（CDCl₃）δ値； 3.72（3H,s）,3.76（3H,s）， 6.76,7.49（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.81,7.53（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.05〜7.85（5H,m）， 8.33,8.78（4H,ABq,J＝5Hz） ○２−（４−ピリジルカルボニル）−4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）−1H−イミダゾール 融点:210〜212℃（IPA再結） IR（KBr）cm^-1:3220,1600,1425,1220,1170 NMR（CDCl₃）δ値； 3.80（6H,s）,6.89,7.48（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.98,7.48（4H,ABq,J＝9Hz）， 8.31,8.85（4H,ABq,J＝5Hz）,13.81（1H,bs） （３）（２）で得られた１−ベンゾイル−２−（３−ピ
リジルカルボニル）−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール1.0gをジメチルスルホキシド10
mlに懸濁させ、室温で20％水酸化ナトリウム水溶液0.65
mlを加え、１時間30分撹拌する。ついでこの溶液を水60
ml中に投入し、30分間撹拌した後、得られた結晶をイソ
プロピルアルコールで再結晶すれば、黄色結晶の２−
（３−ピリジルカルボニル）−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−1H−イミダゾール0.57g（収率72.9％）
を得る。

なお、この化合物の物性（融点、IR、NMR）は、
（２）で得られたものと一致した。

実施例７ 実施例１の方法に準じて得られた4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−２−（４−（フルオロベンゾイル）
−１−メチル−1H−イミダゾール4.16gとｐ−トルエン
スルホン酸・１水和物2.10gをグリセリン40ml中に混合
し、減圧下（20〜30mmHg）に150℃で５時間加熱撹拌す
る。反応終了後、反応液を水100ml中に投入し、酢酸エ
チル100mlで抽出する。有機層を水100mlで洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［キー
ゼルゲル60、アート7734、メルク社製、溶出液；クロロ
ホルム］で精製すば、2,4−シス−２−［4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−１−メチル−1H−イミダゾール
−２−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシメチル−1,3−ジオキソラン1.52g（収率31.0
％） 融点:165〜166.5℃（IPA再結） Rf値:0.69［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝1
5:1（容量比）］ IR（KBr）cm^-1:1250,1180,1110,1080,840 NMR（CDCl₃）δ値； 3.02（3H,s）,3.74（3H,s）,3.83（3H,s）， 3.70〜3.90（1H,m）,4.02〜4.44（4H,m）， 6.64〜7.61（12H,m） 元素分析値（％） 計算値 C;68.56 H;5.55 N;5.71 実測値 C;68.31 H;5.40 N;5.98 および2,4−トランス−２−［4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−１−メチル−1H−イミダゾール−２−イ
ル］−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
メチル−1,3−ジオキソラン1.50g（収率30.6％）を得
る。

融点:182〜185℃（IPA再結晶） Rf値:0.47［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝1
5:1（容量比）］ IR（KBr）cm^-1:1245,1180,1090,1030,835 NMR（CDCl₃）δ値； 3.16（3H,s）,3.72（3H,s）,3.82（3H,s）， 3.6〜3.85（2H,m）,4.0〜4.74（3H,m）， 6.62〜7.7（12H,m） 元素分析値（％） 計算値 C;68.56 H;5.55 N;5.71 実測値 C;68.96 H;5.73 N;5.52 同様にして表−12に示す化合物を得る。

実施例８ ２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メ
チル−1H−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−
４−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン4.73gをピリ
ジン25mlに溶解させ、氷冷下、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド1.91gを加える。ついで、25〜30℃で12時間撹
拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢
酸エチル100mlおよび水100mlを加え、2N塩酸でpH4に調
整する。有機層を分取した後、水100mlで洗浄し、つい
で無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−２
−フェニル−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチ
ル）−1,3−ジオキソランを精製することなく、ジオキ
サン40mlに溶解させ、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウ
ンデセン−７−エン1.83gおよびヨウ化ナトリウム1.80g
を添加し、30分間還流する。反応終了後、酢酸エチル10
0mlで希釈した後、水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［キーゼルゲル60、アー
ト7734、メルク社製、溶出液；トルエン：酢酸エチル＝
10:1（容量比）］で精製し、さらにイゾプロピルアルコ
ールから再結晶すれば、融点122〜124℃を示す白色結晶
２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ル−1H−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−４
−メチレン−1,3−ジオキソラン0.69g（収率15.2％）を
得る。

IR（KBr）cm^-1:1680,1605,1285,1245,1170,1080,835 NMR（CDCl₃）δ値； 3.25（3H,s）,3.65（3H,s）,3.75（3H,s）， 3.95（1H,m）,4.40〜4.90（3H,m）， 6.60〜7.70（13H,m） 元素分析値（％） 計算値 C;73.99 H;5.77 N;6.16 実測値 C;74.21 H;5.85 N;6.05 実施例９ 実施例４の方法に順次、次の化合物および表−13に示
す化合物を得る。

光学活性なエチレングリコール体（2R）−１−（ベン
ジルオキシ）−2,3−プロパンジオールを用いて、同様
な方法により次の化合物を得る。

○（2R,4S）−２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール−２−イル］−２−フェニル−
４−ベンジルオキシメチル−1,3−ジオキソラン 融点:120〜122℃（IPA再結） ▲［α］²⁵ _D▼＝＋0.61（Ｃ＝1,CHCl₃） ○（2R,4S）−２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−２
−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−1,3−ジオキ
ソラン ▲［α］²⁵ _D▼＝＋57.0（Ｃ＝2.09,CHCl₃） ○（2R,4S）−２−［4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−1H−イミダゾール−２−イル］−２
−フェニル−４−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラ
ン 融点:179〜181℃（アセトンより再結晶） ▲［α］²⁵ _D▼＝−53.1（Ｃ＝1.07,CHCl₃） 元素分析値（％） 計算値 C;71.17 H:5.97 N;5.93 実測値 C;71.39 H:6.21 N;5.75 参考例３ 実施例２（１）と同様にして、1,2−ビス（４−クロ
ロベンゾイル）−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−1H−イミダゾールを得る。

融点;194〜195℃（再結晶溶媒：アセトン） IR（KBr）cm^-1:1725,1605,1450,1250 NMR（CDCl₃）δ値： 3.74（6H,s）， 6.78,7.18（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.78,7.46（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.14〜7.67（6H,m） 8.42〜8.57（2H,m） 参考例４ 実施例２（２）と同様にして２−（４−クロロベンゾ
イル）−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾールを得る。

融点;208〜209℃（再結晶溶媒：酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1:3230,1600,1430,1235,1175 NMR（CDCl₃）δ値： 3.76（6H,s）， 6.80,7.42（4H,ABq,J＝9Hz）， 6.83,7.46（4H,ABq,J＝9Hz）， 7.43,8.59（4H,ABq,J＝8Hz）， 13.20（1H,bs）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 403/04 ２０７ 405/06 ２３３ 405/14 ２１３ 409/06 ２３３ (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８番44−607 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭62−93278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−34880（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−36338（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、Ａは、式 （式中、R⁵は、低級アルキル基を示す。） または式 （式中、Ｚは、置換されていてもよいC_1-6アルキレン基
   を示す。）で表わされる基またはカルボニル基を、R¹お
   よびR²は、同一または異なって、置換されていてもよい
   フェニルまたはピリジル基を、R³は、水素原子または置
   換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、C
   _3-6シクロアルキルもしくはアリール基を、R⁴は、置換
   されていてもよいC_3-6シクロアルキル、アリールまたは
   異項原子として窒素原子、酸素原子もしくは／および硫
   黄原子を１個以上含有する５員もしくは６員環である複
   素環式基を示す。ただし、Ａがカルボニル基で、かつR¹
   およびR²が同時に置換されていてもよいフェニル基で、
   かつR³が水素原子で、かつR⁴が置換されていてもよいフ
   ェニル基である場合を除く。］ で表わされるイミダゾール誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】式 ［式中、Ａは、式 （式中、R⁵は、低級アルキル基を示す。） または式 （式中、Ｚは、置換されていてもよいC_1-6アルキレン基
   を示す。）で表わされる基またはカルボニル基を、R¹お
   よびR²は、同一または異なって、置換されていてもよい
   フェニルまたはピリジル基を、R³は、水素原子または置
   換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、C
   _3-6シクロアルキルもしくはアリール基を、R⁴は、置換
   されていてもよいC_3-6シクロアルキル、アリールまたは
   異項原子として窒素原子、酸素原子もしくは／および硫
   黄原子を１個以上含有する５員もしくは６員環である複
   素環式基を示す。ただし、Ａがカルボニル基で、かつR¹
   およびR²が同時に置換されていてもよいフェニル基で、
   かつR³が水素原子で、かつR⁴が置換されていてもよいフ
   ェニル基である場合を除く。］ で表わされるイミダゾール誘導体もしくはその塩を含有
   する抗炎症剤、解熱鎮痛剤または抗関節炎剤。