JPH08208645A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＴＸＡ₂ あるいはＬＴＤ₄ の関与する疾患に
有用であって、脳梗塞治療剤、気管支喘息治療剤あるい
はアレルギー疾患治療剤として用いることができる。 【解決手段】 アルキレン基（あるいは−ＮＨＣＯ−、
または−ＣＯＮＨ−）、フェニレン基そしてアルキレン
基からなる連結基を介して、酸性基または酸性基の誘導
体と複素環基とを有するベンゾフラン基（あるいはフェ
ニル基）が連結した新規なキノリン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なキノリン誘
導体に関する。本発明は特に、ＴＸＡ₂ 合成酵素阻害作
用およびＬＴＤ₄ 拮抗作用を有する新規な抗アレルギー
剤として有効なキノリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸代謝物であるプロスタグラ
ンジン（ＰＧ）、トロンボキサン（ＴＸ）あるいはロイ
コトリエン（ＬＴ）は、多種多様な生理、病理および薬
理作用を持ち、種々の疾患に関わっていることが知られ
ている。

【０００３】このうち、トロンボキサンの類縁体である
ＴＸＡ₂ は、強力な血小板凝集物質であると同時に強力
な平滑筋収縮物質であることが知られている。従って、
公知のＴＸＡ₂ 合成酵素阻害剤である（Ｅ）−３−［ｐ
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］
プロペン酸（一般名：オザグレル）及びそのナトリウム
塩は、気管支喘息治療剤または脳血栓症治療剤として有
用であることが知られている（特開昭５５−３１３号公
報）。オザグレルは、下記の化学構造を持ち、その構造
上の特徴として、イミダゾール構造と酸性基（カルボキ
シル）を有することが挙げられる。同様の特徴を有する
ＴＸＡ₂ 合成酵素阻害作用を有する物質としては、オザ
グレル以外にも、１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボ
ン酸（国際特許公開９３／２００６５号明細書に記
載）、そして（Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−
１−イル］プロパン酸（J. Med. Chem. 1986, 29, p342
に記載）が知られている。

【０００４】

【化９】

【０００５】ロイコトリエンにも種々の類縁体がある。
類縁体のうち、ＬＴＤ₄ は、気管支収縮を起こし、粘液
分泌を亢進させ、また血管透過性を亢進させる作用を有
することが知られている。このため、ＬＴＤ₄ 拮抗作用
を有する８−［ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイ
ル］アミノ−２−（テトラゾール−５−イル）−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン（一般名：プランルカス
ト）は抗アレルギー剤として有用であることが報告され
ている（特開昭６１−５０９７７号公報）。このプラン
ルカストは下記の化学構造を持ち、その構造上の特徴
は、アリールアルキルオキシフェニル構造および酸性基
（テトラゾール）を有することである。同様の特徴を有
する化合物としては、５−［２−［４−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）フェニルオキシメチル］フェニル
メチル］テトラゾール（米国特許第４９２０１３１号明
細書に記載）、キノリン−２−イルメトキシフェニルア
ルカン酸誘導体（欧州特許公開３４９０６２号、３３９
４１６号および３４４５１９号各明細書に記載）、そし
て置換基として酸性基を有する１−（キノリン−２−イ
ルメトキシフェニルメチル）インドール（特開平５−３
４５７７８号公報に記載）が知られている。しかしなが
ら、オザグレルおよびプランルカストの双方の薬理作用
（ＴＸＡ₂ 合成酵素阻害作用およびＬＴＤ₄ 拮抗作用）
を共に有する化合物については、知られていない。

【０００６】

【化１０】

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＴＸ
Ａ₂ 合成酵素阻害作用およびＬＴＤ₄ 拮抗作用を有する
新規な化合物を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、抗アレルギ
ー剤に関する研究を進めていたところ、下記式（Ｉ）〜
（IV）で表わされるキノリン誘導体がいずれも、ＴＸＡ
₂ 合成酵素阻害作用およびＬＴＤ₄ 拮抗作用を共に有す
ることを見出し、本発明を完成した。

【０００９】

【化１１】

【００１０】（Ａ¹ は、−ＣＯ₂ Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯ
ＮＨＳＯ₂ Ｒ¹²、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＯＲ¹⁵、テトラ
ゾリルまたは置換テトラゾリルであって、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それぞれ水素原子、アルキルまたは
アルカリ金属であり、Ｒ¹²は、水素原子、アルキル、ハ
ロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、そして
置換テトラゾリルの置換基は、アルキル、カルボキシア
ルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルである；Ｌ
¹¹は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレン
である；Ｘ¹ は、含窒素複素環基である；Ｌ¹²は、単結
合または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｌ
¹³は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレン
である；Ｙ¹ は、酸素原子または硫黄原子である；Ｌ¹⁴
は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレンで
ある；そして、破線と実線とからなる二本線は、単結合
または二重結合を意味する）

【００１１】

【化１２】

【００１２】（Ａ² は、−ＣＯ₂ Ｒ²¹、−ＣＮ、−ＣＯ
ＮＨＳＯ₂ Ｒ²²、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＯＲ²⁵、テトラ
ゾリルまたは置換テトラゾリルであって、Ｒ²¹、Ｒ²³、
Ｒ²⁴およびＲ²⁵は、それぞれ水素原子、アルキルまたは
アルカリ金属であり、Ｒ²²は、水素原子、アルキル、ハ
ロアルキル、アリールまたはアラルキルであり、そして
置換テトラゾリルの置換基は、アルキル、カルボキシア
ルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルである；Ｌ
²¹は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレン
である；Ｘ² は、含窒素複素環基である；Ｌ²²は、単結
合または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｌ
²³は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレン
である；Ｙ² は、酸素原子または硫黄原子である；そし
て、Ｌ²⁴は単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキ
レンである）

【００１３】

【化１３】

【００１４】（Ａ³ は、−ＣＯ₂ Ｒ³¹、−ＣＮ、−ＣＯ
ＮＨＳＯ₂ Ｒ³²、−ＣＯＮＲ³³Ｒ³⁴、−ＯＲ³⁵、テトラ
ゾリルまたは置換テトラゾリルであって、Ｒ³¹、Ｒ³³、
Ｒ³⁴およびＲ³⁵は、それぞれ水素原子、アルキル、カル
ボキシアルキルまたはアルカリ金属であり、Ｒ³²は、水
素原子、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルであり、そして置換テトラゾリルの置換基は、ア
ルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニ
ルアルキルである；Ｌ³¹は、単結合または炭素原子数が
１乃至６のアルキレンである；Ｘ³ は、含窒素複素環基
である；Ｌ³²は、単結合または炭素原子数が１乃至６の
アルキレンである；Ｌ³³は、単結合または炭素原子数が
１乃至６のアルキレンである；Ｙ³ は、酸素原子または
硫黄原子である；そしてＬ³⁴は単結合または炭素原子数
が１乃至６のアルキレンである）

【００１５】

【化１４】

【００１６】（Ａ⁴ は、−ＣＯ₂ Ｒ⁴¹、−ＣＮ、−ＣＯ
ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴²、−ＣＯＮＲ⁴³Ｒ⁴⁴、−ＯＲ⁴⁵、テトラ
ゾリルまたは置換テトラゾリルであって、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴³、
Ｒ⁴⁴およびＲ⁴⁵は、それぞれ水素原子、アルキル、カル
ボキシアルキルまたはアルカリ金属であり、Ｒ⁴²は、水
素原子、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルであり、そして置換テトラゾリルの置換基は、ア
ルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニ
ルアルキルである；Ｌ⁴¹は、単結合または炭素原子数が
１乃至６のアルキレンである；Ｘ⁴ は、含窒素複素環基
である；Ｌ⁴²は、−ＣＯＮＨ−もしくは−ＮＨＣＯ−で
ある；Ｌ⁴³は、単結合または炭素原子数が１乃至６のア
ルキレンである；Ｙ⁴ は、酸素原子または硫黄原子であ
る；そしてＬ⁴⁴は単結合または炭素原子数が１乃至６の
アルキレンである）

【００１７】以下、式（Ｉ）〜（IV）について詳細に説
明する。式（Ｉ）において、Ａ¹ は酸性基または酸性基
の誘導体であって、具体的には−ＣＯ₂ Ｒ¹¹、−ＣＮ、
−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ¹²、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＯＲ¹⁵、
テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。−ＣＯ₂
Ｒ¹¹およびテトラゾリルが好ましく、−ＣＯ₂ Ｒ¹¹が特
に好ましい。上記Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は、それ
ぞれ水素原子、アルキルまたはアルカリ金属である。上
記Ｒ¹²は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリー
ルまたはアラルキルである。上記置換テトラゾリルの置
換基は、アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキ
シカルボニルアルキルである。上記アルキルおよびアル
コキシの炭素原子数は、好ましくは１乃至６である。ア
ルキルの例には、メチル、エチルおよびプロピルが含ま
れる。アルカリ金属の例には、ナトリウムおよびカリウ
ムが含まれる。上記ハロアルキルの炭素原子数は、好ま
しくは１乃至６である。ハロアルキルの例には、クロロ
メチル、クロロエチルおよびフルオロエチルが含まれ
る。上記アリールの例には、フェニルおよびナフチルが
含まれる。上記アラルキルの例には、ベンジル、フェネ
チルおよびベンズヒドリルが含まれる。上記カルボキシ
アルキルの炭素原子数は、好ましくは２乃至７である。
カルボキシアルキルの例には、カルボキシエチルが含ま
れる。上記アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシ
部分とアルキル部分の炭素原子数は、好ましくはそれぞ
れ１乃至６である。アルコキシカルボニルアルキルの例
には、エトキシカルボニルエチルが含まれる。

【００１８】式（Ｉ）において、Ｌ¹¹は、単結合または
炭素原子数が１乃至６のアルキレンである。単結合また
は炭素原子数が１乃至３のアルキレンが好ましく、メチ
レンとエチレンが特に好ましい。Ｌ¹¹は、ベンゾ［ｂ］
フラン環の３位、４位、５位または６位、あるいは２，
３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン環の２位、３位、４
位、５位または６位に結合することができる。Ｌ¹¹は、
上記の環の５位に結合することが特に好ましい。Ｘ¹
は、含窒素複素環基である。含窒素複素環は、好ましく
は、３員乃至７員環、さらに好ましくは５員または６員
環である。複素環に含まれる窒素原子数は１乃至３であ
ることが好ましい。また、複素環を構成する原子は、窒
素原子と炭素原子のみからなることが好ましい。さら
に、複素環は、不飽和であって芳香族性を有しているこ
とが好ましい。複素環は、置換基を有していてもよい。
置換基の例には、アルキルが含まれる。アルキルの炭素
原子数は、好ましくは１乃至６である。アルキルの例に
は、メチルおよびエチルが含まれる。含窒素複素環基の
例としては、イミダゾリル及びピリジルを挙げることが
できる。イミダゾリル、特にイミダゾール−１−イルが
好ましい。式（Ｉ）において、Ｌ¹²は、単結合または炭
素原子数が１乃至６のアルキレンである。単結合または
炭素原子数が１乃至４のアルキレンが好ましく、炭素原
子数が１乃至３のアルキレンが特に好ましい。Ｌ¹³は、
単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレンであ
る。単結合またはメチレンが好ましく、単結合が特に好
ましい。Ｌ¹²およびＬ¹³は、介在するベンゼン環に対し
て、オルト、メタおよびパラのいずれの位置で結合して
もよい。Ｙ¹ は、酸素原子または硫黄原子である。酸素
原子が好ましい。Ｌ¹⁴は、単結合または炭素原子数が１
乃至６のアルキレンである。炭素原子数が１乃至３のア
ルキレンが好ましく、メチレンまたはエチレンであるこ
とが特に好ましい。Ｌ¹⁴は、キノリン環の２位に結合す
ることが好ましい。式（Ｉ）において、破線と実線とか
らなる二本線は、単結合または二重結合を意味する。二
重結合であること、すなわち、式（Ｉ）で示される酸素
原子を含む縮合環がベンゾ［ｂ］フラン環であることが
好ましい。特に好ましいキノリン誘導体を下記式（Ｉ−
ａ）で示す。

【００１９】

【化１５】

【００２０】式中、Ａ¹ 及びＸ¹ は、式（Ｉ）と同じ意
味を持つ。「ｌ」は１または２である。ｍは１、２また
は３である。ｎは１または２である。

【００２１】式（II）において、Ａ² は酸性基または酸
性基の誘導体であって、具体的には−ＣＯ₂ Ｒ²¹、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ²²、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＯＲ
²⁵、テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。−Ｃ
Ｏ₂ Ｒ²¹およびテトラゾリルが好ましく、−ＣＯ₂ Ｒ²¹
が特に好ましい。上記Ｒ²¹、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は、
それぞれ水素原子、アルキルまたはアルカリ金属であ
る。上記Ｒ²²は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、
アリールまたはアラルキルである。上記置換テトラゾリ
ルの置換基は、アルキル、カルボキシアルキルまたはア
ルコキシカルボニルアルキルである。上記アルキルの炭
素原子数は、好ましくは１乃至６である。アルキルの例
には、メチル、エチルおよびプロピルが含まれる。アル
カリ金属の例には、ナトリウムおよびカリウムが含まれ
る。上記ハロアルキルの炭素原子数は、好ましくは１乃
至６である。ハロアルキルの例には、クロロメチル、ク
ロロエチルおよびフルオロエチルが含まれる。上記アリ
ールの例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。上
記アラルキルの例には、ベンジル、フェネチルおよびベ
ンズヒドリルが含まれる。上記カルボキシアルキルの炭
素原子数は、好ましくは２乃至７である。カルボキシア
ルキルの例には、カルボキシエチルが含まれる。上記ア
ルコキシカルボニルアルキルのアルコキシ部分とアルキ
ル部分の炭素原子数は、好ましくはそれぞれ１乃至６で
ある。アルコキシカルボニルアルキルの例には、エトキ
シカルボニルエチルが含まれる。

【００２２】式（II）において、Ｌ²¹は、単結合または
炭素原子数が１乃至３のアルキレンである。炭素原子数
が１乃至２のアルキレンが特に好ましい。Ｌ²¹は、ベン
ゼン環の３位、４位、５位または６位に結合することが
できる。Ｌ²¹は、４位に結合することが特に好ましい。
Ｘ² は、含窒素複素環基である。含窒素複素環は、好ま
しくは、３員乃至７員環、さらに好ましくは５員または
６員環である。複素環に含まれる窒素原子数は１乃至３
であることが好ましい。また、複素環を構成する原子
は、窒素原子と炭素原子のみからなることが好ましい。
さらに、複素環は、不飽和であって芳香族性を有してい
ることが好ましい。複素環は、置換基を有していてもよ
い。置換基の例には、アルキルが含まれる。アルキルの
炭素原子数は、好ましくは１乃至６である。アルキルの
例には、メチルおよびエチルが含まれる。含窒素複素環
基の例としては、イミダゾリル及びピリジルを挙げるこ
とができる。イミダゾリル、特にイミダゾール−１−イ
ルが好ましい。式（II）において、Ｌ²²は、単結合また
は炭素原子数が１乃至４のアルキレンである。炭素原子
数が１乃至３のアルキレンが特に好ましい。Ｌ²³は、単
結合またはメチレンである。単結合が好ましい。Ｌ²²及
びＬ²³は、介在するベンゼン環に対して、オルト、メタ
およびパラのいずれの位置で結合してもよい。Ｙ² は、
酸素原子または硫黄原子である。酸素原子が好ましい。
Ｌ²⁴は、単結合または炭素原子数が１乃至３のアルキレ
ンである。メチレンまたはエチレンでであることが特に
好ましい。Ｌ²⁴は、キノリン環の２位に結合することが
好ましい。式（II）において、−ＣＨ＝ＣＨＡ² で表わ
される部分構造は、トランス型であっても、シス型であ
ってもよい。特に好ましいキノリン誘導体を下記式（II
−ａ）で示す。

【００２３】

【化１６】

【００２４】式中、Ａ² 及びＸ² は、式（II）と同じ意
味を持つ。「ｌ」は１または２である。ｍは１、２また
は３である。ｎは１または２である。

【００２５】式（III)において、Ａ³ は酸性基または酸
性基の誘導体であって、具体的には−ＣＯ₂ Ｒ³¹、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ³²、−ＣＯＮＲ³³Ｒ³⁴、−ＯＲ
³⁵、テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。−Ｏ
Ｒ³⁵、−ＣＯ₂ Ｒ³¹およびテトラゾリルが好ましく、−
ＣＯ₂ Ｒ³¹が特に好ましい。Ａ³ は、ベンゼン環の任意
の位置に結合することができる。Ａ³ は、下記Ｌ³²に隣
接する位置に結合することが特に好ましい。上記Ｒ³¹、
Ｒ³³、Ｒ³⁴およびＲ³⁵は、それぞれ水素原子、アルキ
ル、カルボキシアルキルまたはアルカリ金属である。上
記Ｒ³²は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリー
ルまたはアラルキルである。上記置換テトラゾリルの置
換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシ
カルボニルアルキルである。上記アルキルの炭素原子数
は、好ましくは１乃至６である。アルキルの例には、メ
チル、エチルおよびプロピルが含まれる。アルカリ金属
の例には、ナトリウムおよびカリウムが含まれる。上記
ハロアルキルの炭素原子数は、好ましくは１乃至６であ
る。ハロアルキルの例には、クロロメチル、クロロエチ
ルおよびフルオロエチルが含まれる。上記アリールの例
には、フェニル及びナフチルが含まれる。上記アラルキ
ルの例には、ベンジル、フェネチルおよびベンズヒドリ
ルが含まれる。上記カルボキシアルキルの炭素原子数
は、好ましくは２乃至７である。カルボキシアルキルの
例には、カルボキシメチルとカルボキシエチルが含まれ
る。上記アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシ部
分とアルキル部分の炭素原子数は、好ましくはそれぞれ
１乃至６である。アルコキシカルボニルアルキルの例に
は、エトキシカルボニルエチルが含まれる。

【００２６】式（III)において、Ｌ³¹は、単結合または
炭素原子数が１乃至３のアルキレンである。炭素原子数
が１乃至２のアルキレンが特に好ましい。Ｌ³¹は、ベン
ゼン環の任意の位置に結合することができる。Ｌ³¹は、
４位（Ａ³ の結合位置を１位とする）に結合することが
特に好ましい。Ｘ³ は、含窒素複素環基である。含窒素
複素環は、好ましくは、３員乃至７員環、さらに好まし
くは５員または６員環である。複素環に含まれる窒素原
子数は１乃至３であることが好ましい。また、複素環を
構成する原子は、窒素原子と炭素原子のみからなること
が好ましい。さらに、複素環は、不飽和であって芳香族
性を有していることが好ましい。複素環は、置換基を有
していてもよい。置換基の例には、アルキルが含まれ
る。アルキルの炭素原子数は、好ましくは１乃至６であ
る。アルキルの例には、メチルおよびエチルが含まれ
る。含窒素複素環基の例としては、イミダゾリル及びピ
リジルを挙げることができる。イミダゾリル、特にイミ
ダゾール−１−イルが好ましい。式（III)において、Ｌ
³²は、単結合または炭素原子数が１乃至４のアルキレン
である。炭素原子数が１乃至３のアルキレンが特に好ま
しい。Ｌ³³は、単結合またはメチレンである。単結合が
好ましい。Ｌ³²及びＬ³³は、介在するベンゼン環に対し
て、オルト、メタおよびパラのいずれの位置で結合して
もよい。Ｙ³ は、酸素原子または硫黄原子である。酸素
原子が好ましい。Ｌ³⁴は、単結合または炭素原子数が１
乃至３のアルキレンである。メチレンまたはエチレンで
であることが特に好ましい。Ｌ³⁴は、キノリン環の２位
に結合することが好ましい。特に好ましいキノリン誘導
体を下記式(III−ａ）で示す。

【００２７】

【化１７】

【００２８】式中、Ａ³ 及びＸ³ は、式（III)と同じ意
味を持つ。「ｌ」は１または２である。ｍは１、２また
は３である。ｎは１または２である。また、ベンゼン環
に付いた−（ＣＨ₂ ）_n Ｏ−と−（ＣＨ₂ ）ｍ−との位
置関係は、メタ（ｍ）あるいはパラ（ｐ）の位置関係に
あることが好ましい。

【００２９】式（IV）において、Ａ⁴ は酸性基または酸
性基の誘導体であって、具体的には−ＣＯ₂ Ｒ⁴¹、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ⁴²、−ＣＯＮＲ⁴³Ｒ⁴⁴、−ＯＲ
⁴⁵、テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。−Ｃ
Ｏ₂ Ｒ⁴¹、−ＯＲ⁴⁵およびテトラゾリルが好ましく、−
ＯＲ⁴⁵が特に好ましい。Ａ⁴ は、ベンゼン環の任意の位
置に結合することができるが、下記Ｌ⁴²に隣接する位
置、あるいはその次の位置に結合することが特に好まし
い。上記Ｒ⁴¹、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴およびＲ⁴⁵は、それぞれ独立
に水素原子、アルキル、カルボキシアルキルまたはアル
カリ金属である。Ｒ⁴²は、水素原子、アルキル、ハロア
ルキル、アリールまたはアラルキルである。上記置換テ
トラゾリルの置換基はアルキル、カルボキシアルキルま
たはアルコキシカルボニルアルキルである。上記アルキ
ルの炭素原子数は、好ましくは１乃至６である。アルキ
ルの例には、メチル、エチルおよびプロピルが含まれ
る。アルカリ金属の例には、ナトリウムおよびカリウム
が含まれる。上記ハロアルキルの炭素原子数は、好まし
くは１乃至６である。ハロアルキルの例には、クロロメ
チル、クロロエチルおよびフルオロエチルが含まれる。
上記アリールの例には、フェニルおよびナフチルが含ま
れる。上記アラルキルの例には、ベンジル、フェネチル
およびベンズヒドリルが含まれる。上記カルボキシアル
キルの炭素原子数は、好ましくは２乃至７である。カル
ボキシアルキルの例には、カルボキシメチル及びカルボ
キシエチルが含まれる。上記アルコキシカルボニルアル
キルのアルコキシ部分とアルキル部分の炭素原子数は、
好ましくはそれぞれ１乃至６である。アルコキシカルボ
ニルアルキルの例には、エトキシカルボニルエチルが含
まれる。

【００３０】式（IV）において、Ｌ⁴¹は、単結合または
炭素原子数が１乃至３のアルキレンである。炭素原子数
が１乃至２のアルキレンが特に好ましい。Ｌ⁴¹は、ベン
ゼン環の任意の位置に結合することができる。Ｌ⁴¹は、
４位もしくは５位（Ａ⁴ の結合位置を１位とする）に結
合することが特に好ましい。Ｘ⁴ は、含窒素複素環基で
ある。含窒素複素環は、好ましくは、３員乃至７員環、
さらに好ましくは５員または６員環である。複素環に含
まれる窒素原子数は１乃至３であることが好ましい。ま
た、複素環を構成する原子は、窒素原子と炭素原子のみ
からなることが好ましい。さらに、複素環は、不飽和で
あって芳香族性を有していることが好ましい。複素環
は、置換基を有していてもよい。置換基の例には、アル
キルが含まれる。アルキルの炭素原子数は、好ましくは
１乃至６である。アルキルの例には、メチルおよびエチ
ルが含まれる。含窒素複素環基の例としては、イミダゾ
リル及びピリジルを挙げることができる。イミダゾリ
ル、特にイミダゾール−１−イルが好ましい。式（IV）
において、Ｌ⁴²は、−ＣＯＮＨ−もしくは−ＮＨＣＯ−
でである。Ｌ⁴³は、単結合またはメチレンである。単結
合が好ましい。Ｌ⁴²及びＬ⁴³は、介在するベンゼン環に
対して、オルト、メタおよびパラのいずれの位置で結合
してもよい。Ｙ⁴ は、酸素原子または硫黄原子である。
酸素原子が好ましい。Ｌ⁴⁴は、単結合または炭素原子数
が１乃至３のアルキレンである。メチレンまたはエチレ
ンでであることが特に好ましい。Ｌ⁴⁴は、キノリン環の
２位に結合することが好ましい。特に好ましいキノリン
誘導体を下記式(IV −ａ）で示す。

【００３１】

【化１８】

【００３２】式中、Ａ⁴ 、Ｘ⁴ 、およびＬ⁴²は、式（I
V）と同じ意味を持つ。「ｌ」は１または２である。ｎ
は１または２である。ベンゼン環に付いた−（ＣＨ₂ ）
_n −と−Ｌ⁴²−との位置関係は、メタ（ｍ）の位置関係
にあることが好ましい。

【００３３】なお、上記の各式において、Ｌ¹⁴、Ｌ²⁴、
Ｌ³⁴またはＬ⁴⁴が結合しているキノリン環は、置換基を
有していてもよい。置換基としては、ハロゲン、アルキ
ル及びアルコキシが挙げられる。ハロゲンの例には、塩
素、臭素及びフッ素が含まれる。上記アルキルの炭素原
子数は、好ましくは１乃至６である。アルキルの例に
は、メチル及びエチルが含まれる。上記アルコキシの炭
素原子数は、好ましくは１乃至６である。アルコキシの
例にはメトキシ及びエトキシが含まれる。

【００３４】以上の本発明の化合物の薬理学的に許容さ
れる塩としては、塩酸や酢酸のような酸性塩やアルカリ
金属（例、ナトリウム、カリウム）のような塩基性塩が
挙げられる。以下に、式（Ｉ）〜（IV）で表わされるキ
ノリン誘導体の具体例を示す。

【００３５】（Ｉ−１）５−（イミダゾール−１−イル
メチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボン酸

【００３６】

【化１９】

【００３７】（Ｉ−２）５−（イミダゾール−１−イル
メチル）−７−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボン酸

【００３８】

【化２０】

【００３９】（Ｉ−３）５−（イミダゾール−１−イル
メチル）−７−［２−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボン酸

【００４０】

【化２１】

【００４１】（Ｉ−４）５−［５−（イミダゾール−１
−イルメチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル］テトラゾール

【００４２】

【化２２】

【００４３】（Ｉ−５）５−（イミダゾール−１−イル
メチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボン酸エチルエステル

【００４４】

【化２３】

【００４５】（Ｉ−６）５−（イミダゾール−１−イル
メチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボン酸

【００４６】

【化２４】

【００４７】（Ｉ−７）５−［５−（イミダゾール−１
−イルメチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル］−１−メチルテトラゾール・二塩酸塩

【００４８】

【化２５】

【００４９】（Ｉ−８）５−［５−（イミダゾール−１
−イルメチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン
−２−イル］−２−メチルテトラゾール・二塩酸塩

【００５０】

【化２６】

【００５１】（Ｉ−９）５−（イミダゾール−１−イル
メチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボキサミド

【００５２】

【化２７】

【００５３】（Ｉ−１０）Ｎ−［５−（イミダゾール−
１−イルメチル）−７−［４−（キノリン−２−イルメ
チルオキシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−カルボニル］−２−メチルベンゼンスルホンア
ミド

【００５４】

【化２８】

【００５５】（II−１）トランス−３−［４−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニ
ル］プロペン酸

【００５６】

【化２９】

【００５７】（II−２）シス−３−［４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］プ
ロペン酸

【００５８】

【化３０】

【００５９】（II−３）トランス−３−［４−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−２−［４−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニ
ル］プロペン酸

【００６０】

【化３１】

【００６１】（II−４）シス−３−［４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−［４−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］プ
ロペン酸

【００６２】

【化３２】

【００６３】（II−５）トランス−Ｎ−［３−［４−
（イミダゾール−１−イルメチル）−２−［４−（キノ
リン−２−イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］
フェニル］−（Ｅ）−プロペノイル］−２−メチルベン
ゼンスルホンアミド

【００６４】

【化３３】

【００６５】（II−６）トランス−５−［２−［４−
（イミダゾール−１−イルメチル）−２−［４−（キノ
リン−２−イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］
フェニル］エテニル］テトラゾール

【００６６】

【化３４】

【００６７】(III−１）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ］安息香酸

【００６８】

【化３５】

【００６９】(III−２）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸

【００７０】

【化３６】

【００７１】(III−３）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−３−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸

【００７２】

【化３７】

【００７３】（IV−１）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸

【００７４】

【化３８】

【００７５】（IV−２）４−［３−（イミダゾール−１
−イル）プロピル］−２−［２−オキソ−２−［３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルアミノ］
エチル］安息香酸

【００７６】

【化３９】

【００７７】（IV−３）４−［３−（イミダゾール−１
−イル）プロピル］−２−［２−オキソ−２−［３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルアミノ］
エチル］安息香酸メチル・二塩酸塩

【００７８】

【化４０】

【００７９】（IV−４）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸

【００８０】

【化４１】

【００８１】（IV−５）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸

【００８２】

【化４２】

【００８３】（IV−６）４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−３−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸

【００８４】

【化４３】

【００８５】式（Ｉ）で表されるキノリン誘導体は、例
えば、下記の合成経路にて合成することができる。式
（II）、（III)および（IV）で表される化合物も同様の
合成経路で合成できる。

【００８６】

【化４４】

【００８７】本発明のキノリン誘導体およびその塩は、
トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用およびロイコトリ
エンＤ₄ 拮抗作用を共に有する。このため、本発明の化
合物をＴＸＡ₂ あるいはＬＴＤ₄ が関与する疾患の治療
剤あるいは予防剤として使用することができる。本発明
の化合物は、例えば、気管支喘息、アレルギー疾患、腎
炎、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳循障
害の治療剤あるいは予防剤として有用である。

【００８８】本発明の化合物の投与方法は、経口投与で
も非経口投与でもよい。経口投与剤の剤型としては、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤が挙げ
られる。非経口投与の方法としては、粘膜投与、体表投
与、血管投与および組織内投与がある。粘膜投与の場合
は、点眼剤、吸入剤、噴霧剤あるいは座剤として使用す
る。体表投与の場合は、軟膏剤として使用する。血管投
与および組織内投与の場合は、注射剤として使用する。

【００８９】上記経口投与剤の製造は、通常の賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素や希釈剤を用いて行うこ
とができる。賦形剤としては、ブドウ糖や乳糖が一般に
使用される。崩壊剤の例には、澱粉およびカルボキシメ
チルセルロースカルシウムが含まれる。滑沢剤として
は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられ
る。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ゼラチンおよびポリビニルピロリドンが用いられる。非
経口投与製剤も通常の方法で製造できる。例えば、注射
剤の場合、通常の注射用蒸留水、生理食塩水あるいはリ
ンゲル液を用いればよい。本発明の化合物の投与量は、
通常の成人で、注射剤で１日に０．１乃至２００ｍｇ、
経口投与で１日１乃至５００ｍｇである。もちろん、投
与量は、年齢、人種、症状などに応じて増減する。

【００９０】

【実施例】

［合成例１］５−（イミダゾール−１−イルメチル）−
７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニ
ルメチルオキシ］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン
酸エチルエステル（Ｉ−５）、および５−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−７−［４−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］
フラン−２−カルボン酸（Ｉ−１）の合成 （１）５−ジメチルアミノメチル−２−ヒドロキシ−３
−メトキシベンズアルデヒドの合成（反応式は下記） ３５％ホルマリン水溶液（２１．１ｇ、２４６ミリモ
ル）および４０％ジメチルアミン水溶液（２９．５ｇ、
２６２ミリモル）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解
し、Ｏ−バニリン（２５．０ｇ、１６４ミリモル）を加
え、５時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、
残渣にエーテルを加え固体を粉砕した後、粉砕物を濾取
し、エーテルで洗浄した。これを減圧乾燥することによ
り、標題化合物（１）３１．２ｇ（収率９０．９％）を
黄色結晶性粉末として得た。 融点：１１０．０〜１１１．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ= ２．２５（６Ｈ，ｓ） ３．３９（２Ｈ，ｓ） ３．９３（３Ｈ，ｓ） ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ９．９０（１Ｈ，ｓ）

【００９１】

【化４５】

【００９２】（２）２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５
−メチルベンズアルデヒドの合成（反応式は下記） 窒素雰囲気下、上記化合物（１）（３０．９ｇ、１４８
ミリモル）を無水酢酸（１５０ｍＬ) に溶解させ、２４
時間加熱還流した。放冷後、反応溶媒を減圧留去し残渣
に濃塩酸（１５０ｍＬ）を加え、室温で１時間３０分撹
拌すると、反応混合物中にクロロメチル体の結晶が析出
した。この反応混合物にｐ−ジオキサン（１２０ｍｌ）
を加え、６０〜７０℃で加熱溶解した。これに塩化スズ
二水和物（５０．１ｇ、２２２ミリモル）を加え、３０
分間加熱還流した。室温まで放冷後、濃塩酸（６０ｍ
Ｌ）を加え希釈した後、クロロホルム（２００ｍＬ）で
３回抽出した。得られた有機層を、６Ｎ塩酸、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／
１）により精製することによって、標題化合物（２）１
０．２ｇ（収率４１．６％）を黄色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ= ２．３４（３Ｈ，ｓ） ３．９０（３Ｈ，ｓ） ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９５、（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ９．８５（１Ｈ，ｓ） １０．９（１Ｈ，ｓ）

【００９３】

【化４６】

【００９４】（３）７−メトキシ−５−メチル−２−ベ
ンゾフランカルボン酸エチルエステルの合成（反応式は
下記） 上記化合物（２）（９．１８ｇ、５５．２ミリモル）、
ブロモ酢酸エチル（１８．４ｍＬ、１６６ミリモル）お
よび炭酸カリウム（３０．５ｇ、２２１ミリモル）を混
合し、１４０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した
後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル
（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−キサン／酢
酸エチル＝４／１）により精製することによって、標題
化合物（３）２．６３ｇ（収率２０．３％）を白色結晶
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ= １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．４３（３Ｈ，ｓ） ３．９９（３Ｈ，ｓ） ４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．７２（１Ｈ，ｓ） ７．０２（１Ｈ，ｓ） ７．４３（１Ｈ，ｓ）

【００９５】

【化４７】

【００９６】（４）５−ブロモメチル−７−メトキシ−
２−ベンゾ［ｂ］フランカルボン酸エチルエステルの合
成（反応式は下記） 上記化合物（３）（２．６０ｇ、１１．１ミリモル）、
ＮＢＳ（＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、１．９８ｇ、１
１．１ミリモル）、ＡＩＢＮ（＝アゾビスイソブチロニ
トリル、０．１４８ｇ、０．９０２ミリモル）を四塩化
炭素（１００ｍＬ）に懸濁し、６時間加熱還流した。室
温まで冷却後、反応混合物中の不溶物を綿栓濾過により
除去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝５／１）により精製することによって、標題化合物
（４）２．４０ｇ（収率６９．０％）を微黄色結晶性粉
末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ= １．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．０４（３Ｈ，ｓ） ４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５９（２Ｈ，ｓ） ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．４７（１Ｈ，ｓ）

【００９７】

【化４８】

【００９８】（５）５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−７−メトキシ−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボン
酸エチルエステルの合成（反応式は下記） イミダゾール（０．５１９ｇ、７．６３ミリモル）を乾
燥ＤＭＦ（＝ジメチルホルムアミド、２０ｍＬ）に溶解
し、６０％水素化ナトリウム（０．３０５ｇ、７．６３
ミリモル）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。これ
に、上記化合物（４）（２．３９ｇ、７．６３ミリモ
ル）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴
下した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を氷水
（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３
回抽出した。抽出した有機層を、水（１００ｍＬ）で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
にて留去した。残渣を冷凍庫中にて結晶化させ、ｎ−ヘ
キサンを加え、結晶を濾取することにより、標題化合物
（５）１．７６ｇ（収率７６．８％）を白色結晶として
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ= １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９７（３Ｈ，ｓ） ４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．９２（１Ｈ，ｓ） ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．１１（１Ｈ，ｓ） ７．４５（１Ｈ，ｓ） ７．５８（１Ｈ，ｓ）

【００９９】

【化４９】

【０１００】（６）７−ヒドロキシ−５−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボ
ン酸の合成（反応式は下記） 上記化合物（５）（０．０７３ｇ、純度：９６．０％、
０．２３３ミリモル）をクロロベンゼン（１．５ｍＬ）
に加温溶解し、塩化アルミニウム（０．１９０ｇ、１．
４０ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を
減圧留去したのち、残渣に水を加えて溶解させ、酢酸エ
チルで洗浄した。水層を静置し、析出した結晶を濾取
し、水洗後風乾することによって、標題化合物（６）
０．０５０ｇ（収率８３．１％）を白色結晶性粉末とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ= ５．２１（２Ｈ，ｓ） ６．７５（１Ｈ，ｓ） ６．９３（１Ｈ，ｓ） ７．０５（１Ｈ，ｓ） ７．１８（１Ｈ，ｓ） ７．５６（１Ｈ，ｓ） ７．８０（１Ｈ，ｓ） １０．４（１Ｈ，ｂｒｓ）

【０１０１】

【化５０】

【０１０２】（７）７−ヒドロキシ−５−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボ
ン酸エチルエステルの合成（反応式は下記） 上記化合物（６）（０．０４７ｇ、０．１８０ミリモ
ル）をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、濃硫酸を一滴加
え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去したのち、残
渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタ
ンを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去することにより、標題化合物（７）０．０１
１ｇ（収率２１．３％）を白色結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ／ＣＤ₃ ０Ｄ＝１０／１）：
δ= １．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１５（２Ｈ，ｓ） ６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９４（１Ｈ，ｓ） ６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０４（１Ｈ，ｓ） ７．４７（１Ｈ，ｓ） ７．６０（１Ｈ，ｓ）

【０１０３】

【化５１】

【０１０４】（８）４−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルアルコールの合成（反応式は下記） 窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）に６０％水素化
ナトリウム（１１．２ｇ、２８０ミリモル）を懸濁さ
せ、これに氷冷下４−ヒドロキシベンジルアルコール
（２９．０ｇ、２３４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８０ｍ
Ｌ）溶液を滴下し、４０分間撹拌した。別途、２−（ク
ロロメチル）キノリン塩酸塩（５０．０ｇ、２３４ミリ
モル）を水（４００ｍＬ）およびジクロロメタン（１０
０ｍＬ）の混合溶媒に加え、氷冷下、炭酸水素ナトリウ
ム（２３．８ｇ、２８３ミリモル）を少量ずつ加え、有
機層を分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、２−（クロロメチル）キノリンを得た。こ
れを乾燥ＤＭＦ（６５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下先の反
応溶液に滴下し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を水
（５００ｍＬ）に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水（４
００ｍＬ×３）で洗浄した。得られた結晶を真空乾燥
後、クロロホルム（２００ｍＬ）に加熱溶解し、溶液が
熱いうちにヘキサン（２５０ｍＬ）を加え、撹拌下、室
温にまで冷却した。析出した結晶を濾取し、クロロホル
ム／ヘキサン＝１／１混合溶媒（１００ｍＬ×３）で洗
浄後、真空乾燥して、３４．８ｇ（収率５６．０％）の
標題化合物（８）を淡黄色結晶として得た。 融点：１３６．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．６５（１Ｈ，ｂｒｓ） ４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３７（２Ｈ，ｓ） ６．９８〜７．０３（２Ｈ，ｍ） ７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ） ７．５１〜７．５７（１Ｈ，ｍ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１０５】

【化５２】

【０１０６】（９）４−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルクロリドの合成（反応式は下記） 上記化合物（８）（３４．８ｇ、１３１ミリモル）を乾
燥クロロホルム（３４０ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、塩
化チオニル（１７．２ｍＬ、２３７ミリモル）をゆっく
りと滴下した。塩化チオニルを加えると結晶は溶解し
た。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、氷冷下、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を、ｐＨ７〜８になるまで加
え、有機層を分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して、３６．９ｇ（収率９９．２％）の
標題化合物（９）を淡黄色結晶として得た。 融点：１０３．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、４００ＭＨＺ）：δ= ４．５５（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．９６〜７．０３（２Ｈ，ｍ） ７．２６〜７．３３（２Ｈ，ｍ） ７．５１〜７．５８（１Ｈ，ｍ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１０７】

【化５３】

【０１０８】（１０）５−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］−ベンゾ［ｂ］フラン−２
−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−５）の合成（反応式
は下記） 前記化合物（７）（０．０１０ｇ、０．０３５ミリモ
ル）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水
素化ナトリウム（０．００１４ｇ、０．０３５ミリモ
ル）を加え、室温で３０分間撹拌した。これに上記化合
物（９）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で
３時間撹拌した。さらに２時間加熱還流した後放冷し、
反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注いだ。析出した結晶
を濾取し、減圧乾燥した後、分取薄層クロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）に
より精製することによって、標題化合物（１０）０．０
１４ｇ（純度９８．３％、収率７３．７％）を白色結晶
性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ= １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．７０（１Ｈ，ｓ） ６．８６（１Ｈ，ｓ） ７．０３（１Ｈ，ｓ） ７．０９（１Ｈ，ｓ） ７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４４（１Ｈ，ｓ） ７．５２〜７．５７（１Ｈ，ｍ） ７．５８（１Ｈ，ｓ） ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７１〜７．７６（１Ｈ，ｍ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１０９】

【化５４】

【０１１０】（１１）５−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−７−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−
カルボン酸（Ｉ−１）の合成（反応式は下記） 上記化合物（１０）（０．０１４ｇ、純度：９８．３
％、０．０２６ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）とｐ
−ジオキサン（１ｍＬ）混合溶媒に溶解し、０．１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）を加え、室温に
て２２時間撹拌した。反応終了を確認後、０．１Ｎ塩酸
を加えてｐＨ６に調整し、溶媒を４０℃以下で減圧留去
し、乾固した残渣に少量の水を加え、固体を濾取し減圧
乾燥することにより、標題化合物（１１）０．００９ｇ
（収率７０．８％）を白色結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ／ＣＤ₃ ０Ｄ＝１０／１）：
δ= ５．１６（２Ｈ，ｓ） ５．１８（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．７４（１Ｈ，ｓ） ６．９１（１Ｈ，ｓ） ７．０２〜７．０７（４Ｈ，ｍ） ７．３６〜７．４１（３Ｈ，ｍ） ７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６３（１Ｈ，ｓ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４〜７．７９（１Ｈ，ｍ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２３、１６０８、１５９
９、１５１４、１３５６、１３０４、１２４８、１２０
９、１１３８、１１１３、１０９２、９８０、９４３、
８３７、７８７、７５２

【０１１１】

【化５５】

【０１１２】［合成例２］５−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−７−［３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２
−カルボン酸（Ｉ−２）の合成 （１）３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルア
ルコールの合成 窒素雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に、６０％水素化
ナトリウム（１．１２ｇ、２８．０ミリモル）を懸濁さ
せ、これに氷冷下３−ヒドロキシベンジルアルコール
（２．９０ｇ、２３．４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）溶液を滴下して、３０分間撹拌した。別途、２−
（クロロメチル）キノリン塩酸塩（５．０ｇ、２３．４
ミリモル）を水（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（１
０ｍＬ）の混合溶媒に加え、氷冷下で、炭酸水素ナトリ
ウム（２．３８ｇ、２８．３ミリモル）を少量ずつ加
え、有機層を分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、２−（クロロメチル）キノリンを得
た。これを乾燥ＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷
下、先の反応溶液に滴下し、室温で一晩撹拌した後、氷
水（５０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽
出し、水（４０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／
１）で精製して、３．７１ｇ（収率５９．８％）の標題
化合物（１）を淡黄色結晶として得た。 融点：９１．４〜９２．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．９０〜７．００（２Ｈ，ｍ） ７．０４〜７．１０（１Ｈ，ｍ） ７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５０〜７．５８（１Ｈ，ｍ） ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１１３】（２）３−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルクロリドの合成 上記化合物（１）（１．９０ｇ、７．１６ミリモル）を
ジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化チ
オニル（０．９ｍＬ、１２．４ミリモル）をゆっくりと
滴下した。塩化チオニルを加えると結晶が析出したが、
しばらくすると溶解した。反応溶液を室温で３０分間撹
拌し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ７
〜８になるまで加え、有機層を分液した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２．０４ｇ（純
度９９．５%,収率９９．９％）の標題化合物（２）を淡
黄色結晶として得た。 融点：５４．２〜５５．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ４．５４（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．９５〜７．０１（２Ｈ，ｍ） ７．０７〜７．１０（１Ｈ，ｍ） ７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１１４】（３）５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−７−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの合成 合成例１で得た化合物（７）（１４６ｍｇ、０．５１ミ
リモル）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、６０％水素化
ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、室
温で１時間撹拌した。これに、上記化合物（２）（１７
６ｍｇ、０．６２ミリモル）を加え、室温にて４時間撹
拌した。この反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次いで、飽和
食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下留去して暗褐色油状物４２０ｍｇを得て、中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝４０／１）により精製して、標題化合物（３）
１０８ｍｇを白色結晶性粉末として得た。（収量：３
９．６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝ １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０８（２Ｈ，ｓ） ５．２５（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．８３（１Ｈ，ｓ）、６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ） ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０８（１Ｈ，ｓ） ７．１４（１Ｈ，ｓ） ７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４３（１Ｈ，ｓ） ７．５〜７．６（２Ｈ，ｍ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７００、１５９５、１５８
０、１３００、１２００

【０１１５】（４）５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−７−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カル
ボン酸（Ｉ−２）の合成 上記化合物１４（１０７ｍｇ, ０．２０ミリモル）をエ
タノール（４ｍＬ）とｐ−ジオキサン（２ｍＬ）の混合
溶媒に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍ
Ｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で
希釈し、クエン酸を加え、ｐＨ５に調整した。析出した
結晶を濾取し、水（２ｍＬ）で５回洗浄し、減圧乾燥し
て標題化合物（４）８８ｍｇを白色結晶性粉末として得
た。（収量：８５％） 融点：１３０〜１３４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）：δ＝ ５．２３（２Ｈ，ｓ） ５．２６（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．９１（１Ｈ，ｓ） ７．０〜７．３（６Ｈ，ｍ） ７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．６〜７．７（３Ｈ，ｍ） ７．７〜７．８（２Ｈ，ｍ） ７．９〜８．０（２Ｈ，ｍ） ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００、１６００、１３８
０、１３２０、１２６５、１２１０、１１４５、７８０

【０１１６】［合成例３］５−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−７−［２−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２
−カルボン酸（Ｉ−３）の合成 （１）２−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルア
ルコールの合成 窒素雰囲気下で、乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に６０％水素化
ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ミリモル）を懸濁さ
せ、これに氷冷下、２−ヒドロキシベンジルアルコール
（２．８０ｇ、２２．６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。別途、２−（ク
ロロメチル）キノリン塩酸塩（５．０ｇ、２３．４ミリ
モル）を水（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍ
Ｌ）の混合溶媒に加え、氷冷下、炭酸水素ナトリウム
（２．３８ｇ、２８．３ミリモル）を少量ずつ加え、有
機層を分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去し、２−（クロロメチル）キノリンを得た。こ
れを乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、先の反
応溶液に滴下し、室温で一晩撹拌した後、氷水（１００
ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（８０ｍＬ）で抽出し、水
（４０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精
製した後、クロロホルム（５ｍＬ）に溶解した。この溶
液にヘキサン（１３ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取
し、真空乾燥して４．１５ｇ（収率：６９．０％）の標
題化合物（１）を白色結晶として得た。 融点：１０１．４〜１０２．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ） ４．８３（２Ｈ，ｓ） ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．９４〜７．０１（２Ｈ，ｍ） ７．２１〜７．２７（１Ｈ，ｍ） ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ） ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１１７】（２）２−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルクロリドの合成 上記化合物（１）（１．００ｇ、３．７７ミリモル）を
ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化チオ
ニル（０．４７ｍＬ，６．４７ミリモル）をゆっくりと
滴下した。塩化チオニルを加えると結晶が析出した。反
応溶液を室温で１時間撹拌し、氷冷下、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液をｐＨ７〜８になるまで加え、有機層を
分液した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去し、残渣をヘキサン（１０ｍＬ）に懸濁した。結晶を
濾取し、真空乾燥して、０．９８ｇ（収率：９１．５
％）の標題化合物（２）を白色結晶として得た。 融点：１０８．２〜１０９．２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ４．７９（２Ｈ，ｓ） ５．４６（２Ｈ，ｓ） ６．９４〜７．００（２Ｈ，ｍ） ７．２７（１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１１８】（３）５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−７−［２−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カル
ボン酸エチルエステルの合成 合成例１で得られた化合物（７）（２８６ｍｇ、１．０
０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、６０％水
素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、
室温で３０分間撹拌した。これに、上記化合物１７（３
４１ｍｇ、１．２０ミリモル）を加え、室温で３時間撹
拌した。この反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、次いで、飽和
食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧
下留去して、白色結晶８８６ｍｇを得て、アセトン、次
いでヘキサンで洗浄して、標題化合物（３）２９０ｍｇ
を白色結晶性粉末として得た。（二次晶：７５ｍｇ、収
量：６８．４％） 融点：１４５〜１４６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１０（２Ｈ，ｓ） ５．４４（４Ｈ，ｓ） ６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．８４（１Ｈ，ｓ） ６．９〜７．０（３Ｈ，ｍ） ７．０６（１Ｈ，ｓ） ７．２７（１Ｈ，ｍ） ７．４４（１Ｈ，ｓ） ７．５〜７．６（３Ｈ，ｍ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７１０、１６００、１５８
０、１４９０、１３５０、１３１０、１２５５、１２０
０、７５５

【０１１９】（４）５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−７−［２−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェニルメチルオキシ］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カル
ボン酸（Ｉ−３）の合成 上記化合物（３）（２６７ｍｇ、０．５０ミリモル）を
エタノール（１０ｍＬ）とｐ−ジオキサン（５ｍＬ）の
混合溶媒に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。水（２５
ｍＬ）で希釈し、クエン酸を加えｐＨ５にした。析出結
晶を濾取し、水（５ｍＬ）で４回洗浄し、減圧乾燥し
て、標題化合物（４）２３２ｍｇを白色結晶性粉末とし
て得た。（収量：９１．８％） 融点：２１５〜２１７℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，４００ＭＨｚ）：δ= ５．２５（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ５．４６（２Ｈ，ｓ） ６．９１（１Ｈ，ｓ） ７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２〜７．４（４Ｈ，ｍ） ７．５〜７．６（３Ｈ，ｍ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｍ） ７．８２（１Ｈ，ｓ） ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００、１６００、１４９
０、１３７０、１３５０、１３２０、１２５０、１２０
０、１１４０、７４５

【０１２０】［合成例４］トランス−３−［４−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニ
ル］プロペン酸（II−１）の合成 （１）７−ブロモメチルクマリンの合成 ７−メチルクマリン（５．００ｇ、３１．２ミリモル）
とＮ−ブロモスクシンイミド（５．５６ｇ、３１．２ミ
リモル）とを四塩化炭素（１００ｍＬ）に懸濁し、５０
０Ｗタングステンランプ照射下で２時間３０分攪拌し
た。室温まで冷却後、結晶を濾取し、四塩化炭素（２０
ｍＬ）で洗浄した。この結晶をクロロホルム（２５０ｍ
Ｌ）および水（１５０ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、不溶
物を濾過により除去後、有機層を分液した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して６．０５ｇ（収
率：８１．１％）の標題化合物（１）を微黄色結晶とし
て得た。 融点：１７６．０〜１７８．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ４．５２（２Ｈ，ｓ） ６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ） ７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３５（１Ｈ，ｓ） ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）

【０１２１】（２）７−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）クマリンの合成 イミダゾール（１．７１ｇ、２５．１ミリモル）を乾燥
ＤＭＦ（８．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で、６０％水
素化ナトリウム（１．０１ｇ、２５．３ミリモル）を加
え、室温で３０分攪拌した。反応液を氷冷し、上記化合
物（１）（６．００ｇ、２５．１ミリモル）の乾燥ＤＭ
Ｆ（１００ｍＬ）溶液を滴下後、室温で１９時間攪拌し
た。反応溶液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、１規定塩酸
水溶液をｐＨ８になるまで加え、析出した結晶を濾取し
た。水（１００ｍＬ）で洗浄後、真空乾燥して４．３８
ｇ（純度：９２．８％、収率：７１．７％）の標題化合
物（２）を白褐色結晶として得た。 融点：１３３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ５．２１（２Ｈ，ｓ） ６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．１０〜７．１６（２Ｈ，ｍ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５８（１Ｈ，ｓ） ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【０１２２】（３）トランス−３−［４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］プロ
ペン酸エチルエステルの合成 金属ナトリウム（０．１９ｇ、８．２６ミリモル）を乾
燥エタノール（４ｍＬ）に溶解し、上記化合物（２）
（１．００ｇ、純度：９２．８％、４．１０ミリモル）
を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を氷冷し、冷や
した２Ｎ−塩酸水溶液（６ｍＬ）に注ぎ、１規定水酸化
ナトリウム水溶液をｐＨ７になるまで加えた。酢酸エチ
ル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノール／クロロ
ホルム＝１／２０）により精製して０．６０ｇ（収率５
３．７％）の標題化合物（３）を淡黄色結晶として得
た。 融点：１６２．０〜１６３．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．１１（２Ｈ，ｓ） ６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５１（１Ｈ，ｓ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）

【０１２３】（４）トランス−３−［４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］プ
ロペン酸エチルエステルの合成 上記化合物（３）（０．５０ｇ、１．８４ミリモル）を
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化
ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ミリモル）を加え、３
０分攪拌後、合成例２で合成した化合物（２）（０．５
２ｇ、１．８３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）を滴
下した。室温で１３時間攪拌後、反応溶液を氷水（７０
ｍＬ）に注ぎ、適宜セライト濾過しながらクロロホルム
（３０ｍＬ×３）で抽出し、水（７０ｍＬ）で洗浄し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム〜メタノール／クロロホルム＝３／２
００）により精製して、０．８７ｇ（純度：９７．９
％、収率：８９．６％）の標題化合物（４）を淡黄色結
晶として得た。 融点：１０４．４〜１０６．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０２（２Ｈ，ｓ） ５．０６（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９２〜７．０１（２Ｈ，ｍ） ７．０２〜７．０７（１Ｈ，ｍ） ７．０９（１Ｈ，ｓ） ７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４９（１Ｈ，ｓ） ７．５０〜７．５７（１Ｈ，ｍ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６８〜７．７６（１Ｈ，ｍ） ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１２４】（５）トランス−３−［４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］プ
ロペン酸（II−１）の合成 上記化合物（４）（０．３０ｇ、純度：９７．９％、
０．５７ミリモル）をエタノールに溶解し、室温で１規
定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて１時
間３０分攪拌後、さらに１規定水酸化ナトリウム水溶液
（０．４３ｍＬ）を加え、１３時間３０分攪拌した。３
０℃でエタノールを減圧留去し、残渣に水（４ｍＬ）を
加え、氷冷下、１規定塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加
えた。水を真空で減圧留去後、残渣をクロロホルム（３
０ｍＬ）に懸濁し、不溶物を濾過により除去した。不溶
物をクロロホルムで洗浄し、洗浄液と濾液を合わせ、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
渣にエタノール（５ｍＬ）を加え、エタノールを真空で
減圧留去して０．２９ｇ（純度：９５．２％、収率：９
８．５％）の標題化合物（５）を淡黄色アモルファス体
として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ４．９３（２Ｈ，ｓ） ４．９６（２Ｈ，ｓ） ５．３６（２Ｈ，ｓ） ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．５２（１Ｈ，ｄ） ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．７９（１Ｈ，ｓ） ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０８（１Ｈ，ｓ） ７．１５〜７．２４（２Ｈ，ｍ） ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４３〜７．５０（１Ｈ，ｍ） ７．５１（１Ｈ，ｓ） ７．６０〜７．７０（２Ｈ，ｍ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９６〜８．１９（３Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９８、３０５９、１６３
０、１６０８、１６０１、１５０６、１４２９、１３８
１、１２６５、１１５７、１０３２、８２７、７４４

【０１２５】［合成例５］シス−３−［４−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］
プロペン酸（II−２）の合成 合成例４で合成した化合物（２）（０．２５ｇ、純度：
９２．８％、１．０３ミリモル）をエタノール（５ｍ
Ｌ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０
０ミリモル）の水（０．３ｍＬ）溶液を加えて、８時間
加熱還流した。室温まで冷却し、合成例２で合成した化
合物（２）（０．８８ｇ、３．１０ミリモル）を加え、
室温で１３時間攪拌した後、エタノールを減圧留去し
た。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍ
Ｌ）で洗浄後、１規定塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加
えた。クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノ
ール／クロロホルム＝１／１０）により精製した後、ク
ロロホルム（０．２ｍＬ）に懸濁し、エタノール／ヘキ
サン＝１／２混合溶媒（０．６ｍＬ）を加え、結晶を濾
取した。得られた結晶をエーテル／ヘキサン＝１／１混
合溶媒（０．８ｍＬ／１．２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥
して９４ｍｇ（収率：１８．６％）の標題化合物を白色
結晶として得た。 融点：１７３．０〜１７４．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ０Ｄ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／１０，４
００ＭＨｚ）：δ＝ ５．０１（２Ｈ，ｓ） ５．０５（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ６．２４（１Ｈ，ｄ） ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．８６〜６．８７（１Ｈ，ｓ） ６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．０２（１Ｈ，ｓ） ７．０７〜７．１４（２Ｈ，ｍ） ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５２（１Ｈ，ｓ） ７．５５〜７．６０（１Ｈ，ｍ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３３、３１１６、１６３
３、１５９５、１５０６、１５０４、１４２９、１４２
３、１２７５、１２１９、１２１１、１１６１、１１１
１、１０９３、１０６３、８３７、８２２、７８３

【０１２６】［合成例６］トランス−３−［４−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−２−［４−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニ
ル］プロペン酸（II−３）の合成 （１）トランス−３−［４−（イミダゾール−１−イル
メチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルメチルオキシ］フェニル］プロペン酸エチ
ルエステルの合成 合成例４で合成した化合物（３）（１００ｍｇ、０．３
７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷冷
下、６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ミリ
モル）を加え、３０分攪拌後、合成例１で合成した化合
物（９）（１０５ｍｇ、１．８３ミリモル）の乾燥ＤＭ
Ｆ（４ｍＬ）を滴下した。室温で２１時間２０分攪拌
後、反応溶液を氷水（１４ｍＬ）に注ぎ、適宜セライト
濾過しながらクロロホルム（８ｍＬ×３）で抽出し、水
（１０ｍＬ×２）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム〜メタノール／クロロホ
ルム＝１／１００）により精製して、１８０ｍｇ（収
率：９４．６％）の標題化合物（１）を淡黄色結晶とし
て得た。 融点：１０７．０〜１０８．２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．００（２Ｈ，ｓ） ５．０７（２Ｈ，ｓ） ５．４０（２Ｈ，ｓ） ６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．６２（１Ｈ，ｓ） ６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．８１〜６．８５（１Ｈ，ｍ） ７．０１〜７．０６（２Ｈ，ｍ） ７．０９〜７．１２（１Ｈ，ｍ） ７．２６〜７．３１（２Ｈ，ｍ） ７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５２（１Ｈ，ｓ） ７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１２７】（２）トランス−３−［４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−２−［４−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］プ
ロペン酸（II−３）の合成 上記化合物（１）（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を
エタノール（１ｍＬ）に溶解し、室温で１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（０．４８ｍＬ）を加え、１５時間攪拌
した。３０℃でエタノールを減圧留去し、残渣に水（２
ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸水溶液をｐＨ７にな
るまで加えた。析出した結晶を濾取し、水（１０ｍＬ）
で洗浄後、真空乾燥して７４ｍｇ（収率：７８．９％）
の標題化合物（２）を白色結晶として得た。 融点：７８．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ５．０１（２Ｈ，ｓ） ５．０９（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．６７（１Ｈ，ｓ） ６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．８７（１Ｈ，ｓ） ７．０１〜７．０６（３Ｈ，ｍ） ７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５５（１Ｈ，ｓ） ７．５５〜７．６０（１Ｈ，ｍ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９８、３０６４、２９２
４、１６９７、１６１０、１５１２、１４２９、１３８
３、１３１５、１２９２、１２４６、１２４４、１１７
４、１１１１、１０１１、８２３

【０１２８】［合成例７］シス−３−［４−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−２−［４−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）フェニルメチルオキシ］フェニル］
プロペン酸（II−４）の合成 合成例４で合成した化合物（２）（２５０ｍｇ、純度：
９２．８％、１．０３ミリモル）をエタノール（５ｍ
Ｌ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、５．０
０ミリモル）の水（０．３ｍＬ）溶液を加え、８時間加
熱還流した。室温まで冷却し、これに合成例１で合成し
た化合物（９）（８８０ｍｇ、３．１０ミリモル）を加
え、室温で１３時間攪拌後、エタノールを減圧留去し
た。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ
×２）で洗浄後、１規定塩酸水溶液をｐＨ７になるまで
加えた。クロロホルム（１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタ
ノール／クロロホルム＝１／１０）により精製した後、
クロロホルム／エタノール＝１／４（０．５ｍＬ）に懸
濁し、ヘキサン（０．２ｍＬ）を加えて、結晶を濾取し
た。得られた結晶をエタノール（１ｍＬ）で洗浄し、真
空乾燥して９４ｍｇ（純度９９．１％、収率：１８．４
％）の標題化合物を淡黄色結晶として得た。 融点：１８８．０〜１９１．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ４．９５（２Ｈ，ｓ） ５．０９（２Ｈ，ｓ） ５．３８（２Ｈ，ｓ） ５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ６．６７（１Ｈ，ｓ） ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９０（１Ｈ，ｓ） ７．０１〜７．０６（３Ｈ，ｍ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ） ７．２７〜７．３２（２Ｈ，ｍ） ７．５４〜７．６１（３Ｈ，ｍ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３３、１６９１、１６１
０、１５１４、１４５４、１４２９、１３７７、１２７
５、１２４４、１２２７、１２０１、１１７４、１１５
３、１１０７、１０６５、１０２４、８２３、８２０、
７４８

【０１２９】［合成例８］４−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）ベンジルオキシ］安息香酸(III−１）の合成 （１）２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエス
テルの合成 ２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２０．０ｇ、１
３１ミリモル）をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、
氷冷下にて、塩酸ガスを３０分間吹き込んだ。反応溶液
を１６時間加熱還流し、室温まで冷却した後、４０℃以
下で溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム（５０ｍ
Ｌ）に溶解し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を水層がｐＨ８になるまで加え、有機層を分液後、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去して２０．６ｇ（収率：９４．７％）の標題
化合物（１）を淡褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ２．３４（３Ｈ，ｓ） ３．９３（３Ｈ，ｓ） ６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．７９（１Ｈ，ｓ） ７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １０．７（１Ｈ，ｓ）

【０１３０】（２）２−アセチルオキシ−４−メチル安
息香酸メチルエステルの合成 上記化合物（１）（１０．０ｇ、６０．２ミリモル）を
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素
化ナトリウム（２．４１ｇ、６０．３ｍＬ）を少しずつ
加え、３０分間攪拌した。さらに塩化アセチル（４．３
ｍＬ、６０．５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶
液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷水に
注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（１
００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して１３．２ｇ（純度：９１．９
％、収率：９６．８％）の標題化合物（２）を淡褐色油
状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ２．３４（３Ｈ，ｓ） ２．３９（３Ｈ，ｓ） ３．８５（３Ｈ，ｓ） ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１３１】（３）２−ヒドロキシ−４−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルの合成 上記化合物（２）（１３．２ｇ、純度：９１．９％、５
８．３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）（１０．４ｇ、５８．４ミリモル）、およびα，
α’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（０．
７８ｇ、４．７５ミリモル）を四塩化炭素（６０ｍＬ）
に懸濁し、７時間加熱乾留した。室温まで冷却後、不溶
物を濾過により除去し、少量の四塩化炭素で不溶物を洗
浄した。濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧留去し、残
渣にＮＢＳ（７．８０ｇ、４３．８ミリモル）、ＡＩＢ
Ｎ（０．１７ｇ、１．０４ミリモル）および乾燥ベンゼ
ン（５０ｍＬ）を加え、５００Ｗタングステンランプ照
射下で３時間５０分加熱還流した。反応溶液を氷冷後、
不溶物を濾過により除去し、四塩化炭素（５０ｍＬ）で
不溶物を洗浄除去した。濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を
減圧留去し、残渣に四塩化炭素（５０ｍＬ）を加え、不
溶物を濾過により除去した。四塩化炭素（５０ｍＬ）で
不溶物を洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧留
去して２３．３ｇの４−ブロモメチル−２−ヒドロキシ
安息香酸メチルエステルを褐色油状物として得た。これ
を精製することなく、次の反応に用いた。次に、イミダ
ゾール（３．９７ｇ、５８．３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ
（１００ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム
（２．３３ｇ、５８．３ｍＬ）を少しずつ加え、９０℃
で１時間攪拌した。反応溶液を氷冷後、上記４−ブロモ
メチル−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを（２
３．３ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室
温で３０分間攪拌した。反応溶液を氷水（３００ｍＬ）
に注ぎ、クロロホルム（８０ｍＬ×３）で抽出し、水
（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム〜メタノール／クロロホルム＝１／
１００〜１／５０）によって精製して、１．７８ｇ（純
度：８３．９％、収率：１１．０％）の標題化合物
（３）を褐色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ３．９５（３Ｈ，ｓ） ５．１０（２Ｈ，ｓ） ６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．９０（１Ｈ，ｓ） ７．１１（１Ｈ，ｓ） ７．５５（１Ｈ，ｓ） ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＊２３３（ＭＨ⁺ ）

【０１３２】（４）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ］安息香酸メチルエステルの合成 上記化合物（３）（１．７８ｇ、純度：８３．９％、
６．４３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、
氷冷化、６０％水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．５
０ミリモル）を少しずつ加え、３０分間攪拌した。さら
に合成例２で合成した化合物（２）（１．８４ｇ、純
度：９９．５％、６．４５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（７
ｍＬ）溶液を滴下し、室温で６時間攪拌後、６０℃で１
７時間攪拌した。反応溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、
クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム〜メタノール／クロロホルム＝１／１００〜
１／２５）により精製して２．２１ｇ（純度：９６．２
％、収率６８．９％）の標題化合物（４）を淡褐色油状
物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ＝ ３．８９（３Ｈ，ｓ） ５．０６，５．０７（４Ｈ，各 ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．６４（１Ｈ，ｓ） ６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．７８〜６．８４（１Ｈ，ｍ） ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．８０〜７．８３（１Ｈ，ｍ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１３３】（５）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ］安息香酸(III−１）の合成 上記の方法により得られた化合物（４）（０．２５ｇ、
純度：９２．２％、０．４８ミリモル）をメタノール
（３ｍＬ）に溶解し、室温で１規定水酸化ナトリウム水
溶液（１．ｍＬ）を加え、１５時間２０分攪拌後、さら
に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加
え、６時間攪拌した。３０℃で減圧留去した後、残渣に
水（２ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸水溶液をｐＨ
７になるまで加えた。水を真空で留去後、残渣をメタノ
ール／クロロホルム＝１／１混合溶媒（２ｍＬ）に懸濁
し、不溶物を濾過により除去後、溶媒を減圧留去して
０．２２ｇ（純度：９３．８％、収率：９１．７％）の
標題化合物（５）を淡褐色アモルファス体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ０Ｄ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／１０，４
００ＭＨｚ）：δ＝ ５．１４（２Ｈ，ｓ） ５．１５（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．７４（１Ｈ，ｓ） ６．８４（１Ｈ，ｄ） ６．８７〜６．９１（１Ｈ，ｍ） ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．０９（１Ｈ，ｓ） ７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４４（１Ｈ，ｓ） ７．５５〜７．６２（２Ｈ，ｍ） ７．７３〜７．８０（２Ｈ，ｍ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．９９（１Ｈ，ｍ） ８．０７（１Ｈ，ｍ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９８、３３９０、１６９
１、１６１２、１６１０、１５０６、１４２７、１２９
２、１２５５、１１５７、１０８２、１０３２、７８
１、７４６

【０１３４】［合成例９］４−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）ベンゾイルオキシ］フェノキシ酢酸（III −２）
の合成（１）メチル ２−ヒドロキシ−４−メトキシメ
トキシベンゾエートの合成 窒素雰囲気下、９７％の２，４−ジヒドロキシ安息香酸
メチル（１９．０ｇ，１１０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ
（１００ｍＬ）に溶解した後、塩氷冷下、これにクロロ
メチルメチルエーテル（８．４０ｍＬ，１１０ミリモ
ル）を３分間かけて滴下し、２０分間撹拌した。次いで
氷冷下、乾燥トリエチルアミン（１５．４ｍＬ，１１０
ミリモル）を５分間かけて滴下し、室温で１５時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を
加え、不溶物を濾過後、酢酸エチル層を飽和食塩水（２
００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた粗体を中圧液体クロマトグ
ラフィー（クロロホルム) で精製することにより、標題
化合物（１） 1４．７ｇ（収率６３．１％）を淡黄色油
状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．４７（３Ｈ，ｓ） ３．９１（３Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） １０．８８（１Ｈ，ｓ)

【０１３５】（２）２−ヒドロキシ−４−メトキシメト
キシベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（７２９ｍ
ｇ，１９．２ミリモル）を乾燥エ−テル（５０ｍＬ）に
懸濁させ、氷冷下、上記（１）（３．４０ｇ，１６．０
ミリモル）の乾燥エーテル（３０ｍＬ）溶液を１０分間
かけて滴下し、室温で３時間撹拌した後、更に４時間加
熱還流した。氷冷下、反応溶液にエーテル（５０ｍＬ）
を加えた後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。次い
で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、デカンテーションし
た。残渣に再度ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加え、デカンテ
ーションし、前出のＴＨＦ層とあわせ減圧留去した。残
渣に水（１００ｍＬ）加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）
で抽出した。水層に０．５規定塩酸を加え、ｐＨ７とし
た後、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、前出の
酢酸エチル層とあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去することにより得られた標題化合物
（２）は粗体のまま次の反応に用いた。

【０１３６】（３）４−メトキシメトキシ−２−［３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ］
ベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下、上記化合物（２）（６００ｍｇ）を乾燥
ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解後、氷冷下、６０％水素化ナト
リウム（１５７ｍｇ，３．９３ミリモル）を加え、１時
間撹拌した。次いで氷冷下、３−（２−キノリニルメチ
ルオキシ）ベンジルクロリド（合成例２の化合物
（２））（９２６ｍｇ，３．２６ミリモル）の乾燥ＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶
液を氷水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００
ｍＬ×２）で抽出した後、水（１００ｍＬ×２）及び飽
和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗体を中圧液
体クロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノール／ク
ロロホルム＝１／２００) で精製することにより、標題
化合物（３）８２０ｍｇ（（１）からの収率：５２．６
％）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．４５（３Ｈ，ｓ） ４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．０４（２Ｈ，ｓ） ５．１２（２Ｈ，ｓ） ５．４０（２Ｈ，ｓ） ６．５８〜６・６２（２Ｈ，ｍ） ６．９７〜７．１６（４Ｈ，ｍ） ７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１３７】（４）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ］フェノールの合成 窒素雰囲気下、イミダゾ−ル（１９０ｍｇ，２．７９ミ
リモル）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、氷冷
下、６０％水素化ナトリウム（２２３ｍｇ、５．５８ミ
リモル）を加え、２０分間撹拌した。別途、窒素雰囲気
下、上記化合物（３）（６００ｍｇ，１．３９ミリモ
ル）を乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した後、塩
氷冷下、塩化チオニル（０．１１ｍＬ，１．５１ミリモ
ル）を加え、３０分間撹拌し、溶媒を減圧留去した。こ
の残渣の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を上記の反応溶液に
加え、室温で５時間撹拌した。反応溶液を氷水（１５０
ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出
後、水（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィ
ー( クロロホルム〜メタノール／クロロホルム＝１／５
０）で粗精製した。この粗体（４００ｍｇ) を、混合溶
媒（ＴＨＦ（１０ｍＬ）- メタノール（１ｍＬ）に溶解
後、氷冷下、１規定塩酸（３．２ｍＬ）を加え、室温で
一晩撹拌した。さらに、１規定塩酸（２．４ｍＬ）を追
加し、５０℃で４時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去
し、氷冷下、水（２０ｍＬ）及び１規定塩酸を加え、ｐ
Ｈ７とした。析出した結晶を濾過した後、水（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化合物
（４）１５２ｍｇ（収率４１．９％）を白色アモルファ
ス体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ４．７９（２Ｈ，ｓ） ４．８７（２Ｈ，ｓ） ５．３０（２Ｈ，ｓ） ６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．７７〜６．９６( ６Ｈ，ｍ） ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４３（１Ｈ，ｓ） ７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１３８】（５）エチル ４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンジルオキシ］フェノキシアセテートの合成 窒素雰囲気下、上記化合物（４）（１５０ｍｇ，０．３
４３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した後、
氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．３７
５ミリモル）を加え、２０分間撹拌した。次いで氷冷
下、臭化酢酸エチル（０．０４ｍＬ，０．３６１ミリモ
ル）を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を氷水
（１５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×
２）で抽出後、水（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水
（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた粗体を薄層クロマトグ
ラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１００）で
精製することにより、標題化合物（５）６０ｍｇ（収率
３３．３％）を淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５６（２Ｈ，ｓ） ４．９５（２Ｈ，ｓ） ４．９９（２Ｈ，ｓ） ５．３９（２Ｈ，ｓ） ６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．８４（１Ｈ，ｓ） ６．９１〜７．０２（５Ｈ，ｍ） ７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．４５（１Ｈ，ｓ） ７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１３９】（６）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ］フェノキシ酢酸（III −２）の合成 上記化合物（５）（５７ｍｇ，０．１１ミリモル）をエ
タノール（５ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、１規定水酸
化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で一晩
撹拌した。溶媒を減圧留去し、氷冷下、水（１０ｍＬ）
及び１規定塩酸を加え、ｐＨ７とした。析出した結晶を
濾過した後、水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥すること
により、標題化合物（６）４１ｍｇ（収率７５．９％）
を白色結晶として得た。 ｍｐ：１３７〜１３９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ= ４．４６（２Ｈ，ｓ） ５．０７（２Ｈ，ｓ） ５．１４（２Ｈ，ｓ） ５．３７（２Ｈ，ｓ） ６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ) ６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０２〜７．２５（５Ｈ，ｍ） ７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２５（１Ｈ，ｓ） ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２７，３１３７，１６１
６，１５８７，１４５４，１３８３，１２８６，１１７
１，１１２６，１０５３，８２５，７６２

【０１４０】［合成例１０］４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（IV−１）
の合成（１）３−ニトロ−４−メチルフェノールの合成 水（５００ｍＬ）を氷浴で冷却し、濃硫酸（１８３ｍ
Ｌ）をゆっくりと加え、４−アミノ−２−ニトロトルエ
ン（２５．０ｇ，１６４ミリモル) を加えた後、９５℃
に加温して固形物を溶解させた。１５℃まで冷却後、氷
を加えながら５℃を超えないようにして亜硝酸ナトリウ
ム（１３．４ｇ，１９４ミリモル) の水（８３ｍＬ）溶
液を滴下した。さらに、尿素（１０２５ｇ，２０．８ミ
リモル）および氷（８ｇ）を加え、０℃で放置した（溶
液Ａ）。別途、蒸留用の冷却装置を付けたフラスコで、
濃硫酸（１６７ｍＬ）、水（１６７ｍＬ）、及び硫酸ナ
トリウム（２５０ｇ）を混合し、加熱還流した。ここに
溶液Ａを滴下し、黄色の流出液を集めた（溶液Ａの滴下
速度と黄色の蒸留液の流出速度を合わせた) 。滴下終了
後、残渣に水（３００ｍＬ）滴下し、蒸留を続けた。流
出液を合わせ、エーテル（２５０ｍＬ、２００ｍＬ）で
抽出後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）
及び水（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液に濃塩酸を加
えて酸性とし、再びエーテル（２００ｍＬ，１５０ｍ
Ｌ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して９．４０ｇ（収率３７．４％）の標題化合
物（１）を淡褐色結晶として得た。また、蒸留残渣に水
（５００ｍＬ）を加え、エーテル（５００ｍＬ）で抽出
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して
６．４０ｇの標題化合物（１）の粗体を褐色結晶として
得た。 ｍｐ：７６．６〜７７．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．５２（３Ｈ，ｓ） ５．０９（１Ｈ，ｓ） ７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ)

【０１４１】（２）４−メトキシ−２−ニトロトルエン
の合成 上記化合物（１）（９．３０ｇ，６０．７ミリモル) と
無水炭酸カリウム（１２．６ｇ，９１．２ミリモル）に
アセトニトリル（１２４ｍＬ）を加え、ジメチルスルフ
ィド（７．２ｍＬ，７５．９モリモル）を加えて、室温
で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にグリシン
の飽和水溶液（３１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌
した。室温まで冷却後、エーテル（３１ｍＬ×２）で抽
出し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
して１０．０ｇ（純度９８．３％，収率９６．９％）の
標題化合物（２）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．５３（３Ｈ，ｓ） ３．８５（３Ｈ，ｓ） ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ)

【０１４２】（３）α−（イミダゾール−１−イル）−
４−メトキシ−２−ニトロトルエンの合成 上記化合物（２）（８．５３ｇ，純度９８．３％，５
０．２ミリモル) とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ，８．９３ｇ，５０．２ミリモル）とを四塩化炭素
（６０ｍＬ）に懸濁し、タングステンランプ（５００
Ｗ）照射下、５０分間撹拌した。反応溶液を氷冷した
後、不溶物を濾過により除去し、四塩化炭素（１５ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液をあわせたのち、溶媒を
減圧留去して、残渣Ａを得た。別途、イミダゾール
（３．４２ｇ，５０．２ミリモル) を乾燥ジメチルホル
ムアミド（１７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化
ナトリウム（２．０１，５０．３ミリモル) を少しずつ
加え、室温で３０分間撹拌した。再び反応溶液を氷冷
し、先の残渣Ａの乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下
後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷水（１００ｍ
Ｌ）に注ぎ、クロロホルム（５０ｍＬ×２）で抽出し、
水（１００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー( クロロホルム〜メタノール/ クロ
ロホルム＝１／５０）で精製して６．３８ｇ（純度９
７．２％，収率５３．０％）の標題化合物（３）を淡黄
色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ３．８８（３Ｈ，ｓ） ５．４８（２Ｈ，ｓ） ６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ) ７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．５７（１Ｈ，ｓ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ)

【０１４３】（４）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−３−ニトロフェノールの合成 上記化合物（３)(６．３８ｇ，純度７．２％，２６．６
ミリモル）をクロロベンゼン（６３０ｍＬ）に溶解し、
氷冷下にて、無水三塩化アルミニウム（１２．１ｇ，９
０．７ミリモル) を加え、６０℃で１時間、９０℃で２
時間撹拌した。反応溶液を氷冷した後、氷水（６０ｍl)
および濃塩酸（１５ｍＬ）を加え、水層を分取した。氷
冷下、固形水酸化ナトリウムをｐＨ７になるまで加え、
析出したゲル状物質を濾過により除去後、クロロホルム
／メタノール＝１／１０混合溶媒で洗浄し、ゲル状物質
を乾燥した。濾液と洗浄液とを合わせ、溶媒を減圧留去
し、残渣と乾燥したゲル状物質とを合わせ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノール
／クロロホルム＝２／２５）で精製して、３．１０ｇ
（５３．２％）の標題化合物（４）を淡黄色結晶として
得た。 ｍｐ：２１３〜２１４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）: δ= ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．９８〜７．０１（１Ｈ，ｍ） ７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．０７〜７．１０（１Ｈ，ｍ） ７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ) ７．７１（１Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ２２０（ＭＨ⁺ ）

【０１４４】（５）エチル ４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−３−ニトロフェノキシアセテートの合成 窒素雰囲気下、上記化合物（４）１．００ｇ（４．５６
ミリモル）乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶
解した後、氷冷下で、６０％水素化ナトリウム２０１ｍ
ｇ（５．０３ミリモル）を加え、３０分間撹拌した。次
いで氷冷下、ブロモ酢酸エチル（０．５１ｍＬ，４．６
０ミリモル) を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液
を氷水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ×２）で抽出後、水（１００ｍＬ×２）及び飽和食塩
水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、得られた粗体を中圧液体クロ
マトグラフィ−( ロロホルム〜メタノ−ル／クロロホル
ム＝１／５０）で精製することにより、標題化合物
（５）９１６ｍｇ（収率６５．９％）を淡褐色結晶とし
て得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ) ４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ) ４．６９（２Ｈ，ｓ） ５．４９（２Ｈ，ｓ） ６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ６．９３（１Ｈ，ｓ） ７．１１〜７．１４( ２Ｈ，ｍ） ７．５７（１Ｈ，ｓ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ)

【０１４５】（６）エチル ３−アミノ−４−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）フェノキシアセテートの合成 上記化合物（５）（８０２ｍｇ，２．６３ミリモル) を
エタノール（４０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム／
炭素（２４０ｍｇ）を加え、水素置換し、室温で２時間
撹拌した。触媒を濾過し、母液を減圧留去することによ
り、標題化合物（６）６８２ｍｇ（収率９４．３％）を
淡褐色結晶として得た。 ｍｐ: ９９−１０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ) ３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ） ４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ) ４．５６（２Ｈ，ｓ） ４．９９（２Ｈ，ｓ） ６．２８〜６．３１( ２Ｈ，ｍ） ６．８９（１Ｈ，ｓ） ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．０５（１Ｈ，ｓ） ７．６０（１Ｈ，ｓ）

【０１４６】（７）メチル ３−（キノリン−２−イル
メチルオキシ）ベンゾエートの合成 窒素雰囲気下、メチル ３−ヒドロキシベンゾエート
（５．００ｇ，３２．９ミリモル）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（１００ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、６０％
水素化ナトリウム１．４５ｇ（３６．３ミリモル）を加
え、３０分間撹拌した。次いで氷冷下、クロロメチルキ
ノリン（５．８４ｇ，３２．９ミリモル）を加え、室温
で一晩撹拌した。反応溶液を氷水（３００ｍＬ）に注入
し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した後、水
（１００ｍＬ×２）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた粗体を中圧液体クロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／３０〜１／５）で精製するこ
とにより、標題化合物（７）５．４０ｇ（収率５６．０
％）を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ：５４〜５６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ３．９０（３Ｈ，ｓ） ５．４２（２Ｈ，ｓ） ７．２２（１Ｈ，ｍ） ７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．５５（１Ｈ，ｍ） ７．６５〜７．６８（２Ｈ，ｍ） ７．７２〜７．７６（２Ｈ，ｍ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)

【０１４７】（８）３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）安息香酸の合成 上記化合物（７）（５．３０ｇ，１８．１ミリモル) を
メタノール（５０ｍＬ）に溶解した後、氷冷下、１規定
水酸化ナトリウム水溶液（５４．３ｍＬ）及びメタノー
ル（１００ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に水（１００ｍＬ）及び１規定塩酸を
加え、ｐＨ７とした。析出した結晶を濾過後、水（５０
ｍＬ×２）で洗浄し、減圧乾燥することにより、標題化
合物（８）４．７４ｇ（収率９３％）を淡黄色結晶とし
て得た。 ｍｐ：１８２〜１８４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）: δ= ５．４４（２Ｈ，ｓ） ７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ) ７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．６３〜７．７１（３Ｈ，ｍ） ７．７６〜７．８４（２Ｈ，ｍ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)

【０１４８】（９）エチル ４−３−［３−（キノリン
−２−イルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキ
シアセテートの合成 窒素雰囲気下、上記化合物（８）（５００ｍｇ，１．７
９ミリモル) に、氷冷下、塩化チオニル（１．２ｍＬ）
を加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を乾
燥クロロホルム（５ｍＬ）に懸濁して、氷冷下、乾燥ト
リエチルアミン１．３ｍＬ（９．３３ミリモル) を加
え、１０分間撹拌した。次いで氷冷下、前記化合物
（６）（４９２ｍｇ，１．７９ミリモル) の乾燥クロロ
ホルム（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１５時間撹拌し
た。反応溶液に塩化メチレン（２０ｍＬ）を加え、氷水
（５０ｍＬ）に注入した。塩化メチレン（５０ｍＬ）で
抽出後、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、得られた粗体を中圧液体クロマトグラフィー( メ
タノ−ル／クロロホルム＝１／1 ００〜１／５０) で精
製することにより、標題化合物（９）３９８ｍｇ（収率
４１．５％）を淡黄色アモルファス体として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ) ４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ) ４．６２（２Ｈ，ｓ） ５．０８（２Ｈ，ｓ） ５．４２（２Ｈ，ｓ） ６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ) ６．８５（１Ｈ，ｓ） ７．０６〜７．０９（２Ｈ，ｍ） ７．１９〜７．２３( ２Ｈ，ｍ） ７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．４３〜７．４９( ２Ｈ，ｍ） ７．５５（１Ｈ，ｍ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．７３（１Ｈ，ｍ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．９１（１Ｈ，ｓ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ)

【０１４９】（１０）４−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−３−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（IV−１）の合
成 上記化合物（９）（７４ｍｇ，０．６９７ミリモル) を
エタノール（５ｍＬ）に溶解後、氷冷下、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、室温で１４時
間撹拌した。溶媒を減圧留去後、氷冷下、水（５ｍＬ）
及び１規定塩酸を加え、ｐＨ７とした。析出した結晶を
濾過後、水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することに
より、標題化合物（１０）２９４ｍｇ（収率８３．１
％）を白色結晶として得た。 ｍｐ: １９０〜１９２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）: δ= ４．５７（２Ｈ，ｓ） ５．２９（２Ｈ，ｓ） ５．４３（２Ｈ，ｓ） ６．９３〜６．９６（２Ｈ，ｍ） ７．２３〜７．３１（４Ｈ，ｍ） ７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．５１〜７．６３（３Ｈ，ｍ） ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ７．７９（１Ｈ，ｍ） ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ８．３１（１Ｈ，ｓ） ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４２３，３１３５，２３７
５，１６３７，１５８７，１５２３，１５０６，１４２
７，１２９２，１１７８，１０６０，７５０

【０１５０】［合成例１１］４−［３−（イミダゾール
−１−イル）プロピル］−２−［２−オキソ−２−［３
−キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルアミノ］
エチル］安息香酸（IV−２）の合成 （１）５−アミノフタリドの合成 亜鉛末（５０．０ｇ，１．６７モル）、硫酸銅（７０ｍ
ｇ，０．４４ミリモル）、そして水酸化ナトリウム（１
６．０ｇ，０．６７モル）を水（６０ｍＬ）に懸濁させ
た。ここに氷冷下で４−アミノフタルイミド（２５．０
ｇ，０．１５モル）を徐々に加え、更に水（７０ｍＬ）
を追加した後、７０〜８０℃で１０時間加熱した。不溶
物をセライト濾過することによって除去した。得られた
水溶液に氷冷下で濃塩酸を添加してｐＨ２とし、２時間
加熱還流した。これを冷却したのち、炭酸ナトリウムを
加えてｐＨ８とし、析出した結晶を濾取して、標題化合
物（１）２２．９ｇを淡褐色結晶として定量的に得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）: δ= ５．１７（２Ｈ，ｓ）（１Ｈ，ｓ） ６．６５（１Ｈ，ｓ） ６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ） ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１５１】（２）メチル ５−アミノ−２−メトキシ
カルボニルフェニルアセテートの合成 上記化合物（１）（２２．９ｇ，０．１５モル）とシア
ン化カリウム（１1.５ｇ，０．１８モル）をジメチルス
ルホキシド（２１５ｍＬ）に懸濁させ、１７０〜１７５
℃で１１時間加熱した。溶媒を減圧留去して得られた残
渣に４規定水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加
え、５時間加熱還流させた。更にこの反応溶液の溶媒を
減圧留去して得られた残渣に、メタノール（２５０ｍ
Ｌ）と濃硫酸（２５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流させ
た。溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、１規定水
酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。ここで不溶物
を濾別し、クロロホルム抽出を行なった。得られた有機
層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去した。こうして得られた粗体を再結晶（クロロホル
ム, メタノール／エーテル, ヘキサン）することにより
標題化合物（２）５．７９ｇ（収率１６．８％）を淡褐
色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ３．７０，３．８０（６Ｈ，各 ｓ） ３．８７（２Ｈ，ｓ） ３．９３（２Ｈ，ｓ） ６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ） ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１５２】（３）メチル ５−ヨード−２−メトキシ
カルボニルフェニルアセテートの合成 上記化合物（２）（１．５６ｇ，７．０ミリモル）を、
濃塩酸（３．３ｍＬ）と水（４．４ｍＬ）の混合液に溶
解し、亜硝酸ナトリウム（０．５３ｇ，７．７ミリモ
ル）を氷冷撹拌下、５℃以下で１０分要して加え、５℃
以下で３０分間撹拌した。得られた赤色懸濁液に、ヨウ
化カリウム（３．９２ｇ，２３．６ミリモル）を加え、
室温で１時間撹拌後、一晩静置した。この反応混合物を
エーテルで抽出し、水、飽和重曹水、５％重亜硫酸ナト
リウム水溶液、次いで、飽和食塩水で順次洗い、硫酸ナ
トリウム上乾燥した。溶媒を留去して赤色油状物１．４
１ｇを得、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
処し、クロロホルムで溶出して標題化合物（３）を黄色
油状物として１．０４ｇ（収率３４．２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ３．７０（３Ｈ，ｓ） ３．８６（３Ｈ，ｓ） ３．９５（２Ｈ，ｓ） ７．６４（１Ｈ，ｍ） ７．７〜７．８（２Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ ３３４（ＭＨ⁺ ）

【０１５３】（４）メチル ５−（３−ヒドロキシ−１
−プロピニル）−２−メトキシカルボニルフェニルアセ
テートの合成 上記化合物（３）（６６８ｍｇ，２ミリモル）、 プロパ
ルギルアルコール（２２４ｍｇ，４ミリモル）、 塩化パ
ラジウム（７ｍｇ，０．０４ミリモル）、 ヨウ化銅（１
３ｍｇ，０．０６８ミリモル）、 トリフェニルホスフィ
ン（１９ｍｇ，０．０３７ミリモル）、 及びジエチルア
ミン（８ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下室温で２１時間
撹拌した。ジエチルアミンを減圧下留去し、酢酸エチル
で抽出して、２規定塩酸、水、次いで、飽和食塩水で順
次洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して
暗褐色油状物６７８ｍｇを得て、中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−に処し、メタノ−ル／クロロホルム
＝１／１００の混合溶媒で溶出して標題化合物（４）を
微黄色結晶として４６７ｍｇ（収率８９．０％）得た。 ｍｐ：８８〜９１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= １．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．７０（３Ｈ，ｓ） ３．８７（３Ｈ，ｓ） ３．９８（２Ｈ，ｓ） ４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．３３（１Ｈ，ｓ） ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３５０，２９５０，２３５
０，２３３０，１７３０，１７１０，１６００，１４３
０，１４２０，１３４５，１３００，１２７５，１２６
０，１２００，１１７０，１０８５，１０１０，７４０

【０１５４】（５）メチル ５−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−２−メトキシカルボニルフェニルアセテートの
合成 上記化合物（４）（１２７ｍｇ，０．４８ミリモル）を
メタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム
／炭素（１３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８
時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して
無色油状物１２４ｍｇを得て、これを中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホ
ルム＝１／１００の混合溶媒で溶出して標題化合物
（５）を無色油状物として１０５ｍｇ（収率８１％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= １．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ） １．９０（２Ｈ，ｍ） ２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３．６８（２Ｈ，ｍ） ３．７０（３Ｈ，ｓ） ３．８５（３Ｈ，ｓ） ３．９９（２Ｈ，ｓ） ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１５５】（６）メチル ５−（３−ブロモプロピ
ル）−２−メトキシカルボニルフェニルアセテートの合
成 上記化合物（５）（１０５ｍｇ，０．３９ミリモル）、
及び四臭化炭素（１６９ｍｇ，０．５１ミリモル）をジ
クロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフ
ィン（１３４ｍｇ，０．５１ミリモル）を室温、撹拌下
１５分要して加えた。この混合物を室温で２１時間撹拌
後、減圧下濃縮し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに処した。クロロホルムで溶出して標題化合物
（６）を無色油状物として１１９ｍｇ（収率９２％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．１８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７０（３Ｈ，ｓ） ３．８６（３Ｈ，ｓ） ３．９９（２Ｈ，ｓ） ７．０９ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．９６ (１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１５６】（７）メチル ５−［３−（イミダゾール
−１−イル）プロピル］−２−メトキシカルボニルフェ
ニルアセテートの合成 水素化ナトリウム（１８ｍｇ，０．４４ミリモル）を無
水ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に溶解し、イミ
ダゾール（３０ｍｇ，０．４４ミリモル）を加え、室温
で１時間撹拌した。得られた溶液に、上記化合物（６）
（１３２ｍｇ，０．４ミリモル）を無水ジメチルホルム
アミド（０．４ｍＬ）に溶解して加え、室温で１８時間
撹拌した。この反応混合物に酢酸エチルと水を加え、酢
酸エチル層を１規定塩酸で抽出した。この水層を炭酸カ
リウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。この酢酸
エチル層を水、次いで、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物
（７）を無色油状物として８０ｍｇ（収率６３％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．１４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７１（３Ｈ，ｓ） ３．８６（３Ｈ，ｓ） ３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９９ (２Ｈ，ｓ） ６．９１（１Ｈ，ｓ） ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．０８（１Ｈ，ｓ） ７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４６（１Ｈ，ｓ） ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１５７】（８）２−（３−ニトロフェノキシメチ
ル）キノリンの合成 ｍ−ニトロフェノール（１．６７ｇ，１２ミリモル）を
エタノールに溶解させ、粉末の水酸化ナトリウム（０．
９６ｇ，２４ミリモル）と２−クロロメチルキノリン・
塩酸塩（２．１４ｇ，１０ミリモル）を加えて、室温で
一晩撹拌後、４時間加熱還流した。反応混合物にクロロ
ホルムを加え、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール−ヘキサン
から結晶化させ、白色結晶性粉末である標題化合物
（８）（１．８８ｇ，収率６７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ５．４５（２Ｈ，ｓ） ７．３〜８．５（１０Ｈ，ｍ）

【０１５８】（９）３−（２−キノリルメチルオキシ）
アニリンの合成 上記化合物（８）（１．４９ｇ，５．３ミリモル）をメ
タノール（１２ｍＬ）と酢酸（１２ｍＬ）との混合物に
溶解させ、外温４５℃で塩化スズ(II)・２水和物（９．
５ｇ）の濃塩酸溶液（９．５ｍＬ）を１０分で加え、こ
のまま８時間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。上記
化合物（８）（０．２８ｇ，０．１ミリモル）から同様
の反応を行って得た反応混合物を合わせ、ジクロロメタ
ンと１規定水酸化ナトリウム水溶液とを加えて、不溶物
をセライト濾過、有機層を分取して、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル
＝３／１）を用いて精製した。これをエーテル−ヘキサ
ンから結晶化させ、淡黄色結晶性粉末である標題化合物
（９）（１．０３ｇ，収率６５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ３．６５（２Ｈ，ｓ） ５．３５（２Ｈ，ｓ） ６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．５〜７．９（４Ｈ，ｍ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１５９】（１０）４−［３−（イミダゾール−１−
イル）プロピル］−２−［２−オキソ−２−［３−（キ
ノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルアミノ］エチ
ル］−安息香酸（IV−２）の合成 前記化合物（７）（１．１７ｇ，３．７０ミリモル）を
メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液 (１５ｍＬ）を加え、５時間加熱還流した。
溶媒を減圧下で留去してジナトリウム塩（Ａ）を得た。
これを水に溶解し、２規定塩酸で酸性とし、減圧下濃縮
した。残留物をトルエンに溶解し、これを減圧下で濃縮
した、この濃縮操作を再度行なった後、真空乾燥してジ
カルボン酸（Ｂ）を得た。次いでジカルボン酸（Ｂ）に
塩化アセチル（１６ｍＬ）を加えて、２時間加熱還流し
た。この反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を上記の方
法でトルエンから２回減圧下濃縮して酸無水物（Ｃ）を
得た。これに上記の化合物（９）（２．７５ｇ，１１ミ
リモル）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。この反応
混合物をメタノールに懸濁し、不溶物を濾別した。この
濾液を減圧下濃縮して暗赤色固形物４．５ｇを得、Cosm
osil 75C18-OPN（ナカライテスク）を用いて中圧カラム
クロマトグラフィーに処し、水／メタノール＝１／２の
混合溶媒で溶出して赤色油状物２．１ｇを得た。これを
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタ
ノ−ル／クロロホルム＝１／４の混合溶媒で溶出して標
題化合物（１０）を淡褐色粉末として０．２８ｇ（収率
１５％）得た。 （Ａ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．１４（２Ｈ，ｍ） ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３．７２ (２Ｈ，ｓ） ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．０〜７．２（４Ｈ，ｍ） ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６７（１Ｈ，ｓ）

【０１６０】（Ｂ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．３０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９４（２Ｈ，ｓ） ４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１〜７．４（４Ｈ，ｍ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５７（１Ｈ，ｓ） （Ｃ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．３３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２〜７．５（４Ｈ，ｍ） ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５９（１Ｈ，ｓ） 化合物（１０） ｍｐ：２５０〜２６０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．１２（２Ｈ，ｍ） ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ３．９６（２Ｈ，ｓ） ４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．２９（２Ｈ，ｓ） ６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０〜７．２（６Ｈ，ｍ） ７．３９（１Ｈ，ｓ） ７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．８４（１Ｈ，ｓ） ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【０１６１】［合成例１２］メチル ４−［３−（イミ
ダゾール−１−イル）プロピル］−２−［２−オキソ−
２−［３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニ
ルアミノ］エチル］ベンゾエート・二塩酸塩（IV−３）
の合成 （１）メチル ４−［３−（イミダゾール−１−イル）
プロピル］−２−［２−オキソ−２−［３−（キノリン
−２−イルメチルオキシ）フェニルアミノ］エチル］ベ
ンゾエートの合成 メチル ５−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］−２−メトキシカルボニルフェニルアセテート（合
成例１１で得られた化合物（７））（１．１１ｇ，３．
５１ミリモル）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、水
（１８ｍＬ）を加えた。これに、氷冷下１規定水酸化ナ
トリウム水溶液（３．５ｍＬ，３．５ミリモル）を加
え、室温で１６時間撹拌した。メタノールを４０℃以下
で減圧下留去し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を２
規定塩酸で中和し、５０℃で減圧下濃縮した。残渣に２
規定塩酸（２ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。この残渣
をトルエンから２回減圧下濃縮後、真空乾燥してモノカ
ルボン酸・塩酸塩（白色油状物）と白色結晶（食塩）の
混合物（Ａ）を得た。これを無水ジクロロメタン（７０
ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．７７ｍＬ，１０．
５ミリモル）を１分要して加え、室温で１７時間撹拌
後、２時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮
し、さらに残渣に無水ジクロロメタンを加え、減圧下濃
縮を繰り返した。この残渣を無水ジクロロメタン（３５
ｍＬ）に懸濁し、３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）アニリン（１．７５ｇ，７ミリモル）を無水ジクロ
ロメタン（１８ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下１０分
要して滴下した。この混合物を氷冷下に３０分、続いて
室温で６時間撹拌後、飽和重曹水（５０ｍＬ）を加え、
ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上乾燥した。溶媒を減圧下留去して赤色油状物３．０３
ｇを得、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処
し、メタノール／クロロホルム＝１／２０の混合溶媒で
溶出して標題化合物（１）を黄色アモルファス体として
０．３９ｇ（収率２１％）得た。 混合物（Ａ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．３０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．８７（３Ｈ，ｓ） ３．９８（２Ｈ，ｓ） ４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１８（１Ｈ，ｓ） ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．３６（１Ｈ，ｓ） ７．４３（１Ｈ，ｓ） ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５９（１Ｈ，ｓ）

【０１６２】化合物（１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．１４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９３（２Ｈ，ｓ） ３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．９５（３Ｈ，ｓ） ５．３５（２Ｈ，ｓ） ６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９２（１Ｈ，ｓ） ７．０〜７．４（６Ｈ，ｍ） ７．４８（１Ｈ，ｓ） ７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ９．２０（１Ｈ，ｓ）

【０１６３】（２）メチル ４−［３−（イミダゾール
−１−イル）プロピル］−２−［２−オキソ−２−［３
−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルアミ
ノ］エチル］ベンゾエート・二塩酸塩（IV−３）の合成 上記化合物（１）（０．１７ｇ，０．３２ミリモル）を
メタノール（２ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．０５５ｍ
Ｌ，０．６６ミリモル）を加えた。この溶液を減圧下濃
縮し、残渣に水を加え、減圧下濃縮する操作を３回繰り
返した。この残渣を真空乾燥後、粉砕して、標題化合物
（２）を黄色アモルファス体として０．２０ｇ（収率：
１００％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，４００ＭＨｚ）: δ= ２．２７ (２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ） ２．７３ (２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７６（３Ｈ，ｓ） ４．０３ (２Ｈ，ｓ） ４．２５ (２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．６７ (２Ｈ，ｓ） ６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ） ７．２〜７．５（６Ｈ，ｍ） ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．６２（１Ｈ，ｓ） ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７１０，１６７０，１６０
０，１５４０，１４９０，１４３０，１２９０，１２７
０，１１９０，１１５０，１０８０

【０１６４】［合成例１３］４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（IV−４）
の合成（１）４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデ
ヒドの合成 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１６４
ミリモル）を酢酸（８０ｍＬ）に懸濁し、水冷下、硝酸
（１２．７ｍＬ，比重１．３８，２７８ミリモル）を加
え、徐々に温度を上げた。２７℃付近で発熱反応が始ま
ったので氷冷した（内温は最高５５℃まで昇温した）。
室温まで冷却した後、３５℃で５分間撹拌し、再び氷冷
した。析出した結晶を濾取し、水（７０ｍＬ×３）で洗
浄後、減圧下乾燥して１３．２ｇ（収率４８．２％）の
標題化合物（１）を黄色結晶として得た。 ｍｐ：１４１．８〜１４３．２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ９．９５（１Ｈ，ｓ） １１．０２（１Ｈ，ｓ）

【０１６５】（２）４−メチルオキシメチルオキシ−３
−ニトロベンズアルデヒドの合成 上記化合物（１）（１０．０ｇ，５９．８ミリモル）を
アセトン（８０ｍＬ）に懸濁し、室温で炭酸カリウム
（８．８２ｇ，６３．８ミリモル）およびクロロメチル
メチルエーテル（４．８ｍＬ，６３．８ミリモル）を加
え、一晩撹拌した。不溶物を濾過により除去し、次いで
溶媒を減圧留去した。不溶物に水（２００ｍＬ）を加
え、残渣と合わせ、酢酸エチル（２００ｍＬ，１００ｍ
Ｌ）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して１
１．０ｇ（収率（８７．１％）の標題化合物（２）を黄
色結晶として得た。 ｍｐ：９８．４〜９９．６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．５５（３Ｈ，ｓ） ５．４０（３Ｈ，ｓ） ７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ９．９５（１Ｈ，ｓ）

【０１６６】（３）４−メチルオキシメチルオキシ−３
−ニトロベンジルアルコールの合成 上記化合物２（５．００ｇ，２３．７ミリモル）を乾燥
ＴＨＦ（＝テトラヒドロフラン、３０ｍＬ）に懸濁し、
氷冷下で、水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ，１
３．２ミリモル）を少しづつ加え、水浴で冷却しなが
ら、１時間３０分撹拌した。再び氷冷し、飽和硫酸ナト
リウム水溶液（２０ｍＬ）を少しづつ加え、析出した結
晶を濾過により除去後、ＴＨＦを減圧留去した。残渣を
酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２
０ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）で精
製して４．７５ｇ（純度９７．６％，収率９１．７％）
の標題化合物（３）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．５３（３Ｈ，ｓ） ４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．２９（３Ｈ，ｓ） ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【０１６７】（４）４−メチルオキシメチルオキシ−３
−ニトロベンジル ブロミドの合成 上記化合物（３）（１．６６ｇ，純度９７．６％，７．
６０ミリモル）と四臭化炭素（３．２７ｇ，９．８６ミ
リモル）とをジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、室
温でトリフェニルホスフィン（２．５９ｇ，９．８７ミ
リモル）を、温度が上がらないように少量ずつ加え１時
間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル（２０
ｍＬ）および氷水（１０ｍＬ）を加え、析出した結晶を
濾過により除去した。結晶を少量のエーテルで洗浄し、
洗浄液と濾液を合わせて分液後、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して
１．８０ｇ（収率８５．８％）の標題化合物（４）を黄
色結晶として得た。 ｍｐ：８７．５〜８９．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．５３（３Ｈ，ｓ） ４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．３０（３Ｈ，ｓ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【０１６８】（５）α−（イミダゾール−１−イル）−
４−メチルオキシメチルオキシ−３−ニトロトルエンの
合成 イミダゾール（０．４６ｇ，６．７６ミリモル）を乾燥
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で、６０％水素化ナ
トリウム（０．２７ｇ，６．７５ミリモル）を少しずつ
加え、室温で３０分間撹拌した。再び反応溶液を氷冷
し、上記の化合物（４）（１．７０ｇ，６．１５ミリモ
ル）の乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で
一晩撹拌した。反応溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ク
ロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ×
２）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム〜メタノール／クロロホルム＝１／５
０）で精製して、１．４７ｇ（収率９０．７％）の標題
化合物（５）を黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．５２（３Ｈ，ｓ） ５．１２（２Ｈ，ｓ） ５．２９（２Ｈ，ｓ） ６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５６（１Ｈ，ｓ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【０１６９】（６）６−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−メチルオキシメチルオキシアニリンの合成 窒素雰囲気下、上記化合物（５）（１．４７ｇ，５．５
８ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０
％−パラジウム／炭素（０．５９ｇ，０．５５ミリモ
ル）を加えた。反応系内を水素ガスで置換し、２時間撹
拌した。反応系内から水素ガスを追い出し、不溶物を濾
過により除去した後、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し
た。濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧留去したとこ
ろ、中間体であるヒドロキシルアミン体が残存していた
ため、残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％
−パラジウム／炭素（０．５９ｇ，０．５５ミリモル）
を加え、反応系内を水素ガスで置換し、１時間３０分撹
拌した。反応系内から水素ガスを追い出し、不溶物を濾
過により除去後、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。
濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧留去し、残渣にトル
エン（３ｍＬ）を加え、真空下、溶媒を減圧留去して
１．２２ｇ（純度８７．１％，収率８１．７％）の標題
化合物（６）を黄色結晶として得た。 ｍｐ：６５．６〜６８．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．４９（３Ｈ，ｓ） ４．９８（２Ｈ，ｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．８９〜６．９１（１Ｈ，ｍ） ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．６０（１Ｈ，ｓ）

【０１７０】（７）Ｎ−［５−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−２−メチルオキシメチルオキシフェニル］
−３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンズアミ
ドの合成 ３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）安息香酸（合
成例１０で合成した化合物（８）（０．４２ｇ，１．５
０ミリモル）に氷冷下、塩化チオニル（０．９６ｍＬ，
１３．２ミリモル）を加え、３時間撹拌後、過剰の塩化
チオニルを減圧留去した。残渣をクロロホルム（２．４
ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（１．０６
ｍＬ，７．６０ミリモル）を加え、１０分間撹拌した。
さらに、上記化合物（６）（０．４０ｇ，純度８７．１
％，１．４９ミリモル）のクロロホルム（１．４ｍＬ）
溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に氷水（１
０ｍＬ）を加え、撹拌後、有機層を分液し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノー
ル／クロロホルム＝１／５０) で精製して０．３０ｇ
（収率４０．９％）の標題化合物（７）を淡黄色結晶と
して得た。 ｍｐ：１４１．０〜１４３．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．４８（３Ｈ，ｓ） ５．０８（２Ｈ，ｓ） ５．２３（２Ｈ，ｓ） ５．４６（２Ｈ，ｓ） ６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２０〜７．２５（１Ｈ，ｍ） ７．４０〜７．４７（２Ｈ，ｍ） ７．５３〜７．５９（１Ｈ，ｍ） ７．５９〜７．６２（１Ｈ，ｍ） ７．５５（１Ｈ，ｓ） ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ，７Ｈ
ｚ） ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ８．５３（１Ｈ，ｓ）

【０１７１】（８）Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）フェニル］−３−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）ベンズアミドの合成 上記化合物（７）（０．２５ｇ，０．５１ミリモル）を
ＴＨＦ（２ｍＬ) およびメタノール（０．６ｍＬ）の混
合溶媒に溶解し、氷冷下で、１規定塩酸水溶液（１．６
ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に、１規
定塩酸水溶液（１．４ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌し、
４時間後および５時間後にそれぞれ１規定塩酸水溶液
（０．７ｍＬ，０．７ｍＬ）を加え、さらに同温度で１
時間３０分撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液をｐＨ７になるまで加えた後、水（１
０ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水（１０ｍ
Ｌ×２）で洗浄後、減圧下乾燥して０．２２ｇ（収率９
６．１％）の標題化合物（８）を淡黄色結晶として得
た。 ｍｐ：１０５．６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／２０，４
００ＭＨｚ）：δ= ５．０６（２Ｈ，ｓ） ５．４４（２Ｈ，ｓ） ６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５３〜７．５５（１Ｈ，ｍ） ７．５５（１Ｈ，ｓ） ７．５６〜７．６１（１Ｈ，ｍ） ７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１７２】（９）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−２−［３−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシアセ
テートの合成 上記化合物（８）（０．２０ｇ，０．４４ミリモル）
を、乾燥アセトン（４ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）の混合溶媒に懸濁し、無水炭酸カリウム（６４ｍ
ｇ，０．４６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ブロ
モアセテート（０．０６８ｍＬ，０．４６ミリモル）を
加えて室温で３時間撹拌後、６０℃で２時間３０分撹拌
した。さらに、反応溶液に無水炭酸カリウム（９ｍｇ，
０．０６５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ブロモ
アセテート（０．０１３ｍＬ，０．０８９ミリモル）を
加え、６０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し
た。残渣に氷水（５ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０
ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノ
ール／クロロホルム＝３／２００）で精製して０．２０
ｇ（収率７９．５％）の標題化合物（９）を黄色結晶と
して得た。 ｍｐ：１３７．６〜１３９．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．４６（９Ｈ，ｓ） ４．５８（２Ｈ，ｓ） ５．０９（２Ｈ，ｓ） ５．４７（２Ｈ，ｓ） ６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５４〜７．５８（１Ｈ，ｍ） ７．５５（１Ｈ，ｓ） ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７１〜７．７７（２Ｈ，ｍ） ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ９．２３（１Ｈ，ｓ）

【０１７３】（１０）４−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−２−［３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（IV−４）の合
成 上記化合物（９）（０．１９ｇ，０．３４ミリモル）を
ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフル
オロ酢酸（０．６６ｍＬ，８．６８ミリモル）を加え、
室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にＴ
ＨＦ／ヘキサン＝１／３混合溶媒（８ｍＬ）を加え、析
出した結晶を濾取後、減圧下乾燥した。得られた結晶を
水（１０ｍＬ）に懸濁し、０．２８％アンモニア水をｐ
Ｈ７なるまで加え、更にエタノール（５ｍＬ）を加えた
後、４０℃で２０分間撹拌した。結晶を濾取し、エタノ
ール／水＝１／２混合溶媒（５ｍＬ）、エタノール
（０．５ｍＬ）、エタノール／ヘキサン＝１／２混合溶
媒（３ｍＬ）、およびヘキサン（２ｍＬ）で順次洗浄
後、減圧下乾燥して０．１０ｇ（収率５８．８％）の標
題化合物（１０）を白色結晶として得た。 ｍｐ：９７．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／２０，４
００ＭＨｚ）：δ= ４．７３（２Ｈ，ｓ） ５．１０（２Ｈ，ｓ） ５．５４（２Ｈ，ｓ） ６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．２６〜７．３６（１Ｈ，ｍ） ７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５７〜７．６５（１Ｈ，ｍ） ７．６２（１Ｈ，ｓ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．８８（１Ｈ，ｓ） ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１０，３０６４，１６６
４，１５９９，１５４１，１５０６，１４７９，１４３
９，１４０４，１３２５，１２７１，１２２５，７４６

【０１７４】［合成例１４］４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−２−［４−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（IV−５）
の合成 （１）メチル ４−［（キノリン−１−イルメチル）オ
キシ］ベンゾエートの合成 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．７１ｇ，４．６７
ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、
６０％水素化ナトリウム（０．２２ｇ，５．５０ミリモ
ル）を少量ずつ加え、３０分間撹拌した。２−クロロメ
チルキノリン（０．８３ｇ，４．６７ミリモル）の乾燥
ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１６時間撹
拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶
液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍ
Ｌ）で抽出し、水（３０ｍＬ）および飽和食塩水（２０
ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム〜メタノール／クロロホルム＝１／
１００）により粗精製後、得られた結晶を酢酸エチル
（１ｍＬ）に加熱溶解し、熱いうちにヘキサン（５ｍ
Ｌ）を加えた。室温で放置し、析出した結晶を濾取後、
酢酸エチル／ヘキサン＝１／５混合溶媒（３ｍＬ）、酢
酸エチル／ヘキサン＝１／１０混合溶媒（３ｍＬ）、そ
してヘキサン（３ｍＬ）で順次洗浄し、真空乾燥して
０．９４ｇ（収率６８．５％）の標題化合物（１）を淡
黄色結晶として得た。 ｍｐ：１１４．０〜１１５．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．８８（３Ｈ，ｓ） ５．４４（２Ｈ，ｓ) ７．０３〜７．０８（２Ｈ，ｍ） ７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９６〜８．０２（２Ｈ，ｍ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）

【０１７５】（２）４−［（キノリン−１−イルメチ
ル）オキシ］安息香酸の合成 上記（１）（０．５０ｇ，１．７０ミリモル）をメタノ
ール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解
し、氷冷下にて、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．
４ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）を
加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を３０℃以下で減
圧留去し、残渣を水（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、１規
定塩酸水溶液をｐＨ７になるまで加えた。結晶を濾取
し、水で洗浄後、真空乾燥して０．３０ｍｇ（収率７．
１８％）の標題化合物（２）を淡黄色結晶として得た。 ｍｐ：２０９．０〜２１１．４℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ５．４３（２Ｈ，ｓ） ７．０４〜７．０９（２Ｈ，ｍ） ７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９９〜８．０４（２Ｈ，ｍ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１７６】（３）Ｎ−［５−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−２−メチルオキシメチルオキシフェニル］
−４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンズアミ
ドの合成 上記化合物（２）（０．４２ｇ，１．５０ミリモル）に
氷冷下、塩化チオニル（０．９６ｍＬ，１３．２ミリモ
ル）とジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、室温で３時間
撹拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣
をクロロホルム（２．４ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、トリ
エチルアミン（１．０６ｍＬ，７．６０ミリモル）を加
え、１０分間撹拌した。さらに、６−（イミダゾール−
１−イルメチル）−２−メチルオキシメチルオキシアニ
リン（合成例１３で合成した化合物（６））（０．４０
ｇ，純度８７．１％，１．４９ミリモル）のクロロホル
ム（１．４ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反
応溶液に氷水（１０ｍＬ）を加え、撹拌後、有機層を分
液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム〜メタノール／クロロホルム＝１／５０）で精
製して０．２４ｇ（収率３２．９％）の標題化合物
（３）を黄色結晶として得た。 ｍｐ：１５８．４〜１６１．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= ３．４９（３Ｈ，ｓ） ５．０７（２Ｈ，ｓ） ５．２５（２Ｈ，ｓ） ５．４６（２Ｈ，ｓ） ６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．１０〜７．１５（２Ｈ，ｍ） ７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．５４（１Ｈ，ｓ） ７．５４〜７．６０（１Ｈ，ｍ） ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８２〜７．８８（３Ｈ，ｍ） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．４９（１Ｈ，ｓ） ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）

【０１７７】（４）Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）フェニル］−４−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）ベンズアミドの合成 上記化合物（３）（０．２０ｇ，０．４０ミリモル）を
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）とメタノール（０．８ｍＬ）との
混合溶媒に溶解し、氷冷下、１規定塩酸水溶液（１．３
ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に１規定
塩酸水溶液（１．０ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌し、４
時間後および５時間後にそれぞれ１規定塩酸水溶液
（０．５ｍＬ，０．５ｍＬ）を加え、さらに同温度で１
時間３０分撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液をｐＨ７になるまで加えたのち、水
（１０ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取し、水（１
０ｍＬ×２）で洗浄後、減圧下乾燥して０．１７ｇ（収
率９５．０％）の標題化合物（４）を淡黄色結晶として
得た。 ｍｐ：２１８．８〜２２２．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／１０，４
００ＭＨｚ）：δ= ５．０５（２Ｈ，ｓ） ５．４５（２Ｈ，ｓ） ６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．１０〜７．１５（２Ｈ，ｍ） ７．５４（１Ｈ，ｓ） ７．５７〜７．６１（１Ｈ，ｍ） ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．８８〜７．９１（２Ｈ，ｍ） ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１７８】（５）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（イミダゾ
ール−１−イルメチル）−２−［４−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシアセ
テートの合成 上記化合物（４）（０．１５ｇ，０．３３ミリモル）を
乾燥アセトン（３ｍＬ）と乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）
との混合溶媒に懸濁し、無水炭酸カリウム（４８ｍｇ，
０．３５ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ブロモア
セテート（０．０５１ｍＬ，０．３５ミリモル）を加
え、室温で３時間撹拌後、６０℃で２時間３０分撹拌し
た。さらに、反応溶液に無水炭酸カリウム（１４ｍｇ，
０．１０ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチル ブロモア
セテート（０．０１９ｍＬ，０．１３ミリモル）を加
え、６０℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。
残渣に氷水（５ｍＬ）を加え、クロロホルム（１０ｍ
Ｌ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノー
ル／クロロホルム＝３／１００）で精製して０．１２ｇ
（収率６３．６％）の標題化合物（５）を淡黄色結晶と
して得た。 ｍｐ：１２７．４〜１３０．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．４７（９Ｈ，ｓ） ４．５８（２Ｈ，ｓ） ５．０８（２Ｈ，ｓ） ５．４６（２Ｈ，ｓ） ６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．１０〜７．１５（２Ｈ，ｍ） ７．５４（１Ｈ，ｓ） ７．５４〜７．５６（１Ｈ，ｍ） ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９６〜８．０１（２Ｈ，ｍ） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ９．１４（１Ｈ，ｓ）

【０１７９】（６）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−［４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（IV−５）の合成 上記化合物（５）（０．１１ｇ，０．１９ミリモル）を
ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフル
オロ酢酸（０．３７ｍＬ，４．８７ミリモル）を加え、
室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にＴ
ＨＦ／ヘキサン＝１／２混合溶媒（６ｍＬ）を加え、析
出した結晶を濾取後、減圧下乾燥した。得られた結晶を
水（６ｍＬ）に懸濁し、０．２８％アンモニア水をｐＨ
７なるまで加え、さらにエタノール（３ｍＬ）を加えた
後、４０℃で２０分間撹拌した。結晶を濾取し、エタノ
ール／水＝１／２混合溶媒（３ｍＬ）、エタノール
（０．３ｍＬ）、ヘキサン／エタノール＝１／２混合溶
媒（１．８ｍＬ）、およびヘキサン（１．２ｍＬ）で順
次洗浄後、減圧下に乾燥して０．０６ｇ（収率６３．２
％）の標題化合物を淡褐色結晶として得た。 ｍｐ：２１３．８〜２１５．６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／２０，４
００ＭＨｚ）：δ= ４．６８（２Ｈ，ｓ） ５．１０（２Ｈ，ｓ） ５．４４（２Ｈ，ｓ） ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ６．９６〜７．１５（２Ｈ，ｂｒｓ） ７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．５５〜７．６２（１Ｈ，ｍ） ７．６５〜７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７２〜７．８０（１Ｈ，ｍ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９８，３１３６，２９２
６，１６６４，１６０１，１５４５，１５１０，１４８
３，１４３９，１４３１，１２５０，１１８０，１０５
７，７６０，７５８

【０１８０】［合成例１５］４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−３−［４−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸（VI−６）
の合成（１）エチル ４−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−３−ニトロフェニルオキシアセテートの合成 ４−（イミダゾール−１−イルメチル）−３−ニトロフ
ェノール（合成例１０で合成した化合物（４））（０．
８０ｇ，３．６５ミリモル）を、乾燥アセトン（１０ｍ
Ｌ）と乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒に懸濁し、無
水炭酸カリウム（０．５６ｇ，４．０５ミリモル）を加
え、室温で１０分間撹拌した。次いで氷冷下、ブロモ酢
酸エチル（０．４５ｍＬ，４．０４ミリモル）を加えて
室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣に氷水
（２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１５ｍＬ×２）で
抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム〜メタノール／ク
ロロホルム＝１／５０）で精製して０．４９ｇ（純度９
７．６％，収率４２．８％）の標題化合物（１）を淡黄
色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ） ４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５８（２Ｈ，ｓ） ４．９９（２Ｈ，ｓ） ６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ） ６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ） ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．５７（１Ｈ，ｓ）

【０１８１】（２）エチル ４−（イミダゾール−１−
イルメチル）−３−［４−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］フェノキシアセテートの合
成 ４−（キノリン−１−イルメチル）オキシ］安息香酸
（合成例１４で合成した化合物（２））（０．１６ｇ，
０．５７ミリモル）を乾燥トルエン（１ｍＬ）に懸濁
し、氷冷下、塩化チオニル（１．３７ｍＬ，１８．９ミ
リモル）を加え、室温で３時間３０分撹拌後、塩化チオ
ニルおよびトルエンを減圧留去した。残渣を乾燥ジクロ
ロメタン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミ
ン（０．４１ｍＬ，２．９４ミリモル）を加え、１０分
間撹拌した。さらに、エチル ３−アミノ−４−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）フェノキシアセテート（合
成例１０で合成した化合物（６）、０．１５ｇ，０．５
４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加
え、室温で一晩撹拌後、６０℃で１時間撹拌した。反応
溶液に氷水（５ｍＬ）を加え、撹拌後、有機層を分液
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム〜メタノール／クロロホルム＝１／５０）で精製し
て５７ｍｇ（収率１９．３％）の標題化合物（２）を淡
黄色結晶として得た。 ｍｐ：１７３．６〜１７５．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）：δ= １．２８（３Ｈ，ｓ） ４．２５（２Ｈ，ｓ） ４．６１（２Ｈ，ｓ） ５．０８（２Ｈ，ｓ） ５．４３（２Ｈ，ｓ） ６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．０３〜７．１１（３Ｈ，ｍ） ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．５３〜７．６０（１Ｈ，ｍ） ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ，８Ｈ
ｚ） ７．８２（１Ｈ，ｓ） ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．６６〜７．７０（２Ｈ，ｍ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【０１８２】（３）４−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−３−［４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］フェノキシ酢酸 上記化合物（２）（５０ｍｇ，０．０９３ミリモル）を
エタノール（１．２ｍＬ）とＴＨＦ（２．４ｍＬ）との
混合溶媒に溶解し、室温で１規定水酸化ナトリウム水溶
液（０．２ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応溶液に水
（４ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸水溶液をｐＨ７
になるまで加えた後、結晶を濾取した。得られた結晶を
水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥して４０ｍｇ（収率
８４．９％）の標題化合物（３）を淡黄色結晶として得
た。 ｍｐ：２２８．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ／ＣＤＣｌ₃ ＝１／４０，４
００ＭＨｚ）：δ= ４．５９（２Ｈ，ｓ） ５．１３（２Ｈ，ｓ） ５．４４（２Ｈ，ｓ） ６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ) ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） ６．９４（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．０３（１Ｈ，ｓ） ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ） ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．７４〜７．８２（１Ｈ，ｍ） ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４１５，３２６７，３１３
６，１６３２，１６１０，１５１０，１５０８，１４８
５，１４００，１３９８，１３１１，１２５５，１１８
０，８３９

【０１８３】［薬理実験１］トロンボキサンＡ₂ 合成酵
素阻害作用 ウサギ血小板ホモジネート２０μＬ（５μｇ蛋白）、１
００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）５０μＬお
よび試験化合物溶液（１％ジメチルスルホキシドを含有
する上記トリス−塩酸緩衝液）１０μＬを混合して、４
℃で５分間プレインキュベートした後、基質であるプロ
スタグランジンＨ₂ 溶液（５μＭ、１．８％アセトンを
含有する上記トリス塩酸緩衝液）２０μｍＬを加え、４
℃で５分間インキュベートして反応を行なった。そして
停止液［０．９％ＮａＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミ
ン及び１μＭ ＯＫＹ−０４６(Eur. J. Pharmacol. 9
1,41 (1983))塩酸含有１００ｍＭリン酸緩衝液］を加
え、反応を停止させた。上記反応液５０μＬを用い、生
成したトロンボキサンＢ₂ （ＴＸＢ₂ ）量（ＴＸＡ₂ は
緩衝液中で不安定で、ＴＸＢ₂ に変換される）をエンザ
イムイムノアッセイ法（アマシャム社製トロンボキサン
ＥＩＡシステムを使用する方法）により測定した。試験
化合物の阻害率は、次式により算出し、さらにＴＸＢ₂
生成を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。

【０１８４】

【数１】

【０１８５】（註）コントロール：試験化合物を添加し
ないときの値 ブランク：停止液を基質より先に添加したときの値

【０１８６】［薬理実験２］ロイコトリエンＤ₄ 拮抗作
用 雄性モルモット（ハートレイ系）の肺から以下に記す方
法により膜画分を調製した。組織を緩衝液［５０ｍＭト
リス−塩酸、ｐＨ７．４、大豆トリプシンインヒビター
（１５μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（bacitracin，１０
０μｇ／ｍＬ）、ベンズアミジン（１０μｇ／ｍＬ）、
ＰＭＳＦ（１０μＭ）］中で、ホモジナイザー（ＹＡＭ
ＡＴＯ Ultra-Disperser ）を用い均一化した。ホモジ
ネートは１０００×ｇおよび５００００×ｇで各々１０
分間遠心分離した。沈澱を緩衝液（５０ｍＭトリス−塩
酸、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイザーで均一化
した。ホモジネートを５００００×ｇで１０分間遠心分
離し、沈澱に対して同じ操作を繰り返した。最終沈澱を
緩衝液に再懸濁して−８０℃で保存した。膜標品（２５
０μｇ蛋白／ｍＬ）は、［３Ｈ］ロイコトリエンＤ４
（０．５ｎＭ）（ＮＥＮ、比活性：４６９９ＧＢｑ／ミ
リモル）および試験化合物とともに最終用量２５０μＬ
の緩衝液（５０ｍＭトリス−塩酸、ｐＨ７．４、１０ｍ
Ｍ−ＣａＣｌ₂ 、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ₂ 、１０ｍＭ−シ
ステイン）中で２５℃にて、３０分間インキュベートし
た。反応後、セルハーベスタ（Brandel Ｍ−４８Ｒ）を
用いてフィルタ（Whatmann ＧＦ／Ｃ）にて吸引濾過し
た。フィルタは３ｍＬの洗浄用緩衝液（５０ｍＭトリス
−塩酸、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルタ上に捕捉
した放射活性を液体シンチレーションカウンタ（アロカ
ＬＳＣ−３６００）にて測定した。試験化合物の阻害率
は次式により算出した。

【０１８７】

【数２】

【０１８８】各合成例で合成した本発明の各化合物につ
いての薬理実験１および２の試験結果を下記第１表に示
す。

【０１８９】

【表１】 第１表 ──────────────────────────────────── 化合物 ＴＸＡ₂ ＩＣ₅₀（Ｍ） ＬＴＤ₄ （１０^-5Ｍ％） ──────────────────────────────────── オザグレル ２．０×１０^-9 −−− プランルカスト −−− １００ ──────────────────────────────────── Ｉ−１ ３．６×１０^-9 １００ Ｉ−２ １．４×１０^-9 ９０ II−１ ２．０×１０^-9 ６０ II−２ ３．２×１０^-9 ８７ II−３ ４．４×１０^-9 ９９ II−４ １．０×１０^-9 ９５ III−１ ８．９×１０^-7 ９８ III−２ ７．２×１０^-11 ９７ IV−１ ＜１．０×１０^-8 ６７ IV−２ ９．４×１０^-8 ９９ IV−４ ３．２×１０^-8 ９２ IV−５ １．０×１０^-7 ７２ IV−６ １．０×１０^-7 ５７ ────────────────────────────────────

【０１９０】上記試験化合物Ｉ−１、Ｉ−２、II−１、
II−２、II−３、II−４、III-１、III-１、IV−１、IV
−２、IV−４、IV−５、そしてIV−６は、本明細書に、
具体例および合成例として記載した化合物である。第１
表に示される結果から明らかなように、本発明の化合物
は、トロンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用を有すると同
時に、優れたロイコトリエンＤ₄ 拮抗作用を有する。

【０１９１】［薬理実験３］トロンボキサンＡ₂ 合成酵
素阻害作用（動物実験） ウイスター系雄性ラットに試験化合物を経口で投与し、
１時間後にエーテル麻酔下で開腹し、腹部大動脈より採
血した（２ｍＬ）。採血した血液を、３７℃で２時間、
インキュベーションしたのち、１０分間、１６００×ｇ
の遠心分離にかけ、血清を得た。この血清中の生成した
トロンボキサンＢ₂ （ＴＸＢ₂ ）量（ＴＸＡ₂ は緩衝液
中で不安定で、ＴＸＢ₂ に変換される）をエンザイムイ
ムノアッセイ法（アマシャム社製トロンボキサンＥＩＡ
システムを使用する方法）により測定した。試験化合物
の阻害率は、前記の薬理実験１に記載の方法により算出
した。

【０１９２】［薬理実験４］ロイコトリエンＤ₄ 誘発血
管透過性亢進作用 モルモットの背部を電気バリカンで毛刈りし、３時間以
上経過したものを実験に使用した。モルモットに試験化
合物を経口投与し、その１時間後に、モルモットの後肢
静脈よりエバンスブルー（Evans blue）（０．５ｍＬ）
を経口投与し、その直後にロイコトリエンＤ₄ （ＬＴＤ
₄ ）と生理食塩水とを背部皮内に、５０μＬ／サイトで
経口投与した。３０分後、放血致死させ、ＬＴＤ₄ 刺激
によって現われた青斑部を皮膚より採取した。採取した
皮膚を、水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）に浸漬し、３
７℃で１８時間かけて、加水分解を行なった。この溶液
にリン酸（２．５ｍＬ）とアセトン（６．５ｍＬ）とを
加え、混和したのち、１６００×ｇで１５分間、遠心分
離処理し、上澄み中のエバンスブルーの量を分光高度計
を用い、６２０ｎｍの吸光値を測定し、コントロールに
対する阻害率を求めた。

【０１９３】各合成例で合成した本発明の各化合物につ
いての薬理実験３および４の試験結果を下記第２表に示
す。

【０１９４】

【表２】 第２表 ──────────────────────────────────── 化合物 ＴＸＡ₂ ＬＴＤ₄ ──────────────────────────────────── IV−２ １１．７％（１０ｍｇ／ｋｇ） ３５．０％（１０ｍｇ／ｋｇ） IV−３ ３３．７％（１０ｍｇ／ｋｇ） ５０．０％（１０ｍｇ／ｋｇ） ６４．５％（５０ｍｇ／ｋｇ） ７４．５％（５０ｍｇ／ｋｇ） ────────────────────────────────────

【０１９５】上記化合物IV−２およびIV−３は、各具体
例および合成例に記載の化合物である。第２表に示され
る結果からも明らかなように、本発明の化合物は、トロ
ンボキサンＡ₂ 合成酵素阻害作用を有すると同時に、優
れたロイコトリエンＤ₄ 拮抗作用を有する。

【０１９６】

【発明の効果】前記の各一般式で表わされる本発明のキ
ノリン誘導体は、ＴＸＡ₂ あるいはＬＴＤ₄ の関与する
疾患に有用である。従って、例えば、本発明のキノリン
誘導体は脳梗塞治療剤、気管支喘息治療剤あるいはアレ
ルギー疾患治療剤として用いることができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233:56 307:78）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表わされるキノリン誘導
   体およびその薬理学的に許容される塩。 【化１】 （Ａ¹ は、−ＣＯ₂ Ｒ¹¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ
   ¹²、−ＣＯＮＲ¹³Ｒ¹⁴、−ＯＲ¹⁵、テトラゾリルまたは
   置換テトラゾリルであって、Ｒ¹¹、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ
   ¹⁵は、それぞれ水素原子、アルキルまたはアルカリ金属
   であり、Ｒ¹²は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、
   アリールまたはアラルキルであり、そして置換テトラゾ
   リルの置換基は、アルキル、カルボキシアルキルまたは
   アルコキシカルボニルアルキルである；Ｌ¹¹は、単結合
   または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｘ¹
   は、含窒素複素環基である；Ｌ¹²は、単結合または炭素
   原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｌ¹³は、単結合
   または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｙ¹
   は、酸素原子または硫黄原子である；Ｌ¹⁴は、単結合ま
   たは炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；そし
   て、破線と実線とからなる二本線は、単結合または二重
   結合を意味する）
2. 【請求項２】 下記式（Ｉ−ａ）で表わされるキノリン
   誘導体およびその薬理学的に許容される塩。 【化２】 （Ａ¹ およびＸ¹ は、請求項１に記載の意味を持ち、
   「ｌ」は１または２、ｍは１、２または３、そしてｎは
   １または２である）
3. 【請求項３】 下記式（II）で表わされるキノリン誘導
   体およびその薬理学的に許容される塩。 【化３】 （Ａ² は、−ＣＯ₂ Ｒ²¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ
   ²²、−ＣＯＮＲ²³Ｒ²⁴、−ＯＲ²⁵、テトラゾリルまたは
   置換テトラゾリルであって、Ｒ²¹、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＲ
   ²⁵は、それぞれ水素原子、アルキルまたはアルカリ金属
   であり、Ｒ²²は、水素原子、アルキル、ハロアルキル、
   アリールまたはアラルキルであり、そして置換テトラゾ
   リルの置換基は、アルキル、カルボキシアルキルまたは
   アルコキシカルボニルアルキルである；Ｌ²¹は、単結合
   または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｘ²
   は、含窒素複素環基である；Ｌ²²は、単結合または炭素
   原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｌ²³は、単結合
   または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである；Ｙ²
   は、酸素原子または硫黄原子である；そして、Ｌ²⁴は単
   結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレンである）
4. 【請求項４】 下記式（II−ａ）で表わされるキノリン
   誘導体およびその薬理学的に許容される塩。 【化４】 （Ａ² およびＸ² は、請求項３の式（II）と同じ意味を
   持ち、「ｌ」は１または２、ｍは１、２または３、そし
   てｎは１または２である）
5. 【請求項５】 下記式（III)で表わされるキノリン誘導
   体およびその薬理学的に許容される塩。 【化５】 （Ａ³ は、−ＣＯ₂ Ｒ³¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ
   ³²、−ＣＯＮＲ³³Ｒ³⁴、−ＯＲ³⁵、テトラゾリルまたは
   置換テトラゾリルであって、Ｒ³¹、Ｒ³³、Ｒ³⁴およびＲ
   ³⁵は、それぞれ水素原子、アルキル、カルボキシアルキ
   ルまたはアルカリ金属であり、Ｒ³²は、水素原子、アル
   キル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであ
   り、そして置換テトラゾリルの置換基は、アルキル、カ
   ルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
   である；Ｌ³¹は、単結合または炭素原子数が１乃至６の
   アルキレンである；Ｘ³ は、含窒素複素環基である；Ｌ
   ³²は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレン
   である；Ｌ³³は、単結合または炭素原子数が１乃至６の
   アルキレンである；Ｙ³ は、酸素原子または硫黄原子で
   ある；そしてＬ³⁴は単結合または炭素原子数が１乃至６
   のアルキレンである）
6. 【請求項６】 下記式(III−ａ）で表わされるキノリン
   誘導体およびその薬理学的に許容される塩。 【化６】 （Ａ³ およびＸ³ は、請求項５の式（III)と同じ意味を
   持ち、「ｌ」は１または２、ｍは１、２または３、そし
   てｎは１または２である）
7. 【請求項７】 下記式（IV) で表わされるキノリン誘導
   体およびその薬理学的に許容される塩。 【化７】 （Ａ⁴ は、−ＣＯ₂ Ｒ⁴¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ
   ⁴²、−ＣＯＮＲ⁴³Ｒ⁴⁴、−ＯＲ⁴⁵、テトラゾリルまたは
   置換テトラゾリルであって、Ｒ⁴¹、Ｒ⁴³、Ｒ⁴⁴およびＲ
   ⁴⁵は、それぞれ水素原子、アルキル、カルボキシアルキ
   ルまたはアルカリ金属であり、Ｒ⁴²は、水素原子、アル
   キル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであ
   り、そして置換テトラゾリルの置換基は、アルキル、カ
   ルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
   である；Ｌ⁴¹は、単結合または炭素原子数が１乃至６の
   アルキレンである；Ｘ⁴ は、含窒素複素環基である；Ｌ
   ⁴²は、−ＣＯＮＨ−もしくは−ＮＨＣＯ−である；Ｌ⁴³
   は、単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレンで
   ある；Ｙ⁴ は、酸素原子または硫黄原子である；そして
   Ｌ⁴⁴は単結合または炭素原子数が１乃至６のアルキレン
   である）
8. 【請求項８】 下記式（IV−ａ) で表わされるキノリン
   誘導体およびその薬理学的に許容される塩。 【化８】 （Ａ⁴ 、Ｘ⁴ およびＬ⁴²は、それぞれ請求項７の式（I
   V) と同一の意味を持ち、「ｌ」は１または２、そして
   ｎは１または２である）