JPH08217764A - ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法 - Google Patents
ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法Info
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- JPH08217764A JPH08217764A JP4619695A JP4619695A JPH08217764A JP H08217764 A JPH08217764 A JP H08217764A JP 4619695 A JP4619695 A JP 4619695A JP 4619695 A JP4619695 A JP 4619695A JP H08217764 A JPH08217764 A JP H08217764A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 （Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，
２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドの結晶をよ
り安定な単一の結晶として取得する。 【構成】 （Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，
２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドをアルコー
ル系溶媒に溶解又は懸濁し、攪拌しながら晶析させる
（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキシドのＩ型結晶の選択的取
得方法。
ル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，
２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドの結晶をよ
り安定な単一の結晶として取得する。 【構成】 （Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，
２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドをアルコー
ル系溶媒に溶解又は懸濁し、攪拌しながら晶析させる
（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキシドのＩ型結晶の選択的取
得方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、次の式（１）で表され
る（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキシド（以下「本化合物」
という）の結晶のうち、Ｉ型結晶を選択的に取得する方
法に関する。本発明に係る（Ｅ）−５−（３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２
−エチル−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シドは、抗炎症剤として極めて有用である。
る（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキシド（以下「本化合物」
という）の結晶のうち、Ｉ型結晶を選択的に取得する方
法に関する。本発明に係る（Ｅ）−５−（３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２
−エチル−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シドは、抗炎症剤として極めて有用である。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【従来の技術】本化合物は、公知化合物であって、ラッ
ト腹腔細胞におけるＬＴＢ4 産生阻害作用、ラットカラ
ゲニン足浮腫抑制作用、及び、胃粘膜障害形成阻害作用
を有し、抗炎症作用剤として有用であることが既に公知
の化合物である（特開平６−２１１８１９号公報６４欄
以下）。特開平６−２１１８１９号公報２１欄の記載に
よれば、このものは融点１３５〜１３７℃を有する物質
とされている。
ト腹腔細胞におけるＬＴＢ4 産生阻害作用、ラットカラ
ゲニン足浮腫抑制作用、及び、胃粘膜障害形成阻害作用
を有し、抗炎症作用剤として有用であることが既に公知
の化合物である（特開平６−２１１８１９号公報６４欄
以下）。特開平６−２１１８１９号公報２１欄の記載に
よれば、このものは融点１３５〜１３７℃を有する物質
とされている。
【０００４】しかしながら、このものは、その後の単離
精製過程において、２つの異なる結晶構造を有すること
が判った。複数の結晶構造の存在は、本化合物のＥ型／
Ｚ型アイソマーの存在に基づくものではなく、Ｅ型アイ
ソマーである本化合物の多形現象によるものである。
精製過程において、２つの異なる結晶構造を有すること
が判った。複数の結晶構造の存在は、本化合物のＥ型／
Ｚ型アイソマーの存在に基づくものではなく、Ｅ型アイ
ソマーである本化合物の多形現象によるものである。
【０００５】一般に、結晶が複数存在する場合には、よ
り不安定な結晶は、保存中に、より安定な結晶に転移す
ることがある。また、異なる結晶は、融点、Ｘ線回折結
果、ＩＲ分析結果、熱分析結果等の物理恒数が異なるの
で、同一物質の同定のためには、単一の結晶を取得する
必要がある。
り不安定な結晶は、保存中に、より安定な結晶に転移す
ることがある。また、異なる結晶は、融点、Ｘ線回折結
果、ＩＲ分析結果、熱分析結果等の物理恒数が異なるの
で、同一物質の同定のためには、単一の結晶を取得する
必要がある。
【０００６】上述のように、本化合物は極めて有用な薬
理効果を有しているが、このものが異なる物理恒数を有
する複数の結晶の混合物である場合には、その混合比率
により当然に混合物の物理恒数が変化し、生体内挙動の
探索、毒性及び安全性の確認等に大きな弊害が起こるこ
とが極めて容易に推定される。また、本化合物が、より
安定性の低い結晶である場合には、生体内において、よ
り安定性の高い結晶への転移の可能性があり、その場合
に物理恒数が変化するので、同様の弊害が起こる危険が
ある。
理効果を有しているが、このものが異なる物理恒数を有
する複数の結晶の混合物である場合には、その混合比率
により当然に混合物の物理恒数が変化し、生体内挙動の
探索、毒性及び安全性の確認等に大きな弊害が起こるこ
とが極めて容易に推定される。また、本化合物が、より
安定性の低い結晶である場合には、生体内において、よ
り安定性の高い結晶への転移の可能性があり、その場合
に物理恒数が変化するので、同様の弊害が起こる危険が
ある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、本化合物を医
薬品として活用する場合に、二つの結晶を完全に単離
し、より安定な結晶として取得することができなけれ
ば、医薬品として自在に活用することができなかった。
上記に鑑み、本発明は、本化合物の結晶をより安定な単
一の結晶として取得することを目的とするものである。
薬品として活用する場合に、二つの結晶を完全に単離
し、より安定な結晶として取得することができなけれ
ば、医薬品として自在に活用することができなかった。
上記に鑑み、本発明は、本化合物の結晶をより安定な単
一の結晶として取得することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、（Ｅ）
−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ）ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシドの、より安定な結晶を取得す
るにあたり、（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−
１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドをアル
コール系溶媒に溶解又は懸濁し、攪拌しながら晶析させ
るところにある。以下に本発明を詳述する。
−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ）ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキシドの、より安定な結晶を取得す
るにあたり、（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−
１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドをアル
コール系溶媒に溶解又は懸濁し、攪拌しながら晶析させ
るところにある。以下に本発明を詳述する。
【０００９】本発明に係る本化合物は、例えば、特開平
６−２１１８１９号公報１９欄以下に記載の方法等によ
り製造することができる。上記本化合物の結晶のうち、
より安定なものをＩ型、より不安定なものをＩＩ型とす
ると、これらは、後述するように、Ｘ線回折、ＩＲ及び
熱分析の値がそれぞれ異なり、明確に区別することがで
きる。
６−２１１８１９号公報１９欄以下に記載の方法等によ
り製造することができる。上記本化合物の結晶のうち、
より安定なものをＩ型、より不安定なものをＩＩ型とす
ると、これらは、後述するように、Ｘ線回折、ＩＲ及び
熱分析の値がそれぞれ異なり、明確に区別することがで
きる。
【００１０】本発明の方法においては、まず本化合物を
アルコール系溶媒に添加して溶解又は懸濁させる。上記
アルコール系溶媒としては特に限定されず、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール系溶媒が好ましい。また、操作性
から考えると、上記アルコール系溶媒は相当量の水を含
んでいても良い。上記アルコール系溶媒に添加するにあ
たって、本化合物を完全に溶解させてもよいし懸濁状態
のままでもよい。
アルコール系溶媒に添加して溶解又は懸濁させる。上記
アルコール系溶媒としては特に限定されず、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール系溶媒が好ましい。また、操作性
から考えると、上記アルコール系溶媒は相当量の水を含
んでいても良い。上記アルコール系溶媒に添加するにあ
たって、本化合物を完全に溶解させてもよいし懸濁状態
のままでもよい。
【００１１】本発明においては、本化合物をアルコール
系溶媒に添加した後、このものを攪拌する。攪拌するこ
となく、静置したまま晶析させると、結晶の転移が完全
には起こらず、目的とするＩ型結晶を選択的に得ること
ができない。上記攪拌は、通常、振とうによる方法、攪
拌棒による方法、攪拌羽根による方法等があるが、本発
明においては、すりつぶし効果が大きい回転子による攪
拌が好適に適用される。
系溶媒に添加した後、このものを攪拌する。攪拌するこ
となく、静置したまま晶析させると、結晶の転移が完全
には起こらず、目的とするＩ型結晶を選択的に得ること
ができない。上記攪拌は、通常、振とうによる方法、攪
拌棒による方法、攪拌羽根による方法等があるが、本発
明においては、すりつぶし効果が大きい回転子による攪
拌が好適に適用される。
【００１２】上記攪拌の時間は、通常の攪拌時間である
０．５〜１０時間で充分であるが、２〜５時間がより好
ましい。上記攪拌温度は、０〜３０℃、特に室温が好ま
しい。本発明において溶解とは、飽和又は過飽和で溶解
させることを意味する。
０．５〜１０時間で充分であるが、２〜５時間がより好
ましい。上記攪拌温度は、０〜３０℃、特に室温が好ま
しい。本発明において溶解とは、飽和又は過飽和で溶解
させることを意味する。
【００１３】本発明においては、上記攪拌をしながら、
目的物を晶析させる。上記晶析にあたっては、通常の方
法に従って、種晶を添加することが好ましいが、種晶を
添加しなくとも、本発明の目的には特に支障が生じるこ
とはない。上記晶析は、攪拌中に析出させるために、で
きるだけ少量の溶媒に加温溶解又は懸濁させ、徐々に冷
却する等、溶媒量、温度等の条件を適宜選択するとよ
い。
目的物を晶析させる。上記晶析にあたっては、通常の方
法に従って、種晶を添加することが好ましいが、種晶を
添加しなくとも、本発明の目的には特に支障が生じるこ
とはない。上記晶析は、攪拌中に析出させるために、で
きるだけ少量の溶媒に加温溶解又は懸濁させ、徐々に冷
却する等、溶媒量、温度等の条件を適宜選択するとよ
い。
【００１４】
【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００１５】実施例１ ＩＲで確認したＩ型結晶０．５ｇとＩＲで確認したＩＩ
型結晶０．５ｇとを、エタノール５ｍｌに懸濁して種晶
なしの条件で室温で５時間回転子攪拌した。これを濾過
して６９２ｍｇのＩ型結晶を得た。
型結晶０．５ｇとを、エタノール５ｍｌに懸濁して種晶
なしの条件で室温で５時間回転子攪拌した。これを濾過
して６９２ｍｇのＩ型結晶を得た。
【００１６】実施例２ 実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶１ｇをエタノール３
ｍｌに加温溶解して種晶なしの条件で室温で４時間回転
子攪拌した。これを濾過して７９７ｍｇのＩ型結晶を得
た。
ｍｌに加温溶解して種晶なしの条件で室温で４時間回転
子攪拌した。これを濾過して７９７ｍｇのＩ型結晶を得
た。
【００１７】実施例３ 実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶１ｇをエタノール５
ｍｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で４時間回転子攪
拌した。これを濾過して７２５ｍｇのＩ型結晶を得た。
ｍｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で４時間回転子攪
拌した。これを濾過して７２５ｍｇのＩ型結晶を得た。
【００１８】実施例４ 実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶１ｇをメタノール５
ｍｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で３０分回転子攪
拌した。これを濾過して５９４ｍｇのＩ型結晶を得た。
ｍｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で３０分回転子攪
拌した。これを濾過して５９４ｍｇのＩ型結晶を得た。
【００１９】実施例５ 実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶１ｇをイソプロピル
アルコール５ｍｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で５
時間回転子攪拌した。これを濾過して７５０ｍｇのＩ型
結晶を得た。
アルコール５ｍｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で５
時間回転子攪拌した。これを濾過して７５０ｍｇのＩ型
結晶を得た。
【００２０】実施例６ 実施例１と同様にして、Ｉ型結晶１ｇをエタノール５ｍ
ｌに懸濁してＩＩ型結晶を種晶として加えて室温で５時
間回転子攪拌した。これを濾過して８５５ｍｇのＩ型結
晶を得た。
ｌに懸濁してＩＩ型結晶を種晶として加えて室温で５時
間回転子攪拌した。これを濾過して８５５ｍｇのＩ型結
晶を得た。
【００２１】比較例１ 実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶１ｇをエタノール５
ｍｌに加温溶解して種晶なしの条件で室温で静置した。
２時間後に析出結晶を濾過して７４５ｍｇのＩＩ型結晶
を得た。
ｍｌに加温溶解して種晶なしの条件で室温で静置した。
２時間後に析出結晶を濾過して７４５ｍｇのＩＩ型結晶
を得た。
【００２２】比較例２ 実施例１と同様にして、Ｉ型結晶１ｇをエタノール５ｍ
ｌに加温溶解して種晶なしの条件で室温で静置した。２
時間後に析出結晶を濾過して７８０ｍｇのＩＩ型結晶を
得た。
ｌに加温溶解して種晶なしの条件で室温で静置した。２
時間後に析出結晶を濾過して７８０ｍｇのＩＩ型結晶を
得た。
【００２３】比較例３ 実施例１と同様にして、Ｉ型結晶０．５ｇとＩＩ型結晶
０．５ｇとをエタノール５ｍｌに加温溶解して種晶なし
の条件で室温で静置した。２時間後に析出結晶を濾過し
て６７５ｍｇのＩＩ型結晶を得た。
０．５ｇとをエタノール５ｍｌに加温溶解して種晶なし
の条件で室温で静置した。２時間後に析出結晶を濾過し
て６７５ｍｇのＩＩ型結晶を得た。
【００２４】比較例４ 実施例１と同様にして、ＩＩ型結晶１ｇをトルエン５ｍ
ｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で５時間回転子攪拌
した。これを濾過して６２１ｍｇのＩＩ型結晶を得た。
ｌに懸濁して種晶なしの条件で室温で５時間回転子攪拌
した。これを濾過して６２１ｍｇのＩＩ型結晶を得た。
【００２５】Ｉ型結晶の物性を以下に示す。粉末Ｘ線回
折図を図１に示す。図３に示すように、熱分析（ＤＳ
Ｃ）において１１３．８℃に転移による吸熱ピーク、１
５９．６℃に融解による吸熱ピークが認められる。図５
に示すように、ＩＲ（ヌジョール）において３６０８ｃ
ｍ-1にシャープな吸収があり、１６４３、１５９５ｃｍ
-1に吸収がある。
折図を図１に示す。図３に示すように、熱分析（ＤＳ
Ｃ）において１１３．８℃に転移による吸熱ピーク、１
５９．６℃に融解による吸熱ピークが認められる。図５
に示すように、ＩＲ（ヌジョール）において３６０８ｃ
ｍ-1にシャープな吸収があり、１６４３、１５９５ｃｍ
-1に吸収がある。
【００２６】ＩＩ型結晶の物性を以下に示す。粉末Ｘ線
回折図を図２に示す。図４に示すように、熱分析（ＤＳ
Ｃ）において１６０．５℃に融解による吸熱ピークが認
められる。図６に示すように、ＩＲ（ヌジョール）にお
いて３５４０ｃｍ-1にブロードの吸収があり、１６４
３、１５９５、１５７６ｃｍ-1に吸収がある。
回折図を図２に示す。図４に示すように、熱分析（ＤＳ
Ｃ）において１６０．５℃に融解による吸熱ピークが認
められる。図６に示すように、ＩＲ（ヌジョール）にお
いて３５４０ｃｍ-1にブロードの吸収があり、１６４
３、１５９５、１５７６ｃｍ-1に吸収がある。
【図１】本化合物のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の図であ
る。縦軸は回折強度を表し、横軸は２θを表す。
る。縦軸は回折強度を表し、横軸は２θを表す。
【図２】本化合物のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の図であ
る。縦軸は回折強度を表し、横軸は２θを表す。
る。縦軸は回折強度を表し、横軸は２θを表す。
【図３】本化合物のＩ型結晶の熱分析（ＤＳＣ）の図で
ある。縦軸は吸熱（ＭＷ）を表し、横軸は温度（℃）を
表す。
ある。縦軸は吸熱（ＭＷ）を表し、横軸は温度（℃）を
表す。
【図４】本化合物のＩＩ型結晶の熱分析（ＤＳＣ）の図
である。縦軸は吸熱（ＭＷ）を表し、横軸は温度（℃）
を表す。
である。縦軸は吸熱（ＭＷ）を表し、横軸は温度（℃）
を表す。
【図５】本化合物のＩ型結晶のＩＲ（ヌジョール）の図
である。縦軸は透過度（％）を表し、下の横軸は波数
（ｃｍ-1）を表す。
である。縦軸は透過度（％）を表し、下の横軸は波数
（ｃｍ-1）を表す。
【図６】本化合物のＩＩ型結晶のＩＲ（ヌジョール）の
図である。縦軸は透過度（％）を表し、下の横軸は波数
（ｃｍ-1）を表す。
図である。縦軸は透過度（％）を表し、下の横軸は波数
（ｃｍ-1）を表す。
Claims (2)
- 【請求項１】 （Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチル−
１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドをアル
コール系溶媒に溶解又は懸濁し、攪拌しながら晶析させ
ることを特徴とする（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ベンジリデン−２−エチ
ル−１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキシドの
Ｉ型結晶の選択的取得方法。 - 【請求項２】 アルコール系溶媒が、メタノール、エタ
ノール、プロパノール又はイソプロパノールである請求
項１記載の選択的取得方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04619695A JP3644998B2 (ja) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04619695A JP3644998B2 (ja) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08217764A true JPH08217764A (ja) | 1996-08-27 |
| JP3644998B2 JP3644998B2 (ja) | 2005-05-11 |
Family
ID=12740328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04619695A Expired - Fee Related JP3644998B2 (ja) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | ベンジリデン誘導体の結晶の選択的取得方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3644998B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001081327A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same |
| WO2003062214A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel stable crystal of benzylthiazolidinedione derivative and method for preparation thereof |
| JPWO2005073239A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2008-01-10 | 日本新薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体の精製方法 |
-
1995
- 1995-02-09 JP JP04619695A patent/JP3644998B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001081327A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same |
| US6770133B2 (en) | 2000-04-25 | 2004-08-03 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable crystal of thiazolidinedione derivative and process for producing the same |
| WO2003062214A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel stable crystal of benzylthiazolidinedione derivative and method for preparation thereof |
| JPWO2005073239A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2008-01-10 | 日本新薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体の精製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3644998B2 (ja) | 2005-05-11 |
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