JPH08193031A - 水性液体からの腫瘍壊死因子αおよび細菌リポ多糖の同時除去方法 - Google Patents

水性液体からの腫瘍壊死因子αおよび細菌リポ多糖の同時除去方法

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JPH08193031A
JPH08193031A JP7257956A JP25795695A JPH08193031A JP H08193031 A JPH08193031 A JP H08193031A JP 7257956 A JP7257956 A JP 7257956A JP 25795695 A JP25795695 A JP 25795695A JP H08193031 A JPH08193031 A JP H08193031A
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 水性液体、特に体外灌流システムにおけ
る血液、血漿または血清からの、腫瘍壊死因子α（ＴＮ
Ｆα）および／または細菌リポ多糖の除去方法であっ
て、必要ならば血液の血球成分を除去した後、（ａ）体
液のｐＨ値をｐＨ＜６に調整し、（ｂ）ポリアニオンの
形態の沈殿試薬を添加し、（ｃ）沈殿物質を濾過および
／または遠心分離によって除去し、そして（ｄ）生成液
をアニオン交換体に通す、ことを含む方法。 【効果】 本発明の方法によれば、体外灌流システムに
おいて、単純で効果的な操作によって、患者の血液から
敗血症状の２つの主なメディエーターを除去することが
初めて可能となる。その結果、もし処置をしなければ、
大部分の場合患者の死につながる致命的カスケードが、
阻止される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水性液体、好まし
くは体液、特に体外灌流システムにおける血液、血漿ま
たは血清からの、腫瘍壊死因子αおよび／またはＬＰＳ
の除去方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ヒト血液からの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ
α）および／または細菌リポ多糖（ＬＰＳ、同意語：エ
ンドトキシン）の選択的除去は、医学的観点から、特に
損傷器官灌流、低血圧症または多臓器不全を伴う重症敗
血症の治療のために、必要とされる（"Intensiv-therap
ie bei Sepsis und Multiorganversargen",Schuster,
H. P. et.,1993,Springer Verlag,Berlin）。現在の治
療水準においては、敗血症ショックの予後は悪い。すべ
ての治療努力によっても、致死結果は患者の50％に上る
と予測しなければならない。米国における敗血症ショッ
クを原因とする死亡者数はこれまでおよそ100000人／年
と概算される（Parillo,J.E., "Septic Shock in Human
s"in:Annals of Internal Medicine,Vol.113,No.3,199
0,227-242）。
【０００３】敗血症性合併症は、ヒトがグラム陰性細菌
に感染した後発症する。細菌が血流中に侵入すると、そ
の細菌が分解したときに細菌の細胞外壁からＬＰＳが遊
離する。細菌リポ多糖は桿状形態で、構造的に異なる３
つの領域で構成されている。毒性の担体はリピドＡであ
る。分子量 2000 ダルトンのこのサブ領域は、数種の長
鎖脂肪酸がエステルまたはアミド様形式で連結してい
る、リン酸化Ｄ−グルコサミン−ジサッカライドである
（ Bacterial Endotoxic Lipopolysaccharides,Morriso
n,D.C.,Ryan,J.L. eds.,1992,CRC Press）。
【０００４】発症メディエーターとして作用する細菌リ
ポ多糖（ＬＰＳ）は敗血症ショックの発病において最も
重要な毒性物質である。敗血症の臨床像は、ほとんどの
場合、患者の血液中のＬＰＳ濃度の推移および数値に関
連性がある（ Nitsche,D.etal.,Intensive Care Med.,1
2 Suppl.,1986,185 ff ）。リポ多糖はマクロファージ
と称される組織中の食細胞を刺激して、ＴＮＦαを生成
および放出させる。
【０００５】ＴＮＦαは免疫システムのホルモンで、サ
イトカインの部類に属する。ＴＮＦαの生物学的に活性
な形態は３つの同一のポリペプチド鎖（157 アミノ酸、
分子量：17.4×103 ダルトン）の凝集体で構成されてい
る（Ziegler,E.J,N.Engl.J.Med. 318,1988,1533ff.）。
サイトカインの中で、ＴＮＦαは敗血症ショックの病因
に関してかぎとなる役割を有している。
【０００６】このように、例えば髄膜炎性敗血症の患者
においては、血漿中のＴＮＦ濃度と敗血症ショックの重
症度およびその後の死の到来との間に関連性がある（Gr
au,G.E.et al.,Immunol.Rev.112,1989,49 ff.）。寄生
虫症および他の感染症においても、血漿ＴＮＦ濃度の増
加が見られる（Scuderi,P. et al.,Lancet II,1986,122
9 ff.）。
【０００７】したがって、徹底的治療の観点から、病原
となる血液成分であるＬＰＳおよびＴＮＦαの選択的除
去が必要とされる。これは、例えば強い効果がある抗生
物質（Schenep,J.L.,Morgan,K.A.,J.Infect.Dis.150,19
84,380 ff.）、免疫グロブリン（Schedel,F.et al.,Cri
t.Care Med.19,1991,1104 ff. ）またはＬＰＳおよびＴ
ＮＦαに対するモノクローナル抗体（Werdan,K., Inten
sivmed. 30, 1993,201ff. ）の投与が予後（生存率）を
効果的に改善することができなかったため、特に必要で
ある。
【０００８】生物学的液体からリポ多糖（エンドトキシ
ン）を除去するため、これまで、例えば化学的修飾ポリ
マー（US 3,959,128, US 4,491,660, EP 0 362 876）、
活性炭および誘導体（DE 32 30 540 A1 ）、ポリエチレ
ンイミン被覆パールセルロース（DE-OS 41 14 602 A1）
および固定化ポリミキシンＢを有する多孔性支持体（US
4,661,260, US 4,576,928）などの多孔性吸着材が述べ
られている。しかし、ＬＰＳの他に非病原性および防護
性の血漿成分も除去されるので、これらの物質は、体外
灌流システムでの使用には不適切である。環状デカペプ
チドポリミシンＢで修飾された物質は一方において所望
の選択性を有するが、他方、このリガンドは高腎毒性お
よび神経毒性物質であるため、臨床適用には非常に問題
が大きい（Barkow,D.in : "Intensivtherapie bei Seps
is und Multi-organversagen", Schuster,H. -P.,ed.,1
993,132 ff.,Springer Verlag,Berlin）。
【０００９】生物学的液体からのＴＮＦαの単離および
／または除去に関して、現在までのところ、カチオン交
換体特性を有する多孔性吸着材のみが述べられてきた
（Bak,S.J. et al.,Korea 9209520,Boos,K.-S. et al.,
DE 43 31 358 A1 ）。体外的敗血症治療のこれまでの実
際に実用可能な方法のすべてが、ただ１種の病原のみを
除去するという大きな欠点を有している。
【００１０】しかし、敗血症の臨床像の臨床経過に良好
な影響を及ぼすためには、病原生理学上および治療上の
観点から、患者の循環血液から病原血液成分の両方（Ｌ
ＰＳおよびＴＮＦα）を同時に除去することが必要であ
る。この処置は、生物学的メディエーターのカスケード
を初期に阻止し、２つの病原体、ＬＰＳおよびＴＮＦα
の致命的な相乗効果を効果的に回避する。
【００１１】本発明の方法は、EP 0 166 324, DE 33 10
727, EP 0 074 601, EP 0 180 720およびUS 4,935,204
に記載された、患者の血漿から血液成分の低密度のリポ
タンパク（ＬＤＬ）およびフィブリノーゲンを選択的に
除去するのに使用することができる、臨床アフェレーシ
ス法（ヘパリン誘導体外ＬＤＬ沈殿；ＨＥＬＰ）に本質
的に類似している。したがって、本方法を設計する可能
性に関するこれらの文献の開示事項は、引用してここに
取り入れるものとする。
【００１２】ＨＥＬＰ法はこれまで脂肪代謝の遺伝的異
常症、重症一次高コレステロール血症の患者の長期治療
に使用されてきた。これらの患者は心臓冠疾患の結果き
わめて高い早期死亡の危険性を有している。すでに約26
0 名の患者に対し、50000 回以上のＨＥＬＰ法を伴う治
療が実施されてきた（Seidel,D., The HELP Report199
4,MMV "Medizin Verlag, Mｕnchen(1994) ）。
【００１３】ＨＥＬＰ法においては、膜を通して濾過さ
れた患者の血漿に、最初、ヘパリン（100 IU／ml）存在
下において、 0.2M 酢酸塩−酢酸緩衝液（ｐＨ4.85）を
１：１の割合で混合する。ｐＨ5.12においてこの条件下
で生成するＬＤＬ、ヘパリンおよびフィブリノーゲンの
沈殿を、再循環条件下でポリカーボネートキャンドルフ
ィルターで定量的に分離する。次のステップにおいて、
過剰の沈殿試薬ヘパリンがＤＥＡＥ−セルロースアニオ
ン交換体に選択的に吸着されることによって、除去され
る。続いて、ｐＨ値、容積および酢酸塩含有量を生理的
条件に調整するため、血漿−緩衝液混合物を炭酸水素塩
透析および限外濾過する。続いて、処理した血漿に血球
を混合し、患者に戻す。現在のところ、血漿３リットル
までＨＥＬＰ法で処理することが可能である。ＬＤＬお
よびフィブリノーゲンは処理した血漿から定量的に除去
される。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血
液、血清または血漿からＬＰＳおよびＴＮＦαの両方の
因子を体外で同時に除去するための有効な方法を提供す
ることである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、敗血症ショックの事
態まで達した敗血症の臨床像を示す患者の血液、血清ま
たは血漿の体外処置において、ＨＥＬＰ法に類似した手
段を使用することにより、病原血液成分のＬＰＳおよび
ＴＮＦαの両方を同時に効果的に除去し得ることを見い
出し、本発明を完成した。
【００１６】即ち、本発明は、水性液体、特に体外灌流
システムにおける血液、血漿または血清からの、腫瘍壊
死因子α（ＴＮＦα）および／または細菌リポ多糖の除
去方法であって、必要ならば血液の血球成分を除去した
後、（ａ）体液のｐＨ値をｐＨ＜６に調整し、（ｂ）ポ
リアニオンの形態の沈殿試薬を添加し、（ｃ）沈殿物質
を濾過および／または遠心分離によって除去し、そして
（ｄ）生成液をアニオン交換体に通す、ことを含む方法
である。以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
【本発明の実施の形態】本発明の方法においては、有機
または無機ポリアニオンおよび特にヘパリンの添加によ
ってきわめて効果的なＴＮＦαの沈殿が得られ、その
後、濾過または遠心分離によって除去される。第二ステ
ップにおいて、過剰のポリアニオンをアニオン交換体と
結合させることによって除去するが、この交換体は、驚
くべきことに、本発明の目的のＬＰＳをもまた同時にき
わめて効果的に除去する。したがって、本発明の方法を
実施することによって、血液から敗血症の原因物質また
は随伴物質の両方をきわめて効果的に除去することが可
能である。
【００１８】本発明の範囲において、体液のｐＨ値を4.
0〜5.8、特にきわめて好ましくは5.05〜5.25の間の値に
調整することが望ましい。緩衝液、特にクエン酸緩衝
液、乳酸緩衝液、酢酸緩衝液またはこれらの混合物を使
用して、この値を達成するのが好都合である。これらの
添加緩衝液による血漿の希釈は緩衝溶液に対する体液の
割合を１：５〜５：１とするのが好ましい。
【００１９】本発明に使用するポリアニオンはヘパリ
ン、加水分解ヘパリン、硫酸化グルコサミノグリカンま
たは硫酸化多糖を含有する物質またはこれらの物質の混
合物からなる群から選択することができる。ポリアニオ
ンとしてヘパリンが特に好ましく使用される。ポリアニ
オンは体液中に存在するＴＮＦαが可能なかぎり定量的
に除去される程度の量を使用する。これは好ましくは0.
001〜10 mg／体液 ml であり、ヘパリンおよびその誘導
体の場合には、特に10〜400 IU／体液 ml の量である。
【００２０】沈澱した物質をその後濾過または遠心分離
によって除去する。このためには、体外灌流システムに
適したフィルターおよびフロースルー遠心機のすべてを
使用することができる。キャンドルフィルターがこの沈
殿物質を特に確実に効果的に分離するので、特に好まし
い。この場合、0.01〜1.0 μm の平均孔径を有するフィ
ルター材を使用するのが特に好ましい。
【００２１】本発明における過剰のポリアニオンおよび
ＬＰＳの選択的分離は、アニオン交換体を使用して実施
する。本発明の範囲において、アニオン交換体は、有機
ポリマーまたはコポリマーでコーティングした多孔性ガ
ラスおよび／またはシリカゲル、架橋炭水化物および／
または有機ポリマー若しくはコポリマーで構成される基
本支持材を有するものが好ましく使用される。
【００２２】さらに、官能基としてカチオンまたは天
然、合成若しくは半合成ポリカチオン鎖（このカチオン
鎖は直鎖でも分枝状でもよい）を含有する材料をアニオ
ン交換体として使用するのが好ましい。カチオンまたは
ポリカチオン鎖としては３級および／または４級アミン
を使用するのが特に好ましい。特に好ましいアニオン交
換体は、架橋および／または微小顆粒状ジアルキルアミ
ノアルキル−、ジアルキルアミノアリル−、トリアルキ
ルアンモニウムアルキル−またはトリアルキルアンモニ
ウムアリル−セルロースおよび／またはジアルキルアミ
ノアルキル−、ジアルキルアミノアリル−、トリアルキ
ルアンモニウムアルキル−またはトリアルキルアンモニ
ウムアリル−修飾有機ポリマーまたはコポリマーであ
る。この場合、ＤＥＡＥ−セルロースおよびＥＭＤ−フ
ラクトゲルが特に好ましい化合物である。
【００２３】本発明の好ましい実施態様においては、物
質ＴＮＦαおよびＬＰＳの完全除去後、液体の当初の水
分含有量を限外濾過によって復元させ、および／または
生理的ｐＨ値を追加の透析ステップおよび／または炭酸
水素塩緩衝液などの好適な緩衝液の添加によって再現す
る。ｐＨ値を緩衝液によって調整すると、血液または血
漿はそのままでは患者に戻すことができないほど希釈さ
れる。したがって、透析を実施するのが好ましく、特に
その透析は、ステップ（ｅ）において炭酸水素塩緩衝液
に対して実施される。血液または血漿を患者に戻す前
に、液体の水分含有量もまた元にもどさなければならな
い。したがって、限外濾過を実施するのが特に好ましい
が、体液中の当初の水分含有量にもどす他のどんな方法
でも適用することができるであろう。
【００２４】ＴＮＦαおよびＬＰＳを取りのぞいた血漿
をその後患者に戻す際に、体外灌流システムを無菌条件
下で操作しなければならないことは、当業者にとって明
らかである。その装置の設計に関して、特に EP 0 180
720 を参照する。以下の実施例によって、本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されない。
【００２５】
【実施例】
(実施例１) ＨＥＬＰアフェレーシス法を使用した、ヒト全血からの
ＴＮＦαおよび細菌リポ多糖の除去 健康なドナーから採血した直後のヘパリン添加（ヘパリ
ン濃度３ IU／ml）ヒト全血（ヘマトクリット 44％） 2
100ml を、ヒト組換えＴＮＦα（Serva Company,Heidel
berg）360 pg/ml および細菌リポ多糖（E.coli 055：B5
エンドトキシン，BioWhittaker Company,Walkersvill
e,USA ）3.40 EU/ml（242 pg/ml)と混合した。
【００２６】Braun Company, Melsungen製のプラスマッ
ト−セキュラ（Plasmat-Secura）アフェレーシス装置お
よび専用の滅菌使い捨て器具を使用し、再循環条件下で
（図１）、全血に通常のＨＥＬＰ処置を行なった。この
方法において、全血を中空繊維血漿分離器（Haemoselec
t,表面積 0.2 m2,Braun Company,Melsungen）に 70 ml/
分の割合で注入し、血球と血漿画分に分離した。得ら
れた血漿を混合室に流量 25 ml/ 分で送り、ヘパリン
（100 IU/ml）を含有する 0.2 M 酢酸緩衝液（ｐＨ4.8
5）と１：１の割合で混合した。最終ｐＨ値 5.12 にお
いて生成した沈殿物の構成成分は、周知のように、低密
度リポタンパク質およびフィブリノーゲンのヘパリン付
加物であり、そして本発明によれば、ヘパリン−ＴＮＦ
α付加物もある。
【００２７】キャンドルフィルター（ポリカーボネート
沈殿フィルター、表面積 1.7m2、孔径 0.4μm ,Braun C
ompany,Mulsungen）を使用する濾過によって、沈殿物を
定量的に除去する。続いて清澄化された血漿−緩衝液混
合物はアニオン交換体（ＤＥＡＥ−セルロース、ヘパリ
ン吸着剤、Braun Company Melsungen ）中を流速 50ml/
分で流れる。本方法のこのステップにおいて、既知の
操作法によって、過剰の沈殿剤ヘパリンの吸着および除
去が行なわれ、また同時に、本発明における、細菌リポ
多糖（エンドトキシン）の吸着および除去が行なわれ
る。
【００２８】続いてこの血漿−緩衝液混合物を流量 50
ml／分で炭酸水素塩透析および限外濾過（表面積 1.2 m
2,Braun Company,Melsungen）し、これによって、生理
的ｐＨ、電解質および容積条件を復元する。処理した血
漿を続いて流量 25 ml／分で血球画分と合流させ、全血
バッグ中に送り込む。最初に保存した全血中に含まれる
血漿量に相当する血漿1200 ml を再循環灌流した後、ヘ
マトクリット値を基準にして希釈分を補正し、ＴＮＦα
濃度 190 pg/mlおよびリポ多糖（エンドトキシン）濃度
1.36 IU/ml （97 pg/ml）と測定された。ＴＮＦαの定
量測定はMedgenix Company, Ratingen）の酵素免疫検定
ＴＮＦα−ＥＬＩＳＡを使用して実施した。リポ多糖
は、Chromogenix AB Company,Mｏlndal, Sweden のリミ
ュラス・アメボサイト（Limulus amoebocyte）溶菌液
（ＬＡＬ）による呈色および動力学テストを使用して定
量した。
【００２９】(実施例２) ｐＨおよび緩衝液に関してＨＥＬＰ法に類似する条件下
およびマクロポーラスアニオン交換体を使用した、ヒト
血漿からの細菌リポ多糖およびヘパリンの除去 ヒト血漿（ヒト新鮮血漿ＣＰＤ） 500 ml を細菌リポ多
糖（E.coli 055：B5エンドトキシン，BioWhittaker Com
pany, Walkersville, USA ） 11.6 EU/ml （0.82ng/ml
）と混合し、ＨＥＬＰ法にしたがって、ヘパリン（100
IU/ml ）を含有する0.2 M 酢酸塩緩衝液（ｐＨ4.85）
と１：１の割合で混合した。最終ｐＨ5.12において生成
した低密度リポタンパク質およびフィブリノーゲンのヘ
パリン付加物の沈殿を 3000 g で10分間遠心分離した。
【００３０】続いて上澄み液（血漿／緩衝液混合物 960
ml 、ｐＨ5.12）を、発熱物質を含まない 0.9％生理食
塩水 2000 mlで前調整しておいたアニオン交換体 Lewa
tit(登録商標) OC 1070（Bayer AG Company,Leverkusen
）を入れたカートリッジ（充填容量：380 ml）に、50
ml ／分の流速で注入した。灌流溶出液中のリポ多糖お
よびヘパリンの定量測定によれば、アニオン交換体に結
合することによって、ヒト血漿からリポ多糖の99％以上
およびヘパリンの98％以上が除去されたことがわかっ
た。
【００３１】(実施例３) ｐＨおよび緩衝液に関してＨＥＬＰ法に類似する条件下
での、Lewatit(登録商標) アニオン交換体への血漿タン
パク質の吸着 ＨＥＬＰ法と同様にして、ヒト血漿（ヒト新鮮血漿ＣＰ
Ｄ） 500 ml を、ヘパリン（100 IU/ml ）を含有する0.
2 M 酢酸塩緩衝液（ｐＨ4.85）と１：１の割合で混合し
た。最終ｐＨ5.12において生成した低密度リポタンパク
質およびフィブリノーゲンのヘパリン付加物の沈殿を 3
000 g で10分間遠心分離した。
【００３２】続いて上澄み液（血漿 960 ml ／緩衝液混
合物、ｐＨ5.12）を、発熱物質を含まない 0.9％生理食
塩水 2000 mlで前調整しておいたアニオン交換体 Lewa
tit(登録商標) OC 1070（Bayer AG Company,Leverkusen
）を入れたカートリッジ（充填容量：380 ml）に、50
ml ／分の流速で注入した。カートリッジのデッドボリ
ュームに残った血漿／緩衝液混合物を 0.1 M 酢酸塩緩
衝液（ｐＨ5.12,1000ml ,流速：50 ml/分）を使用して
除去した。
【００３３】続いて、ｐＨ5.12でアニオン交換体に結合
した血漿タンパク質を、流動方向を逆にして、2 M 生理
食塩水（300 ml）によって流速30 ml/分で再循環条件下
（30分）で脱着させた。表１にあげた種々の血漿タンパ
ク質の定量測定によれば、総タンパク質のわずか 1.77
g、すなわち未処理血漿／緩衝液混合物の含有量のわず
か6.1 ％が吸着結合したことがわかった。試験したタン
パク質の内、プレアルブミン、セルロプラスミン、レチ
ノール−結合タンパク質およびα1-グリコプロテインの
みが有意な程度まで除去された。しかし、これらの血漿
タンパク質はきわめてすみやかに体内合成で置換される
こと、そして一時的に減少しても、生理学的に不都合な
反応は引き起こされないことが知られている。
【００３４】
【表１】 ｐＨおよび緩衝液に関してＨＥＬＰ法に類似する条件下での、Lewatit(登録商 標) アニオン交換体への血漿タンパク質の吸着 〔mg〕a 〔％〕b 総タンパク質 1770 6.1 アルブミン 1050 6.7 プレアルブミン 76 53.1 ＩｇＡ 22 3.1 ＩｇＧ 32 0.8 ＩｇＭ 21 3.9 β2 マイクログロブリン 0.002 0.8 α2 マクログロブリン 4 0.7 セルロプラスミン 36 33.9 ハプトグロビン 9 2.5 ヘモペキシン 4 1.1 レチノール−結合タンパク質 10 55.5 フェリチン 0.002 1.5 トランスフェリン 15 1.2 α1-グリコプロテイン 190 63.3 α1-抗トリプシン 63 6.7 ａ 灌流液（ヒト血漿／0.2 M 酢酸塩緩衝液、ｐＨ4.8
5；１：１）1000 ml 当たりの吸着量 ｂ 初期値に対する百分率
【００３５】
【発明の効果】本発明の方法によれば、体外灌流システ
ムにおいて、単純で効果的な操作によって、患者の血液
から敗血症状の２つの主なメディエーターを除去するこ
とが初めて可能となる。その結果、もし処置をしなけれ
ば、大部分の場合患者の死につながる致命的カスケード
が、阻止される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の方法の工程を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アネット トラウトヴァイン ドイツ連邦共和国 ディー−67454 ハシ ュロッホ，ランガッセ 100番地 (72)発明者 ゲロルド モルシュ ドイツ連邦共和国 ディー−34628 ヴィ リングハウゼン，ガッセンガルテン ４番 地

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水性液体、特に体外灌流システムにおけ
    る血液、血漿または血清からの、腫瘍壊死因子α（ＴＮ
    Ｆα）および／または細菌リポ多糖の除去方法であっ
    て、必要ならば血液の血球成分を除去した後、（ａ）体
    液のｐＨ値をｐＨ＜６に調整し、（ｂ）ポリアニオンの
    形態の沈殿試薬を添加し、（ｃ）沈殿物質を濾過および
    ／または遠心分離によって除去し、そして（ｄ）生成液
    をアニオン交換体に通す、ことを含む方法。
  2. 【請求項２】 ステップ（ａ）において、水性液体のｐ
    Ｈ値を4.0〜5.8、特に5.05〜5.25に調整する、請求項１
    記載の方法。
  3. 【請求項３】 ステップ（ａ）において、緩衝液によっ
    てｐＨ値を調整する、請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 クエン酸緩衝液、乳酸緩衝液、酢酸緩衝
    液またはこれらの混合剤を使用する、請求項３記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 １：５〜５：１の割合の緩衝液によって
    体液を希釈する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 ステップ（ｂ）において、ポリアニオン
    として、ヘパリン、加水分解ヘパリン、ヘパリン誘導体
    または断片、硫酸化グリコサミノグリカンまたは硫酸化
    多糖またはこれらの混合物を使用する、請求項１〜５の
    いずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ポリアニオンとしてヘパリンを使用す
    る、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 ステップ（ｂ）において、ポリアニオン
    がヘパリンまたはその誘導体の場合、体液の量に対し、
    それぞれ0.001〜10mg/mlまたは10〜400mg/mlの量を使用
    する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ステップ（ｃ）において、平均孔径が0.
    01〜1.0μm のフィルターを使用して濾過することによ
    り、沈殿物質を除去する、請求項１〜８のいずれか１項
    に記載の方法。
  10. 【請求項10】 キャンドルフィルターを使用する、請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項11】 ステツプ（ｃ）において、フロースルー
    遠心分離器を使用して遠心分離することにより、沈殿物
    質を除去する、請求項１〜10のいずれか１項に記載の方
    法。
  12. 【請求項12】 有機ポリマーまたはコポリマーでコーテ
    ィングした多孔性ガラスおよび／またはシリカゲル、架
    橋炭水化物および／または有機ポリマー若しくはコポリ
    マー製の基本支持材を有するアニオン交換体を使用す
    る、請求項１〜11のいずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項13】 官能基としてカチオンまたは天然、合成
    若しくは半合成ポリカチオン鎖（このカチオン鎖は直鎖
    でも分枝状でもよい）を含有する材料をアニオン交換体
    として使用する、請求項１〜12のいずれか１項に記載の
    方法。
  14. 【請求項14】 カチオンまたはポリカチオンとして３級
    および／または４級アミンを使用する、請求項13記載の
    方法。
  15. 【請求項15】 アニオン交換体として、架橋および／ま
    たは微小顆粒状ジアルキルアミノアルキル−、ジアルキ
    ルアミノアリル−、トリアルキルアンモニウムアルキル
    −またはトリアルキルアンモニウムアリル−セルロース
    および／またはジアルキルアミノアルキル−、ジアルキ
    ルアミノアリル−、トリアルキルアンモニウムアルキル
    −またはトリアルキルアンモニウムアリル−修飾有機ポ
    リマーまたはコポリマーを使用する、請求項１〜14のい
    ずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項16】 ステップ（ｅ）液体の当初の水分含有量
    を限外濾過によって元にもどし、および／または生理的
    ｐＨ値を透析および／または例えば炭酸水素塩緩衝液な
    どの好適な緩衝液の添加によって再現すること、をさら
    に含む、請求項１〜15のいずれか１項に記載の方法。
  17. 【請求項17】 ステップ（ｅ）における透析を炭酸水素
    塩緩衝液に対して行なう、請求項１〜16のいずれか１項
    に記載の方法。
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