JPH08198772A - 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 - Google Patents
顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤Info
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- JPH08198772A JPH08198772A JP7041734A JP4173495A JPH08198772A JP H08198772 A JPH08198772 A JP H08198772A JP 7041734 A JP7041734 A JP 7041734A JP 4173495 A JP4173495 A JP 4173495A JP H08198772 A JPH08198772 A JP H08198772A
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- csf
- nasal
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 顆粒球コロニー刺激因子に糖類を添加した粉
末経鼻投与製剤。更に高分子類を加えると、より好まし
い。 【効果】 本発明の製剤は、安全で効果的に顆粒球コロ
ニー刺激因子を鼻粘膜から吸収せしめるもので、適応す
る疾患に対し広範囲に使用することにより治療効果が期
待できる。高分子類添加により、吸収性が改善される。
末経鼻投与製剤。更に高分子類を加えると、より好まし
い。 【効果】 本発明の製剤は、安全で効果的に顆粒球コロ
ニー刺激因子を鼻粘膜から吸収せしめるもので、適応す
る疾患に対し広範囲に使用することにより治療効果が期
待できる。高分子類添加により、吸収性が改善される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生理活性蛋白である顆粒
球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を有効成分として含
有する経鼻投与製剤に関する。
球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を有効成分として含
有する経鼻投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｇ−ＣＳＦは、造血因子の一つであり、
ヒト膀胱癌細胞株5637（ATCC HT8-9）の培養液中に存在
していることが示されている（ウェルト等：Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.A. 82, 1526-1530,(1985)）。また、この
遺伝子をコードするＤＮＡ配列が決定され（特表昭６３
−５００６３６号）、遺伝子組換えによるＧ−ＣＳＦの
生産が実現している。Ｇ−ＣＳＦは、通常の造血障害の
治療や化学療法、又は放射線療法による造血障害の治
療、骨髄移植時等に有効である（ウェルト等：前述）。
ヒト膀胱癌細胞株5637（ATCC HT8-9）の培養液中に存在
していることが示されている（ウェルト等：Proc.Natl.
Acad.Sci.U.S.A. 82, 1526-1530,(1985)）。また、この
遺伝子をコードするＤＮＡ配列が決定され（特表昭６３
−５００６３６号）、遺伝子組換えによるＧ−ＣＳＦの
生産が実現している。Ｇ−ＣＳＦは、通常の造血障害の
治療や化学療法、又は放射線療法による造血障害の治
療、骨髄移植時等に有効である（ウェルト等：前述）。
【０００３】現在、Ｇ−ＣＳＦは治療に際し、静脈内あ
るいは皮下に対して注射による投与が行われている。こ
れらは患者自身での投与が困難な上に、苦痛を伴うこと
から、注射以外のより簡便な投与方法が望まれている。
るいは皮下に対して注射による投与が行われている。こ
れらは患者自身での投与が困難な上に、苦痛を伴うこと
から、注射以外のより簡便な投与方法が望まれている。
【０００４】経鼻投与による場合、一般に分子量の小さ
な物質は比較的良好に吸収されるものの、分子量が大き
くなるにつれその吸収性が低下し、分子量１０，０００
以上になるとそのままでは鼻粘膜をほとんど透過しない
といわれている（Ｃ．ＭｃＭａｒｔｉｎ等：Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．，７６（７）：５３５−５４０（１９８
７））。Ｇ−ＣＳＦの分子量は２０，０００前後である
ため、鼻粘膜を通して投与することには困難を伴う。
な物質は比較的良好に吸収されるものの、分子量が大き
くなるにつれその吸収性が低下し、分子量１０，０００
以上になるとそのままでは鼻粘膜をほとんど透過しない
といわれている（Ｃ．ＭｃＭａｒｔｉｎ等：Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．，７６（７）：５３５−５４０（１９８
７））。Ｇ−ＣＳＦの分子量は２０，０００前後である
ため、鼻粘膜を通して投与することには困難を伴う。
【０００５】この難吸収性を改善する手段として、界面
活性剤を吸収促進剤として併用するもの（特開平５−３
３９１６４号）、シクロデキストリンや界面活性剤等を
吸収促進剤として併用するもの（国際公開ＷＯ９３／１
９７７１号）や、デキストランを吸収促進剤として併用
するもの（特開平６−６５０９０号）があるが、前２者
は吸収促進剤による鼻粘膜の障害が懸念されること、後
者は吸収促進効果が２〜３倍程度と未だ充分でないこと
などが問題点として挙げられる。これら先行技術にあっ
ては、体内への吸収効果の評価は液剤のみについて実施
されている。
活性剤を吸収促進剤として併用するもの（特開平５−３
３９１６４号）、シクロデキストリンや界面活性剤等を
吸収促進剤として併用するもの（国際公開ＷＯ９３／１
９７７１号）や、デキストランを吸収促進剤として併用
するもの（特開平６−６５０９０号）があるが、前２者
は吸収促進剤による鼻粘膜の障害が懸念されること、後
者は吸収促進効果が２〜３倍程度と未だ充分でないこと
などが問題点として挙げられる。これら先行技術にあっ
ては、体内への吸収効果の評価は液剤のみについて実施
されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等はＧ−ＣＳ
Ｆの効果的な経鼻吸収に関して検討を行った。本発明の
目的は、Ｇ−ＣＳＦを鼻粘膜より安全で効率よく吸収さ
せることのできる、Ｇ−ＣＳＦの経鼻投与製剤を提供す
ることにある。
Ｆの効果的な経鼻吸収に関して検討を行った。本発明の
目的は、Ｇ−ＣＳＦを鼻粘膜より安全で効率よく吸収さ
せることのできる、Ｇ−ＣＳＦの経鼻投与製剤を提供す
ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者等はＧ−ＣＳＦ
を安全で効果的に鼻粘膜から吸収させる製剤の開発を目
的に検討した結果、Ｇ−ＣＳＦ溶液に１〜１０Ｗ／Ｖ％
の糖類、特にマンニトールあるいはラクトースを、さら
には必要に応じて適当な添加剤を加え、凍結乾燥あるい
は噴霧乾燥（スプレードライ）することによって得られ
る粉末製剤が、溶液製剤と比べて上記目的にかなうもの
であることを見いだし、本発明を完成させた。
を安全で効果的に鼻粘膜から吸収させる製剤の開発を目
的に検討した結果、Ｇ−ＣＳＦ溶液に１〜１０Ｗ／Ｖ％
の糖類、特にマンニトールあるいはラクトースを、さら
には必要に応じて適当な添加剤を加え、凍結乾燥あるい
は噴霧乾燥（スプレードライ）することによって得られ
る粉末製剤が、溶液製剤と比べて上記目的にかなうもの
であることを見いだし、本発明を完成させた。
【０００８】更には、Ｇ−ＣＳＦ溶液に全体量に対して
０．１〜１０Ｗ／Ｖ％の糖類および０．１〜５Ｗ／Ｖ％
の高分子類を加え凍結乾燥又は噴霧乾燥（スプレードラ
イ）するか、あるいはＧ−ＣＳＦ溶液に全体量に対して
０．１〜１０Ｗ／Ｖ％の糖類を加え凍結乾燥又は噴霧乾
燥（スプレードライ）した後、全量に対して５〜９０Ｗ
／Ｗ％の高分子類を添加することによって、さらに鼻粘
膜からの吸収性の高い粉末製剤が得られることを見いだ
した。
０．１〜１０Ｗ／Ｖ％の糖類および０．１〜５Ｗ／Ｖ％
の高分子類を加え凍結乾燥又は噴霧乾燥（スプレードラ
イ）するか、あるいはＧ−ＣＳＦ溶液に全体量に対して
０．１〜１０Ｗ／Ｖ％の糖類を加え凍結乾燥又は噴霧乾
燥（スプレードライ）した後、全量に対して５〜９０Ｗ
／Ｗ％の高分子類を添加することによって、さらに鼻粘
膜からの吸収性の高い粉末製剤が得られることを見いだ
した。
【０００９】本発明におけるＧ−ＣＳＦの例としては、
配列番号１〜３のアミノ酸配列で表されるヒトＧ−ＣＳ
Ｆ活性を有するポリペプチド、又はこれに糖鎖が付され
た糖タンパク質を挙げることができる。更に同配列のア
ミノ酸配列の一部が改変（置換、欠失、挿入、および／
または付加）されたＧ−ＣＳＦ活性を有するＧ−ＣＳＦ
誘導体も本発明におけるＧ−ＣＳＦに含まれる。
配列番号１〜３のアミノ酸配列で表されるヒトＧ−ＣＳ
Ｆ活性を有するポリペプチド、又はこれに糖鎖が付され
た糖タンパク質を挙げることができる。更に同配列のア
ミノ酸配列の一部が改変（置換、欠失、挿入、および／
または付加）されたＧ−ＣＳＦ活性を有するＧ−ＣＳＦ
誘導体も本発明におけるＧ−ＣＳＦに含まれる。
【００１０】これらのＧ−ＣＳＦは、天然物から抽出・
分離・精製するか、或いは遺伝子組換えによって形質転
換して得た形質転換体をして生産せしめ、単離精製した
ものを使用することができる。宿主細胞としては大腸
菌、哺乳動物細胞（Ｃ１２７、ＣＨＯ細胞など）を挙げ
ることができる。これらの詳細な製造方法については、
例えば、特表昭６３−５００６３６号や特開昭６２−２
３６４９７号、特開昭６２−２３６４８８号、および特
開昭６３−２６７２９２号明細書に開示されている。
分離・精製するか、或いは遺伝子組換えによって形質転
換して得た形質転換体をして生産せしめ、単離精製した
ものを使用することができる。宿主細胞としては大腸
菌、哺乳動物細胞（Ｃ１２７、ＣＨＯ細胞など）を挙げ
ることができる。これらの詳細な製造方法については、
例えば、特表昭６３−５００６３６号や特開昭６２−２
３６４９７号、特開昭６２−２３６４８８号、および特
開昭６３−２６７２９２号明細書に開示されている。
【００１１】本発明による粉末経鼻投与製剤に含有され
るＧ−ＣＳＦは、通常０．１〜５０Ｗ／Ｗ％である。
るＧ−ＣＳＦは、通常０．１〜５０Ｗ／Ｗ％である。
【００１２】本発明による粉末経鼻投与製剤において
は、通常成人に対し、１〜５００μｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは５〜１００μｇ／ｋｇ／日投与することができ
る。
は、通常成人に対し、１〜５００μｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは５〜１００μｇ／ｋｇ／日投与することができ
る。
【００１３】本発明において用いられる糖類は、吸湿性
の防止および調製時のＧ−ＣＳＦの失活防止の面から選
択された。糖類としては、キシリトール、フルクトー
ル、ソルビトール、ラクトース、イノシトール、シュク
ロース、マンニトール等を用いることができるが、特に
マンニトール、ラクトースが好ましい。製剤粉末に含有
される糖類の量は１０〜９９Ｗ／Ｗ％である。
の防止および調製時のＧ−ＣＳＦの失活防止の面から選
択された。糖類としては、キシリトール、フルクトー
ル、ソルビトール、ラクトース、イノシトール、シュク
ロース、マンニトール等を用いることができるが、特に
マンニトール、ラクトースが好ましい。製剤粉末に含有
される糖類の量は１０〜９９Ｗ／Ｗ％である。
【００１４】本発明において用いられる高分子類は、Ｇ
−ＣＳＦの効果増強の面から選択された。高分子類とし
ては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリド
ン、カンテン末、アラビアゴム、ゼラチン、ヒアルロン
酸またはその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶
セルロースなどを用いることができる。製剤粉末に含有
される高分子類の量は１〜９０Ｗ／Ｗ％である。
−ＣＳＦの効果増強の面から選択された。高分子類とし
ては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリド
ン、カンテン末、アラビアゴム、ゼラチン、ヒアルロン
酸またはその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶
セルロースなどを用いることができる。製剤粉末に含有
される高分子類の量は１〜９０Ｗ／Ｗ％である。
【００１５】本発明では必要に応じて滑沢剤、賦形剤を
用いる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルクなどが含まれる。賦形剤としては
デンプン類、無機質類、有機酸類、アミノ酸類などが挙
げられる。デンプン類としては、トウモロコシデンプ
ン、小麦デンプン、バレイショデンプンなどが含まれ
る。無機質類としては、リン酸カルシウム、リン酸水素
カルシウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸
カルシウムなどが含まれる。有機酸類としては、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、グルコ
ン酸及びグルクロン酸などが含まれる。アミノ酸類とし
ては、Ｌ−アルギニン、Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸などが含まれる。
用いる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸、タルクなどが含まれる。賦形剤としては
デンプン類、無機質類、有機酸類、アミノ酸類などが挙
げられる。デンプン類としては、トウモロコシデンプ
ン、小麦デンプン、バレイショデンプンなどが含まれ
る。無機質類としては、リン酸カルシウム、リン酸水素
カルシウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸
カルシウムなどが含まれる。有機酸類としては、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、グルコ
ン酸及びグルクロン酸などが含まれる。アミノ酸類とし
ては、Ｌ−アルギニン、Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−グルタミン酸などが含まれる。
【００１６】
【実施例】以下に、本発明の実施例を示す。
【００１７】＜実施例１＞大腸菌細胞を宿主として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得
られたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを
添加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを７Ｗ／
Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得
られたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを
添加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを７Ｗ／
Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
【００１８】＜実施例２＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にラクトース溶液を加え、凍結乾燥し、得ら
れたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを添
加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを７Ｗ／Ｗ
％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にラクトース溶液を加え、凍結乾燥し、得ら
れたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを添
加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを７Ｗ／Ｗ
％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
【００１９】＜実施例３＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得
られたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを
添加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを０．５
Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得
られたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを
添加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを０．５
Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
【００２０】＜実施例４＞ＣＨＯ細胞を宿主細胞として
生産された、配列番号２のアミノ酸配列を有するＧ−Ｃ
ＳＦの注射用凍結乾燥粉末（ノイトロジン［登録商
標］：中外製薬株式会社製）を蒸溜水を用いて溶解した
後、この溶液をマンニトール溶液に置換した。この溶液
を凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステアリン
酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることによりＧ
−ＣＳＦを０．５Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を
得た。
生産された、配列番号２のアミノ酸配列を有するＧ−Ｃ
ＳＦの注射用凍結乾燥粉末（ノイトロジン［登録商
標］：中外製薬株式会社製）を蒸溜水を用いて溶解した
後、この溶液をマンニトール溶液に置換した。この溶液
を凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステアリン
酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることによりＧ
−ＣＳＦを０．５Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を
得た。
【００２１】＜実施例５＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、Ｇ−ＣＳＦ誘導体の注射用凍結乾燥粉末（ノイ
アップ［登録商標］：協和発酵工業株式会社製、配列番
号３のアミノ酸配列を有する。）を蒸留水を用いて溶解
したのち、この溶液をマンニトール溶液に置換した。こ
の溶液を凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることに
よりＧ−ＣＳＦを０．５Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与
製剤を得た。
された、Ｇ−ＣＳＦ誘導体の注射用凍結乾燥粉末（ノイ
アップ［登録商標］：協和発酵工業株式会社製、配列番
号３のアミノ酸配列を有する。）を蒸留水を用いて溶解
したのち、この溶液をマンニトール溶液に置換した。こ
の溶液を凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステ
アリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることに
よりＧ−ＣＳＦを０．５Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与
製剤を得た。
【００２２】＜実施例６＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびカルボキシルビニル
ポリマー溶液を加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉
砕した後ステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいに
かけることによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する
粉末経鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびカルボキシルビニル
ポリマー溶液を加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉
砕した後ステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいに
かけることによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する
粉末経鼻投与製剤を得た。
【００２３】＜実施例７＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびポリビニルピロリド
ン溶液を加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した
後ステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかける
ことによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する粉末経
鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびポリビニルピロリド
ン溶液を加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した
後ステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかける
ことによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する粉末経
鼻投与製剤を得た。
【００２４】＜実施例８＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびカンテン末溶液を加
え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることにより
Ｇ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤
を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびカンテン末溶液を加
え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることにより
Ｇ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤
を得た。
【００２５】＜実施例９＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびアラビアゴム溶液を
加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステア
リン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることによ
りＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製
剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液およびアラビアゴム溶液を
加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステア
リン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることによ
りＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製
剤を得た。
【００２６】＜実施例１０＞大腸菌を宿主細胞として生
産された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳ
Ｆ緩衝溶液にマンニトール溶液およびゼラチン溶液を加
え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることにより
Ｇ−ＣＳＦを１１．２Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製
剤を得た。
産された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳ
Ｆ緩衝溶液にマンニトール溶液およびゼラチン溶液を加
え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕した後ステアリ
ン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけることにより
Ｇ−ＣＳＦを１１．２Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製
剤を得た。
【００２７】＜実施例１１＞大腸菌を宿主細胞として生
産された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳ
Ｆ緩衝溶液にマンニトール溶液およびヒアルロン酸ナト
リウム溶液を加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕
した後ステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにか
けることによりＧ−ＣＳＦを１１．２Ｗ／Ｗ％含有する
粉末経鼻投与製剤を得た。
産された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳ
Ｆ緩衝溶液にマンニトール溶液およびヒアルロン酸ナト
リウム溶液を加え、凍結乾燥し、得られたケーキを粉砕
した後ステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにか
けることによりＧ−ＣＳＦを１１．２Ｗ／Ｗ％含有する
粉末経鼻投与製剤を得た。
【００２８】＜実施例１２＞大腸菌を宿主細胞として生
産された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳ
Ｆ緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得
られたケーキを粉砕した後ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいに
かけることによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する
粉末経鼻投与製剤を得た。
産された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳ
Ｆ緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得
られたケーキを粉砕した後ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいに
かけることによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ／Ｗ％含有する
粉末経鼻投与製剤を得た。
【００２９】＜比較例１＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にマンニトール溶液を加えることによりＧ−
ＣＳＦを０．１Ｗ／Ｖ％含有する溶液経鼻投与製剤を得
た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
の緩衝溶液にマンニトール溶液を加えることによりＧ−
ＣＳＦを０．１Ｗ／Ｖ％含有する溶液経鼻投与製剤を得
た。
【００３０】＜比較例２＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得ら
れたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを添
加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ
／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得ら
れたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを添
加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを６．３Ｗ
／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
【００３１】＜比較例３＞大腸菌を宿主細胞として生産
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得ら
れたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを添
加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを１１．２
Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
された、配列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦ
緩衝溶液にマンニトール溶液を加え、凍結乾燥し、得ら
れたケーキを粉砕した後ステアリン酸マグネシウムを添
加し、ふるいにかけることによりＧ−ＣＳＦを１１．２
Ｗ／Ｗ％含有する粉末経鼻投与製剤を得た。
【００３２】以下に実験例を示す。
【００３３】＜実験例１＞雄性ＳＤ系ラットを用い実施
例１および比較例１で調製した製剤をＧ−ＣＳＦとして
５０μｇ／ｋｇを外鼻孔より鼻腔内に、実施例１の粉末
製剤はポリエチレンチューブの先端に充填した後シリン
ジの空気圧により、また比較例１の溶液製剤はマイクロ
ピペットにより投与した。製剤投与後、一定時間毎に頚
静脈より採血し、遠心分離により血清を得た。血清中の
Ｇ−ＣＳＦ濃度はＥＬＩＳＡ法により測定した。図１に
血清中のＧ−ＣＳＦ濃度の時間推移を、表１に血清中濃
度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値を示した。この結
果、溶液製剤である比較例１に対して、粉末製剤である
実施例１は高い血清中Ｇ−ＣＳＦ濃度推移を示し、吸収
が約１１倍高まることがわかった。
例１および比較例１で調製した製剤をＧ−ＣＳＦとして
５０μｇ／ｋｇを外鼻孔より鼻腔内に、実施例１の粉末
製剤はポリエチレンチューブの先端に充填した後シリン
ジの空気圧により、また比較例１の溶液製剤はマイクロ
ピペットにより投与した。製剤投与後、一定時間毎に頚
静脈より採血し、遠心分離により血清を得た。血清中の
Ｇ−ＣＳＦ濃度はＥＬＩＳＡ法により測定した。図１に
血清中のＧ−ＣＳＦ濃度の時間推移を、表１に血清中濃
度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値を示した。この結
果、溶液製剤である比較例１に対して、粉末製剤である
実施例１は高い血清中Ｇ−ＣＳＦ濃度推移を示し、吸収
が約１１倍高まることがわかった。
【００３４】
【表１】
【００３５】＜実験例２＞雄性ＳＤ系ラットを用い実施
例３、４、５で調製した粉末状製剤をＧ−ＣＳＦとして
２５μｇ／ｋｇを外鼻孔より鼻腔内に実験例１と同様に
投与した。製剤投与後、一定時間毎に頚静脈より採血
し、遠心分離により血清を得た。血清中のＧ−ＣＳＦ濃
度はＥＬＩＳＡ法により測定した。図２に血清中のＧ−
ＣＳＦ濃度の時間推移を、表２に血清中濃度−時間曲線
下面積（ＡＵＣ）の値を示した。この結果、様々なタイ
プのＧ−ＣＳＦも粉末製剤とすることにより、効果的に
吸収されることが示された。
例３、４、５で調製した粉末状製剤をＧ−ＣＳＦとして
２５μｇ／ｋｇを外鼻孔より鼻腔内に実験例１と同様に
投与した。製剤投与後、一定時間毎に頚静脈より採血
し、遠心分離により血清を得た。血清中のＧ−ＣＳＦ濃
度はＥＬＩＳＡ法により測定した。図２に血清中のＧ−
ＣＳＦ濃度の時間推移を、表２に血清中濃度−時間曲線
下面積（ＡＵＣ）の値を示した。この結果、様々なタイ
プのＧ−ＣＳＦも粉末製剤とすることにより、効果的に
吸収されることが示された。
【００３６】
【表２】
【００３７】また大腸菌を宿主細胞として生産された配
列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦおよびその
誘導体（配列番号３のアミノ酸配列を有する。）は、Ｃ
ＨＯ細胞を宿主細胞として生産された配列番号２のアミ
ノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦよりも高い吸収性を示し
た。
列番号１のアミノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦおよびその
誘導体（配列番号３のアミノ酸配列を有する。）は、Ｃ
ＨＯ細胞を宿主細胞として生産された配列番号２のアミ
ノ酸配列を有するＧ−ＣＳＦよりも高い吸収性を示し
た。
【００３８】＜実験例３＞雄性イマミチ系ラットを用い
実施例６、７、８、９および比較例２で調製した製剤を
Ｇ−ＣＳＦとして５０μｇ／ｋｇをポリエチレンチュー
ブの先端に充填した後シリンジの空気圧により外鼻孔よ
り鼻腔内に投与した。また対照としてＧ−ＣＳＦ緩衝溶
液を１、３、５、１０μｇ／ｋｇとなるよう皮下投与し
た。投与後、一定時間毎に頚静脈より採血した。採血し
た血液中の白血球数はマイクロセルカウンターを用いて
カウントした。表３に皮下投与による薬理効果の指標と
して投与前の白血球数を基準にした増加白血球数−時間
曲線下面積（ＡＵＣ）の値を、表４に比較例および各実
施例を投与した際のＡＵＣおよび皮下投与における投与
量とＡＵＣの関係から求めた利用率を示した。この結
果、高分子類を含有しない比較例１に比べ種々の高分子
を含有する各実施例は高いＡＵＣを示し、利用率が高ま
ることがわかった。
実施例６、７、８、９および比較例２で調製した製剤を
Ｇ−ＣＳＦとして５０μｇ／ｋｇをポリエチレンチュー
ブの先端に充填した後シリンジの空気圧により外鼻孔よ
り鼻腔内に投与した。また対照としてＧ−ＣＳＦ緩衝溶
液を１、３、５、１０μｇ／ｋｇとなるよう皮下投与し
た。投与後、一定時間毎に頚静脈より採血した。採血し
た血液中の白血球数はマイクロセルカウンターを用いて
カウントした。表３に皮下投与による薬理効果の指標と
して投与前の白血球数を基準にした増加白血球数−時間
曲線下面積（ＡＵＣ）の値を、表４に比較例および各実
施例を投与した際のＡＵＣおよび皮下投与における投与
量とＡＵＣの関係から求めた利用率を示した。この結
果、高分子類を含有しない比較例１に比べ種々の高分子
を含有する各実施例は高いＡＵＣを示し、利用率が高ま
ることがわかった。
【００３９】
【表３】
【００４０】
【表４】
【００４１】＜実験例４＞雄性ビーグル犬を用い実施例
１０、１１、１２および比較例３で調製した製剤をＧ−
ＣＳＦとして１００μｇ／ｋｇをポリエチレンチューブ
の先端に充填した後シリンジの空気圧により外鼻孔より
鼻腔内に投与した。また対照としてＧ−ＣＳＦ緩衝溶液
を０．５、１、２．５、５、１０μｇ／ｋｇとなるよう
皮下投与した。投与後、一定時間毎に前腕静脈より採血
した。採血した血液中の白血球数はマイクロセルカウン
ターを用いてカウントした。表５に皮下投与による薬理
効果の指標として投与前の白血球数を基準にした増加白
血球数−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値を、表６に比較
例および各実施例を投与した際のＡＵＣおよび皮下投与
における投与量とＡＵＣの関係から求めた利用率を示し
た。この結果、高分子類を含有しない比較例３に比べ種
々の高分子を含有する各実施例は高いＡＵＣを示し、利
用率が高まることがわかった。
１０、１１、１２および比較例３で調製した製剤をＧ−
ＣＳＦとして１００μｇ／ｋｇをポリエチレンチューブ
の先端に充填した後シリンジの空気圧により外鼻孔より
鼻腔内に投与した。また対照としてＧ−ＣＳＦ緩衝溶液
を０．５、１、２．５、５、１０μｇ／ｋｇとなるよう
皮下投与した。投与後、一定時間毎に前腕静脈より採血
した。採血した血液中の白血球数はマイクロセルカウン
ターを用いてカウントした。表５に皮下投与による薬理
効果の指標として投与前の白血球数を基準にした増加白
血球数−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値を、表６に比較
例および各実施例を投与した際のＡＵＣおよび皮下投与
における投与量とＡＵＣの関係から求めた利用率を示し
た。この結果、高分子類を含有しない比較例３に比べ種
々の高分子を含有する各実施例は高いＡＵＣを示し、利
用率が高まることがわかった。
【００４２】
【表５】
【００４３】
【表６】
【００４４】
【発明の効果】以上のことから、様々なタイプのＧ−Ｃ
ＳＦも本発明の粉末状経鼻投与製剤とすることにより効
果的に鼻粘膜から吸収された。
ＳＦも本発明の粉末状経鼻投与製剤とすることにより効
果的に鼻粘膜から吸収された。
【００４５】
【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：１７５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Met Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu -1 +1 5 10 15 Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu 20 25 30 Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu 35 40 45 Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser 50 55 60 Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His 65 70 75 Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile 80 85 90 95 Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala 100 105 110 Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala 115 120 125 Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala 130 135 140 Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser 145 150 155 Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 160 165 170 配列番号：２ 配列の長さ：１７４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys 1 5 10 15 Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln 20 25 30 Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val 35 40 45 Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys 50 55 60 Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser 65 70 75 80 Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser 85 90 95 Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp 100 105 110 Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro 115 120 125 Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe 130 135 140 Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe 145 150 155 160 Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 165 170 配列番号：３ 配列の長さ：１７５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Met Ala Pro Thr Tyr Arg Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu -1 +1 5 10 15 Lys Ser Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu 20 25 30 Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu 35 40 45 Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser 50 55 60 Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His 65 70 75 Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile 80 85 90 95 Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala 100 105 110 Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala 115 120 125 Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala 130 135 140 Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser 145 150 155 Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 160 165 170
【図１】血清中のＧ−ＣＳＦ濃度の時間推移を示す関係
図である。
図である。
【図２】血清中のＧ−ＣＳＦ濃度の時間推移を示す関係
図である。
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ｊ 47/32 Ｚ 47/36 Ｚ 47/38 Ｚ Ｃ０７Ｋ 14/535 8517−4Ｈ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｕ 37/02 ＡＣＣ
Claims (13)
- 【請求項１】 顆粒球コロニー刺激因子および糖類を含
有してなる粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項２】 糖類がマンニトールであることを特徴と
する請求項１に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項３】 糖類がラクトースであることを特徴とす
る請求項１に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項４】 更にカルボキシビニルポリマーを含有し
てなる請求項１〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項５】 更にポリビニルピロリドンを含有してな
る請求項１〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項６】 更にカンテン末を含有してなる請求項１
〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項７】 更にアラビアゴムを含有してなる請求項
１〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項８】 更にゼラチンを含有してなる請求項１〜
３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項９】 更にヒアルロン酸またはその塩を含有し
てなる請求項１〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項１０】 更にヒドロキシプロピルセルロースを
含有してなる請求項１〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項１１】 更に結晶セルロースを含有してなる請
求項１〜３に記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項１２】 顆粒球コロニー刺激因子が糖鎖を有さ
ないポリペプチドであることを特徴とする請求項１〜１
１のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。 - 【請求項１３】 顆粒球コロニー刺激因子が糖鎖が付さ
れた糖タンパク質であることを特徴とする請求項１〜１
１のいずれかに記載の粉末経鼻投与製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7041734A JPH08198772A (ja) | 1994-11-25 | 1995-03-01 | 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29176594 | 1994-11-25 | ||
| JP6-291765 | 1994-11-25 | ||
| JP7041734A JPH08198772A (ja) | 1994-11-25 | 1995-03-01 | 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08198772A true JPH08198772A (ja) | 1996-08-06 |
Family
ID=26381385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7041734A Pending JPH08198772A (ja) | 1994-11-25 | 1995-03-01 | 顆粒球コロニー刺激因子含有粉末経鼻投与製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08198772A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11513047A (ja) * | 1997-04-01 | 1999-11-09 | 株式会社エルジ化学 | ヒアルロン酸の微細粒子中に封入された薬物の徐放性組成物 |
| JP2002193830A (ja) * | 1998-10-19 | 2002-07-10 | High Chem Co Ltd | 経鼻投与用医薬製剤 |
| US6623732B1 (en) | 1998-05-20 | 2003-09-23 | Highchem Company, Ltd. | Pharmaceutical formulation for nasal administration |
| EP1093818A4 (en) * | 1998-07-08 | 2004-03-31 | Kirin Amgen Inc | POWDER PREPARATION FOR MUCOSAL ADMINISTRATION |
| WO2005053730A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | 末期心不全治療剤 |
| JP2007504129A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | デルサイト バイオテクノロジーズ， インコーポレイテッド | 陰イオン性多糖類を含むインサイチュゲルでの生理学的な薬剤の送達 |
| WO2008020638A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | National University Corporation Kobe University | Therapeutic agent for ligament injury |
-
1995
- 1995-03-01 JP JP7041734A patent/JPH08198772A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11513047A (ja) * | 1997-04-01 | 1999-11-09 | 株式会社エルジ化学 | ヒアルロン酸の微細粒子中に封入された薬物の徐放性組成物 |
| US6623732B1 (en) | 1998-05-20 | 2003-09-23 | Highchem Company, Ltd. | Pharmaceutical formulation for nasal administration |
| EP1093818A4 (en) * | 1998-07-08 | 2004-03-31 | Kirin Amgen Inc | POWDER PREPARATION FOR MUCOSAL ADMINISTRATION |
| EP1637154A3 (en) * | 1998-07-08 | 2007-08-15 | Kirin-Amgen Inc. | High molecular weight medicine-containing preparation in powder form for administration through mucosa |
| JP2002193830A (ja) * | 1998-10-19 | 2002-07-10 | High Chem Co Ltd | 経鼻投与用医薬製剤 |
| JP2007504129A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | デルサイト バイオテクノロジーズ， インコーポレイテッド | 陰イオン性多糖類を含むインサイチュゲルでの生理学的な薬剤の送達 |
| JP4765020B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2011-09-07 | ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド | 陰イオン性多糖類を含むインサイチュゲルでの生理学的な薬剤の送達 |
| WO2005053730A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | 末期心不全治療剤 |
| WO2008020638A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | National University Corporation Kobe University | Therapeutic agent for ligament injury |
| JPWO2008020638A1 (ja) * | 2006-08-15 | 2010-01-07 | 国立大学法人神戸大学 | 靭帯損傷治療剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051108 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060328 |