JPH0820537A - 抗潰瘍剤含有固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式Ｉで表されるシクロヘプテノピリジン
誘導体又はその塩に、安定化剤として酸化マグネシウ
ム、賦形剤としてスプレードライ乳糖、造粒乳糖、無水
乳糖、リン酸水素カルシウム又は無水リン酸水素カルシ
ウム、崩壊剤としてデンプン誘導体を配合し、さらに所
望によりその他の薬学的に許容される添加剤を配合した
後、造粒溶媒を用いずに成形されてなる固形製剤。 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ¹は水素
原子、低級アルコキシ基又は置換低級アルコキシ基、Ｒ
²は水素原子又はハロゲン原子を示す］ 【効果】 製造性に優れ、かつ含量及び外観の両面で保
存安定性が良好な抗潰瘍剤として有用な固形製剤が得ら
れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プロトンポンプ阻害作
用を有し、抗潰瘍剤として有用な下記一般式Ｉで表され
るシクロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を有効成分
とする安定性及び製造性に優れた固形製剤に関する。

【化２】 ［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ¹は水素
原子、低級アルコキシ基又は置換低級アルコキシ基、Ｒ
²は水素原子又はハロゲン原子を示す］

【０００２】

【従来の技術】最近新たに開発されたオメプラゾールな
どＨ⁺−Ｋ⁺ＡＴＰase（プロトンポンプ）阻害作用を有
するベンズイミダゾール系化合物は、強力かつ持続的に
胃酸分泌を抑制し、胃粘膜保護作用も併せ持っているた
め、現在消化性潰瘍の治療薬として汎用されているシメ
チジン、ラニチジンなどのヒスタミンＨ₂受容体拮抗剤
に代わる次世代の消化性潰瘍治療剤として注目を浴びて
おり、一部の開発品は既に上市されている。特に、化合
物Ｉ又はその塩の胃酸分泌抑制作用は強力であり、臨床
上の有用性が期待されている（特開平３−２１８３７２
号公報）。しかしながら、化合物Ｉ又はその塩を初めと
するこれらベンズイミダゾール誘導体化合物の安定性は
極めて悪く、特に加湿条件下及び酸性〜中性域の水溶液
中では速やかに分解し、かつ黄色〜赤褐色に著しく着色
する。従って、これら化合物を経口固形製剤に製剤化す
るにあたっては、適切に安定化する必要がある。特に、
化合物Ｉ又はその塩は錠剤などの経口固形製剤に成形し
た場合、製剤処方中の通常用いられる添加剤との配合性
が悪いばかりでなく、化合物Ｉ又はその塩単独の場合以
上に不安定となり、製造時及び経時的に含量低下及び着
色変化が著しい。特に配合性の悪い添加剤としてはセル
ロース及びその誘導体が挙げられ、例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、コーティング剤などとしてセルロース又は
セルロース誘導体を配合した場合には、配合性の悪さに
加え安定性にも大きく影響し特に著しい着色変化をきた
す。また、製剤製造時に水或はエタノールなどの有機溶
媒で湿式造粒すると製造時及び経時的に含量低下及び着
色変化が著しい。さらに、化合物Ｉ又はその塩は、ｐＨ
４以下の酸性水溶液中では、３７℃における半減期が５
分以下と分解が極めて速く、経口的に投与された場合、
胃酸により容易に分解されて、バイオアベイラビリティ
の低下が懸念される。一方、製造面において、化合物Ｉ
又はその塩は金属などへの付着性及び帯電性が顕著であ
り、打錠時に杵への粉末の固着（スティッキング）が発
生しやすく、実用的工業生産をめざしたスケールアップ
が困難である。

【０００３】本発明者らは、先に化合物Ｉ又はその塩の
安定化について検討した結果、化合物Ｉ又はその塩に常
温で液体又はアルコール系溶媒に可溶なアミン（以下ア
ミンと略称する）を配合すること（特開平５−１１２４
５２号公報）、或いは化合物Ｉ又はその塩に当該アミン
を配合し、さらに塩基性無機塩及び還元性を有しない糖
類を配合すること（特開平４−３６４１２７号公報）に
より安定な製剤が得られることを開示した。従来発明に
おけるアミンとしてはモノエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン
又はジイソプロパノールアミン、塩基性無機塩としては
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム又は炭酸カルシ
ウム、還元性を有しない糖類としてはマルチトール、マ
ンニトール又はラクチトールが好ましかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】先に開示したアミンを
配合する発明において、当該アミンは医薬品添加物とし
て認められており、かつその配合量は極めて微量ではあ
るものの、安全性上出来れば添加しないことが好まし
い。また、当該発明においてはスティッキングの改善は
ほとんど達成されておらず、かつ還元性を有しない糖類
はそれ自体が金属付着性を有しており、かえってスティ
ッキングを助長していた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な事情に鑑み、アミンを配合せずに安定性を確保し、か
つ製造性の優れた化合物Ｉ又はその塩を含有する製剤を
設計すべく鋭意検討した結果、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、化合物Ｉ又はその塩に安定化剤と
して酸化マグネシウム、賦形剤としてスプレードライ乳
糖、造粒乳糖、無水乳糖、リン酸水素カルシウム又は無
水リン酸水素カルシウム、崩壊剤としてデンプン誘導体
を配合し、さらに所望によりその他の薬学的に許容され
る滑沢剤添加剤を滑沢剤や結合剤として配合した後、直
接圧縮成形された新規抗潰瘍剤含有固形製剤に関する。

【０００６】一般式Ｉの化合物の置換基Ｒとしては、水
素原子及びメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
などの低級アルキル基、Ｒ¹としてはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、アリルオキシ基な
どの低級アルコキシ基及び置換低級アルコキシ基とし
て、トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロプロポキ
シ基、シクロプロピルメトキシ基、メトキシエトキシ
基、フェノキシエトキシ基、ベンジルオキシ基などが挙
げられ、Ｒ²としては、水素原子及び塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子が挙げ
られる。一般式Ｉの化合物の塩としては、ナトリウム、
カリウムなどとのアルカリ金属塩及びマグネシウム、カ
ルシウムなどとのアルカリ土類金属塩が挙げられる。

【０００７】酸化マグネシウムは安定化剤として配合さ
れる。従来、化合物Ｉ又はその塩と各種添加剤との物理
的混合物を調製し、保存安定性を比較した結果、アミン
と比較して酸化マグネシウムを初めとする塩基性無機塩
の安定化効果は十分でなかった（特開平５−１１２４５
２号公報）。しかし、その後鋭意検討を進めた結果、本
発明で特定される添加剤を賦形剤、崩壊剤などとして配
合し、錠剤などに製剤化した場合には、安定化剤として
酸化マグネシウムのみを配合した製剤においても、従来
発明のアミン及び酸化マグネシウムの両方を配合した製
剤（特開平４−３６４１２７号公報）と同等またはそれ
以上の安定性を有することを見出した。さらに、本発明
の製剤は、工業的大量生産における製造時に障害となる
付着性や帯電性が極めて少なく従来発明の製剤よりも優
れたものであった。一方、酸化マグネシウム以外の塩基
性無機塩は、アミンを併用しない系で配合し製剤化した
場合には十分な安定性は得られなかった。本発明で配合
される酸化マグネシウムは日本薬局方に収載されてお
り、容易に入手できる（例えば協和化学工業製）。市販
されているものは重質及び軽質タイプがあるが、打錠性
を考慮すると重質タイプがより好ましい。その配合量
は、化合物Ｉ又はその塩１重量部に対して、好ましくは
０．３〜３重量部、より好ましくは０．５〜１．５重量
部である。

【０００８】本発明で配合される賦形剤は、直接圧縮製
剤を成形するために配合され、化合物Ｉ又はその塩に対
して比較的不活性で、直接圧縮成形性に優れ、かつそれ
自体に打錠用杵への付着性が殆どないものが好ましく、
例えば含水乳糖をスプレードライ或は造粒して流動性及
び圧縮成形性を向上させたスプレードライ乳糖或は造粒
乳糖、それ自体が優れた流動性及び直接圧縮成形性を有
する無水乳糖、リン酸水素カルシウム又は無水リン酸水
素カルシウムである。スプレードライ乳糖としては商品
名ファーマトーズ^RＤＣＬ１１（ＤＭＶ社製）など、造
粒乳糖としては商品名ダイラクトーズ^R（フロイント産
業製）など、無水乳糖としてはファーマトーズ^RＤＣＬ
２１（ＤＭＶ社製）など、リン酸水素カルシウムとして
は商品名リン酸水素カルシウムＦＦ−１００（協和化学
工業製）など、無水リン酸水素カルシウムとしては商品
名無水リン酸水素カルシウムＧＳ（協和化学工業製）な
どとして入手できる。これら賦形剤の配合量は直接圧縮
成形に足る量であればよく、特に限定されないが、通
常、製剤全体の重量に対して３０〜７０（Ｗ／Ｗ）％の
範囲で配合される。

【０００９】本発明で配合される崩壊剤としては、化合
物Ｉ又はその塩に対して比較的不活性で、かつ強力な崩
壊力を有するデンプン誘導体が用いられる。例えば部分
アルファー化デンプン又はヒドロキシプロピルスターチ
が挙げられ、特に部分アルファー化デンプンが直接圧縮
成形性を有する点で好ましい。部分アルファー化デンプ
ンは商品名ＰＣＳ^R（旭化成工業製）など、ヒドロキシ
プロピルスターチは商品名ＨＰＳ^R（フロイント産業
製）などとして入手できる。これら崩壊剤の好ましい配
合量は、ヒト消化管中での速やかな崩壊を促し、バイオ
アベイラビリティを確保する観点から、製剤全体の重量
に対して、好ましくは５〜３０（Ｗ／Ｗ）％、より好ま
しくは１０〜２０（Ｗ／Ｗ）％である。

【００１０】本発明においては、さらに所望により薬学
的に許容される添加剤を配合することができ、例えば滑
沢剤が挙げられる。滑沢剤としては、化合物Ｉ又はその
塩に対して比較的不活性であるステアリン酸金属塩が好
ましく、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリ
ン酸カルシウムが挙げられる。その他、タルクなどを併
用して配合することができる。

【００１１】本発明の固形製剤は、化合物Ｉ又はその塩
の胃酸による分解を回避してバイオアベイラビリティの
低下を防ぐために、腸溶性コーティング剤によりコーテ
ィングを施し、腸溶性固形製剤とすることが好ましい。
本発明で配合される腸溶性コーティング剤は、化合物Ｉ
又はその塩に対して比較的不活性なメタアクリル酸共重
合体が好ましい。メタアクリル酸共重合体としては、メ
タアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体又はメタ
アクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が挙げられる。
メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体は、商
品名オイドラギット^RＬ１００（レーム・ファーマ社
製）として、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合
体は商品名オイドラギット^RＬ３０Ｄ−５５（レーム・
ファーマ社製）として入手できる。その他、腸溶性コー
ティング剤に併用して配合される添加剤としては、可塑
剤としてクエン酸トリエチル、プロピレングリコール、
トリアセチンなど、付着防止剤としてタルクなど、白色
顔料として酸化チタンなどが挙げられる。

【００１２】本発明の固形製剤は、水或はエタノールな
どの有機溶媒による造粒を経ずに、混合粉末を直接圧縮
成形することにより製造される。剤形は、錠剤が最も簡
便でかつ所望により容易にコーティングを施すことがで
きるため好ましい。また、プレート状に直接圧縮成形
し、これを適宜粗粉砕することにより顆粒剤とすること
もできる。

【００１３】以下に、実施例、対照例及び試験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。

【実施例】

実施例１〜４ 一般式ＩにおいてＲ＝Ｈ、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈで表
される９−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニル−４−メトキシ−２，３−シクロヘプテノピリジン
のナトリウム塩（以下化合物Ｉaと呼ぶ）を用い、表１
に示す成分及び分量に従い、各成分をＶ形混合機（パウ
レック製）で均一に混合した後、粉末強制供給装置付ロ
ータリー式打錠機（畑鉄工所製）を用いて直接圧縮法に
より、化合物Ｉaとして２０ｍｇ又は３０ｍｇを含有す
る１錠重量１７０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠を打錠し
た。

【００１４】

【表１】

【００１５】実施例５ 実施例２において、スプレードライ乳糖の代わりに造粒
乳糖（ダイラクトーズ^R）を用いた以外は、同様に操作
して素錠を得た。 実施例６ 実施例２において、スプレードライ乳糖の代わりに無水
乳糖（ファーマトーズ^RＤＣＬ２１）を用いた以外は、
同様に操作して素錠を得た。 実施例７ 実施例２において、スプレードライ乳糖の代わりにリン
酸水素カルシウム（リン酸水素カルシウムＦＦ−１０
０）を用いた以外は、同様に操作して素錠を得た。

【００１６】実施例８ 実施例２において、スプレードライ乳糖の代わりに無水
リン酸水素カルシウム（無水リン酸水素カルシウムＧ
Ｓ）を用いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 実施例９ 実施例２において、部分アルファー化デンプンの代わり
にヒドロキシプロピルスターチ（ＨＰＳ^R）を用いた以
外は、同様に操作して素錠を得た。 実施例１０ 実施例２において、ステアリン酸マグネシウムの代わり
にステアリン酸カルシウムを用いた以外は、同様に操作
して素錠を得た。

【００１７】対照例１ ［酸化マグネシウムの削除］実施例２において、酸化マ
グネシウムを除き、代わりにスプレードライ乳糖を増量
させたほかは、同様に操作して素錠を得た。 対照例２ ［賦形剤の変更］実施例２において、スプレードライ乳
糖の代わりに結晶乳糖（ファーマトーズ^R２００Ｍ）を
用いた以外は、同様に操作した。しかし、得られた素錠
は極めて脆弱でその後の試験に耐えるだけの強度を持っ
ていなかった。 対照例３ ［セルロース系崩壊剤の配合］実施例２において、部分
アルファー化デンプンの代わりに低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を用いた以外は、同様
に操作して素錠を得た。

【００１８】対照例４〜７ ［造粒溶媒の添加］ 表２に示す成分及び分量に従い、化合物Ｉa、酸化マグ
ネシウム、スプレードライ乳糖及び部分アルファー化デ
ンプンをハイスピードミキサー（深江工業製）に投入
し、均一に混合した後、対照例４はヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ-Ｌ、日本曹達製）のエタノール溶
液、対照例５はヒドロキシプロピルメチルセルロース
（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業製）の水溶液、対照例６及
び対照例７はエタノールのみを添加して造粒した。造粒
後、４０℃で２時間乾燥し、２０メッシュで整粒後、ス
テアリン酸マグネシム及びタルクを加えて混合し、実施
例２と同様に打錠してそれぞれの素錠を得た。

【００１９】

【表２】

【００２０】対照例８ ［従来発明の製剤：特開平４−３６４１２７号公報］下
記に示す成分及び分量のうち、化合物Ｉaにジエタノー
ルアミンを２（Ｗ／Ｖ）％エタノール溶液として添加し
て練合し、４０℃で２時間乾燥後乳鉢中で粉砕し、８０
メッシュで整粒した。これに他の成分を添加してＶ形混
合機で均一に混合し、実施例２と同様に打錠して素錠を
得た。

【００２１】対照例９ ［従来発明の製剤：特開平４−３６４１２７号公報］対
照例８において、マルチトールをマンニトールに代えた
以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１０ ［従来発明の製剤：特開平４−３６４１２７号公報］対
照例８において、マルチトールをラクチトールに代えた
以外は、同様に操作して素錠を得た。

【００２２】実施例１１ 実施例２において、化合物Ｉaの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝Ｈ、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝５−Ｆで表される９
−（５−フルオロベンズイミダゾール−２−イル）スル
フィニル−４−メトキシ−２，３−シクロヘプテノピリ
ジン（以下化合物Ｉbと呼ぶ）を用いた以外は、同様に
操作して素錠を得た。

【００２３】対照例１１ 対照例１において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉbを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１２ 対照例６において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉbを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１３ 対照例８において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉbを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。

【００２４】実施例１２ 実施例２において、化合物Ｉaの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝Ｈ、Ｒ¹＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈで表
される９−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニル−４−（２−メトキシエトキシ）−２，３−シクロ
ヘプテノピリジン（以下化合物Ｉcと呼ぶ）を用いた以
外は、同様に操作して素錠を得た。

【００２５】対照例１４ 対照例１において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉcを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１５ 対照例６において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉcを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１６ 対照例８において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉcを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。

【００２６】実施例１３ 実施例２において、化合物Ｉaの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝３−ＣＨ₃、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈで表される
９−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル−
４−メトキシ−３−メチル−２，３−シクロヘプテノピ
リジン（以下化合物Ｉdと呼ぶ）を用いた以外は、同様
に操作して素錠を得た。

【００２７】対照例１７ 対照例１において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉdを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１８ 対照例６において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉdを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例１９ 対照例８において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉdを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。

【００２８】実施例１４ 実施例２において、化合物Ｉaの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝Ｈ、Ｒ¹＝ＯＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ²＝Ｈで表される９
−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィニル−４
−ベンジルオキシ−２，３−シクロヘプテノピリジン
（以下化合物Ｉeと呼ぶ）を用いた以外は、同様に操作
して素錠を得た。

【００２９】対照例２０ 対照例１において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉeを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例２１ 対照例６において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉeを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。 対照例２２ 対照例８において、化合物Ｉaの代わりに化合物Ｉeを用
いた以外は、同様に操作して素錠を得た。

【００３０】試験例１ ［安定性の評価］実施例１〜１０、対照例１及び対照例
３〜１０で得られた素錠を、４０℃７５％ＲＨ及び６０
℃の保存条件下に各種包装形態で保存し、含量及び外観
の安定性を評価した。対照例２で得られた素錠は脆弱で
容易に破損するため試験に供さなかった。なお、使用し
たＰＴＰの材質は硬質ポリ塩化ビニルである。含量は、
素錠からエタノールで抽出した後、内標準物質を加え、
下記に示す条件の液体クロマトグラフ法により定量し、
開始時の含量に対する残存率（％）を算出した。外観変
化は、分光式色差計（ＴＣ−１３００ＭＫ−II、東京電
色製）により色差を測定し、ΔＥとして評価した。な
お、ΔＥが大きいほど、開始時と比較して着色変化が著
しいことを示している。含量残存率及び色差の測定結果
を表３及び表４に示した。

【００３１】［液体クロマトグラフ法の条件］検出器：
紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）（ウォーター
ズ製） カラム：ＹＭＣ−Ａ３０２（ワイエムシィ製） カラム温度：４０℃ 移動相：薄めたトリエチルアミン（１→１００）にリン
酸を加えてｐＨを５．５に調整する。この液５００ｍｌ
にメタノール５００ｍｌを加える。 内標準物質：チモール 注入量：化合物Ｉa及び内標準物質としてそれぞれ０．
８及び４μｇ

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】表３及び表４に示したように、本発明の素
錠は従来発明の素錠（対照例８、９及び１０）と比較
し、含量及び外観共に優れており安定性が向上した。酸
化マグネシウムを除いたことのみ異なる素錠（対照例
１）は、含量及び外観共劣っており安定性が低下した。
特に６０℃ガラス瓶密栓の保存条件において、本発明の
素錠との安定性の差が非常に顕著であった。デンプン系
崩壊剤に代えて、セルロース系崩壊剤を配合したことの
み異なる素錠（対照例３）は、本発明の素錠と比較し、
含量の経時変化はほぼ同等であったが、外観の変化が大
きく安定性は低下した。結合剤を溶液として添加して造
粒したことのみ異なる素錠（対照例４及び５）は、本発
明の素錠と比較し、含量及び外観共に大きく変化してお
り安定性は著しく低下した。結合剤を加えずエタノール
だけで造粒したことのみ異なる素錠（対照例６）は、結
合剤を加えた素錠よりは安定であったものの、本発明の
素錠と比較し、含量及び外観共に劣っており安定性が低
下した。結合剤を加えずエタノールだけで造粒し、さら
に酸化マグネシウムを除いた素錠（対照例７）は、本発
明の素錠と比較し、含量及び外観共変化が大きく安定性
は低下した。

【００３５】試験例２ ［打錠性の評価１］実施例１〜１０及び本発明と異なる
賦形剤を配合している対照例８〜１０（従来発明）につ
いて、１杵あたり約１０００錠打錠後に、上杵及び下杵
の表面を観察した。観察結果の評価を表５に示した。

【００３６】

【表５】

【００３７】表５に示したように、本発明の素錠を打錠
した場合には、杵への粉末の固着（スティッキング）は
ほとんど認められなかった。但し、実施例４は、３０ｍ
ｇ錠で主薬含量が多いため、他の２０ｍｇ錠の実施例と
比較して僅かに粉末の固着が認められた。一方、従来発
明の２０ｍｇ錠（対照例８〜１０）を打錠した場合に
は、顕著なスティッキングが認められた。

【００３８】試験例３ ［製造性の評価２］試験例２において、各実施例及び対
照例の１杵あたり約１０００錠打錠終了時の素錠を採取
し、素錠表面の肌荒れの状態を表面粗さ形状測定機（サ
ーフコム５７５Ａ、東京精密製）で測定し、中心線平均
粗さ（Ｒａ）で表した。なお、中心線平均粗さ（Ｒａ）
とは、微小な測定端子を素錠の表面の中心線に沿って端
から端まで接触させて、図１のような表面の凹凸を測定
し、その結果をもとに式１より計算した値である。Ｌは
測定した長さ、ｆ（ｘ）は波形の近似式である。Ｒａが
小さいほど素錠表面は滑らかであり、大きいほど表面が
粗いことを示している。Ｒａの測定結果を表６に示し
た。

【式１】

【００３９】

【表６】 スティッキングが発生すれば、杵表面が粗面となり、打
錠される素錠の表面も肌荒れしてくる。表６に示したよ
うに、本発明の素錠は、従来発明の素錠と比較し、Ｒａ
が顕著に小さく表面が滑らかであった。この点からも本
発明の素錠打錠時のスティッキングの程度は、従来発明
の素錠打錠時に比較し明らかに軽微であった。

【００４０】試験例４ ［安定性の評価］実施例１１〜１４及び対照例１１〜２
２で得られた素錠を、４０℃７５％ＲＨにＰＴＰ包装品
として１箇月保存し、含量及び外観の安定性を評価し
た。なお、使用したＰＴＰの材質は硬質ポリ塩化ビニル
である。含量は、素錠からエタノールで抽出した後、試
験例１と同様の液体クロマトグラフ法の条件で絶対検量
線法（ピーク面積）により定量し、開始時の含量に対す
る残存率（％）を算出した。外観変化は、分光式色差計
（ＴＣ−１３００ＭＫ−II、東京電色製）により色差を
測定しΔＥとして評価した。含量残存率及び色差の測定
結果を表７に示した。

【００４１】

【表７】

【００４２】表７に示したように本発明の素錠は、従来
発明の素錠（対照例１３、１６、１９及び２２）と同等
の含量安定性及びより優れた外観安定性を有していた．
酸化マグネシウムを除いたことのみ異なる素錠（対照例
１１、１４、１７及び２０）及び溶媒で造粒した素錠
（対照例１２、１５、１８及び２１）は本発明の素錠と
比較して、含量及び外観共安定性が低下した。

【００４３】実施例１５ ［腸溶錠］実施例２で得られた素錠に対して、下記コー
ティング液処方により、ドリアコーター（パウレック
製）を用いて腸溶性コーティングを施し、１錠１８２ｍ
ｇの腸溶錠を得た。 ［コーティング液処方］ オイドラギット^RＬ１００ ７０ｇ クエン酸トリエチル １０ｇ （シトロフレックス^R２（ＳＣ−６０）、ファイザー製） 酸化チタン １０ｇ タルク １０ｇ エタノール ９５０ｍｌ 水 ５０ｍｌ

【００４４】実施例１６ 実施例４で得られた素錠に対し、実施例１５と同様に操
作して腸溶錠を得た。 実施例１７ 実施例２で得られた素錠に対して、下記コーティング液
処方により、ドリアコーターを用いて腸溶性コーティン
グを施し、１錠１８２ｍｇの腸溶錠を得た。 ［コーティング液処方］ オイドラギット^RＬ３０Ｄ−５５ １０００ｇ（固形分３００ｇ） クエン酸トリエチル ４３ｇ 酸化チタン ３０ｇ タルク ３０ｇ 水 １０００ｍｌ

【００４５】対照例２３ ［酸化マグネシウムの削除］対照例１で得られた素錠に
対して、実施例１５と同様に操作して、腸溶錠を得た。 対照例２４ ［従来発明の腸溶錠：特開平４−３６４４１２７号公
報］対照例８で得られた素錠に対して、実施例１５と同
様に操作して、腸溶錠を得た。

【００４６】対照例２５ ［酸化マグネシウムの削除及びセルロース系腸溶性コー
ティング剤の配合］対照例１で得られた素錠に対して、
下記コーティング液処方により、ドリアコーターを用い
て腸溶性コーティングを施し、１錠１８２ｍｇの腸溶錠
を得た。 ［コーティング液処方］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ７０ｇ クエン酸トリエチル １０ｇ 酸化チタン １０ｇ タルク １０ｇ エタノール ９５０ｍｌ 水 ５０ｍｌ

【００４７】試験例５ ［安定性の評価］実施例１５〜１７及び対照例２３〜２
５で得られた腸溶錠を、４０℃７５％ＲＨ及び６０℃の
保存条件下に各種包装形態で保存し、含量及び外観の安
定性を試験例１と同様にして評価した。なお、使用した
ＰＴＰの材質は硬質ポリ塩化ビニルである。結果を表８
及び表９に示した。

【００４８】

【表８】

【００４９】

【表９】 表８及び表９に示したように、本発明の腸溶錠は従来発
明の腸溶錠（対照例２４）と比較し、含量及び外観共さ
らに安定性が向上した。酸化マグネシウムを除いたこと
のみ異なる腸溶錠（対照例２３）は、含量及び外観の安
定性共低下した。酸化マグネシウムを除き、かつセルロ
ース系の腸溶性コーティング剤でコーティングした腸溶
錠（対照例２５）は、含量及び外観の安定性共顕著に低
下した。

【００５０】

【発明の効果】本発明の固形製剤は、実用的な生産にお
いて製造性に優れ、かつ苛酷条件下においても含量及び
外観共変化は少なく安定である。

【図面の簡単な説明】

【図１】表面粗さ形状測定機により測定した素錠表面の
凹凸を示すグラフである。

【符号の説明】

Ｒａ 中心線平均粗さ Ｌ 測定した長さ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｊ Ｂ 47/26 Ｂ 47/36 Ｚ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 221:04 235:28）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ¹は水素
   原子、低級アルコキシ基又は置換低級アルコキシ基、Ｒ
   ²は水素原子又はハロゲン原子を示す］で表されるシク
   ロヘプテノピリジン誘導体又はその塩に、安定化剤とし
   て酸化マグネシウム、賦形剤としてスプレードライ乳
   糖、造粒乳糖、無水乳糖、リン酸水素カルシウム又は無
   水リン酸水素カルシウム、崩壊剤としてデンプン誘導体
   を配合し、さらに所望によりその他の薬学的に許容され
   る添加剤を配合した後、造粒溶媒を用いずに成形されて
   なる新規抗潰瘍剤含有固形製剤。
2. 【請求項２】 酸化マグネシウムの配合量が、シクロヘ
   プテノピリジン誘導体又はその塩１重量部に対し、０．
   ３〜３重量部である請求項１に記載の固形製剤。
3. 【請求項３】 デンプン誘導体が部分アルファー化デン
   プン又はヒドロキシプロピルスターチであり、その配合
   量が製剤全体の重量に対して５〜３０（Ｗ／Ｗ）％であ
   る請求項１又は請求項２に記載の固形製剤。
4. 【請求項４】 請求項１〜請求項４のいずれかの項に記
   載の固形製剤が、さらに腸溶性コーティング剤でコーテ
   ィングされることを特徴とする新規抗潰瘍剤含有腸溶性
   固形製剤。
5. 【請求項５】 腸溶性コーティング剤がメタアクリル酸
   共重合体である請求項４に記載の腸溶性固形製剤。