JPS61221114A

JPS61221114A - 脂肪乳剤

Info

Publication number: JPS61221114A
Application number: JP6081485A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Mizushima; 裕水島; Yoko Shoji; 東海林　洋子
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1985-03-27
Filing date: 1985-03-27
Publication date: 1986-10-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、薬物と、エイコサペンタン酸もしくはそのエ
ステル及び／又はスクワレンとを含有してなる脂肪乳剤
に関する。更に詳細には、本発明は、脂溶性の低い薬物
に対しても適用可能な脂肪乳剤であって、薬物と、エイ
コサペンタエン酸もしくはそのエステル及び／又はスク
ワレンとを含有してなる脂肪乳剤に関する。

従来、脂肪乳剤（ｌｉｐｉｄ　ｍ１ｃｒｏｓｐｈｅｒｅ
ｓ　：　Ｌ　Ｍ）は、通常、大豆油５〜５０ｗ／ｖ％、
リン脂質０．０５〜２５Ｗ／Ｖ％及び適当量の水より成
る。

かかる脂肪乳剤の作成時に、大豆油に薬剤を溶解せしめ
ることによって、薬物を封入した脂肪乳剤製剤を得るこ
とができる。かかる製剤としては、例えばデキサメサゾ
ン、インドメサシンあるいはプロスタグランジンＥ、を
封入した脂肪乳剤が知られている〔アナルス　オブ　ザ
　リュウマティフク　デイズイーズ（＾ｎｎａｌｓ　ｏ
ｆ　ｔｈｅ　Ｒｈｅｕｎ＋ａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅ　）
、　１９　Ｂ　２　、互上、２６３−２６７；ジャーナ
ル　オブ　ファーマシューティカル　ファーマコロジ４
−（Ｊ、　Ｐｈａｒ曽、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）＋　　
１９８３．３５．３９８−３９９：ジャーナル　オブフ
ァーマシューチティカル　ファーマコロジー（Ｊ、　Ｐ
ｈａｒａ、　Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｌ）１９８３．　３
５．　６６６−６６７）。

脂肪乳剤を体内に投与するとき、その体内分布は炎症部
位、動脈硬化を起こした血管壁、癌組織、肺臓などの網
内系組織に集まることが知られており、従って抗炎症剤
を初めとする薬物を脂肪乳剤に封入した製剤は、薬剤の
ターゲツティング療法として利用され効果をあげている
。かかる製剤によれば、薬物の局所濃度を上げることが
でき、かつ薬理効果を長時間持続させることが可能とな
る。

しかしながら、これらの脂肪乳剤にあたっては、薬物を
大豆油に溶解せしめて封入するため、使用し得る薬物が
脂溶性の高い薬物に限られるという欠点を有する。

そこで本発明者は、脂溶性の低い薬物の場合にも適用可
能な脂肪乳剤を得ることを目的として鋭意研究した結果
、薬物とともに、エイコサペンタエン酸もしくはそのエ
ステル及び／又はスクリーンを用いることによって上記
した目的を達成し得ることを見出し本発明に達成したも
のである。

すなわち、本発明は、薬物と、エイコサペンタエン酸も
しくはそのエステル及び／又はスクリーンとを含有して
なる脂肪乳剤である。

本発明の脂肪乳剤においては、エイコサペンタエン酸も
しくはそのエステル及び／又はスクリーンを用いる。

エイコペンタエン酸のエステルとしては、例えばメチル
、エチル、プロピルエステルなどのアルキルエステル、
あるいはグリセリンとのエステルなどが挙げられる。

エイコサペンタエン酸もしくはそのエステル、スクリー
ンは多数の不飽和結合を持ち、分子間に間隙ができ易く
、そのために薬物の溶解を高めるものと考えられる。

本発明の脂肪乳剤は、エイコサペンタエン酸もしくはそ
のエステル及び／又はスクリーンとともに大豆油を用い
る。大豆油の使用量は、用いる薬物によってことなるが
、通常、エイコサペンタエン酸もしくはそのエステル及
び／又はスクリーンの使用量に対してＯ〜８０重量倍で
ある。本発明では、脂肪乳剤に通常用いられる大豆油の
全量を、エイコサペンタエン酸もしくはそのエステル及
び／又はスクリーンに替えることも可能である。

本発明に用いる大豆油は、高純度の精製大豆油が好まし
く、例えば水蒸気蒸留法により精製した高純度の大豆油
が好ましい。

本発明の脂肪乳剤は他に、リン脂質、適量の水から主と
して成る。

リン脂質の使用量は、エイコサペンタエン酸もしくはそ
のエステル及び／又はスクヮレンと大豆油の全重量に対
して１〜５０重量％が好ましい。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどが好ましく
、これらは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、オスファチジルイノシトール、ホスフ
ァチジルセリン、スフィンゴミエリンなどを含有する。

これら以外にも、乳化補助剤、安定化剤、界面活性剤等
を含むこともできる。乳化補助剤としては、例えばステ
アリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リ
ルン酸、ミリスチン酸などの脂肪酸もしくはそのアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩などが挙げられる。安定
化剤をしては、例えばコレステロール、ホスファチジン
酸などが挙げられる。界面活性剤としては例えば、ポリ
アルキレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体
、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体などが挙げ
られる。

本発明で用いる薬物としては、任意の薬物が用いられる
が、従来の脂肪乳剤では、有効量含有せしめることがで
きなかった脂溶性の低い薬物が好ましい。かかる薬物と
しては、例えばアセチルグリチルレチン酸エチルエステ
ル、マロチラートなどの肝障害改善剤；インドメサシン
エトキシカルボニルエチルエステル、ハイドロコルチゾ
ンブチレートプロピオネート、金チオリンゴ酸セチルエ
ステルなどの抗炎症もしくは抗リウマチ剤；マイトマイ
シンＣファルネシル酢酸アミド、アドリアマイシン、ダ
ウノマイシンなどの抗癌剤；塩酸ジラゼフプ、プロスタ
グランジンＥ１、プロスタサイクリンなどの心、血管、
循環器系障害の治療剤などが挙げられる。

これら薬物の使用量は、それぞれの薬物の薬効の強さ等
によって決定される。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造さ
れる。

すなわち、エイコサペンタエン酸もしくはそのエステル
及び／又はスクリーン、所定量の大豆油、リン脂質、薬
物、必要により上記した他の添加物などを混合、加熱し
て溶液となし、通常のホモジナイザー、例えばマントン
−ガラリン型ホモジナイザーの如き加圧噴射型ホモジナ
イザー、超音波型ホモジナイザーなどを用いて均質化し
て水中油型乳剤を得ることにより、本発明の脂肪乳剤が
製造される。本発明の脂肪乳剤の粒子は極めて微細であ
り、その平均粒子径は、従来の脂肪乳剤と同様に約１．
０μｍ以下である。

本発明の脂肪乳剤は、経口、非経口のいずれの投与経路
でも投与可能である。

以上に詳述した如く、本発明の脂肪乳剤は、脂溶性の低
い薬物の場合でも、その封入を可能にするものであり、
これにより従来不可能とされていた薬物のターゲツティ
ング療法の道を開くものであって、その意義は大きい。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

参考例大豆油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、エイコサペンタ
エン酸（ＥＰＡ）に対するアセチルグリチルレチン酸エ
チルエステルとＨＢＰの溶解性を検討した。溶解性の検
討は、日本薬局法に準じ、５分ごとに３０秒激しく振と
うし、室温で３０分間観察し、混濁を認めず、清澄な液
となった濃度を溶解度とした。濃度は、１００■／ｍｌ
、１０■／　ｍ　ｌ、１■／ｍｌの３段階にて検討した
。

また、室温で溶解しなかった場合は６０℃、３０分間、
更に加温し観察した。

結果を第１表に示す。第１表に示す様に、他の油に比べ
、ＥＰＡに対する溶解度は著しく高く、１０〜１００倍
あった。

（ｉｉ　）アセチルグリチルレチン　エチルエステ実験
（ｉ）と同様の方法で溶解性を検討した。

検討した濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ、５０ｗ／ｍｉ！、
２０ｍ１ｒ／ｍｊ＋、１０ｇ／ｍｌの４濃度である。

結果を第２表に示す。第２表に示すように、アセチルグ
リチルレチン酸エチルエステルは、スクワレンに１０ｍ
ｇ／ｒｙｌ、ＥＰＡに２０■／ｍｊ！溶解した。大豆油
には溶解しなかった。この濃度は、脂肪乳剤とした時、
更に１０〜２０倍に希釈されることを考えても、臨床的
に効果のある量であった。

第２表 □■ ○：溶解　×：溶解せず（ｉｉｉ　）インドメサシンのエステル　の　　゛に実
験（ｉｉ　）と同様の操作にてインドメサシンエトキシ
カルボニルエチルエステルの溶解性をみた。

結果は、第３表に示した。第３表に示す様にインドメサ
シンエトキシンカルボニルエチルエステルは大豆油には
溶けなかったが、スクワレンには２０ｇ／ｍ１、ＥＰＡ
には１００　ｇ／ｍ　ｊ！溶け、この量は、脂肪乳剤に
した時、充分に治療効果を発揮する量であった。

第３表 ○：溶解　×：溶解せず（ｉｖ）金　の　　゛に・する汐”　の徂実験（１１）
と同様の操作で、金チオリンゴ酸セチルエステルの各種
油に対する溶解性をみた。

結果は、第４表に示した。第４表に示す様に、金チオリ
ンゴ酸セチルエステルは、ＥＰＡに１００■／ｍＩｌ溶
けた。この量は、臨床上有効な充分量であった。

第３表０：溶解　×：溶解せず実験（社）と同様の操作で、マイトマイシンＣファネシ
ル酢酸アミドの各種油に対する溶解性をみた。結果は、
第５表に示した。

第５表に示す様に、マイトマイシンＣファネシル酢酸ア
ミドは、ＥＰＡに１００■／ｍＪ溶けた。

第５表Ｏ：溶解　×：溶解せず実施例１エイコサペンタエン酸３０ｇにリン脂質３．６ｇ、ハイ
ドロコルチゾンブチレートプロピオネート１．５００■
、オレイン酸ナトリウム０．１５ｇおよびホスファチジ
ン酸０．１５　ｇを加え、４０〜７５℃で加熱溶解させ
た。これに蒸留水２００ｍ７！を加え、次いで日本薬局
方グリセリン７．５ｇを加え、２０〜４０℃の注射用蒸
留水で全量を３００ｍＡとし、ホモミキサーで粗乳化し
た。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１
段目１２０ｋｒ／ａＪ、合計圧５００ｋｇ／ｊの加圧下
で１０回通過させ乳化した。

これにより得られる脂肪乳剤は、平均粒子径０．２μｍ
で従来の脂肪乳剤と同様の脂肪小粒子を得ることができ
た。安定性についても従来の脂肪乳剤と何ら変わること
はなかった。

実施例２実施例１において、エイコサペンタエン酸３０ｇを用い
る替わりに、大豆油とエイコサペンタエン酸の１対ｌ混
合物３０ｇ、５対１混合物３０ｇを用いて、実施例２と
同様の実験を行い、脂肪乳剤を得た。これにより得られ
る脂肪乳剤は、平均粒子径０．２μｍであり、安定性も
従来の脂肪乳剤と変わることはなかった。

Claims

【特許請求の範囲】１、薬物と、エイコサペンタエン酸もしくはそのエステ
ル及び／又はスクワレンとを含有してなる脂肪乳剤。２、薬物が脂溶性の低い薬物である特許請求の範囲第１
項記載の脂肪乳剤。