JPH08198826A - 抗ウイルス活性を有する化合物 - Google Patents
抗ウイルス活性を有する化合物Info
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- JPH08198826A JPH08198826A JP784495A JP784495A JPH08198826A JP H08198826 A JPH08198826 A JP H08198826A JP 784495 A JP784495 A JP 784495A JP 784495 A JP784495 A JP 784495A JP H08198826 A JPH08198826 A JP H08198826A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、ミリストイル化の生物学的意義の
探求のための有用なＮ−ミリストイル転移酵素阻害剤を
提供すると共に、ウイルス、レトロウイルス、中でもヒ
ト免疫不全症候群（エイズ）の原因ウイルス（ＨＩＶ−
Ｉ）に対する抗ウイルス活性を有する化合物を提供す
る。 【構成】 本発明は式（Ｉ） Ｒ1 −（ＣＨ2 ）ｘ−ＣＨ（（ＣＨ2 ）ｙ−ＮＨ−
Ｒ2 ）−ＣＨＯ （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のア
ルキルオキシ基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基
を表わし、Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜１５のアシ
ル基を表わし、ｘは０〜３を示し、そしてｙは０〜３を
示す）で示されるアミノアルキルアルデヒド誘導体もし
くはその亜硫酸付加物またはその医薬として使用可能な
塩化合物に関する。
探求のための有用なＮ−ミリストイル転移酵素阻害剤を
提供すると共に、ウイルス、レトロウイルス、中でもヒ
ト免疫不全症候群（エイズ）の原因ウイルス（ＨＩＶ−
Ｉ）に対する抗ウイルス活性を有する化合物を提供す
る。 【構成】 本発明は式（Ｉ） Ｒ1 −（ＣＨ2 ）ｘ−ＣＨ（（ＣＨ2 ）ｙ−ＮＨ−
Ｒ2 ）−ＣＨＯ （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のア
ルキルオキシ基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基
を表わし、Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜１５のアシ
ル基を表わし、ｘは０〜３を示し、そしてｙは０〜３を
示す）で示されるアミノアルキルアルデヒド誘導体もし
くはその亜硫酸付加物またはその医薬として使用可能な
塩化合物に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−ミリストイル転移
酵素阻害活性を有し、ウイルス、レトロウイルス、中で
もヒト免疫不全症候群（エイズ）の原因ウイルス（ＨＩ
Ｖ−Ｉ）に対し、優れた抗ウイルス活性を有する新規ア
ミノアルキルアルデヒド誘導体もしくはその亜硫酸付加
物または医薬として使用可能なその塩化合物に関する。
酵素阻害活性を有し、ウイルス、レトロウイルス、中で
もヒト免疫不全症候群（エイズ）の原因ウイルス（ＨＩ
Ｖ−Ｉ）に対し、優れた抗ウイルス活性を有する新規ア
ミノアルキルアルデヒド誘導体もしくはその亜硫酸付加
物または医薬として使用可能なその塩化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般にある種のタンパク質のアミノ末端
はアセチル基、ピログルタミル基、およびホルミル基に
よりブロックされていることが知られている。タンパク
質のアミノ末端に炭素数１４個の長鎖脂肪酸、ミリスチ
ン酸が酸アミド結合を介して共有結合している事が、ｃ
ＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼの全一次構造決定の
途上、１９８２年に庄司ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，７９，６１２８（１９
８２））によって初めて発見された。以来、種々のタン
パク質のアミノ末端ミリストイル基の同定がなされてい
る。アミノ末端ミリストイル化タンパク質は、細胞由来
のタンパク質およびウイルス由来のタンパク質に大別す
る事ができる。前者としては、ｃＡＭＰ−依存性プロテ
インキナーゼをはじめ、ホスホプロテインホスファター
ゼであるカルシニュリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）
Ｂ、還元型ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド
（ＮＡＤＨ）−シトクロームｂ5 レダクターゼ、ＢＣ
3 Ｈ1 筋細胞系の細胞内タンパク質、ｐｐ６０
v-src （ｓｒｃ−ｇｅｎｅ遺伝子産物，チロシンキナー
ゼ）のｐ３６Ｋ基質タンパク質、マクロファージ内の細
胞内タンパク質、インシュリンレセプター、ビンキュリ
ンなどが知られている。
はアセチル基、ピログルタミル基、およびホルミル基に
よりブロックされていることが知られている。タンパク
質のアミノ末端に炭素数１４個の長鎖脂肪酸、ミリスチ
ン酸が酸アミド結合を介して共有結合している事が、ｃ
ＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼの全一次構造決定の
途上、１９８２年に庄司ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，７９，６１２８（１９
８２））によって初めて発見された。以来、種々のタン
パク質のアミノ末端ミリストイル基の同定がなされてい
る。アミノ末端ミリストイル化タンパク質は、細胞由来
のタンパク質およびウイルス由来のタンパク質に大別す
る事ができる。前者としては、ｃＡＭＰ−依存性プロテ
インキナーゼをはじめ、ホスホプロテインホスファター
ゼであるカルシニュリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）
Ｂ、還元型ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド
（ＮＡＤＨ）−シトクロームｂ5 レダクターゼ、ＢＣ
3 Ｈ1 筋細胞系の細胞内タンパク質、ｐｐ６０
v-src （ｓｒｃ−ｇｅｎｅ遺伝子産物，チロシンキナー
ゼ）のｐ３６Ｋ基質タンパク質、マクロファージ内の細
胞内タンパク質、インシュリンレセプター、ビンキュリ
ンなどが知られている。
【０００３】後者のアミノ末端がミリストイル化を受け
ているウイルス構成タンパク質としては、ラウシャー・
モロニー マウス白血病ウイルスのＰｒ６５gag コアタ
ンパク質、ＦｅＳＶのｇａｇ−ｏｎｃタンパク質、モロ
ニー マウス白血病ウイルスのチロシンプロテインキナ
ーゼ、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）のｐｐ６
０v-sr c 、 成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）ウイルス（Ｈ
ＴＬＶ−Ｉ）のｐ１９gag タンパク質、ヒト免疫不全症
候群（エイズ）の原因ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）のｐ１７
gag タンパク質、ポリオーマウイルスおよびＳＶ４０の
外被タンパク質ＶＰ２、メイソン−ファイザー（Ｍａｓ
ｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ）サルウイルスのコアタンパク質、
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のプレＳ１コアタンパク
質、ポリオウイルスのコアタンパク質ＶＰ４が知られて
いる。また、ヒト癌遺伝子（ｓｒｃ−ｇｅｎｅ）産物ｐ
ｐ６０c-src 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）
結合タンパク質のα−サブユニットにもミリストイル基
が見いだされ、さらに免疫グロブリンにもミリストイル
基の結合が示唆されている。以上のように、種々の細胞
内タンパク質、ウイルス構成タンパク質、もしくは発癌
遺伝子産物にミリストイル化が見いだされている。
ているウイルス構成タンパク質としては、ラウシャー・
モロニー マウス白血病ウイルスのＰｒ６５gag コアタ
ンパク質、ＦｅＳＶのｇａｇ−ｏｎｃタンパク質、モロ
ニー マウス白血病ウイルスのチロシンプロテインキナ
ーゼ、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）のｐｐ６
０v-sr c 、 成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）ウイルス（Ｈ
ＴＬＶ−Ｉ）のｐ１９gag タンパク質、ヒト免疫不全症
候群（エイズ）の原因ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）のｐ１７
gag タンパク質、ポリオーマウイルスおよびＳＶ４０の
外被タンパク質ＶＰ２、メイソン−ファイザー（Ｍａｓ
ｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ）サルウイルスのコアタンパク質、
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のプレＳ１コアタンパク
質、ポリオウイルスのコアタンパク質ＶＰ４が知られて
いる。また、ヒト癌遺伝子（ｓｒｃ−ｇｅｎｅ）産物ｐ
ｐ６０c-src 、グアノシントリホスフェート（ＧＴＰ）
結合タンパク質のα−サブユニットにもミリストイル基
が見いだされ、さらに免疫グロブリンにもミリストイル
基の結合が示唆されている。以上のように、種々の細胞
内タンパク質、ウイルス構成タンパク質、もしくは発癌
遺伝子産物にミリストイル化が見いだされている。
【０００４】タンパク質アミノ末端ミリストイル化を触
媒する酵素は、酵母（Ｄ．Ａ．Ｔｏｗｌｅｒら，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３，１７８４（１９８８））
および動物組織（Ｃ．Ｊ．Ｇｌｏｖｅｒら，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．，２５０，４８５（１９８８））から見い出
され、部分精製されているが、その酵素化学的諸性質は
まだ明確でない。しかし、本酵素は、ミリストイル補酵
素Ａ（ＣｏＡ）をミリストイル供与体、Ｎ末端グリシル
ペプチドを受容体とし、その間のミリストイル基の授受
を触媒することが知られている。Ｎ−ミリストイル転移
酵素の受容体となり得る比較的短い合成Ｎ末端グリシル
ペプチドとして、例えば、Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡｒｇおよびＧｌｙ−
Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａ
ｒｇが米国特許第４，７４０，５８８号および第４，７
７８，８７８号に記載されている。
媒する酵素は、酵母（Ｄ．Ａ．Ｔｏｗｌｅｒら，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６３，１７８４（１９８８））
および動物組織（Ｃ．Ｊ．Ｇｌｏｖｅｒら，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｊ．，２５０，４８５（１９８８））から見い出
され、部分精製されているが、その酵素化学的諸性質は
まだ明確でない。しかし、本酵素は、ミリストイル補酵
素Ａ（ＣｏＡ）をミリストイル供与体、Ｎ末端グリシル
ペプチドを受容体とし、その間のミリストイル基の授受
を触媒することが知られている。Ｎ−ミリストイル転移
酵素の受容体となり得る比較的短い合成Ｎ末端グリシル
ペプチドとして、例えば、Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡｒｇおよびＧｌｙ−
Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａ
ｒｇが米国特許第４，７４０，５８８号および第４，７
７８，８７８号に記載されている。
【０００５】一方、ミリストイル化の生物学的意義が種
々論じられている。例えば、ＲＳＶのｐｐ６０v-src の
場合、ミリストイル化を阻害すると細胞の形質変化を引
き起こす能力を失う（Ｄ．Ｐｅｌｌｍａｎら，Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１４，３７４（１９８５））ことが報告されて
いる。また、ポリオウイルスのコアタンパク質ＶＰ４に
おいては、ウイルスがカプシド構造を保持するため、も
しくは自己のＲＮＡを宿主細胞に送り込む過程でミリス
トイル化が重要な役割を果たしていることが報告されて
いる（Ｍ．Ｃｈｏｗら，Ｎａｔｕｒｅ，３２７，４８２
（１９８７））。Ｓ．Ｐ．Ａｄａｍｓらは、４〜１３番
目の炭素が酸素もしくは硫黄で置換された炭素数１３ま
たは１４のオキシまたはチオ脂肪酸（米国特許第４０
２，０９４号）、もしくは、ω位にアジド、テトラゾイ
ルもしくはトリアゾリル基を有する炭素数９〜１３のア
ジド置換オキシもしくはチオ脂肪酸（米国特許第５９
６，１８３号）が、ミリストイル化を触媒する酵素を阻
害し、これら脂肪酸類縁体がウイルスに感染した哺乳動
物宿主中のウイルスを阻害することを報告している。
々論じられている。例えば、ＲＳＶのｐｐ６０v-src の
場合、ミリストイル化を阻害すると細胞の形質変化を引
き起こす能力を失う（Ｄ．Ｐｅｌｌｍａｎら，Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１４，３７４（１９８５））ことが報告されて
いる。また、ポリオウイルスのコアタンパク質ＶＰ４に
おいては、ウイルスがカプシド構造を保持するため、も
しくは自己のＲＮＡを宿主細胞に送り込む過程でミリス
トイル化が重要な役割を果たしていることが報告されて
いる（Ｍ．Ｃｈｏｗら，Ｎａｔｕｒｅ，３２７，４８２
（１９８７））。Ｓ．Ｐ．Ａｄａｍｓらは、４〜１３番
目の炭素が酸素もしくは硫黄で置換された炭素数１３ま
たは１４のオキシまたはチオ脂肪酸（米国特許第４０
２，０９４号）、もしくは、ω位にアジド、テトラゾイ
ルもしくはトリアゾリル基を有する炭素数９〜１３のア
ジド置換オキシもしくはチオ脂肪酸（米国特許第５９
６，１８３号）が、ミリストイル化を触媒する酵素を阻
害し、これら脂肪酸類縁体がウイルスに感染した哺乳動
物宿主中のウイルスを阻害することを報告している。
【０００６】また、池田らは、脂肪酸骨格中にピリジル
基、ピリミジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
酸素原子もしくは硫黄原子を含む脂肪酸類縁体（特願平
６ー２３５４１）が、ミリストイル化を触媒する酵素に
対して阻害活性を有しており、これら脂肪酸類縁体をＨ
ＩＶ−Ｉ持続産生株（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）に作用させ
ると、ウイルス産生を阻害することを報告した。現在ま
でに報告されているＮ−ミリストイル転移酵素阻害剤
は、いずれもミリスチン酸類似の炭素鎖を持った化合物
である。上記のように、ミリストイル化の生物学的意義
とＮ−ミリストイル転移酵素阻害によるウイルス、レト
ロウイルス、中でもヒト免疫不全症候群（エイズ）の原
因ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）に対する抗ウイルス活性の重
要性が明らかになるに従い、より活性の強いもしくは作
用機構の違う新規のＮ−ミリストイル転移酵素阻害化合
物の開発が望まれている。
基、ピリミジル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
酸素原子もしくは硫黄原子を含む脂肪酸類縁体（特願平
６ー２３５４１）が、ミリストイル化を触媒する酵素に
対して阻害活性を有しており、これら脂肪酸類縁体をＨ
ＩＶ−Ｉ持続産生株（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）に作用させ
ると、ウイルス産生を阻害することを報告した。現在ま
でに報告されているＮ−ミリストイル転移酵素阻害剤
は、いずれもミリスチン酸類似の炭素鎖を持った化合物
である。上記のように、ミリストイル化の生物学的意義
とＮ−ミリストイル転移酵素阻害によるウイルス、レト
ロウイルス、中でもヒト免疫不全症候群（エイズ）の原
因ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）に対する抗ウイルス活性の重
要性が明らかになるに従い、より活性の強いもしくは作
用機構の違う新規のＮ−ミリストイル転移酵素阻害化合
物の開発が望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＮ−
ミリストイル転移酵素阻害活性を有する、新規なアミノ
アルキルアルデヒド誘導体を提供することを目的とす
る。さらに、本発明は、優れた抗ウイルス活性を有する
化合物を提供することを目的とする。
ミリストイル転移酵素阻害活性を有する、新規なアミノ
アルキルアルデヒド誘導体を提供することを目的とす
る。さらに、本発明は、優れた抗ウイルス活性を有する
化合物を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、種々のアミノアルキルアルデヒド誘導体、特にアミ
ノプロパナール誘導体およびその亜硫酸付加物について
研究した結果、式（Ｉ） Ｒ1 −（ＣＨ2 ）ｘ−ＣＨ（（ＣＨ2 ）ｙ−ＮＨ−Ｒ2 ）−ＣＨＯ （Ｉ） （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のア
ルキルオキシ基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基
を表わし、Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜１５のアシ
ル基を表わし、ｘは０〜３を、そしてｙは０〜３を示
す）で表されるアミノアルキルアルデヒド誘導体が、優
れたＮ−ミリストイル転移酵素阻害活性を示すことを見
いだした。
め、種々のアミノアルキルアルデヒド誘導体、特にアミ
ノプロパナール誘導体およびその亜硫酸付加物について
研究した結果、式（Ｉ） Ｒ1 −（ＣＨ2 ）ｘ−ＣＨ（（ＣＨ2 ）ｙ−ＮＨ−Ｒ2 ）−ＣＨＯ （Ｉ） （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のア
ルキルオキシ基、フェノキシ基またはベンジルオキシ基
を表わし、Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜１５のアシ
ル基を表わし、ｘは０〜３を、そしてｙは０〜３を示
す）で表されるアミノアルキルアルデヒド誘導体が、優
れたＮ−ミリストイル転移酵素阻害活性を示すことを見
いだした。
【０００９】さらに、本発明化合物は、ＣＥＭ／ＬＡＶ
−Ｉ細胞を使用するアッセイにおいてＨＩＶ−Ｉ持続感
染細胞の増殖を抑制することが確認された。このこと
は、本発明化合物がＮ−ミリストイル転移酵素の働きを
阻害しているため、ミリストイル化の生物学的意義とし
て論じられている細胞の形質変化、コアタンパク質にお
けるウイルスのカプシド構造の保持、もしくはウイルス
のＲＮＡを宿主細胞に送り込む過程で変化を与えること
を意味している。すなわち、本発明化合物は、Ｎ−ミリ
ストイル転移酵素阻害剤および、ウイルス、レトロウイ
ルス、中でもヒト免疫不全症候群（エイズ）の原因ウイ
ルス（ＨＩＶ−Ｉ）に対する抗ウイルス剤として有用で
ある。
−Ｉ細胞を使用するアッセイにおいてＨＩＶ−Ｉ持続感
染細胞の増殖を抑制することが確認された。このこと
は、本発明化合物がＮ−ミリストイル転移酵素の働きを
阻害しているため、ミリストイル化の生物学的意義とし
て論じられている細胞の形質変化、コアタンパク質にお
けるウイルスのカプシド構造の保持、もしくはウイルス
のＲＮＡを宿主細胞に送り込む過程で変化を与えること
を意味している。すなわち、本発明化合物は、Ｎ−ミリ
ストイル転移酵素阻害剤および、ウイルス、レトロウイ
ルス、中でもヒト免疫不全症候群（エイズ）の原因ウイ
ルス（ＨＩＶ−Ｉ）に対する抗ウイルス剤として有用で
ある。
【００１０】式（Ｉ）中の好ましいＲ1 としては水素原
子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基またはベ
ンジルオキシ基、Ｒ2 としては水素原子または炭素数１
〜１５のアシル基、ｘは１、そしてｙは０があげられ
る。より詳細には、以下のアミノアルキルアルデヒド誘
導体があげられる。 ２−アミノプロパナール亜硫酸付加物 （１） ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜硫酸付加物 （２） ２−アミノ−３−第３ブトキシプロパナール亜硫酸付加物 （３） ２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパナール亜硫酸付加物 （４） ２−（１−オクタノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナール （５） ２−（１−ドデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナール （６） ２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール （７） ２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜硫酸付加物 （８） なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
子、水酸基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基またはベ
ンジルオキシ基、Ｒ2 としては水素原子または炭素数１
〜１５のアシル基、ｘは１、そしてｙは０があげられ
る。より詳細には、以下のアミノアルキルアルデヒド誘
導体があげられる。 ２−アミノプロパナール亜硫酸付加物 （１） ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜硫酸付加物 （２） ２−アミノ−３−第３ブトキシプロパナール亜硫酸付加物 （３） ２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパナール亜硫酸付加物 （４） ２−（１−オクタノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナール （５） ２−（１−ドデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナール （６） ２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール （７） ２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜硫酸付加物 （８） なお、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１１】本発明化合物は、種々の合成経路により製
造することができる。例えば、Ｐ．Ｇａｒｎｅｒらの方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２３６１（１９８
７））に従い、アミノ基を適当な保護基で保護したアミ
ノアルキルカルボン酸メチルエステル誘導体を水素化ジ
イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で還元すること
により得られるアミノアルキルアルデヒド誘導体に、水
存在下亜硫酸ガスもしくは亜硫酸を作用させることで、
アミノ基遊離のアミノアルキルアルデヒド誘導体を亜硫
酸付加物として得ることができる。また、Ｎ−アシルア
ミノアルキルカルボン酸メチルエステル誘導体を同様に
適当な還元剤で還元することでＮ−アシルアミノアルキ
ルアルデヒド誘導体を得ることができる。上記の反応は
例であり、その他同等の既知の方法を用いることもでき
る。本発明のアミノアルキルアルデヒド誘導体もしくは
その亜硫酸付加物には不斉炭素が１または２個存在する
が、それに基づくいずれの立体異性体も本発明に含まれ
る。
造することができる。例えば、Ｐ．Ｇａｒｎｅｒらの方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，２３６１（１９８
７））に従い、アミノ基を適当な保護基で保護したアミ
ノアルキルカルボン酸メチルエステル誘導体を水素化ジ
イソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で還元すること
により得られるアミノアルキルアルデヒド誘導体に、水
存在下亜硫酸ガスもしくは亜硫酸を作用させることで、
アミノ基遊離のアミノアルキルアルデヒド誘導体を亜硫
酸付加物として得ることができる。また、Ｎ−アシルア
ミノアルキルカルボン酸メチルエステル誘導体を同様に
適当な還元剤で還元することでＮ−アシルアミノアルキ
ルアルデヒド誘導体を得ることができる。上記の反応は
例であり、その他同等の既知の方法を用いることもでき
る。本発明のアミノアルキルアルデヒド誘導体もしくは
その亜硫酸付加物には不斉炭素が１または２個存在する
が、それに基づくいずれの立体異性体も本発明に含まれ
る。
【００１２】次に実施例をあげて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 例１ ２−アミノプロパナール亜硫酸付加物（１）の製造 Ｓ．Ｎａｈｍらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，２２，３８１５（１９８１））に従い、Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（２．０ｇ）を塩
化メチレン１０ｍｌ中、ＢＯＰ試薬（４．６８ｇ）、
Ｎ，Ｏ- ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．１３
ｇ）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ）と反応を行
い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメトキ
シメチルアミド（１．８９ｇ）が得られた。得られた化
合物（１．０ｇ）をＪ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚらの方法
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７６（１９８３））に従い、
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム（０．２ｇ）を加え１時間撹拌し
た。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／
２０ｍｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、有機溶媒を減圧留去することで２−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−３−プロパナール（０．４１
ｇ）が得られた。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 例１ ２−アミノプロパナール亜硫酸付加物（１）の製造 Ｓ．Ｎａｈｍらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．，２２，３８１５（１９８１））に従い、Ｎ−第
三ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（２．０ｇ）を塩
化メチレン１０ｍｌ中、ＢＯＰ試薬（４．６８ｇ）、
Ｎ，Ｏ- ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．１３
ｇ）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ）と反応を行
い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメトキ
シメチルアミド（１．８９ｇ）が得られた。得られた化
合物（１．０ｇ）をＪ．Ａ．Ｆｅｈｒｅｎｔｚらの方法
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７６（１９８３））に従い、
テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下水素化リ
チウムアルミニウム（０．２ｇ）を加え１時間撹拌し
た。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液（１．１ｇ／
２０ｍｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食
塩水で洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、有機溶媒を減圧留去することで２−第三ブ
トキシカルボニルアミノ−３−プロパナール（０．４１
ｇ）が得られた。
【００１３】得られたアルデヒド誘導体（０．１７ｇ）
を室温下蒸留水５ｍｌに懸濁し、３０分間亜硫酸ガスを
吹き込み、その後密栓下２日間撹拌した。反応混合物を
減圧下留去し、メタノールを加えて析出させた白色の個
体をろ取すると２−アミノ−３−プロパナール亜硫酸付
加物（０．１ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２６、１３６７、１３４７、１２
８０、１１８６、１０９３、１０６１、１０４０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１．２４（ｄ
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．６３、２．９７Ｈｚ，ＣＨ3 ）、
３．３０−３．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（α））、３．９
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ，ＣＨ（β）））、
４．５７（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．９５（ｂｒ，３
Ｈ，ＮＨ2 ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（Ｍ＋１）+
を室温下蒸留水５ｍｌに懸濁し、３０分間亜硫酸ガスを
吹き込み、その後密栓下２日間撹拌した。反応混合物を
減圧下留去し、メタノールを加えて析出させた白色の個
体をろ取すると２−アミノ−３−プロパナール亜硫酸付
加物（０．１ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１２６、１３６７、１３４７、１２
８０、１１８６、１０９３、１０６１、１０４０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：１．２４（ｄ
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．６３、２．９７Ｈｚ，ＣＨ3 ）、
３．３０−３．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（α））、３．９
７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９７Ｈｚ，ＣＨ（β）））、
４．５７（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、７．９５（ｂｒ，３
Ｈ，ＮＨ2 ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６（Ｍ＋１）+
【００１４】例２ ２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜硫酸付加物
（２）の製造 Ｐ．Ｇａｒｎｅｒらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
５２，２３６１（１９８７））に従い反応を行い、Ｌ−
セリンメチルエステル塩酸塩（１２．２６ｇ）から４−
ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル
ボン酸 第三ブチル（５．６ｇ）が得られた。得られた
アルデヒド誘導体（３ｇ）と亜硫酸ガスを例１と同様に
反応させ、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜
硫酸付加物（１．５ｇ）が得られた。得られた化合物
は、ＦＡＢＭＳ測定により２分子間で塩を形成している
ことが確認された。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８、１７０１、１３６７、１１
６５、１０３７ｃｍ-11Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋
Ｄ2 Ｏ／ＴＭＳ）：δ＝３．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
（α））、３．６５ａｎｄ３．８５（ｅａｃｈ ａｓ
ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ、ＣＨ（β）） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋１）+ 、３４３
（２Ｍ＋１）+
（２）の製造 Ｐ．Ｇａｒｎｅｒらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
５２，２３６１（１９８７））に従い反応を行い、Ｌ−
セリンメチルエステル塩酸塩（１２．２６ｇ）から４−
ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル
ボン酸 第三ブチル（５．６ｇ）が得られた。得られた
アルデヒド誘導体（３ｇ）と亜硫酸ガスを例１と同様に
反応させ、２−アミノ−３−ヒドロキシプロパナール亜
硫酸付加物（１．５ｇ）が得られた。得られた化合物
は、ＦＡＢＭＳ測定により２分子間で塩を形成している
ことが確認された。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８、１７０１、１３６７、１１
６５、１０３７ｃｍ-11Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋
Ｄ2 Ｏ／ＴＭＳ）：δ＝３．３４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
（α））、３．６５ａｎｄ３．８５（ｅａｃｈ ａｓ
ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ、ＣＨ（β）） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２（Ｍ＋１）+ 、３４３
（２Ｍ＋１）+
【００１５】例３ ２−アミノ−３−第三ブトキシプロパナール亜硫酸付加
物（３）の製造 例１と同様に反応を行い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｏ−第三ブチル−Ｌ−セリン（１．４ｇ）から得られ
た２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−第三ブトキ
シプロパナール（１．０ｇ）と亜硫酸ガスを反応させる
ことにより、２−アミノ−３−第三ブトキシプロパナー
ル亜硫酸付加物（０．５５ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、１６１３、１５１４、１３
６５、１１９０、１０４０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝１．１２（ｓ，９Ｈ，ｔＢu ）、３．４０−３．６１
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ（α）、ＣＨ2 ）、４．１６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＣＨ（β）） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋１）+
物（３）の製造 例１と同様に反応を行い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｏ−第三ブチル−Ｌ−セリン（１．４ｇ）から得られ
た２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−第三ブトキ
シプロパナール（１．０ｇ）と亜硫酸ガスを反応させる
ことにより、２−アミノ−３−第三ブトキシプロパナー
ル亜硫酸付加物（０．５５ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７９、１６１３、１５１４、１３
６５、１１９０、１０４０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ2 Ｏ／ＴＭＳ）：δ
＝１．１２（ｓ，９Ｈ，ｔＢu ）、３．４０−３．６１
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ（α）、ＣＨ2 ）、４．１６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＣＨ（β）） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（Ｍ＋１）+
【００１６】例４ ２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパナール亜硫酸付
加物（４）の製造 例１と同様に反応を行い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（１．４ｇ）から得られた
２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキ
シプロパナール（１．１ｇ）と亜硫酸ガスを反応させる
ことにより、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパナ
ール亜硫酸付加物（０．５８ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７１、１５８６、１５０７、１４
５４、１２５３、１１８１、１１０３、１０８３、１０
２６ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．５
１−３．７７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ（α）、ＣＨ2 ）、４．
２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（β））、４．６２（ｓ，２Ｈ，
ＰｈＣＨ2 ）、７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ａ
ｒ）、７．８０（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ2 ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）+
加物（４）の製造 例１と同様に反応を行い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（１．４ｇ）から得られた
２−第三ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキ
シプロパナール（１．１ｇ）と亜硫酸ガスを反応させる
ことにより、２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパナ
ール亜硫酸付加物（０．５８ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１７１、１５８６、１５０７、１４
５４、１２５３、１１８１、１１０３、１０８３、１０
２６ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝３．５
１−３．７７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ（α）、ＣＨ2 ）、４．
２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ（β））、４．６２（ｓ，２Ｈ，
ＰｈＣＨ2 ）、７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ，Ａ
ｒ）、７．８０（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ2 ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）+
【００１７】例５ ２−（１−オクタノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロ
パナール（５）の製造 例１と同様に反応を行い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（３．８ｇ）からＮ−第三
ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメトキ
シメチルアミド（３．５ｇ）が得られた。得られた化合
物をトリフルオロ酢酸で処理した後、クロロホルム中で
トリエチルアミン存在下、塩化オクタン酸と反応させる
ことによりＮ−１−オクタノイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
セリンメトキシメチルアミドが定量的に得られた。得ら
れた化合物をメタノール中で１０％パラジウム−カーボ
ン存在下接触還元を行うことにより、Ｎ−１−オクタノ
イル−Ｌ−セリンメトキシメチルアミドが定量的に得ら
れた。得られた化合物をエーテル１０ｍｌに溶解し水素
化リチウムアルミニウム（０．０６６ｇ）を氷冷下加え
１時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液
（０．３３ｇ／１０ｍｌ）を加えて酸性とし、エーテル
層に析出した白色個体をろ取することにより目的の２−
（１−オクタノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナ
ール（０．１１ｇ）が得られた。
パナール（５）の製造 例１と同様に反応を行い、Ｎ−第三ブトキシカルボニル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（３．８ｇ）からＮ−第三
ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンメトキ
シメチルアミド（３．５ｇ）が得られた。得られた化合
物をトリフルオロ酢酸で処理した後、クロロホルム中で
トリエチルアミン存在下、塩化オクタン酸と反応させる
ことによりＮ−１−オクタノイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
セリンメトキシメチルアミドが定量的に得られた。得ら
れた化合物をメタノール中で１０％パラジウム−カーボ
ン存在下接触還元を行うことにより、Ｎ−１−オクタノ
イル−Ｌ−セリンメトキシメチルアミドが定量的に得ら
れた。得られた化合物をエーテル１０ｍｌに溶解し水素
化リチウムアルミニウム（０．０６６ｇ）を氷冷下加え
１時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液
（０．３３ｇ／１０ｍｌ）を加えて酸性とし、エーテル
層に析出した白色個体をろ取することにより目的の２−
（１−オクタノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナ
ール（０．１１ｇ）が得られた。
【００１８】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５６、、２８５４、
１６４３、１５４７、１４６９、１４２１、１３８５、
１３３２、１２４７、１１４６、１０９７、１０７８ｃ
ｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
７（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２６（ｓ，８Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．５０（ｂｒ，２Ｈ, ＣＨ2 ）２．２０−
２．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．６０−３．７０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ）、３．７７−３．８５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１６、
６．９３Ｈｚ，ＣＨ（α））、４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋１）+
１６４３、１５４７、１４６９、１４２１、１３８５、
１３３２、１２４７、１１４６、１０９７、１０７８ｃ
ｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
７（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２６（ｓ，８Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．５０（ｂｒ，２Ｈ, ＣＨ2 ）２．２０−
２．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．６０−３．７０
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ）、３．７７−３．８５（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１６、
６．９３Ｈｚ，ＣＨ（α））、４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ）、９．４８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（Ｍ＋１）+
【００１９】例６ ２−（１−ドデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロ
パナール（６）の製造 例５と同様に反応を行い、Ｎ−１−ドデカノイル−Ｌ−
セリンメトキシメチルアミド（０．８ｇ）から２−（１
−ドデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナール
（０．０８３ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２２、２８５１、１６４０、１６
１７、１５４７、１４７１、１２４９、１１４７、１１
２４、１０８５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
６（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２５（ｓ，１６Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．４８（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．０５−
２．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．５７−３．８１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，ＣＨ（α））、４．９７（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋１）+
パナール（６）の製造 例５と同様に反応を行い、Ｎ−１−ドデカノイル−Ｌ−
セリンメトキシメチルアミド（０．８ｇ）から２−（１
−ドデカノイルアミノ）−３−ヒドロキシプロパナール
（０．０８３ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２２、２８５１、１６４０、１６
１７、１５４７、１４７１、１２４９、１１４７、１１
２４、１０８５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
６（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２５（ｓ，１６Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．４８（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．０５−
２．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．５７−３．８１
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，ＣＨ（α））、４．９７（ｂｒ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋１）+
【００２０】例７ ２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール
（７）の製造 例５と同様に反応を行い、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−セリ
ンメトキシメチルアミド（０．６ｇ）から２−ミリスト
イルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール（０．１３
ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３６、３３０８、２９５６、２９
２０、２８５１、１６４０、１６１８、１５４６、１４
７１、１１４７、１１２５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
６（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２４（ｓ，２０Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．５０（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．１８
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．６１−３．６９（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 ）、３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２７、４．９
５Ｈｚ，ＣＨ（α））、４．９６（ｔ，Ｈ，ＯＨ）、
８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，ＮＨ）、９．
４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）+
（７）の製造 例５と同様に反応を行い、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−セリ
ンメトキシメチルアミド（０．６ｇ）から２−ミリスト
イルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール（０．１３
ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３６、３３０８、２９５６、２９
２０、２８５１、１６４０、１６１８、１５４６、１４
７１、１１４７、１１２５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
６（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２４（ｓ，２０Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．５０（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．１８
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．６１−３．６９（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ2 ）、３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２７、４．９
５Ｈｚ，ＣＨ（α））、４．９６（ｔ，Ｈ，ＯＨ）、
８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，ＮＨ）、９．
４７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（Ｍ＋１）+
【００２１】例８ ２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプロパナール
亜硫酸付加物（８）の製造 例５と同様にして得られたＮ−ミリストイル−Ｌ−セリ
ンメトキシメチルアミド（０．６ｇ）をエーテル８ｍｌ
に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．０８ｇ）
を氷冷下加え、１時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素
カリウム水溶液（０．４ｇ／１０ｍｌ）を加えて酸性と
しエーテル層に析出した白色個体をろ去した後、エーテ
ル溶液に亜硫酸ガスを２０分間吹き込んだ。反応溶液に
石油エーテルを加え析出した白色個体をろ取することに
より目的の２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプ
ロパナール亜硫酸付加物（０．１６ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５７、２９２０、２８５１、１６
１８、１５４６、１４７１、１２１４、１１４７、１１
２３、１１０９、１０８３、１０３７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
６（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２４（ｓ，２０Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．４６（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．０３−
２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．３３−３．８２
（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（２），ＣＨ2 ，ＯＨ（２）） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ−１）-
亜硫酸付加物（８）の製造 例５と同様にして得られたＮ−ミリストイル−Ｌ−セリ
ンメトキシメチルアミド（０．６ｇ）をエーテル８ｍｌ
に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．０８ｇ）
を氷冷下加え、１時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素
カリウム水溶液（０．４ｇ／１０ｍｌ）を加えて酸性と
しエーテル層に析出した白色個体をろ去した後、エーテ
ル溶液に亜硫酸ガスを２０分間吹き込んだ。反応溶液に
石油エーテルを加え析出した白色個体をろ取することに
より目的の２−ミリストイルアミノ−３−ヒドロキシプ
ロパナール亜硫酸付加物（０．１６ｇ）が得られた。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５７、２９２０、２８５１、１６
１８、１５４６、１４７１、１２１４、１１４７、１１
２３、１１０９、１０８３、１０３７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳ）：δ＝０．８
６（ｔ，３Ｈ，Ｍｅ）、１．２４（ｓ，２０Ｈ，Ｃ
Ｈ2 ）、１．４６（ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、２．０３−
２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ）、３．３３−３．８２
（ｍ，６Ｈ，ＣＨ（２），ＣＨ2 ，ＯＨ（２）） ＦＡＢＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（Ｍ−１）-
【００２２】次に、本発明化合物のＮ−ミリストイル転
移酵素（ＮＭＴ）阻害活性試験およびＨＩＶ−Ｉ持続産
生細胞（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）に対する抗ＨＩＶ活性の
測定試験を示す。 試験例１ 本発明化合物のＮ−ミリストイル転移酵素（ＮＭＴ）阻
害活性測定 Ｒ．Ｏ．Ｈｅｕｃｋｅｒｏｔｈらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，８７９５
（１９８８））に従い、ミリスチン酸とＬｉＣｏＡをア
シル−ＣｏＡ合成酵素の存在下３０℃１時間３０分反応
させて調製したミリストイルＣｏＡエステル、基質とし
てグリシル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニ
ル−Ｌ−アルギニン、および酵素としてＨＴＬＶ−Ｉ持
続感染細胞ＭＴ−２を遠心分画法に従い細胞分画し調製
した１００，０００×ｇＰｐｔ画分を用いて、本発明化
合物２０μＭ存在下および非存在下でＮＭＴの酵素活性
を測定した。反応液を逆相Ｃ１８ＨＰＬＣカラムに注入
し、６〜４０％のアセトニトリル／０．１％トリフルオ
ロ酢酸水溶液の直線グラジエントの条件で溶出し、酵素
反応生成物のＮ−ミリストイルグリシル−Ｌ−アスパラ
ギニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニンを定量
した。結果を表１に示す。
移酵素（ＮＭＴ）阻害活性試験およびＨＩＶ−Ｉ持続産
生細胞（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）に対する抗ＨＩＶ活性の
測定試験を示す。 試験例１ 本発明化合物のＮ−ミリストイル転移酵素（ＮＭＴ）阻
害活性測定 Ｒ．Ｏ．Ｈｅｕｃｋｅｒｏｔｈらの方法（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，８７９５
（１９８８））に従い、ミリスチン酸とＬｉＣｏＡをア
シル−ＣｏＡ合成酵素の存在下３０℃１時間３０分反応
させて調製したミリストイルＣｏＡエステル、基質とし
てグリシル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニ
ル−Ｌ−アルギニン、および酵素としてＨＴＬＶ−Ｉ持
続感染細胞ＭＴ−２を遠心分画法に従い細胞分画し調製
した１００，０００×ｇＰｐｔ画分を用いて、本発明化
合物２０μＭ存在下および非存在下でＮＭＴの酵素活性
を測定した。反応液を逆相Ｃ１８ＨＰＬＣカラムに注入
し、６〜４０％のアセトニトリル／０．１％トリフルオ
ロ酢酸水溶液の直線グラジエントの条件で溶出し、酵素
反応生成物のＮ−ミリストイルグリシル−Ｌ−アスパラ
ギニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アルギニンを定量
した。結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】 表１から明らかなように、本発明化合物はＮ−ミリスト
イル転移酵素（ＮＭＴ）活性を阻害していることがわか
る。
イル転移酵素（ＮＭＴ）活性を阻害していることがわか
る。
【００２４】試験例２ ＨＩＶ−Ｉ持続産生細胞（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）に対す
る抗ＨＩＶ活性の測定 庄司らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９４，６１０（１９９３））に
従い、対数増殖期にあるＨＩＶ−Ｉ持続産生株（ＣＥＭ
／ＬＡＶ−１、２×１０5 ｃｅｌｌｓ／１０ｍｌ）を本
発明化合物の最終濃度が０、６０、８０、１００、２０
０μＭになるように加え培養し、７２時間後にトリパン
ブルー染色法で生細胞の数を測定した。結果を表２に示
す。なお、上記化合物濃度では正常細胞（ＣＥＭ）に対
する細胞毒性は見られなかった。
る抗ＨＩＶ活性の測定 庄司らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９４，６１０（１９９３））に
従い、対数増殖期にあるＨＩＶ−Ｉ持続産生株（ＣＥＭ
／ＬＡＶ−１、２×１０5 ｃｅｌｌｓ／１０ｍｌ）を本
発明化合物の最終濃度が０、６０、８０、１００、２０
０μＭになるように加え培養し、７２時間後にトリパン
ブルー染色法で生細胞の数を測定した。結果を表２に示
す。なお、上記化合物濃度では正常細胞（ＣＥＭ）に対
する細胞毒性は見られなかった。
【００２５】
【表２】 表２から明らかなように、本発明化合物はＨＩＶ−Ｉ持
続産生細胞（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）の増殖をを阻害して
いることがわかる。
続産生細胞（ＣＥＭ／ＬＡＶ−Ｉ）の増殖をを阻害して
いることがわかる。
【００２６】
【発明の効果】本発明により、タンパク質アミノ末端ミ
リストイル化を触媒する酵素に対して阻害活性を有し、
ウイルス感染細胞の増殖を阻害し、抗ウイルス活性を示
す新規アミノアルキルアルデヒド誘導体を提供すること
ができた。
リストイル化を触媒する酵素に対して阻害活性を有し、
ウイルス感染細胞の増殖を阻害し、抗ウイルス活性を示
す新規アミノアルキルアルデヒド誘導体を提供すること
ができた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 301/00 7419−4Ｈ 311/04 7419−4Ｈ
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ） Ｒ1 −（ＣＨ2 ）ｘ−ＣＨ（（ＣＨ2 ）ｙ−ＮＨ−Ｒ2 ）−ＣＨＯ （Ｉ） （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜１５のア
ルキルオキシ基、 フェノキシ基またはベンジルオキシ基を表わし、 Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜１５のアシル基を表わ
し、ｘは０〜３を示し、そしてｙは０〜３を示す）で表
される化合物もしくはその亜硫酸付加物またはその医薬
として使用可能な塩化合物。 - 【請求項２】 式（II） Ｒ1 −ＣＨ2 ＣＨ（ＮＨ−Ｒ2 ）−ＣＨＯ （II） （式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアル
キルオキシ基またはベンジルオキシ基を表わし、 Ｒ2 は水素原子または炭素数１〜１５のアシル基を表わ
す）で表される化合物もしくはその亜硫酸付加物または
その医薬として使用可能な塩化合物。 - 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物を有効
成分として含有するＮ−ミリストイル転移酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP784495A JPH08198826A (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | 抗ウイルス活性を有する化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP784495A JPH08198826A (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | 抗ウイルス活性を有する化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08198826A true JPH08198826A (ja) | 1996-08-06 |
Family
ID=11676930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP784495A Pending JPH08198826A (ja) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | 抗ウイルス活性を有する化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08198826A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037464A3 (en) * | 1998-12-18 | 2000-11-02 | Hoffmann La Roche | 4-(aminoalkoxy)benzofurans as n-myristoyltransferase inhibitors |
-
1995
- 1995-01-23 JP JP784495A patent/JPH08198826A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000037464A3 (en) * | 1998-12-18 | 2000-11-02 | Hoffmann La Roche | 4-(aminoalkoxy)benzofurans as n-myristoyltransferase inhibitors |
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