JPH08198777A - 注射用脂肪乳剤 - Google Patents
注射用脂肪乳剤Info
- Publication number
- JPH08198777A JPH08198777A JP7009381A JP938195A JPH08198777A JP H08198777 A JPH08198777 A JP H08198777A JP 7009381 A JP7009381 A JP 7009381A JP 938195 A JP938195 A JP 938195A JP H08198777 A JPH08198777 A JP H08198777A
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- Japan
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- phospholipid
- oil
- fat emulsion
- emulsion
- fat
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 血中に存在するリポプロテインリパーゼに対
して安定な注射用脂肪乳剤を提供する。 【構成】 親水性高分子に結合したリン脂質、天然また
は合成のリン脂質および脂肪油からなる注射用脂肪乳
剤。
して安定な注射用脂肪乳剤を提供する。 【構成】 親水性高分子に結合したリン脂質、天然また
は合成のリン脂質および脂肪油からなる注射用脂肪乳
剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血中酵素に対する安定性
を増した注射用脂肪乳剤に関する。
を増した注射用脂肪乳剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、注射用脂肪乳剤の検討が広く行わ
れているが、従来の脂肪乳剤は体内に投与後血中に存在
する酵素リポプロテインリパーゼ（ＬＰＬ）により速や
かに分解を受け、細網内皮系に取り込まれ代謝を受ける
ことが解っている。このため血中において薬剤の運搬体
として満足のいく脂肪乳剤が得られていなかった。
れているが、従来の脂肪乳剤は体内に投与後血中に存在
する酵素リポプロテインリパーゼ（ＬＰＬ）により速や
かに分解を受け、細網内皮系に取り込まれ代謝を受ける
ことが解っている。このため血中において薬剤の運搬体
として満足のいく脂肪乳剤が得られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は前記事
情を鑑み、毒性が低く、血中で比較的長く滞留する脂溶
性薬物を含有した注射用脂肪乳剤を提供することにあ
る。
情を鑑み、毒性が低く、血中で比較的長く滞留する脂溶
性薬物を含有した注射用脂肪乳剤を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するため鋭意研究した結果、脂肪乳剤中の脂肪粒子
の表面を親水性の高分子で修飾することで血中酵素との
接触を避けた脂肪乳剤が血中酵素において分解を受けに
くい良好な薬物担体であることを見いだし、本発明を完
成した。
解決するため鋭意研究した結果、脂肪乳剤中の脂肪粒子
の表面を親水性の高分子で修飾することで血中酵素との
接触を避けた脂肪乳剤が血中酵素において分解を受けに
くい良好な薬物担体であることを見いだし、本発明を完
成した。
【０００５】すなわち本発明は官能基が親水性の高分子
と結合したリン脂質（結合リン脂質）、天然または合成
のリン脂質（非結合リン脂質）および脂肪油から成る注
射用脂肪乳剤である。
と結合したリン脂質（結合リン脂質）、天然または合成
のリン脂質（非結合リン脂質）および脂肪油から成る注
射用脂肪乳剤である。
【０００６】本脂肪乳剤は以下のように調製される。す
なわち、結合リン脂質及び非結合リン脂質を混合した物
を、脂肪油に分散溶解する。必要があれば脂溶性薬剤、
浸透圧調製剤、ｐＨ調製剤、乳化補助剤を加えた後、ウ
ルトラホモミキサーで１０００ｒｐｍ以上好ましくは５
０００ｒｐｍ以上で１０分以上粗乳化することにより水
中油型エマルションが得られる。更に高圧ホモジナイザ
ーを用いて精乳化することにより目的の脂肪乳剤を得
る。
なわち、結合リン脂質及び非結合リン脂質を混合した物
を、脂肪油に分散溶解する。必要があれば脂溶性薬剤、
浸透圧調製剤、ｐＨ調製剤、乳化補助剤を加えた後、ウ
ルトラホモミキサーで１０００ｒｐｍ以上好ましくは５
０００ｒｐｍ以上で１０分以上粗乳化することにより水
中油型エマルションが得られる。更に高圧ホモジナイザ
ーを用いて精乳化することにより目的の脂肪乳剤を得
る。
【０００７】本発明において使用される親水性の高分子
としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が好まし
い。親水性の高分子としてＰＥＧを用いた場合、ＰＥＧ
の分子量は好ましくは１０００〜１００００、さらに好
ましくは１０００〜５０００である。ＰＥＧの分子量が
１０００を下回る場合は乳剤の生成が困難であり、１０
０００を上回る場合は脂溶性薬物を乳化させるのに要す
る結合リン脂質の重量が大きくなり脂肪乳剤の粘度が高
くなることより静注投与しにくくなる。また、親水性の
高分子としてＰＥＧを用いた場合にＰＥＧ鎖のリン脂質
と結合していない側の末端は水酸基のまま、あるいはメ
チル基、エチル基などとのエーテル、酢酸、乳酸等との
エステル、さらにカルボキシル基などの酸性基などがあ
げられる。
としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が好まし
い。親水性の高分子としてＰＥＧを用いた場合、ＰＥＧ
の分子量は好ましくは１０００〜１００００、さらに好
ましくは１０００〜５０００である。ＰＥＧの分子量が
１０００を下回る場合は乳剤の生成が困難であり、１０
０００を上回る場合は脂溶性薬物を乳化させるのに要す
る結合リン脂質の重量が大きくなり脂肪乳剤の粘度が高
くなることより静注投与しにくくなる。また、親水性の
高分子としてＰＥＧを用いた場合にＰＥＧ鎖のリン脂質
と結合していない側の末端は水酸基のまま、あるいはメ
チル基、エチル基などとのエーテル、酢酸、乳酸等との
エステル、さらにカルボキシル基などの酸性基などがあ
げられる。
【０００８】親水性高分子と結合するリン脂質として
は、毒性が低く安全性が優れる点から、グリセロリン脂
質が好ましい。グリセロリン脂質としては大豆レシチ
ン、卵黄レシチン、水素添加ホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン
などがあげられる。また、天然または合成のリン脂質と
してもグリセロリン脂質が好ましい。
は、毒性が低く安全性が優れる点から、グリセロリン脂
質が好ましい。グリセロリン脂質としては大豆レシチ
ン、卵黄レシチン、水素添加ホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン
などがあげられる。また、天然または合成のリン脂質と
してもグリセロリン脂質が好ましい。
【０００９】リン脂質の混合比は、好ましくは結合リン
脂質が非結合リン脂質の１〜５０％、更に好ましくは
２．５〜２０％である。結合リン脂質の混合比が５０％
を上回ると乳化力が低く安定性が十分でなく、１％を下
回ると酵素に対する分解抑制効果が弱まってしまう。ま
たリン脂質の総量は脂肪乳剤総量の１〜３０Ｗ／Ｖ％が
好ましい。
脂質が非結合リン脂質の１〜５０％、更に好ましくは
２．５〜２０％である。結合リン脂質の混合比が５０％
を上回ると乳化力が低く安定性が十分でなく、１％を下
回ると酵素に対する分解抑制効果が弱まってしまう。ま
たリン脂質の総量は脂肪乳剤総量の１〜３０Ｗ／Ｖ％が
好ましい。
【００１０】脂肪油としては、常温で液体であればよく
特に限定される物ではないが、好ましくは大豆油、ゴマ
油、紅花油、オリーブ油などがあげられる。配合される
脂肪油の割合は乳化時の安定性、粒子の均一性などから
全体の１〜３０Ｗ／Ｖ％の間であることが好ましい。脂
肪乳剤の粒子の大きさは、安全性及び粒子の安定性から
平均径が０．０５〜１μｍが好ましく、０．５μｍ以下
であることが更に好ましい。
特に限定される物ではないが、好ましくは大豆油、ゴマ
油、紅花油、オリーブ油などがあげられる。配合される
脂肪油の割合は乳化時の安定性、粒子の均一性などから
全体の１〜３０Ｗ／Ｖ％の間であることが好ましい。脂
肪乳剤の粒子の大きさは、安全性及び粒子の安定性から
平均径が０．０５〜１μｍが好ましく、０．５μｍ以下
であることが更に好ましい。
【００１１】脂肪乳剤に配合することができる脂溶性薬
物としては、水に対する溶解性が低く薬理活性又は生理
活性を有するものであり、例えばプロスタグランジン類
及びその誘導体、ビタミンＡ、Ｄ、Ｋ、Ｅなどの脂溶性
ビタミン類及びその誘導体、コルチコステロイドなどの
ステロイド類、ブレオマイシン、フトラフールなどの脂
溶性制ガン剤等があげられる。脂溶性薬物を配合した脂
肪乳剤では、薬物は脂肪油に溶解またはリン脂質の膜中
に分配することで存在している。
物としては、水に対する溶解性が低く薬理活性又は生理
活性を有するものであり、例えばプロスタグランジン類
及びその誘導体、ビタミンＡ、Ｄ、Ｋ、Ｅなどの脂溶性
ビタミン類及びその誘導体、コルチコステロイドなどの
ステロイド類、ブレオマイシン、フトラフールなどの脂
溶性制ガン剤等があげられる。脂溶性薬物を配合した脂
肪乳剤では、薬物は脂肪油に溶解またはリン脂質の膜中
に分配することで存在している。
【００１２】浸透圧調製剤としてはグリセリンなどがあ
げられ、ｐＨ調製剤としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどがあげられる。
げられ、ｐＨ調製剤としては水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどがあげられる。
【００１３】
【発明の効果】本発明の脂肪乳剤は、後記試験例から明
らかなように、ＬＰＬに対して分解の抑制効果が見られ
た。また、ラットおよびマウスでの体内安定性試験にお
いても本発明の脂肪乳剤は従来の脂肪乳剤に比べ良好な
結果を示した。このことから本発明の脂肪乳剤は注射用
剤として有用である。
らかなように、ＬＰＬに対して分解の抑制効果が見られ
た。また、ラットおよびマウスでの体内安定性試験にお
いても本発明の脂肪乳剤は従来の脂肪乳剤に比べ良好な
結果を示した。このことから本発明の脂肪乳剤は注射用
剤として有用である。
【００１４】
【実施例】以下実施例、参考例及び試験例により更に詳
細に説明する。
細に説明する。
【００１５】（実施例１）結合リン脂質として１，２−
ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォエタ
ノールアミン−Ｎ−［ポリ−（エチレングリコール）２
０００］（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）４．１ｍｇおよび非結合
リン脂質としてＬ−α−レシチンジステアロイル（ＤＳ
ＰＣ）１１ｍｇを混合した物を大豆油１００ｍｇ中に分
散溶解後、ビタミンＤ3を０．５ｍｇ溶解したエタノー
ル１ｍｌを添加した。減圧下エタノールを留去し残査に
注射用水を加えてほぼ全量とした後、濃グリセリンを浸
透圧比が１になるように加えた。その後水酸化ナトリウ
ムをｐＨが７になるように添加し、注射用水を加えて全
量とした。この溶液をウルトラホモミキサーを用いて８
０００ｒｐｍで１０分間粗乳化することで水中油型エマ
ルションが得られた。精乳化はフレンチプレス（アミン
コ社製）を用いて２０００ＰＳＩの圧力をかけ３回行っ
た。
ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォエタ
ノールアミン−Ｎ−［ポリ−（エチレングリコール）２
０００］（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）４．１ｍｇおよび非結合
リン脂質としてＬ−α−レシチンジステアロイル（ＤＳ
ＰＣ）１１ｍｇを混合した物を大豆油１００ｍｇ中に分
散溶解後、ビタミンＤ3を０．５ｍｇ溶解したエタノー
ル１ｍｌを添加した。減圧下エタノールを留去し残査に
注射用水を加えてほぼ全量とした後、濃グリセリンを浸
透圧比が１になるように加えた。その後水酸化ナトリウ
ムをｐＨが７になるように添加し、注射用水を加えて全
量とした。この溶液をウルトラホモミキサーを用いて８
０００ｒｐｍで１０分間粗乳化することで水中油型エマ
ルションが得られた。精乳化はフレンチプレス（アミン
コ社製）を用いて２０００ＰＳＩの圧力をかけ３回行っ
た。
【００１６】（参考例１）対照剤として、リン脂質を卵
黄レシチン１１ｍｇおよびＬ−α−ホスファチジルエタ
ノールアミンジステアロイル１ｍｇとした配合で実施例
１と同様の方法で脂肪乳剤を調製した。
黄レシチン１１ｍｇおよびＬ−α−ホスファチジルエタ
ノールアミンジステアロイル１ｍｇとした配合で実施例
１と同様の方法で脂肪乳剤を調製した。
【００１７】（試験例１）０．４％牛血清アルブミン
（ＢＳＡ）を含むｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（０．１
Ｍ）で実施例１及び参考例１の脂肪乳剤をそれぞれ２０
００倍に希釈した。溶液１ｍｌに対し０．００６ＵＮＩ
ＴのＬＰＬを添加した後３７℃でインキュベートして各
時間サンプリングした。サンプルは氷冷してただちに酵
素反応を停止して試料溶液とした。各サンプルの平均粒
子径の時間毎の推移を図１に示す。
（ＢＳＡ）を含むｐＨ７．４リン酸塩緩衝液（０．１
Ｍ）で実施例１及び参考例１の脂肪乳剤をそれぞれ２０
００倍に希釈した。溶液１ｍｌに対し０．００６ＵＮＩ
ＴのＬＰＬを添加した後３７℃でインキュベートして各
時間サンプリングした。サンプルは氷冷してただちに酵
素反応を停止して試料溶液とした。各サンプルの平均粒
子径の時間毎の推移を図１に示す。
【００１８】
【図１】
【００１９】（試験例２）脂肪乳剤粒子がＬＰＬにより
分解されるとλ＝３５０ｎｍでの吸光度が減少すること
が知られているので試験例１と同様に調製した試料の吸
光度を測定した。時間毎の吸光度の推移を図２に示す。
分解されるとλ＝３５０ｎｍでの吸光度が減少すること
が知られているので試験例１と同様に調製した試料の吸
光度を測定した。時間毎の吸光度の推移を図２に示す。
【００２０】
【図２】
フロントページの続き (72)発明者 根本 正美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (2)
- 【請求項１】親水性の高分子と結合したリン脂質、天然
または合成のリン脂質および脂肪油からなる注射用脂肪
乳剤。 - 【請求項２】親水性の高分子がポリエチレングリコール
である請求項１記載の脂肪乳剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7009381A JPH08198777A (ja) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | 注射用脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7009381A JPH08198777A (ja) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | 注射用脂肪乳剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08198777A true JPH08198777A (ja) | 1996-08-06 |
Family
ID=11718883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7009381A Pending JPH08198777A (ja) | 1995-01-25 | 1995-01-25 | 注射用脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08198777A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004517835A (ja) * | 2000-12-07 | 2004-06-17 | ユニベルシテイト、ユトレヒト、ホールディング ベスローテン、フェンノートシャップ | 炎症性疾患の治療用組成物 |
| CN100364498C (zh) * | 2003-04-03 | 2008-01-30 | 陈依军 | 用于减轻或消除鼾声的口腔喷雾剂及其制备方法 |
| JP2010534555A (ja) * | 2007-07-26 | 2010-11-11 | シェンヤン ファーマシューティカル ユニバーシティ | 複合型乳化剤及びそれを用いて調製された乳剤並びにその調製方法 |
-
1995
- 1995-01-25 JP JP7009381A patent/JPH08198777A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004517835A (ja) * | 2000-12-07 | 2004-06-17 | ユニベルシテイト、ユトレヒト、ホールディング ベスローテン、フェンノートシャップ | 炎症性疾患の治療用組成物 |
| CN100364498C (zh) * | 2003-04-03 | 2008-01-30 | 陈依军 | 用于减轻或消除鼾声的口腔喷雾剂及其制备方法 |
| JP2010534555A (ja) * | 2007-07-26 | 2010-11-11 | シェンヤン ファーマシューティカル ユニバーシティ | 複合型乳化剤及びそれを用いて調製された乳剤並びにその調製方法 |
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