JPH0830063B2 - 新規なイミダゾ−ル誘導体およびその塩 - Google Patents

新規なイミダゾ−ル誘導体およびその塩

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JPH0830063B2
JPH0830063B2 JP62032178A JP3217887A JPH0830063B2 JP H0830063 B2 JPH0830063 B2 JP H0830063B2 JP 62032178 A JP62032178 A JP 62032178A JP 3217887 A JP3217887 A JP 3217887A JP H0830063 B2 JPH0830063 B2 JP H0830063B2
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隆恒 竹野
秀嘉 長木
健治 太田
智也 霜鳥
伸治 牧野
俊太郎 高野
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は式 「式中、R1およびR2は、同一または異なってハロゲン原
子、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプ
ト、アルキルチオまたはアルキルスルホニル基で置換さ
れていてもよいフェニル基を；R3は、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよ
いアルキルもしくはシクロアルキル基または水素原子
を；R4は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、ア
ルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、ジアルキルアミノ、ニトロもしくはシアノ基で置
換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基
または水素原子、シアノ基もしくはフリル基を；R5およ
びR6は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、
シアノ基、ホルミル基、アセチル基、ニトロ基、アリー
ル基またはアルキルチオ基を；また、R5およびR6は、隣
接する炭素原子と一緒になって、アシル、ヒドロキシ
ル、オキソ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ニトロ、シ
アノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよ
い３〜８員環のシクロアルキル環を形成してもよい。但
し、R1およびR2がフェニル基である場合は、少なくとも
一方は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、アル
コキシ、メルカプト、アルキルチオまたはアルキルスル
ホニル基で置換されているフェニル基である。また、R4
が水素原子である場合は、R5およびR6が、同一または異
なってアリール基である場合を除く。」 で表わされる新規なイミダゾール誘導体およびその塩に
関する。
而して、本発明の目的は、優れた抗炎症作用、解熱鎮
痛作用および抗関節炎作用を有し、優れた治療効果を発
揮する新規なイミダゾール誘導体およびその塩を提供す
ることにある。
［従来の技術］ 置換イミダゾールは、たとえば、特開昭47-10379号、
特公昭51-23506号、同59-46505号、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー［Journal of Medicinal C
hemistry28(9),1188〜1194（1985）］などで知られ、こ
れらに記載の化合物が消炎鎮痛作用を有することも知ら
れている。
［発明が解決しようとする問題点］ しかし、これら置換イミダゾールは薬理効果および毒
性の両方の点で、十分なものとは言えず、さらに優れた
化合物の開発が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究を行っ
た結果、イミダゾールの２位に特徴として、式 ［式中、R4、R5およびR6は、前記と同様の意味を有す
る。］ で表わされる基が結合している式［Ｉ］の化合物が優れ
た薬理効果を示し、かつ低毒性であることを見出し、本
発明を完成するに至った。
以下、本発明化合物について詳述する。
本発明において、各用語は特にことわらない限り以下
の意味を有する。
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチルなどのＣ１〜８ア
ルキル基を；アルコキシ基とは、−Ｏ−アルキル基を；
アルキルチオ基とは、−Ｓ−アルキル基を；ジアルキル
アミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノなどのジＣ１〜５アルキルアミノ基を；アルキルス
ルフィニルとは、−SO−アルキル基を；アルキルスルホ
ニル基とは、-SO2-アルキル基を；アルケニル基とは、
たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニル、iso−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどのＣ２〜６
アルケニル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのＣ３〜６シクロアルキル基を；アリール
基とは、たとえば、フェニル、ナフチルなどの基を；ア
リールチオ基とは、−Ｓ−アリール基を；アリールオキ
シ基とは、−Ｏ−アリール基を；アリールスルフィニル
とは、−SO−アリール基を；アリールスルホニル基と
は、-SO2-アリール基を；アシル基とは、たとえば、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、iso−ブ
チリルなどのＣ１〜４アシル基を；複素環式基とは、た
とえば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジルなどの異項原子と
して窒素原子、酸素原子または／および硫黄原子を１個
以上含有する５員または６員環の複素環式基を；ハロゲ
ン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などを意
味する。
R1およびR2は、同一または異なってハロゲン原子、アル
キル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト、アルキ
ルチオまたはアルキルスルホニル基で置換されていても
よいフェニル基である。
R3は、ハロゲン原子、ヒドロキシルもしくはアルコキシ
基で置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアル
キル基または水素原子である。
R4は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、アルコ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、ジアルキルアミノ、ニトロもしくはシアノ基で置換
されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基ま
たは水素原子、シアノ基もしくはフリル基である。
R5およびR6は、同一または異なって水素原子、ハロゲン
原子、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、ニトロ基、
アリール基またはアルキルチオ基である。
また、R5およびR6は、隣接する炭素原子と一緒になっ
て、アシル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、メル
カプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ニトロ、シアノもしくはジアルキルアミノ
基で置換されていてもよい３〜８員環のシクロアルキル
環を形成してもよく、具体的には、たとえば、式、 「式中、ｎは、２〜７を示す。」 で表される。
式［Ｉ］のイミダゾール誘導体の塩としては、医薬と
して許容される塩、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸など
の鉱酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸との塩；ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩などが挙げ
られる。
本発明化合物は、さらに全ての異性体（幾何異性体、
光学異性体）、水和物、溶媒和物および結晶形を包含す
るものである。
式［Ｉ］のイミダゾール誘導体またはその塩は、たと
えば、次に示す方法によって製造することができる。
「式中、R1、R2およびR3は前記した意味を有し、R3aはR
3で説明したと同様の置換されていてもよいアルキル、
シクロアルキル基または強塩基性条件下で安定で、酸性
試薬により容易に脱離して水素原子に置き替わる保護基
を；R4aはR4で説明したと同様の水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキル、またはフリル基
を；R5aおよびR6aは同一または異なってR5およびR6で説
明したと同様のハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、
アセチル基、ニトロ基、アリール基またはアルキルチオ
基を；R5bおよびR6bは、同一または異なって、R5および
R6で説明したと同様のシアノ基、ホルミル基、アセチル
基、ニトロ基、アリール基またはアルキルチオ基を；R
5c、R5d、R6cおよびR6dは同一または異なってR5およびR
6で説明したと同様の水素原子、アリール基を；R5eおよ
びR6eは同一または異なってR5およびR6で説明したと同
様の水素原子、アリール基を;Aはホススホラスイリド
（phosphorus ylid）、ホスホネートアニオン（phospho
nate anion）、ホスフィネートアニオン（phosphinate
anion）、ホスフィンオキシドアニオン（phosphine oxi
de anion）などを生成するリン化合物残基を;Xはハロゲ
ン原子を;Yは脱離基を;Bはホルミル基またはアセタール
を示す。また、R5aおよびR6a、R5cおよびR6c、R5dおよ
びR6dまたはR5eおよびR6eは隣接する炭素原子と一緒に
なってR5およびR6で説明したと同様の置換基を有してい
てもよい３〜８員環のシクロアルキル環を形成してもよ
い。」 式［Ia］、［Ib］、［Ic］、［Id］、［Ie］、［I
f］、［Ig］、［II］、［IV］、［VI］、［XI］および
［XIII］の化合物は塩として得ることもでき、それらの
塩としては、式［Ｉ］の化の塩と同様のものが挙げられ
る。
R3aの強塩基性条件下で安定で、酸性試薬により容易
に脱離して水素原子に置き替わる保護基としては、たと
えば、α−エトキシエチル、２−テトラヒドロピラニ
ル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、ト
リチル基などが挙げられる。
また、Ｙの脱離基としては、たとえば、ハロゲン原
子、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオ
キシなどの基が挙げられる。
さらに、式［Ia］〜［Ig］、［II］、［III］、［I
V］、［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］、［Ｘ］、
［XI］、［XII］および［XIII］の化合物において、
R1、R2、R3、R3a、R4a、R5b、R6b、R5c、R6c、R5dおよ
びR6dが置換基として、ヒドロキシル基およびメルカプ
ト基などを有する場合、たとえば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protecti
ve Groups in Organic Synthesis（T.W.Green著、1981
年）John Wiley ＆ Sons,Inc.］に記載の保護基で保護
されていてもよい。
製造法１ 式［II］の化合物をウィッティヒ反応に付すことによ
り式［Ia］の化合物を製造することができる。
ウィッティヒ（Wittig）反応とは、たとえば、オーガ
ニック・リアクションズ［Organic Reactions（John Wi
ley ＆ Sons,Inc.）］第14巻、第270〜490頁、同第25巻
第73〜253頁、イリド・ケミストリー［Ylid Chemistry
（A.W.Johnson著、1966年）Academic Press Inc.］、オ
ルガノホスホラス・リエージェンツ・イン・オーガニッ
ク・シンセシス［Organophosphorus Reagents in Organ
ic Synthesis（J.I.G Cadogan著、1979年）Academic Pr
ess Inc.（London）LTD.］、シンセティク・コミュニケ
ーション［Synthetic Communication 3(3),197-200（19
73）］］に記載されているようなあるいは、これらに準
じた方法により得られるホスホラスイリド（phosphorus
ylid）、ホスホネートアニオン（phosphonate anio
n）、ホスフィネートアニオン（phosphinate anion）、
ホスフィンオキシドアニオン（phosphine oxide anio
n）などのリン化合物を用い、アルデヒドまたはケトン
との反応により二重結合を有する化合物を得る反応を示
している。
ここでウィッティヒ反応に用いられるリン化合物と
は、式［Ia］の化合物を製造することができるR5aおよ
びR6aの置換基を有するものは全て含まれる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンのよう
な炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジグライム
のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、1,
2−ジクロロエタンのようなハロゲン化水素類；酢酸メ
チル、酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；アセ
トニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；および
水などが挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合して
使用してもよい。
リン化合物の使用量は、式［II］の化合物に対し、通
常１〜10倍モル、好ましくは１〜５倍モルである。
この反応は通常、窒素雰囲気下、−78〜160℃で、10
分〜72時間実施すればよい。
製造法２ 式［II］の化合物に触媒の存在下、式［III］の置換
基R5bおよびR6bを有する活性メチレン化合物を反応さ
せ、式［Ib］の化合物を製造することができる。
この方法は、所謂、クネベナゲル（Knoevenagel）
型、クライゼン−シュミット（Claisen−Schmidt）型、
パーキン（Perkin）型の反応を利用するものである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの炭化水素類；メタノール、エタ
ノール、tert−ブタノール、エチレングリコールのよう
なアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジ
グライムのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素類；ジメチルスルホキシド；および水などが挙げら
れ、これらの溶媒は２種類以上混合して使用してもよ
い。また、後述する触媒を溶媒として使用してもよい。
この反応で使用される触媒としては、たとえば、アン
モニア;n−ブチルアミンのような１級アミン類；ピペリ
ジン、ピロリジン、モルホリンのような２級アミン類；
トリエチルアミン、ピリジンのような３級アミン類（こ
れらの塩基性触媒は、単独あるいは酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸のようなＣ１〜５の低級脂肪酸と共に
使用することもできる。）；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、tert−ブトキシカ
リウムのようなアルコールのアルカリ金属塩；水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
合物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸のアルカリ金属塩；酢酸ナトリウム、
酢酸カリウムのようなカルボン酸のアルカリ金属塩；酢
酸アンモニウム、ピペリジン酢酸塩のようなカルボン酸
の塩；フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシ
ウムのようなフッ化物；四塩化チタンのようなルイス酸
が挙げられる。
触媒および式［III］の化合物の使用量は、式［II］
の化合物に対し、それぞれ、0.1〜５倍モルおよび１〜1
0倍モルである。
この反応は、０〜200℃で、10分〜24時間実施すれば
よい。
製造法３ 式［IV］の化合物を塩基と反応させた後、式［Ｖ］の
化合物と反応させることにより式［Ic］の化合物を製造
することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、製造法１で挙
げたと同様のウィッティヒ反応に用いられる溶媒が挙げ
られる。
この反応で使用される塩基としては、たとえば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
な炭酸のアルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメ
チラート、tert−ブトキシカリウムのようなアルコール
のアルカリ金属塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化合物;n−ブチルリチウム、
フェニルリチウム；ナトリウムアミド、リチウムジイソ
イプロピルアミドなどが挙げられる。
塩基および式［Ｖ］の化合物の使用量は、式［IV］の
化合物に対し、それぞれ、１〜５倍モルおよび１〜10モ
ルである。
塩基との反応は、通常、−78〜100℃で、30分〜24時
間、さらに、式［Ｖ］の化合物との反応は、通常、−78
〜160℃で、30分〜24時間実施すればよい。
製造法４ 式［VI］の化合物を触媒の存在下、式［VII］の化合
物と反応させることにより式［Id］の化合物を製造する
ことができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものてあればよく、たとえば、製造法２に記
載したと同様のものが挙げられる。
また、式［VII］の化合物を溶媒として使用すること
もできる。
この反応で使用される触媒としては、たとえば、アン
モニア;n−ブチルアミンのような１級アミン類；ピペリ
ジン、ピロリジン、モルホリンのような２級アミン類；
トリエチルアミン、ピリジンのような３級アミン類（こ
れらの塩基性触媒は、単独あるいは酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸のようなＣ１〜５の低級脂肪酸と共に
使用することもできる。）；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、tert−ブトキシカ
リウムのようなアルコールのアルカリ金属塩；水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
合物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのような炭酸のアルカリ金属塩；酢酸ナトリウム、
酢酸カリウムのようなカルボン酸のアルカリ金属塩；酢
酸アンモニウム、ピペリジン酢酸塩のようなカルボン酸
の塩；フッ化カリウム、フッ化ルビジウム、フッ化セシ
ウムのようなフッ化物などが挙げられる。
触媒および式［VII］の化合物の使用量は、式［VI］
の化合物に対し、それぞれ、0.1〜５倍モルおよび１〜1
0倍モルである。
この反応は、０〜200℃で、10分〜24時間実施すれば
よい。
製造法５ １）式［VIII］の化合物をアンモニアまたは酢酸アンモ
ニウムの存在下、式［IX］の化合物と反応させることに
より式［Ie］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、tert−ブタノール、エチレングリコールの
ようなアルコール類；酢酸などが挙げられ、これらの溶
媒は２種以上混合して使用してもよい。
この反応におけるアンモニアまたは酢酸アンモニウム
の使用量は、式［VIII］の化合物に対し、５〜10倍モル
である。また、式［IX］の化合物の使用量は、式［VII
I］の化合物に対し、１〜２倍モルである。
この反応は、15〜120℃で、30分〜24時間実施すれば
よい。
また、この反応は、ソサエティ［Soc.,49,464,（189
4）］、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー［J.Org.Chem.,2,319（1937）］などに記載の方法に
よっても行うことができる。
２）式［Ie］の化合物を塩基の存在下、式［Ｘ］の化合
物と反応させることにより式［If］の化合物を製造する
ことができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、製造法２で挙
げたと同様の溶媒が挙げられる。
この反応で使用される塩基としては、たとえば、水素
化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水
素化合物；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、tert−ブトキシカリウムのようなアルコールのアル
カリ金属塩；炭酸カリウムのような炭酸のアルカリ金属
塩；トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデク−７−エン（DBU）のような３級アミンなどが
挙げられる。
式［Ｘ］の化合物および塩基の使用量は、式［Ie］の
化合物に対し、それぞれ、１〜５倍モルおよび１〜10倍
モルである。
この反応は、０〜160℃で、30分〜24時間実施すれば
よい。
製造例６ １）式［XI］の化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させ
た後、式［XII］の化合物と反応させることにより式［X
III］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテ
ル類などが挙げられ、これらの溶媒は２種以上混合して
使用してもよい。
ｎ−ブチルリチウムおよび式［XII］の化合物の使用
量は、式［XI］の化合物に対し、それぞれ、１〜1.5倍
モルおよび0.5〜２倍モルである。
この反応は、通常、窒素雰囲気下、−70〜０℃で、10
分〜１時間実施すればよい。
２）式［XIII］の化合物を酸と反応させることにより式
［Ig］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、ベンゼン、ト
ンエンなどの炭化水素類；メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類；塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニ
トリルのようなニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド
のようなアミド類；酢酸、ギ酸などのカルボン酸類；お
よび水などが挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混合
して使用してもよい。また、後述する酸を溶媒として使
用してもよい。
この反応で使用される酸としては、たとえば、塩酸、
硫酸のような鉱酸類;p−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸のようなスルホン酸類などが挙げられる。
酸の使用量は、式［XIII］の化合物に対し、1.1〜５
倍モルである。
この反応は、０〜110℃で、10分〜24時間実施すれば
よい。
式［XIII］の化合物は単離せずにそのまま次の反応に
用いることもできる。
以上、説明した各反応において反応部位以外に活性基
を有する場合、適宜保護した後、反応に付し、常法に従
って保護基を脱離させればよい。
また、上述した製造法で得られた本発明目的化合物
は、さらに、たとえば、通常知られている酸化反応、還
元反応、脱水反応、ウィッティヒ反応などに付すことに
よりこの発明目的化合物へ導くこともできる。
次に各製造法の原料化合物について説明する。
式［II］の化合物は、たとえば、特開昭56-118072号
に記載の方法またはそれに準じた方法により製造するこ
とができる。
また、式［IV］の化合物は、たとえば、次の製造ルー
トによって製造することができる。
［式中、R1、R2、R3、R3a、R4a、ＡおよびＸは前記した
意味を有する。］ １）式［II］の化合物を還元反応に付すことにより式
［XIV］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、tert−ブタノール、エチレングリコールの
ようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、1,2−ジメトキシエタン、ジグライムのような
エーテル類などが挙げられ、これらの溶媒は２種以上混
合して使用してもよい。
この反応で使用される還元剤としては、たとえば、シ
アン化水素化ホウ素ナトリウム（NaBH3CN）水素化ホウ
素ナトリウム（NaBH4）、水素化アルミニウムリチウム
（LiAlH4）などが挙げられる。
還元剤の使用量は、式［II］の化合物に対し、0.2〜
２倍モルである。
この反応は、０〜100℃、好ましくは０〜25℃で、10
分〜１時間実施すればよい。
２）式［XIV］の化合物をハロゲン化剤と反応させるこ
とにより式［XV］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、製造法１と同
様の溶媒が挙げられる。また、後述するハロゲン化剤を
溶媒として使用してもよい。
この反応で使用されるハロゲン化剤としては、通常ヒ
ドロキシル基をハロゲン原子に変換できる試薬、たとえ
ば、チオニルクロリド、チオニルブロミド、三塩化リ
ン、五塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、塩化水
素、臭化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などが
挙げられ、また、反応系内で発生させて用いるハロゲン
化剤として、たとえば、トリフェニルホスフィン・ジブ
ロミド、トリフェニルホスフィン・ジクロリドなどが挙
げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、式［XIV］の化合物に対
し、１〜５倍モルである。
この反応は、０〜100℃で、30分〜24時間実施すれば
よい。
また、必要に応じて脱酸剤を加えて反応を行ってもよ
い。脱酸剤としては、たとえば、ピリジン、４−N,N−
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジ
メチルアニリンのような有機塩基、炭酸カルシウム、炭
酸バリウムのような無機塩基が挙げられる。
また、式［XV］の化合物は、式［XVI］の化合物をハ
ロゲン化剤と反応させることによっても製造することが
できる。この反応で使用されるハロゲン化剤としては、
たとえば、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハ
ク酸イミドなどが挙げられ、また、ラジカル反応開始剤
として、たとえば、アゾビスイソブチロニトリルなどが
使用される。
３）式［IV］の化合物は、式［XV］の化合物をリン化合
物と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、製造法１で挙
げたと同様の溶媒が挙げられる。
この反応で使用されるリン化合物としては、たとえ
ば、三価のリン化合物、たとえば、トリフェニルホスフ
ィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類；ト
リメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリ
フェニルホスァイトのような亜リン酸エステル類が挙げ
られる。
リン化合物の使用量は、式［XV］の化合物に対し、0.
5〜２倍モルである。
この反応は、20〜200℃で、30分〜24時間実施すれば
よい。
また、式［XV］の化合物をシアン化合物と反応させる
ことによりＸに相当する基がニトリル基である式［XV］
の化合物を製造することもできる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
及ぼさないものであればよく、たとえば、メタノール、
エタノール、tert−ブタノール、エチレングリコールの
ようなアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類；および水などが挙
げられ、これらの溶媒は２種以上混合して使用してもよ
い。
この反応で使用されるシアン化合物としては、たとえ
ば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどが挙げ
られる。
シアン化合物の使用量は、式［XV］の化合物に対し、
0.5〜５倍モルである。
この反応は、０〜50℃で、30分〜５時間実施すればよ
い。
また、式［VI］、［VIII］、［IX］、［XI］および
［XVI］の化合物は公知の方法またはそれに準じた方法
によって製造することができる。
式［Ｉ］で表わされる本発明化合物は、常法によりカ
プセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、パップ剤、軟膏剤、注射剤、点眼剤、リニメント
剤、シロップ剤または坐剤として経口または非経口で投
与することができる。また投与方法、投与量および投与
回数は患者の年齢および症状に応じて適宜増減される
が、通常成人に対して１日約5.0mg〜約1000mgを１回か
ら数回に分割して投与すればよい。
［発明の効果］ 試験化合物 No.1 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−フェニルビニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール No.2 ２−［（Ｅ）−２−シアノビニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.3 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−メチルビニル］
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾ
ール No.4 ２−［（Ｅ）−２−クロロビニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.5 ２−［（Ｅ）−１−プロペニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.6 ２−ビニル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール No.7 ２−（2,2−ジクロロビニル）−4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.8 ２−［（2E,4E）−４−シアノ−1,3−ブタジエニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール No.9 ２−シクロヘキシリデンメチル−4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.10 ２−［（Ｚ）−２−シアノ−１−フェニルビニ
ル］−4,5−ビス（４−フルオロフェニル）−1H−イミ
ダゾール No.11 ２−［（Ｅ）−１−ペンテニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.12 ２−［（Ｚ）−１−ペンテニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.13 ２−シクロペンチリデンメチル−4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.14 ２−［２−メチル−１−プロペニル］−4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.15 ２−［（Ｅ）−２−メチルチオビニル］−4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール No.16 ２−［（Ｅ）−２−クロロ−１−メチルビニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール No.17 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−エチルビニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール No.18 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−メチルビニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ル−1H−イミダゾール No.19 ２−［（Ｅ）−１−エチルビニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1H−イミダゾ
ール No.21 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−プロペニル］
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1
H−イミダゾール No.22 ２−［（Ｅ）−２−メチルチオ−１−プロペニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ル−1H−イミダゾール No.23 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−プロペニル］
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾ
ール No.24 ２−［（Ｅ）−２−メチルチオ−１−メチルビ
ニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メ
チル−1H−イミダゾール No.25 ２−［（Ｅ）−２−メチルチオ−１−メチルビ
ニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール No.A ２−（2,4−ジフルオロフェニル）−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール［一般
名；フェンフルミゾール］ 1.プロスタグランジン生合成阻害作用 試験管内（in vitro）プロスタグランジン生合成阻害
作用はアール・ジェイ・フラワー（R.J.Flower）らの方
法［プロスタグランジンズ（prostaglandins）4,325（1
973）］に準じて試験した。
プロスタグランジン生合成系として家兎腎髄質ミクロ
ゾーム分画を用い、アラキドン酸添加後に生成するマロ
ンジアルデヒド（MDA）量の抑制効果を測定することに
よりin vitroでのプロスタグランジン生合成阻害活性を
調べた。
被検化合物のMDA生成抑制効果は、ジメチルスルホキ
シド（DMSO）に可溶化させた被検化合物の添加量を変化
させて求め、DMSOのみ添加（対照）のMDA生成量を50％
抑制する濃度（μg/ml）として表わした。タンパク質濃
度で1mg/mlの腎髄質ミクロゾーム分画、5mMグルタチオ
ンおよび5mMエピネフリンを含む50mMトリス塩酸緩衝液
（pH8）1.98mlに被検化合物を溶解させたDMSO溶液0.02m
lを加え、37℃で保温する。５分後にアラキドン酸を0.5
mMになるように加え、15分間インキュベートする。過塩
素酸添加により反応を止め、生成したMDAをチオバルビ
ツール酸との反応（TBA反応）で赤色化した後、ｎ−ブ
タノール抽出して比色定量した。その結果を表−１に示
す。
2.抗炎症作用 （１）カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用はシー・エ
イ・ウィンター（C.A.Winter）らの方法［プロシーディ
ングズ・オブ・ザ・ソサエティー・フォア・エキスペリ
メンタル・バイオロジー・アンド・メディシン（Procee
dings of the Society for Experimental Biology and
Medicine）111,544（1962）］に準じて試験を行った。
一夜絶食した呑竜系雄性ラット（体重90〜120g）を一
群６〜７匹用い、４％ポリエチレングリコール300-5％
ツィーン（Tween）80溶液に溶解または懸濁させた被検
化合物を1ml/100g体重の割合で経口投与した。１時間後
１％カラゲニンを左後肢足蹠皮下に0.1ml注射した。起
炎後、３時間目に後肢足蹠腫脹容積を測定し、注射前の
容積から浮腫率を求め、下記の式により抑制率を求め
た。
抑制率（％）＝（１−試験化合物投与群浮腫率／対照群
平均浮腫率）×100 なお、結果は抑制率により、次に記載の抑制効果で表わ
した。
10％以下（−） 10〜15％（±） 15〜20％（＋） 20〜30％（＋＋） 30〜40％（＋＋＋） 40％以上
（＋＋＋＋） その結果を表−２に示す。
（２）アジュバント関節炎抑制作用 アジュバント関節炎抑制作用はイー・エム・グレン
（E.M.Glenn）の方法［アメリカン・ジャーナル・オブ
・ベタリナリー・リサーチ（American Journal of Vete
rinary Research）27,339（1966）］に準じて試験し
た。
ウィスタールイス系雄性ラット（体重190〜230g）を
１群５匹用い、アジュバントとして流動パラフィンに結
核菌（Mycobacterium tuberculosis）の乾燥死菌を6mg/
mlの割合で懸濁させたものを用い、尾根部皮内に0.1ml
注射した。アジュバント処理後18日目に両後肢腫脹容積
により群分けし、１日１回連続７日間、被検化合物を0.
5％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させたも
のを1ml/100g体重の割合で経口投与した。最終投与の翌
日に両後肢腫脹容積を測定し、（１）と同様にして抑制
効果を求めた。なお、結果は抑制率により、次に記載の
抑制効果で表わした。
10％以下（−） 10〜15％（±） 15〜20％（＋） 20〜30％（＋＋） 30〜40％（＋＋＋） 40〜50％
（＋＋＋＋） 50％以上（＋＋＋＋＋） その結果を表−３に示す。
3.鎮痛作用 鎮痛作用はアール・コスター（R.Koster）らの方法
［フエデレーション・プロシーディングズ（Federation
Proceedings）18,412（1959）］に準じて試験した。
ICR系雄性マウス（体重20〜30g）１群10匹を用い、被
検化合物を0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液に
懸濁させたものを0.1ml/10g体重の割合で経口投与し
た。
30分間後に、0.5％酢酸を0.1ml/10g体重の割合で腹腔
内注射し、５分後より15分間に生じるストレッチングの
回数を測定した。各被検化合物について３〜５用量検討
し、対照群のストレッチングの回数を50％抑制する用量
ED50（mg/kg）を求めた。その結果を表−４に示す。
4.潰瘍誘発作用 一群５〜６匹のウィスター系雄性ラット（体重180〜2
30g）を用い、24時間絶食（水は自由に摂取させる）
後、0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁さ
せた被検化合物を1ml/100g体重の割合で経口投与した。
絶食絶水下に５時間放置した後、頚椎脱白により致死さ
せ、胃を摘出し、１％ホルマリン溶液で30分間固定し
た。この胃を大弯にそって切り開き、実体顕微鏡下で胃
粘膜上に発生したエロージョンおよび潰瘍の長さ（mm）
を測定し、その総和ｌ（mm）を求め、以下に示す判定基
準にしたがって潰瘍係数とした。
0:l＜0.5,1:0.5≦ｌ＜1,2:1≦ｌ＜２ 3:2≦ｌ＜3,4:3≦ｌ＜5, 5:5≦ｌ＜7,6:7≦ｌ＜10, 7:10≦ｌ＜15,8:15≦ｌ＜25, 9:25≦ｌ＜40,10:l≧40 ついで、各被検化合物について潰瘍係数５を誘発する
用量UD50（mg/Kg）を求めた。
その結果を表−５に示す。
5.急性毒性 ４週令のICR系雄性マウス（体重約20〜25g,1群３匹）
を用いて経口急性毒性を測定した。被検化合物を0.5％
カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁させたものを
0.2ml/10g体重の割合で経口投与した。投与後２週間に
わたり、一般症状を観察して、死亡例数／供試例数を求
め、50％致死量LD50（mg/Kg）を推定した。被検化合物N
o.1〜No.25および対照薬No.Aの経口急性毒性は1000mg/K
g以上であった。
以上、表−１〜５に示された結果から、本発明化合物
は優れた薬理効果と高い安全性を有することが明らかで
ある。
［実施例］ 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明す
る。なお、参考例および実施例で使用されている記号は
下記の意味を有する。
Me:メチル、Et:エチル、Pr:n−プロピル、i-Pro:イソ
プロピル、Bu:n−ブチル、t-Bu:tert−ブチル、Pent:n
−ペンチル、Hep:ヘプチル、Ac:アセチル、THF:テトラ
ヒドロフラン、DMSO:ジメチルスルホキシド、AcOEt:酢
酸エチル、IPA:イソプロピルアルコール、IPE:ジイソプ
ロピルエーテル、Et2O：ジエチルエーテル また、溶媒の混合比はすべて容量比である。
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体はメル
ク社製のシリカゲル［キーゼルゲル60、アート.7734（K
ieselgel 60,Art.7734）］を用いた。
参考例1. （１）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（１
−エトキシエチル）−1H−イミダゾール70gを乾燥テト
ラヒドロフラン350mlに溶解させ、−50℃に冷却する。
窒素雰囲気下、−50〜−40℃に保ちながらｎ−ブチルリ
チウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6N）150mlを20分間を要
して滴下する。同温度で１時間攪拌した後、N,N−ジメ
チルホルムアミド70mlを加え、25℃まで昇温する。25〜
30℃で２時間攪拌した後、酢酸20mlを加える。反応液を
酢酸エチル300mlおよび飽和食塩水200mlの混合液中に導
入し、有機層を分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄し
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物をエタ
ノールから再結晶すれば、融点104〜105℃を示す4,5−
ビス（４−メトキシフェニル）−１−（１−エトキシエ
チル）−２−ホルミル−1H−イミダゾール64.2g（収率8
5％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1680,1435,1410,1295,1252,1175,1108,1
025 NMR（CDCl3）δ値； 1.14（3H,t,J＝7Hz）,1.49（3H,d,J＝7Hz）,3.46（2
H,q,J＝7Hz）,3.73（3H,s）,3.85（3H,s）,6.37（1H,q,
J＝7Hz）,6.72,7.27（4H,ABq,J＝9Hz）,6.92,7.35（4H,
ABq,J＝9Hz）,9.95（1H,s） （２）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（１
−エトキシエチル）−２−ホルミル−1H−イミダゾール
60gをエタノール200mlに懸濁させ、1N塩酸200mlを加
え、室温で２時間攪拌する。反応終了後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7に調整する。析出する結晶を濾
取し、水100mlおよびジエチルエーテル50mlで順次洗浄
後、エタノールから再結晶すれば、融点187〜189℃を示
す4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−1H−イミダゾール42.3g（収率87％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3250,1658,1435,1255,1205,1180 NMR（CDCl3）δ値； 3.78（6H,s）,6.72〜6.95（4H,m）,7.25〜7.50（4H,
m）,9.71（1H,s）,11.07（1H,bs）， 同様にして、表−６に示す化合物を得る。
参考例２ 4.5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1
H−イミダゾール5gを乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶
解させ、−50℃に冷却する。窒素雰囲気下、−50〜−40
℃に保ちながらｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（1.6N）13.6mlを10分間を要して滴下する。同温度で１
時間攪拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド5mlを加
え、25℃まで昇温する。25〜30℃で２時間攪拌した後、
2N塩酸10mlを加え、有機層を分取する。有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られる固形物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄すれば、融点132〜134℃を示
す4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−１−メチル−1H−イミダゾール5g（収率91.2％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;1665,1600,1435,1225,1172,1025 NMR（CDCl3）δ値； 3.72（3H,s）,3.77（3H,s）,3.84（3H,s）,6.63〜7.4
8（8H,m）,9.82（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−１−イソプロピル−1H−イミダゾール 融点:174〜175℃（IPAから再結晶） IR（KBr）cm-1;1685,1440,1250,1180 NMR（CDCl3）δ値； 1.46（6H,d,J＝8.4Hz）,3.71（3H,s）,3.84（3H,s）,
4.07〜4.90（1H,m）,6.62〜7.39（8H,m）,9.32（1H,s） ○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−アセチル
−１−イソプロピル−1H−イミダゾール 融点:125〜127℃（IPAから再結晶） IR（KBr）cm-1:1675,1600,1510,1440,1245,1170,1030 NMR（CDCl3）δ値； 1.44（6H,d,J＝7Hz）,2.74（3H,s）,3.69（3H,s）,3.
83（3H,s）,4.73（1H,m,J＝7Hz）,6.67,7.17（4H,ABq,J
＝9Hz）,6.90,7.28（4H,ABq,J＝9Hz） ○4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−アセチル
−１−シクロプロピル−1H−イミダゾール 融点:115〜117℃（AcOEt−ｎ−ヘキサンから再結晶） IR（KBr）cm-1:1670,1600,1510,1425,1280,1245,1170,1
025 NMR（CDCl3）δ値； 0.20〜0.65（2H,m）,0.65〜1.15（2H,m）,2.70（3H,
s）,3.05〜3.50（1H,m）,3.69（3H,s）,3.79（3H,s）,
6.78（4H,t,J＝9Hz）,7.26（4H,t,J＝9Hz） 参考例３ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−1H−イミダゾール30.8gを塩化メチレン300mlに懸濁さ
せ、氷冷下、三臭化ホウ素100gを含む塩化メチレン溶液
70mlを30分間を要して滴下する。15〜20℃で２時間攪拌
した後、反応液を水酸化ナトリウム90gおよび氷水300ml
の混合液中に導入し、水層を分取する。水層を塩化メチ
レン150mlで洗浄後、氷冷下、濃塩酸でpH5に調整する。
析出晶を濾取し、水100mlで洗浄後乾燥する。得られる
固形物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエ
ン：酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、4,5−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−1H−イミダゾー
ル17.4g（収率62％） 融点288〜290℃（メタノールから再結晶） IR（KBr）cm-1;3320,1660,1610,1445,1250,1190 NMR（d6-DMSO）δ値； 6.77,7.31（8H,ABq,J＝8Hz）,9.50（1H,bs）,9.63（1
H,s）,9.70（1H,bs）,13.57（1H,bs） および４（５）−（４−メトキシフェニル）−５（４）
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ホルミル−1H−イ
ミダゾールのエタノール付加物3.4g（収率10％）を得
る。
融点:155〜157℃（エタノールから再結晶） IR（KBr）cm-1;3500,1660,1605,1450,1250,1215,1170 NMR（d6-DMSO）δ値； 1.10（3H,t,J＝7Hz）,3.52（2H,q,J＝7Hz）,3.79（3
H,s）,6.73〜6.98（4H,m）,7.26〜7.51（4H,m）,9.70
（1H,s）,9.80（1H,bs） 参考例４ （１）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホル
ミル−1H−イミダゾール30.8gをテトラヒドロフラン300
mlおよびメタノール50mlの混合液に溶解させ、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム1.89gを10〜15℃で添加する。
同温度で30分間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。
得られる残留物に水および酢酸エチルを順次加え、析出
する結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、イソプ
ロピルアルコールから再結晶すれば、融点165〜166℃を
示す4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロ
キシメチル−1H−イミダゾール24.6g（収率79.4％）を
得る。
IR（KBr）cm-1;1602,1510,1450,1285,1245,1170 NMR（d6-DMSO）δ値； 3.73（6H,s）,4.48（2H,s）,6.06（1H,br）,6.84,7.3
4（8H,ABq,J＝9Hz） （２）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒド
トロキシメチル−1H−イミダゾール3.1gにチオニルクロ
リド12.4mlを加え、20分間還流した後、反応液を減圧下
に濃縮する。得られる残留物にジエチルエーテル50mlを
加え、析出する結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
後、乾燥すれば、融点190〜193℃を示す4,5−ビス（４
−メトキシフェニル）−２−クロロメチル−1H−イミダ
ゾール・塩酸塩3.2g（収率87.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3000〜2600,1620,1603,1520,1290,1240,
1187,1025 （３）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロ
ロメチル−1H−イミダゾール・塩酸塩3.65gをトリフェ
ニルホスフィン3.93gを含むトルエン70mlおよびN,N−ジ
メチルホルムアミド19mlの混合液に加え、３時間還流す
る。反応終了後、トルエン30mlを加え、25〜30℃で30分
間、さらに５〜10℃で１時間攪拌する。析出する結晶を
濾取し、トルエンおよびジエチルエーテルで順次洗浄
後、乾燥すれば、融点238〜242℃を示す［4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール−２−イ
ル］メチレントリフェニルホスホニウムクロリド・塩酸
塩5.58g（収率88.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1605,1525,1490,1435,1295,1255,1180,1
110,1025,840,750,685 参考例５ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−クロロメ
チル−1H−イミダゾール・塩酸塩3.66gをN,N−ジメチル
ホルムアミド35mlに溶解させ、氷冷下、シアン化ナトリ
ウム1.47gを含む水溶液4mlを滴下し、20〜25℃で１時間
攪拌する。反応液を水200ml中に導入し、析出物を濾取
した後、水洗する。ベンゼンから再結晶すれば、融点17
2〜174℃を示す4,5−ビス−（４−メトキシフェニル）
−２−シアノメチル−1H−イミダゾール1.28g（収率40
％）を得る。
IR（KBr）cm-1;2250,1607,1507,1288,1245,1170,1030 NMR（d6-DMSO+CDCl3）δ値； 3.77（6H,s）,3.84（2H,s）,6.79,7.38（8H,ABq,J＝9
Hz） 参考例６ （１）4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホル
ミル−1H−イミダゾール8.0gをトルエン40mlに懸濁さ
せ、２−トリフェニルホスホラニリデンプロピオン酸エ
チル14.1gを加え、25〜30℃で１時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、得られる残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精
製すれば、２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１
−プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−1H−イミダゾール8.0g（収率79％） 融点:221〜223℃（エタノールから再結晶） IR（KBr）cm-1;3250,1688,1620,1502,1242 NMR（CDCl3）δ値； 1.27（3H,t,J＝7Hz）,2.51（3H,d,J＝1.5Hz）,3.82
（6H,s）,4.17（2H,q,J＝7Hz）,6.87,7.47（8H,ABq,J＝
9Hz）,7.52（1H,d,J＝1.5Hz） および２−［（Ｚ）−２−エトキシカルボニル−１−
プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1
H−イミダゾール200mg（収率２％）を得る。
融点:141〜143℃（Et2Oから再結晶） IR（KBr）cm-1:1685,1605,1492,1243 NMR（CDCl3）δ値； 1.35（3H,t,J＝7Hz）,2.14（3H,d,J＝1.5Hz）,3.82
（6H,s）,4.29（2H,q,J＝7Hz）,6.87,7.47（8H,ABq,J＝
9Hz）,6.97（1H,d,J＝1.5Hz） を得る。
（２）２−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−１−プ
ロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H
−イミダゾール3.0gをエタノール30mlに懸濁させ、2N水
酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、40分間還流する。反
応終了後、室温まで冷却し、2N塩酸でpH3に調整する。
析出する結晶を濾取した後、水洗し、エタノールから再
結晶すれば、融点256〜258℃を示す２−［（Ｅ）−２−
カルボキシル−１−プロペニル］−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−1H−イミダゾール1.9g（収率68％）
を得る。
IR（KBr）cm-1:3300,1665,1605,1507,1285,1243,1170 NMR（d6-DMSO）δ値； 2.50（3H,s）,3.77（6H,s）,6.87,7.42（8H,ABq,J＝8
Hz）,7.40（1H,s） （３）２−［（Ｅ）−２−カルボキシル−１−プロペニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール1.5gを塩化メチレン15mlに溶解させ、塩化チオ
ニル3ml、N,N−ジメチルホルムアミド0.1mlを加え、25
〜30℃で１時間攪拌する。反応液を、−30℃に冷却した
濃アンモニア水溶液（25％純度）30ml中に20分間を要し
て滴下する。滴下後、室温まで昇温させ、析出した結晶
を濾取する。酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混
合溶媒から再結晶すれば、融点211〜213℃を示す２−
［（Ｅ）−２−カルバモイル−１−プロペニル］−4,5
−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール1.
2g（収率80％）を得る。
IR（KBr）cm-1;3220,1662,1502,1370,1242,1175 NMR（d6-DMSO）δ値； 2.56（3H,s）,3.77（6H,s）,6.90,743（8H,ABq,J＝9H
z）,7.21（2H,bs）,7.36（1H,s） 実施例１ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−1H−イミダゾール3..08gをベンゼン50mlに懸濁させ、
トリフェニルホスホラニリデンアセトニトリル6.00gを
加え、25〜30℃で２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、２
−［（Ｅ）−２−シアノビニル］−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−1H−イミダゾール1.36g（収率41
％） 融点:205〜208℃（トルエンから再結晶） IR（KBr）cm-1;3275,2210,1605,1460,1255,1185 NMR（d6-DMSO+CDCl3）δ値； 3.77（6H,s）,6.17（1H,d,J＝17Hz）,6.79,7.36（8H,
ABq,J＝9Hz）,7.14（1H,d,J＝17Hz） および２−［（Ｚ）−２−シアノビニル］−4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール1.16g
（収率35％）を得る。
融点:209〜211℃（エタノールから再結晶） IR（KBr）cm-1:3205,2205,1600,1460,1290,1250,1170 NMR（CDCl3-d6-DMSO）δ値； 3.75（6H,s）,5.37（1H,d,J＝12Hz）,6.79（4H,ABq,J
＝9Hz）,7.14（1H,d,J＝12Hz）,7.10〜7.60（4H,m）,1
2.44（1H,bs） 同様にして、表−７に示す反応条件により表−８の化
合物を得る。
実施例２ 水素化ナトリウム（純度60％）580mgおよびジメチル
スルホキシド7.3mlを混合し、窒素雰囲気下、70〜80℃
で45分間攪拌した後、冷却する。氷冷下、トリフェニル
エチルホスホニウムブロミド5.42gを含むジメチルスル
ホキシド溶液15mlを５分間を要して滴下する。15〜20℃
で10分間攪拌した後、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−ホルミル−1H−イミダゾール1.5gを含むジメ
チルスルホキシド溶液10mlを加え、20〜25℃で30分間攪
拌する。反応液を酢酸エチルおよび水の混合液中に導入
し、有機層を分取する。有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られる残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精
製すれば、２−［（Ｅ）−１−プロペニル］−4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール190mg
（収率12.2％） 融点:118〜120℃（IPAから再結晶） IR（KBr）cm-1;1505,1290,1245,1175,1030 NMR（CDCl3）δ値； 2.18（3H,d,J＝7Hz）,3.77（6H,s）,5.72〜6.29（2H,
m）,6.69〜7.44（9H,m） および２−［（Ｚ）−１−プロペニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール370mg
（収率23.7％）を得る。
融点;185〜187℃（IPAから再結晶） IR（KBr）cm-1;1505,1285,1245,1175,1030 NMR（CDCl3）δ値； 1.76（3H,d,J＝4.5Hz）,3.76（6H,s）,6.15〜6.32（2
H,m）,6.67〜7.41（9H,m） 同様にして、表−９に示す反応条件により、表−10の
化合物を得る。
実施例３ トリフェニルホスフィン3.93gおよびtert−ブトキシ
カリウム1.68gを乾燥ｎ−ヘプタン40mlに懸濁させ、０
℃に冷却する。０〜５℃でクロロホルム1.2mlおよびｎ
−ヘプタン10mlの溶液を30分間を要して滴下する。20〜
25℃で30分間攪拌した後、4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−ホルミル−1H−イミダゾール3.08gを含
むN,N−ジメチルホルムアミド溶液10mlを10分間を要し
て滴下し、同温度で30分間攪拌する。反応液を水および
ベンゼンの混合液中に導入し、有機層を分取する。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に溶媒を留去する。得
られる残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
トルエン：酢酸エチル＝30:1）で精製すれば、２−（2,
2−ジクロロビニル）−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール1.63g（収率43.5％）を得る。
融点:128〜129℃（IPE-n−ヘキサンから再結晶） IR（KBr）cm-1;1610,1510,1475,1290,1250,1175,1030 NMR（CDCl3）δ値； 3.77（6H,s）,6.80（1H,s）,6.81,7.35（8H,ABq,J＝9
Hz） 実施例４ （１）２−アセチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１−（１−エトキシエチル）−1H−イミダゾール
500mgおよびジブロモジフルオロメタン400mgを塩化メチ
レン5mlに溶解させ、窒素雰囲気下、５℃に冷却する。
５〜10℃でヘキサメチルホスホラストリアミド620mgを
５分間を要して滴下した後、20〜25℃で１時間攪拌す
る。反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得
られる残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、２−（2,
2−ジフルオロ−１−メチルビニル）−１−エトキシエ
チル−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール400mg（収率74％）を得る。
IR（ニート）cm-1;1742,1610,1515,1250,1130 NMR（CCl4）δ値； 1.08（3H,t,J＝7Hz）,1.40（3H,d,J＝7Hz）,1.98（3
H,t,J＝3Hz）,3.18（2H,q,J＝7Hz）,3.64（3H,s）,3.79
（3H,s）,5.10（1H,q,J＝7Hz）,6.55,7.18（4H,ABq,J＝
9Hz）,6.82,7.22（4H,ABq,J＝9Hz） （２）２−（2,2−ジフルオロ−１−メチルビニル）−
１−エトキシエチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール400mgをメタノール4mlおよび2N
塩酸4mlの混合液に溶解させ、20〜25℃で２時間攪拌す
る。析出する結晶を濾取し、メタノールおよび水の混合
液で洗浄すれば、融点213〜216℃（分解）を示す２−
（2,2−ジフルオロ−１−メチルビニル）−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール・塩酸塩
230mg（収率62％）を得る。
IR（KBr）cm-1;1730,1625,1600,1515,1490,1245,1128,1
030 NMR（d6-DMSO）δ値； 2.30（3H,t,J＝3Hz）,3.80（6H,s）,6.98（4H,ABq,J
＝9Hz）,7.45（4H,ABq,J＝9Hz） 実施例５ ２−［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール600mgを
トルエン10mlに懸濁させ、トリフェニルホスホラニリデ
ンアセトニトリル1.1gを加え、室温で２時間攪拌する。
反応液をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエ
ン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、２−［（2E,4
E）−４−シアノ−1,3−ブタジエニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール300mg
（収率46.9％）を得る。
融点;130〜133℃（IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1;2200,1605,1455,1248 NMR（CDCl3）δ値； 3.73（6H,s）,5.05（1H,d,J＝14Hz）,6.00〜7.50（11
H,m） および２−［（2E,4Z）−４−シアノ−1,3−ブタジエ
ニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イ
ミダゾール100mg（収率15.6％）を得る。
融点;245〜246℃（AcOEtから再結晶） IR（KBr）cm-1;3250,2210,1605,1460,1250 NMR（d6-DMSO）δ値； 3.76（6H,s）,5.58（1H,d,J＝10Hz）,6.65〜7.60（11
H,m） 実施例６ ２−［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール500mgを
エタノール10mlに懸濁させ、10〜15℃で水素化ホウ素ナ
トリウム20mgを５分間を要して添加する。同温度で10分
間攪拌した後、反応液にクロロホルムおよび水を順次加
え、有機層を分取する。有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去する。得られる残留物を酢酸エチルから再結
晶すれば、融点169〜171℃を示す２−［（Ｅ）−３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−1H−イミダゾール400mg（収率80％）を
得る。
IR（KBr）cm-1;1602,1500,1245,1182,1020 NMR（d6-DMSO）δ値； 3.76（6H,s）,4.02〜4.28（2H,m）,6.40〜6.70（2H,
m）,6.88,7.38（8H,ABq,J＝9Hz） 実施例７ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［（Ｅ）
−２−メチルチオビニル］−1H−イミダゾール1.00gを
塩化メチレン20mlに溶解させ、０〜10℃で３−クロロ過
安息香酸1.35gを塩化メチレン10mlに溶解させた溶液を1
0分間を要して滴下する。20〜25℃で２時間攪拌させた
後、析出する結晶を濾取する。得られた結晶を酢酸エチ
ルに溶解させ、10％炭酸カリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られる固形物を酢酸エ
チルから再結晶すれば、融点199〜201℃で示す4,5−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−［（Ｅ）−２−メチ
ルスルホニルビニル］−1H−イミダゾール450mg（収率4
1.3％）得る。
IR（KBr）cm-1;3230,1605,1505,1455,1280,1250,1170,1
120 NMR（d6-DMSO）δ値； 2.78（3H,s）,3.10（6H,s）,6.55,7.45（8H,ABq,J＝9
Hz）,7.37（2H,s） 実施例８ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［（Ｅ）
−２−メチルチオビニル］−1H−イミダゾール1.00gを
塩化メチレン10mlに溶解させ、０〜10℃で３−クロロ過
安息酸640mgを塩化メチレン5mlに溶解させた液を10分間
を要して滴下する。同温度で30分間攪拌した後、反応液
に10％炭酸カリウム水溶液20mlを加え、有機層を分取す
る。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：トルエン＝
1:1）で精製すれば、4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−［（Ｅ）−２−メチルスルフィニルビニル］
−1H−イミダゾール600mg（収率57.1％）を得る。
融点;225〜227℃（アセトンから再結晶） IR（KBr）cm-1;1605,1505,1465,1290,1250,1170,1035 NMR（d6-DMSO）δ値； 2.71（3H,s）,3.75（6H,s）,6.85,7.35（8H,ABq,J＝9
Hz）,6.90（1H,d,J＝15Hz）,7.47（1H,d,J＝15Hz） 実施例９ 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−1H−イミダゾール500mgおよびマロンジニトリル110mg
をエタノール5mlに懸濁させ、０〜５℃でピペリジン0.1
1mlを加え、同温度で30分間攪拌する。反応液を酢酸エ
チルおよび水の混合液中に導入し、有機層を分取する。
有機層を1N塩酸15mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物をエ
タノールから再結晶すれば、融点221〜222℃を示す２−
（2,2−ジシアノビニル）−4,5−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−1H−イミダゾール260mg（収率44.8％）を得
る。
IR（KBr）cm-1;3200,2210,1600,1580,1450,1435,1295,1
250,1205,1175 NMR（d6-DMSO）δ値； 3.78（6H,s）,6.93,7.42（8H,ABq,J＝9Hz）,7.64（1
H,s） 実施例10 ［4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダ
ゾール−２−イル］メチレントリフェニルホスホニウム
クロリド・塩酸塩6.28gを乾燥テトラヒドロフラン126ml
に懸濁させ、−30℃に冷却する。窒素雰囲気下、同温度
に保ちながらｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（1.6N）20mlを10分間を要して滴下する。−30〜−25℃
で15分間攪拌した後、シクロヘキサノン2.0gを加え、同
温度で30分間、さらに20〜25℃で30分間攪拌する。反応
液を酢酸エチルおよび水の混合液中に導入し、有機層を
分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られる
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエ
ン：酢酸エチル＝10:1）で精製し、ジイソプロピルエー
テル−ｎ−ヘキサンから再結晶すれば、２−シクロヘキ
シリデンメチル−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−1H−イミダゾール1.24g（収率33.1％）を得る。な
お、この化合物の物性（融点、IR、NMR）は実施例２で
得られたもの（表−10に記載）と一致した。
同様にして、表−11の化合物を得る。
実施例11 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シアノメ
チル−1H−イミダゾール3.19g、ベンズアルデヒド10.6
g、酢酸20mlおよびトルエン200mlを混合させ、さらにピ
ペリジン1mlを加え、１時間還流する。冷却後、反応液
に水200mlを加え、有機層を分取する。有機層を水100ml
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去する。得られる残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製
すれば、２−［（Ｅ）−１−シアノ−２−フェニルビニ
ル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール2.32g（収率57％）を得る。
融点:210〜211℃（トルエンから再結晶） IR（KBr）cm-1;3230,2220,1602,1502,1465,1282,1242,1
170,1022 NMR（CDCl3）δ値； 3.77（6H,s）,6.81（4H,ABq,J＝8Hz）,7.15〜7.60（7
H,m）,7.70〜7.95（2H,m）,8.15（1H,s） 同様にして、表−12の化合物を得る。
実施例12 アニシル1.00g、クロトンアルデヒド0.3ml、酢酸アン
モニウム2.58gおよび酢酸7mlを混合させ、２時間還流す
る。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物に
酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7に調整した後、有機層を分取する。
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られ
る残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；トル
エン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、２−［（Ｅ）
−１−プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾール330mg（収率27.7％）を得る。
この化合物の物性（融点、IR、NMR）は実施例２で得ら
れたものと一致した。
実施例13 氷冷下、ジエチル−シアノメチルホスホネート1.95g
の無水テトラヒドロフラン60ml溶液に、水素化ナトリウ
ム（純度60％）485mgを添加し、同温度で30分間攪拌す
る。さらに同温で4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−ホルミル−1H−イミダゾール3.08gの無水テトラ
ヒドロフラン20ml溶液を加え、20〜25℃で１時間攪拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルおよび
水を加え、有機層を分取する。飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、２−
［（Ｅ）−２−シアノビニル］−4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−1H−イミダゾール1.59g（収率48％）
および２−［（Ｚ）−２−シアノビニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール1.06g
（収率32％）を得る。これらの化合物の物性（融点,IR,
NMR）は、実施例１で得られたものと一致した。
実施例14 ２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−メチルビニル］−4,5
−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール3.
45gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解する。氷冷
下、水素化ナトリウム440mgを添加し、同温で１時間攪
拌する。ヨウ化メチル1.56gを加え、20〜25℃で１時間
攪拌した後、酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取
する。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物をイソ
プロピルアルコールから再結晶すれば、融点155〜156℃
を示す２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−メチルビニル］
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1
H−イミダゾール2.66g（収率74.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1;2200,1600,1490,1290,1250,1175,1030 NMR（CDCl3）δ値;2.63（3H,s）,3.48（3H,s）,3.74（3
H,s）,3.85（3H,s）,5.62（1H,s）,6.70,7.22（4H,ABq,
J＝9Hz）,6.92,7.36（4H,ABq,J＝9Hz） 同様にして、表−13に示す化合物を得る。
実施例15 4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−１−（１−エ
トキシエチル）−1H−イミダゾール3.52gを乾燥テトラ
ヒドロフラン100mlに溶解させ、−50℃に冷却する。窒
素雰囲気下、−50〜−40℃を保ちながらｎ−ブチルリチ
ウムの1.6N n−ヘキサン溶液6.9mlを20分間を要して滴
下する。同温度で１時間攪拌した後、2,4−ジメチル−
３−ペンタン1.14gを加え、30分間攪拌する。反応液を2
0℃に昇温した後、減圧下に溶媒を留去する。残留物に
水および酢酸エチルを加え、有機層を分取する。減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をジオキサン20mlに
溶解させ、濃塩酸4mlを加え、１時間還流する。減圧下
に溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、炭酸水素
ナトリウムでpH7に調製する。有機層を分取し無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒；ト
ルエン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば、4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−（１−イソプロピル−
２−メチル−１−プロペニル）−1H−イミダゾール収率
1.80g（47.9％）を得る。
融点:131〜133℃（トルエン−ヘキサンから再結晶） IR（KBr）cm-1:1610,1520,1505,1290,1250,1173,1073 NMR（CDCl3）δ値； 1.05（6H,d,J＝7Hz）,1.65（3Hs）,1.72（3H,s）,3.0
5（1H,m）,3.76（6H,s）,6,79（8H,ABq,J＝9Hz）,7.43
（8H,ABq,J＝9Hz）， 同様にして、表−14に示す化合物を得る。
実施例16 ２−［（Ｅ）−２−カルバモイル−１−プロペニル］
−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾ
ール1.1gを塩化チオニル5mlに溶解させ、25〜30℃で24
時間攪拌する。反応液を、酢酸エチル50ml、水50mlおよ
び炭酸水素ナトリウム20gの混合液中に滴下する。有機
層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得
られる残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、２−
［（Ｅ）−２−シアノー１−プロペニル］−4,5−ビス
（４−メトキシフェニル）−1H−イミダゾール250mg
（収率24％）を得る。
融点;211〜212℃（AcOEt-IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1:3285,2195,1605,1455,1248,1172 NMR（d6-DMSO-CDCl3）δ値； 2.55（3H,s）,3.79（6H,s）,6.80,7.38（8H,ABq,J＝9
Hz）,6.88（1H,s） 実施例17 （１）ジエチル−（１−シアノエチル）ホスホネート2.
10gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ冷却す
る。水素ナトリウム（純度60％）460mgを添加し、水素
ガスの発生が止むまで氷冷下攪拌する。１−（１−エト
キシエチル）−２−ホルミル−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−1H−イミダゾール3.80gを加え、−５〜
０℃で２時間攪拌する。反応液を水および酢酸エチルの
混合液中に導入した後、有機層を分取する。飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去する。得られる残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝20:1）で
精製すれば、２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−プロペニ
ル］−１−（１−エトキシエチル）−4,5−ビス（４−
メトキシフェニル）−1H−イミダゾール1.75g（収率42
％）を得る。
融点;108〜110℃（IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1:2205,1605,1515,1457,1303,1281,1245,1
175,1121,1105,1027 NMR（CDCl3）δ値； 1.12（3H,t,J＝7Hz）,1.58（3H,d,J＝6Hz）,2.60（3
H,d,J＝1Hz）,3.31（2H,m）,3.72（3H,s）,3.85（3H,
s）,5.11（1H,q,J＝6Hz）,6.69,7.18（4H,ABq,J＝9H
z）,6.95,7.39（4H,ABq,J＝9Hz）,7.47（1H,d,J＝1Hz） および２−［（Ｚ）−２−シアノ−１−プロペニル］
−１−（１−エトキシエチル）−4,5−ビス（４−メト
キシフェニル）−1H−イミダゾール2.0g（収率48％）を
得る。
融点:179〜181℃（AcOEt-IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1:2200,1605,1513,1463,1440,1300,1242,1
175,1110,1025 NMR（CDCl3）δ値； 1.10（3H,t,J＝7Hz）,1.54（3H,d,J＝7Hz）,2.19（3
H,d,J＝1Hz）,3.35（2H,m）,3.69（3H,s）,3.83（3H,
s）,5.06（1H,q,J＝7Hz）,6.67,7.17（4H,ABq,J＝9H
z）,6.93,7.46（4H,ABq,J＝9Hz）,7.23（1H,d,J＝1Hz） （２）２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−プロペニル］−
１−（１−エトキシエチル）−4,5−ビス（４−メトキ
シフェニル）−1H−イミダゾールを用い、実施例４
（２）と同様の方法で２−［（Ｅ）−２−シアノ−１−
プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1
H−イミダゾールを得る。このものの融点、IR,NMRは、
実施例16で得られたものと一致した。
実施例18 ジエチル−（１−メチルチオエチル）ホスホネート2.
54gを無水テトラヒドロフラン100mlに溶解させ、−60℃
に冷却する。同温度でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサ
ン溶液（1.6N）7.2mlを滴下する。−60〜−50℃で４時
間攪拌した後、１−（１−エトキシエチル）−２−ホル
ミル−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H−イミ
ダゾール3.8gを含む無水テトラヒドロフラン溶液50mlを
10分間を要して滴下する。−60〜−50℃で30分間攪拌し
た後、20〜25℃まで昇温し、さらに２時間還流する。減
圧下に溶媒を留去し、水および酢酸エチルを加え、有機
層を分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れる残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ト
ルエン：酢酸エチル＝20:1）で精製すれば、１−（１−
エトキシエチル）−２−［（Ｅ）−２−メチルチオ−１
−プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）
−1H−イミダゾール1.15g（収率25.5％）を得る。
融点:103〜105℃（IPE-n−ヘキサンから再結晶） IR（KBr）cm-1:1605,1510,1495,1295,1247,1172,1125,1
103,1030 NMR（CDCl3）δ値； 1.11（3H,t,J＝7Hz）,1.55（3H,d,J＝7Hz）,2.34（3
H,s9,2.59（3H,s）,3.38（2H,q,J＝7Hz）,3.71（3H,
s）,3.84（3H,s）,5.06（1H,q,J＝7Hz）,6.60（1H,s）,
6.67,7.18（4H,ABq,J＝9Hz）,6.91（2H,d,J＝9Hz）,7.3
4（2H,dd,J＝7Hz,J＝9Hz） および１−（１−エトキシエチル）−２−［（Ｚ）−２
−メチルチオ−１−プロペニル］−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−1H−イミダゾール2.72g（収率60.3
％）を得る。
融点:145〜147℃（AcOEt-IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1:1602,1582,1510,1495,1290,1280,1247,1
122,1100,1033 NMR（CDCl3）δ値； 1.10（3H,t,J＝7Hz）,1.55（3H,d,J＝7Hz）,2.32（3
H,s）,2.38（3H,s）,3.38（2H,q,J＝7Hz）,3.71（3H,
s）,3.83（3H,s）,5.55（1H,q,J＝7Hz）,6.67（1H,s）,
6.67,7.16（4H,ABq,J＝9Hz）,6.89（2H,d,J＝9Hz）,7.3
7（2H,t,J＝9Hz） （２）１−（１−エトキシエチル）−２−［（Ｅ）−２
−メチルチオ−１−プロペニル］−4,5−ビス（４−メ
トキシフェニル）−1H−イミダゾールを用い、実施例４
（２）と同様の方法で２−［（Ｅ）−２−メチルチオ−
１−プロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1H−イミダゾールを得る。
融点:190〜192℃（IPA-IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1:1610,1520,1505,1290,1247,1175 NMR（CDCl3）δ値； 2.34（3H,s）,2.50（2H,s）,3.82（6H,s）,5.94（1H,
s）,6.85,7.45（8H,ABq,J＝9Hz） 同様にして、２−［（Ｚ）−２−メチルチオ−１−プ
ロペニル］−4,5−ビス（４−メトキシフェニル）−1H
−イミダゾールを得る。
融点;134〜136℃（エタノール−IPEから再結晶） IR（KBr）cm-1:3340,1635,1608,1520,1298,1250,1180,1
025 NMR（CDCl3）δ値； 2.28（3H,d,J＝1Hz）,2.45（3H,s）,3.82（6H,s）,6.
84（1H,d,J＝1Hz）,6.89,7.46（8H,ABq,J＝9Hz）8.45
（1H,bs）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＧ ＡＡＨ ＡＢＥ ＡＢＧ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３３ (72)発明者 牧野 伸治 富山県黒部市三日市3490 (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８番44−607 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭57−56466（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−31065（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−93278（ＪＰ，Ａ) 特公 昭51−23506（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 「式中、R1およびR2は、同一または異なってハロゲン原
    子、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプ
    ト、アルキルチオまたはアルキルスルホニル基で置換さ
    れていてもよいフェニル基を；R3は、ハロゲン原子、ヒ
    ドロキシルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよ
    いアルキルもしくはシクロアルキル基または水素原子
    を；R4は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、ア
    ルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホ
    ニル、ジアルキルアミノ、ニトロもしくはシアノ基で置
    換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキル基
    または水素原子、シアノ基もしくはフリル基を；R5およ
    びR6は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、
    シアノ基、ホルミル基、アセチル基、ニトロ基、アリー
    ル基またはアルキルチオ基を；また、R5およびR6は、隣
    接する炭素原子と一緒になって、アシル、ヒドロキシ
    ル、オキソ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、
    アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ニトロ、シ
    アノもしくはジアルキルアミノ基で置換されていてもよ
    い３〜８員環のシクロアルキル環を形成してもよい。但
    し、R1およびR2がフェニル基である場合は、少なくとも
    一方は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシル、アル
    コキシ、メルカプト、アルキルチオまたはアルキルスル
    ホニル基で置換されているフェニル基である。また、R4
    が水素原子である場合は、R5およびR6が、同一または異
    なってアリール基である場合を除く。」 で表される新規なイミダゾール誘導体およびその塩。
JP62032178A 1986-11-18 1987-02-14 新規なイミダゾ−ル誘導体およびその塩 Expired - Lifetime JPH0830063B2 (ja)

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