JPH08217772A - ジフルオロ置換ビニルエーテル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】ジフルオロラクトン類（１）にホスホラン類
（２）を反応させてジフルオロ置換ビニルエーテル類
（３）を得る（Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は水素原子、ハロゲン原子、
保護された官能基、１価の炭化水素基を表すか、その内
の２つが結合して２価の炭化水素基を表し、他は水素原
子、ハロゲン原子、保護された官能基、１価の炭化水素
基を表す。Ｒ⁵ はアルキル基等、Ｒ⁶ は置換基を有して
いてもよい炭化水素基を表す。ｎは０〜１０を表
す。）。 【化１】 【効果】ジフルオロラクトン類へのＲ⁶ の導入が容易
で、高収率で目的物が得られる。この方法は、特にジフ
ルオロプロスタサイクリン類やその合成中間体の製造に
適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医農薬またはその中間
体、特に、ジフルオロプロスタグランジン類の重要な中
間体として有用なジフルオロ置換ビニルエーテル類の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】含フッ素ビニルエーテル類は、医農薬ま
たはその中間体、あるいはポリマーなどの原料として重
要な化合物である。なかでもフッ素原子を２個含有する
ビニルエーテル類は、酵素阻害剤またはその中間体（P.
Bay ら、J.T.Welch 編「Selective Fluorination」（ア
メリカ化学会）、p105）、ジフルオロプロスタグランジ
ンＩ₂ 類の中間体（特表昭５６−５０１３１９）などと
して重要である。なお、プロスタグランジンＩ₂ 類はプ
ロスタサイクリン類とも称され、ＰＧＩ₂ と略称されて
いる。

【０００３】しかし、所望の位置にフッ素原子を２個含
有するビニルエーテル類を選択的に製造する方法はほと
んど知られていない。ジフルオロ置換ビニルエーテル類
の製造方法としては、前記公報記載の方法が知られてい
るが、電子吸引性のフッ素原子をオレフィンのα位に２
個有するオレフィン類に対するアルコールからの環化反
応は、フッ素原子がない場合と異なり、著しく反応性が
低く、反応に長時間を要したり、反応収率が低いなどの
問題があり、実際上困難な製造方法であるという問題を
有していた。

【０００４】含フッ素カルボン酸類に対するWittig型の
反応によりビニルエーテルを製造した例は、J.P.Begue
ら、J.Org.Chem.,57,3807(1992) の方法があるが、ここ
には、パーフルオロカルボン酸またはパーフルオロクロ
ロカルボン酸のエステルまたは酸無水物に対する反応し
か記載されてなく、ジフルカルボン酸エステルやジフル
オロラクトンなどのジフルオロカルボン類に対するWitt
ig型の反応によりジフルオロアルキル置換ビニルエーテ
ルを製造した例は全く知られていなかった。

【０００５】これまで、ジフルオロアルキル置換ビニル
エーテル類の実用的な製造方法としては、事実上、発明
者らが開発した特願平６−２０４５０や特願平６−８０
６４１に記載の方法だけであり、ジフルオロ置換ビニル
エーテル類の新しい実用的な製造法の開発が強く望まれ
ていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の課題を
解決する、ジフルオロラクトン類を直接ジフルオロ置換
ビニルエーテル類に変換する新規な方法を提供する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはジフルオロ
置換ビニルエーテル類を効率的に製造する実用的な製造
方法を見出した。本発明は、医農薬またはその中間体、
特に、ジフルオロプロスタグランジン類の重要な中間体
として有用なジフルオロ置換ビニルエーテル類の製造方
法に関する下記の発明である。

【０００８】下記式（１）で表されるジフルオロラクト
ン類に、下記式（２）で表されるホスホラン類を作用さ
せることを特徴とする下記式（３）で表されるジフルオ
ロ置換ビニルエーテル類の製造方法。

【０００９】

【化６】

【化７】

【化８】

【００１０】［ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同
一または異なり、下記（ａ）または（ｂ）を表す。 （ａ）個々に、水素原子、ハロゲン原子、保護された水
酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル
基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下
の１価の炭化水素基を表す。

【００１１】（ｂ）ｎ個のＲ¹ 、ｎ個のＲ² 、Ｒ³ およ
びＲ⁴ から選ばれた任意の２個が互いに結合して置換基
を有していてもよい炭素数１０以下の２価の炭化水素基
を表し、かつ、他のＲ¹ 〜Ｒ⁴ は個々に、水素原子、ハ
ロゲン原子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、
保護されたカルボキシル基、または、置換基を有してい
てもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表す。

【００１２】ｎは０〜１０の整数を表す。Ｒ⁵ は１価の
有機基を表す。Ｒ⁶ は置換基を有していてもよい炭素数
２０以下の炭化水素基を表す。］

【００１３】式（１）で表されるジフルオロラクトン類
としては下記式（４）で表されるジフルオロラクトン類
が好ましく、式（３）で表されるジフルオロ置換ビニル
エーテル類としては下記式（５）で表されるジフルオロ
置換ビニルエーテル類が好ましい。この式（５）で表さ
れるジフルオロ置換ビニルエーテル類はジフルオロプロ
スタグランジン類、特にジフルオロプロスタサイクリン
類、の重要な中間体として有用である。またある場合に
は、式（５）で表されるジフルオロ置換ビニルエーテル
類はジフルオロプロスタサイクリン類を表す。

【００１４】

【化９】

【化１０】

【００１５】［ただし、Ｒ⁷ は、置換基を有していても
よい炭素数１４以下のアルキル基、置換基を有していて
もよい炭素数１４以下のアルケニル基、または、置換基
を有していてもよい炭素数１４以下のアルキニル基を表
す。Ｒ⁸ は水素原子または保護基を表す。］

【００１６】式（４）で表されるジフルオロラクトン類
と式（５）で表されるジフルオロ置換ビニルエーテル類
におけるＲ⁷ としては、プロスタサイクリン類のいわゆ
るω鎖、ω鎖に容易に変換できる有機基、またはそれら
の有機基を導入することが容易な基であることが好まし
い。Ｒ⁷ としては、好ましいω鎖〜保護されたω鎖であ
る−Ａ−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−Ｒ⁹ で表される有機基が好ま
しい。

【００１７】［ただし、−Ａ−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−Ｒ⁹ に
おいて、Ａはビニレン基、エチニレン基、またはエチレ
ン基を表す。Ｒ⁹ は置換基を有していてもよい炭素数１
０以下のアルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル
基、置換基を有していてもよい３〜８員環のシクロアル
キル基、置換基を有していてもよいアリール基、また
は、置換基を有していてもよいアルアルキル基を表す。
Ｒ¹⁰は水素原子または保護基を表す。］

【００１８】もう１つの好ましいＲ⁷ は、上記のような
ω鎖〜保護されたω鎖を導入しやすい−ＣＨ₂ ＯＲ¹¹で
表される基（ただし、Ｒ¹¹は水素原子または保護基を表
す）である。

【００１９】また、本発明の方法により導入されるＲ⁶
としては、それを有する＝ＣＨ₂ −Ｒ⁶ がプロスタサイ
クリン類のいわゆるα鎖〜保護されたα鎖であるような
Ｒ⁶が好ましい。このようなＲ⁶ としては、末端にカル
ボキシル基またはカルボキシル基の類縁基を有する炭素
数３〜５の置換アルキル基が好ましい。

【００２０】以下、本発明についてさらに詳しく説明す
る。本明細書の以下の説明において、有機基が「低級」
とは炭素原子１〜６個を意味する。より好ましい低級の
有機基は炭素数１〜４の有機基である。「アルキル基」
は直鎖状または分岐状のいずれでもよく、特に言及しな
い限り低級アルキル基が好ましい。その適当な例として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられる。

【００２１】また、「アルケニル基」としては、特に言
及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに好ま
しくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐
状のアルケニル基であり、その適当な例としては、ビニ
ル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル
基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニ
ル基などが挙げられる。「アルキニル基」としては、特
に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、さらに
好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または
分岐状のアルキニル基であり、その適当な例としては、
１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル
基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基などが挙げら
れる。

【００２２】「アルコキシ基」としては、低級アルコキ
シ基が好ましく、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖
状または分岐状のアルコキシ基であり、その適当な例と
しては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブト
キシ基などが挙げられる。「アルコキシアルキル基」と
しては、そのアルコキシ基部分が低級アルコキシ基であ
る低級アルキル基が好ましく、その適当な例としては、
メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−エト
キシエチル基などが挙げられる。

【００２３】さらに、「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ア
リール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基
（たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していても
よく、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、たと
えば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（た
とえばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基な
ど）、アルコキシフェニル基（たとえば、メトキシフェ
ニル基、エトキシフェニル基など）などが挙げられる。
また「アルアルキル基」とはアリール基置換アルキル基
をいい、置換基としてのアリール基としては上記のもの
が挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が好まし
い。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズヒドリ
ル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられる。

【００２４】「保護基」とは、水酸基、アミノ基、カル
ボキシル基などの反応性のある官能基を一時的に保護す
るための基であり、たとえば最終的な目的物（たとえば
ジフルオロプロスタサイクリン類）を合成した段階、そ
の後の反応で官能基が好ましくない副反応を起こすおそ
れがないと考えられる中間体を合成した段階、次の反応
でその官能基を変換させるような中間体を合成した段
階、までその官能基を保護する。本発明の製造方法で
は、特に言及しない限り、水酸基、アミノ基、カルボキ
シル基などの反応性のある官能基は保護されていること
が好ましい。

【００２５】水酸基の保護基としては、水酸基の保護基
として用いられる公知ないしは周知の保護基が採用でき
る。水酸基の保護基としては、たとえば、トリオルガノ
シリル基、アシル基、環状エーテル基、置換基を有して
いてもよいアルキル基やアルアルキル基が用いられる。
トリオルガノシリル基は、アルキル基、アリール基、ア
ルアルキル基、アルコキシ基などの有機基がケイ素原子
に３個結合した基であり、特に低級アルキル基またはア
リール基から選ばれる少なくとも１種の基を３個有する
トリオルガノシリル基が好ましい。

【００２６】具体的な水酸基の保護基として、たとえ
ば、トリオルガノシリル基としてはｔ−ブチルジメチル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチル
シリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基などが好ましい。アシル基としては、アセチル
基、ベンゾイル基やｐ−フェニルベンゾイル基が好まし
い。環状エーテル基としてはテトラヒドロピラニル基や
テトラヒドロフラニル基が好ましい。また、置換を有し
ていてもよいアルキル基やアルアルキル基としては、メ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基などのアルコキシアルキル基、および
ベンジル基、メトキシベンジル基、トリチル基などがあ
る。

【００２７】アミノ基の保護基としては、アミノ基の保
護基として用いられる公知ないしは周知の保護基が採用
できる。アミノ基の保護基としては、たとえば、アシル
基、アルコキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル
基、アルアルキル基、トリオルガノシリル基、スルホニ
ル基などがあり、アシル基としてはアセチル基、ベンゾ
イル基、トリフルオロアセチル基などが好ましい。アル
コキシカルボニル基としては、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などが好ましく、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基としては、メトキ
シメチル基、アリル基、ベンジル基、トリチル基、核置
換メトキシベンジル基などが好ましい。トリオルガノシ
リル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ま
しい。スルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホニル
基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタンスル
ホニル基などが好ましい。

【００２８】カルボキシル基の保護基としては、カルボ
キシル基の保護基として用いられる公知ないしは周知の
保護基が採用できる。保護されたカルボキシル基として
は、アルキル基などで保護されたエステル型のカルボキ
シル基やオルトエステルやテトラゾールなどカルボン酸
等価体が採用できる。エステル型の保護基のカルボン酸
残基としては、アルキル基、アルケニル基、アルアルキ
ル基、トリオルガノシリル基などが好ましい。アルキル
基、アルケニル基、アルアルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基な
どの低級アルキル基、メトキシメチル基、アリル基、ベ
ンジル基、トリチル基、メトキシベンジル基などが好ま
しい。トリオルガノシリル基としては、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピ
ルシリル基などが好ましい。

【００２９】本発明におけるジフルオロラクトン類は、
一般のジフルオロラクトン類が広く用いられる。式
（１）、（３）におけるｎは０〜１０の整数を表す。す
なわち、ジフルオロラクトン環は４〜１４員環を形成す
る。特に５〜８員環［ｎは１〜４］のジフルオロラクト
ン類が好ましい。このジフルオロラクトン類は縮合した
あるいは縮合していない他の環を有していてもよい（後
述のようにＲ¹ 〜Ｒ⁴ のうちの２個が２価の炭化水素基
を表す場合）。この他の環としては脂肪族環や芳香族環
などがある。この環としては特に脂肪族環が好ましい。
式（４）で表されるジフルオロラクトン類はこの縮合し
た脂肪族環を１個有するジフルオロラクトン類の１種で
ある。

【００３０】式（１）、（３）において、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は
同一または異なり、個々に１価の基を表す場合と、Ｒ¹
〜Ｒ⁴ のうちの２個が２価の炭化水素基を表す場合（他
のＲ¹ 〜Ｒ⁴ は１価の基を表す）とがある。前者を
（ａ）の場合、後者を（ｂ）として、以下まず前者の場
合について説明する。

【００３１】（ａ）の場合、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴
は、同一または異なり、個々に、水素原子、ハロゲン原
子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護され
たカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい
炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表す。１価の炭化
水素基の炭素数は置換基を含まない炭素数である。式が
示すようにＲ¹ とＲ² はそれぞれｎ個存在し、ｎが２以
上の場合複数個存在するＲ¹ は互いに異なっていてもよ
い（Ｒ² も同様）。

【００３２】置換基を有していてもよい炭素数２０以下
の１価の炭化水素基は、直鎖または分岐状の飽和または
不飽和の炭化水素基であり、不飽和炭化水素基の場合不
飽和基（炭素−炭素二重結合または三重結合）の数は４
以下、特に１〜２が好ましい。１価の炭化水素基の炭素
数は１０以下が好ましい。

【００３３】炭素数２０以下の１価の炭化水素基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ
−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル
基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−エ
イコシル基などの直鎖の飽和炭化水素基、イソプロピル
基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１
−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１
−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチ
ルヘキシル基などの分岐状飽和炭化水素基、アリル基、
ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペン
テニル基、１，１−ジメチル−ヘキセニル基、プロパル
ギル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニ
ル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−
ジメチル−３−ヘキシニル基などの直鎖状〜分岐状の不
飽和の炭化水素基が挙げられる。

【００３４】１価の炭化水素基に結合する置換基として
は、たとえば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置
換または非置換のアリール基、ハロゲン原子、保護され
た水酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシ
ル基、ニトロ基、シアノ基、オキシム基、アルコキシム
基などの置換基が挙げられる。

【００３５】炭素数３〜１０のシクロアルキル基として
は、炭素数３〜８のシクロアルキル基および低級アルキ
ル置換のシクロアルキル基が好ましく、特に非置換シク
ロペンチル基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４
のアルキル基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１
〜４のアルキル基で置換されたシクロヘキシル基が好ま
しい。

【００３６】置換または非置換のアリール基としては、
好ましくはフェニル基、ナフチル基やその誘導体であ
り、たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基などの置
換基を有していてもよく、たとえば、フェニル基、ナフ
チル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモ
フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフ
ェニル基、ｐ−エトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニ
ル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル基、
ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−エトキシフェニル基、ｏ
−ニトロフェニル基などが好ましい。

【００３７】保護された水酸基、保護されたアミノ基、
保護されたカルボキシル基としては前記のものが好まし
い。

【００３８】（ｂ）の場合、ｎ個のＲ¹ 、ｎ個のＲ² 、
Ｒ³ およびＲ⁴ から選ばれた任意の２個が互いに結合し
て置換基を有していてもよい炭素数１０以下の２価の炭
化水素基を表し、かつ、他のＲ¹ 〜Ｒ⁴ は個々に、水素
原子、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護されたア
ミノ基、保護されたカルボキシル基、または、置換基を
有していてもよい炭素数２０以下の１価の炭化水素基を
表す。環を形成しないＲ¹ 〜Ｒ⁴ は上記（ａ）の場合に
ついて説明したものと同じものである。上記「炭素数１
０以下の２価の炭化水素基」における炭素数は環を構成
する炭素原子の数をいう。

【００３９】形成される環としては、基本的に、Ｒ¹ 〜
Ｒ⁴ のうち同一炭素原子に結合した２つ（たとえばＲ³
とＲ⁴ ）により形成される環、隣接する炭素原子に結合
した２つ（たとえば、ｎが１の場合のＲ² とＲ³ ）によ
り形成される環、および、隣接していない２個の炭素原
子に結合した２つ（たとえば、ｎが２の場合の４位のＲ
² と６位のＲ³ ）により形成される環、の３種がある。
本発明において特に好ましいものは隣接する炭素原子に
結合した２つにより形成される環である。このようなＲ
¹ 〜Ｒ⁴ で形成される環は２以上あってもよい。

【００４０】Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうち２個が互いに結合してな
る炭素数１０以下の２価の炭化水素基は、不飽和基を有
していてもよい。好ましくは飽和の炭化水素基である。
２価の炭化水素基の環を形成する炭素原子の数は６以
下、特に２〜４が好ましい。飽和の炭化水素基としては
アルキレン基があり、不飽和の炭化水素基としてはアル
ケニレン基やアルキニレン基がある。

【００４１】また、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ のうち２個が互いに結合
して形成された炭化水素環は置換基を有していてもよ
い。置換基としてはハロゲン原子、保護された水酸基、
保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル基、また
は、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の
炭化水素基が好ましい。これらの置換基は、上記Ｒ¹ 〜
Ｒ⁴ として説明したものが適当である。

【００４２】本発明における式（１）で表されるジフル
オロラクトン類としては、式（４）で表されるラクトン
類が最も好ましい。この式（４）で表されるジフルオロ
ラクトン類は、式（１）において、ｎが１、Ｒ¹ とＲ⁴
がいずれも水素原子、Ｒ² とＲ³ が結合してトリメチレ
ン基を形成し、かつそのトリメチレン基にＲ⁷ とＯＲ⁸
なる置換基が結合し、しかも式（４）で示した特定の立
体配置とした構造を有する化合物である。この式（４）
で表されるジフルオロラクトン類はプロスタサイクリン
類と同じ骨格を有し、たとえば特表昭５６−５０１３１
９、特願平６−２０４５０、特願平６−８０６４１、特
願平６−２８３８５７などに記載の方法により製造でき
る。特に、２個のフッ素原子が水素原子である以外は式
（４）で表されるものと同じ構造を有するラクトン類を
フッ素化することにより式（４）で表されるジフルオロ
ラクトン類を製造することが好ましい。

【００４３】式（４）、（５）におけるＲ⁷ としては、
天然型プロスタサイクリンのω鎖に対応する有機基や種
々のプロスタサイクリン類のω鎖に対応する有機基、ま
たはこれらに容易に変換できる有機基が好ましい。好ま
しくは置換基を有していてもよい炭素数１４以下の炭化
水素基である。この炭化水素基の炭素数は置換基を含ま
ない数をいう。具体的には、置換基を有していてもよい
炭素数１〜１４のアルキル基、置換基を有していてもよ
い炭素数２〜１４のアルケニル基、または、置換基を有
していてもよい炭素数２〜１４のアルキニル基が挙げら
れる。特に保護された水酸基を有する炭化水素基が好ま
しい。また、シクロアルキル基やアリール基などの置換
基を有していてもよい。最も好ましいＲ⁷ は−Ａ−ＣＨ
（ＯＲ¹⁰）−Ｒ⁹ で表される基と−ＣＨ₂ ＯＲ¹¹で表さ
れる基である。

【００４４】−Ａ−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−Ｒ⁹ におけるＡ
は、ビニレン基、エチニレン基、またはエチレン基であ
り、ビニレン基またはエチニレン基が好ましく、特に天
然型プロスタサイクリンのＡに対応するものと同様のビ
ニレン基が最も好ましい。Ｒ⁹はＯＲ¹⁰なる置換基を有
するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の
一部であるか、または、シクロアルキル基やアリール基
などの置換基を表す。

【００４５】Ｒ⁹ としては、天然型プロスタサイクリン
のω鎖部分に対応する有機基や種々のプロスタサイクリ
ン類のω鎖部分に対応する有機基が好ましい。このよう
な有機基としては炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数
１〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル
基、環の炭素数３〜８のシクロアルキル基、フェニル基
などのアリール基を有するアリールオキシ基、および種
々の置換基を有するこれらの基がある。この置換基とし
てはシクロアルキル基やアリール基であってもよく、た
とえば、シクロアルキル基置換アルキル基、シクロアル
キル基置換アルケニル基、アリール基置換アルケニル基
などであってもよい。また鎖状有機基の炭素原子が酸素
原子や硫黄原子に置換された有機基、あるいは鎖状有機
基の間にシクロアルキレン基やアリーレン基などの環を
有する有機基であってもよい。Ｒ⁹ における置換基とし
ては上記の置換基のほかハロゲン原子、酸素原子含有置
換基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換基、その
他のものがある。

【００４６】Ｒ⁹ としては鎖状の炭化水素基が好まし
く、特に炭素数３〜８のアルキル基、炭素数３〜８のア
ルケニル基、および炭素数３〜８のアルキニル基が好ま
しい。最も好ましくは炭素数５〜６の直鎖状のこれらの
基およびそのモノメチルあるいはジメチル置換体であ
る。具体的なこれらの基としては、ｎ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘ
プチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチル
ペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−メチル
ヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシ
ル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル
基、１−メチル−３−ヘキセニル基、１，１−ジメチル
−３−ペンテニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキセニ
ル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−３
−ヘキセニル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、２−メ
チル−３−ペンチニル基、２−メチル−３−ヘキシニル
基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１−ジ
メチル−３−ヘキシニル基などが挙げられる。これらの
うち、ｎ−ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メ
チル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル
基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基が好ましい。

【００４７】置換または非置換のシクロアルキル基であ
る場合のＲ⁹ としては、低級アルキル基で置換されてい
てもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基が好ましく、
特に非置換シクロペンチル基、非置換シクロヘキシル
基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロペン
チル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロ
ヘキシル基が好ましい。

【００４８】置換または非置換のアルアルキル基である
場合のＲ⁹ としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロ
ゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸基などで置換さ
れたベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン
環などを含むアルアルキル基が好ましい。アルアルキル
基のアルキル部分（すなわち、アルキレン基）の炭素数
は１〜４が好ましい。特に好ましいアルアルキル基は、
フェニル基を有する炭素数１〜２のアルキル基である。

【００４９】置換または非置換のアリールオキシ基であ
る場合のＲ⁹ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アル
キル基、アルコキシ基、水酸基などで置換されたベンゼ
ン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環などを含
むアリールオキシ基が好ましい。特に好ましいアリール
オキシ基はフェノキシ基である。

【００５０】上記以外のＲ⁹ としては、前記シクロアル
キル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基が好まし
い。このシクロアルキル基としてはシクロペンチル基と
シクロヘキシル基が好ましく、このアルキル基としては
炭素数１〜２のアルキル基が好ましい。

【００５１】Ｒ⁸ 、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹がそれぞれ保護基（水酸
基の保護基）である場合、保護基としては、特に限定さ
れず、水酸基の保護基として用いられる公知ないしは周
知の保護基が採用できる。これら保護基は同一であって
も異なっていてもよい。保護基としては、たとえば、前
記したトリオルガノシリル基、アシル基、アルキル基、
アルアルキル基、環状エーテル基などがある。これらの
保護基は目的に応じて採用される。たとえば、２個の保
護基を有する化合物の一方の保護基のみを選択的に脱保
護する必要がある場合には反応性の異なる保護基を用い
ることが好ましいからである。具体的にはたとえば、Ｒ
⁸ やＲ¹⁰はトリオルガノシリル基や環状エーテル基やア
シル基が好ましい。Ｒ¹¹はトリオルガノシリル基、環状
エーテル基、アシル基が好ましいが、他の保護基（保護
基であるＲ⁸ など）とは異なる反応性を有するものが好
ましい。

【００５２】前記〜上記のような水酸基の保護基は、常
法により水酸基へ変換できる。たとえば、「新実験化学
講座１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、
（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ グループス イ
ン オーガニック シンセシス」（T.W.Greene著、J.Wi
ley & Sons）等の成書に記載の方法により、容易に水酸
基へ変換できる。

【００５３】上記の式（３）で表されるジフルオロ置換
ビニルエーテル類は、式（１）で表されるジフルオロラ
クトン類をWittig型の反応剤である式（２）で表される
ホスホラン類と反応せしめることにより製造できる。Wi
ttig型の反応については、たとえば、「新実験化学講座
１４有機化合物の合成と反応（Ｉ）」（丸善）、「第４
版実験化学講座１９有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化
合物」（丸善）などの成書に記載があり、ホスホラン類
およびその製法についても記載がある。

【００５４】本発明の製造法においては、上記の一般式
（３）で表されるようなＺ型の立体化学を有するジフル
オロ置換ビニルエーテル類を、Ｅ型の立体化学を有する
異性体よりも優先して選択的に製造できる。

【００５５】式（２）で表されるホスホラン類におい
て、Ｒ⁵ は１価の有機基を表し、有機基末端の炭素原子
がリン原子に結合している。３つのＲ⁵ は互いに異なっ
ていてもよいが、通常はそれらは同じ有機基である。Ｒ
⁵ としては、置換基を有していてもよいアリール基、置
換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してい
てもよいアルアルキル基、ジアルキルアミノ基が好まし
い。これら有機基としてはたとえば下記のような有機基
があるが、そのうちでも特にフェニル基や低級アルキル
基が好ましい。

【００５６】置換または非置換のアリール基としては、
好ましくはフェニル基、ナフチル基やその誘導体であ
り、たとえば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシル基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基などの
置換基を有していてもよく、たとえば、フェニル基、ナ
フチル基、トリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロ
モフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシ
フェニル基、ｐ−エトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェ
ニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニル
基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−エトキシフェニル
基、ｏ−ニトロフェニル基などが好ましく、フェニル
基、トリル基が特に好ましい。

【００５７】置換基を有していてもよいアルキル基とし
ては、炭素数２０以下のアルキル基が好ましく、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オク
チル基などの直鎖のアルキル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基などの分岐状
アルキル基などが好ましい。

【００５８】置換または非置換のアルアルキル基として
は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル
基、アルコキシ基、水酸基などで置換されたベンゼン
環、ナフタレン環などを含むアルアルキル基が好まし
い。アルアルキル基のアルキル部分（すなわち、アルキ
レン基）の炭素数は１〜４が好ましい。特に好ましいア
ルアルキル基は、フェニル基を有する炭素数１〜２のア
ルキル基である。ジアルキルアミノ基としては、炭素数
１〜６のアルキル基を有するジアルキルアミノ基が好ま
しく、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチル
アミノ基が好ましい。

【００５９】Ｒ⁶ は置換基を有していてもよい炭素数２
０以下の１価の炭化水素基を表し、炭素数２０以下の特
に限定されない広範な炭化水素基が用いられる。たとえ
ば、置換基を有していてもよい炭素数２０以下の１価の
脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素数２
０以下の１価の芳香族炭化水素基などがある。

【００６０】Ｒ⁶ が炭素数２０以下の１価の脂肪族炭化
水素基の場合、それは直鎖または分岐状または環状の飽
和または不飽和の炭化水素基であり、不飽和炭化水素基
の場合不飽和基（炭素−炭素二重結合または三重結合）
の数は４以下、特に１〜２が好ましい。この１価の脂肪
族炭化水素基の炭素数は１０以下が好ましい。

【００６１】炭素数２０以下の１価の脂肪族炭化水素基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプ
チル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル
基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデ
シル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ
−エイコシル基などの直鎖の飽和炭化水素基、イソプロ
ピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル
基、１−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル
基、１−メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２
−メチルヘキシル基などの分岐状飽和炭化水素基、アリ
ル基、ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メチル−３
−ペンテニル基、１，１−ジメチル−ヘキセニル基、プ
ロパルギル基、３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘ
キシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、
１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基などの直鎖状〜分
岐状の不飽和の炭化水素基、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル
基などの飽和または不飽和の環状の炭化水素基が挙げら
れる。

【００６２】Ｒ⁶ が置換を有していてもよい炭素数２０
以下の芳香族炭化水素基の場合、好ましくはフェニル
基、ナフチル基やその誘導体が挙げられる。

【００６３】上記の１価の炭化水素基に結合する置換基
としては、たとえば、炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、置換または非置換のアリール基、ハロゲン原子、水
酸基、保護された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ
基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、ホル
ミル基、保護されたホルミル基、アルコキシ基、アルキ
ルチオ基、チオカルボキシル基、スルホ基、スルフィノ
基、スルフェノ基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ
基、オキシム基、アルコキシム基、アジド基、トリアル
キルシリル基などの置換基や、フラニル基、ピリジル
基、イミダゾイル基、インドリル基、ピペリジル基など
のヘテロ環を含む置換基などが挙げられ、これらは同時
に複数置換していてもよい。

【００６４】Ｒ⁶ としては、好ましくは、末端にカルボ
キシル基またはカルボキシル基の塩または保護されたカ
ルボキシル基を有する直鎖状の炭素数２〜７の炭化水素
基が挙げられ、炭素鎖にエーテル結合またはチオエーテ
ル結合を有していてもよい。最も好ましくは、天然型プ
ロスタサイクリンのα鎖部分に対応する基である３−カ
ルボキシプロピル基、およびそのカルボキシル基が塩ま
たは保護されている基である。

【００６５】式（２）で表されるホスホラン類は対応す
るホスホニウム塩より公知の方法で合成できる。たとえ
ば、下記四級ホスホニウム塩（Ｘ^- はハロゲンイオンな
どのアニオン）を不活性溶媒中で塩基と反応させて製造
できる。 ［Ｒ⁵ ₃−Ｐ−ＣＨ₂ −Ｒ⁶ ］⁺ Ｘ^-

【００６６】ホスホラン類をホスホニウム塩より製造す
る方法については、前述の「新実験化学講座１４有機化
合物の合成と反応（Ｉ）」（丸善）、「第４版実験化学
講座１９有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物」（丸
善）などの成書に記載の方法を採用できる。

【００６７】式（１）で表されるジフルオロラクトン類
をWittig型の反応剤である式（２）で表されるホスホラ
ン類と反応せしめて、式（３）で表されるジフルオロ置
換ビニルエーテル類を製造する方法としては、本発明に
おいては、対応するホスホニウム塩より塩基の存在下に
不活性溶媒中で一般式（２）で表されるホスホラン類を
製造し、ホスホラン類を単離せずにそのままジフルオロ
ラクトン類と反応せしめる方法が通常用いられる。

【００６８】一般式（２）で表されるホスホラン類の使
用量としては、式（１）で表されるジフルオロラクトン
類１当量に対して０．１〜２０当量程度が適当であり、
１〜１０当量が好ましい。塩基の量としては、通常の場
合、式（１）で表されるジフルオロラクトン類の１当量
に対して０．１〜２０当量程度が適当であり、１〜１０
当量が好ましい。四級ホスホニウム塩に対しては０．１
当量以上、特に当等量以上が好ましい。

【００６９】上記のWittig型反応は塩基性条件下で行
い、さらに不活性溶媒中で実施することが好ましい。反
応温度は、通常の場合、−１５０〜＋２００℃程度が適
当であり、−８０〜＋１００℃が好ましい。

【００７０】好ましい塩基の種類は、ホスホラン類の原
料のホスホニウム塩類のα−水素の酸性度、生成ホスホ
ランの安定性などにより異なるが下記のような塩基が挙
げられる。これら塩基は２種以上を使用できる。

【００７１】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
アザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、カリ
ウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ₂ ）、カリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチル
アミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムイ
ソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド（ＮａＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ ）、
カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウムヘキサ
メチルジシラジド（ＫＮ（ＳｉＭｅ₃）₂ ）、水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ジムシル
ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓ
−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウ
ム、フェニルリチウム、リチウムナフタレニド、リチウ
ムビフェニリド、トリチルナトリウム。

【００７２】不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化
水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、アルコール系溶媒、
またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量と
しては、通常の場合、式（１）で表されるジフルオロラ
クトン類の１重量部に対して５〜１０００重量部程度が
適当であり、１０〜１００重量部が好ましい。

【００７３】エーテル系溶媒としてはジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエ
ーテルなどが、炭化水素系溶媒としてはヘキサン、トル
エン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル、
ペンタンなどが、極性溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメ
チル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピ
リミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ニトロメタン
などが、また水、アルコール系溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコー
ルなどが好ましい。

【００７４】本発明における式（５）で表される化合物
は、さまざまなジフルオロプロスタサイクリン類へ誘導
可能な重要中間体である。たとえば、Ｒ⁷ が−ＣＨ₂ Ｏ
Ｒ¹¹で表される基である式（５）で表されるジフルオロ
置換ビニルエーテル類のこの−ＣＨ₂ ＯＲ¹¹を種々のω
鎖に変換できる。−Ａ−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−Ｒ⁹ で表され
る基はそのω鎖の好ましい例である。いわゆるコーリー
ラクトン類にω鎖を導入する方法は基本的に公知であ
り、この基本的に公知の方法を用いて対応する式（５）
で表されるジフルオロ置換ビニルエーテル類にω鎖を導
入できる。また、たとえば、本発明者らの特願平６−８
０６４１、特願平６−２０４５０などに記載の方法によ
りω鎖の導入を行うこともできる。

【００７５】本発明の化合物の出発原料である化合物
は、入手容易な化合物である。本発明の合成方法は、い
ずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要せず、か
つ、特別な反応試薬や反応装置も必要としない優れた方
法である。したがって、本発明の製造方法は汎用性があ
り、数多くの誘導体の合成にも適用可能なきわめて優れ
た方法である。

【００７６】また、本発明における式（５）で表される
化合物は、ジフルオロプロスタサイクリン類やその官能
基が保護されたジフルオロプロスタサイクリン類を表
す。たとえば、Ｒ⁷ が−Ａ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ⁹ で表さ
れる基であり、Ｒ⁶ が末端にカルボキシ基を有するアル
キル基（特に３−カルボキシプロピル基）である化合物
が代表的なジフルオロプロスタサイクリン類である。官
能基が保護されたジフルオロプロスタサイクリン類は、
容易にその保護基を脱保護して最終的な目的物に変換で
きる。

【００７７】式（３）で表される化合物および式（５）
で表される化合物の具体例としては、下記の化合物が挙
げられるが、本発明の目的化合物はこれらに限定されな
い。なお下記の化合物は、それらの各種立体異性体、光
学異性体、およびそれらの混合物を含むものである。

【００７８】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−
１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
イリデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル。

【００７９】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ
−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イリデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−
プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イ
リデン］ペンタン酸メチル。

【００８０】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノ
ネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イリデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン
酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５
Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノニニル｝ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタ
ン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクチニル｝ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタ
ン酸メチル。

【００８１】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１
−プロピニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
イリデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペン
タン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデ
ン］ペンタン酸メチル。

【００８２】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノ
ナンジイニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
イリデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４−メチル−１，６−オクタンジイニル）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メ
チル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−１，６−オクタンジイニル）ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタ
ン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５
Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−１−ノネニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸。

【００８３】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−
１−オクテニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イリデン］ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸。

【００８４】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロ
キシ−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−イリデン］ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン
酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニ
ル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸。

【００８５】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−
ノニニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリ
デン］ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１−オクチニル｝ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタ
ン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペン
タン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル｝
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペン
タン酸。

【００８６】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロ
キシ−１−プロピニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−イリデン］ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４−メチル−１，６−ノナンジイニル｝
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペン
タン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４−メチル−１，６−オクタンジイニル）ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−１，６−オクタンジイニル）ビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタ
ン酸。

【００８７】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｅ−
１−ノネニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
イリデン］ペンタン酸ナトリウム。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸ナトリウム。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−ヒドロキシ−Ｅ−１−オクテニル｝ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウ
ム。

【００８８】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−Ｅ
−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−プロペニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸ナトリウム。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ）−３
−（２−フェニルエチル）−３−ヒドロキシ−Ｅ−１−
プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イ
リデン］ペンタン酸ナトリウム。

【００８９】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−
｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−Ｅ−１−ノ
ネン−６−イニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−イリデン］ペンタン酸ナトリウム。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４−メチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニル）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン
酸ナトリウム。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキ
シ−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテン−６−イニ
ル）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸ナトリウム。

【００９０】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシメチル）−７−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデ
ン］ペンタン酸メチル。 ７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ヘプタン
酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン
酸。 ７−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ヘプタン
酸。

【００９１】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２ー
テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−
ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イ
リデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシメチル）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−６−｛（３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−４，４−ジメチル−Ｅ−１−オクテニル｝
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペン
タン酸メチル。

【００９２】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ）−３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−Ｅ−１−オクテニル｝ビシク
ロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸
メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−６−｛（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−Ｅ−１−プロペニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−６−｛（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）−Ｅ−１−プロペニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸メチル。

【００９３】５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ）−３−（２−フェニ
ルエチル）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−Ｅ−１−プロペニル｝ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−イリデン］ペンタン酸メチル。 ５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，
４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−６−｛（３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−４−メチル−Ｅ−１−ノネン−６−イニ
ル｝ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イリデン］
ペンタン酸メチル。

【００９４】以下本発明を実施例や参考例により具体的
に説明する。しかし本発明はこれらの実施例に限定され
ない。なお、参考例１〜３は原料ジフルオロラクトン類
の合成例を示し、参考例４〜５は実施例で合成した化合
物を脱保護して保護されていないジフルオロプロスタサ
イクリン類を合成した例を示す。

【００９５】

【実施例】

［参考例１］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチ
ル−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合
成。

【００９６】無水臭化マンガン１８５ｍｇ（１．５ｍｍ
ｏｌ）に無水のテトラヒドロフラン［以下、ＴＨＦとい
う］（３ｍｌ）を加えた後、Ｎ−フルオロベンゼンスル
ホンイミド４７３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
溶液（３ｍｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。次に、
−７８℃で（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−
７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オン１８５ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）
溶液を−７８℃で加え、カリウムヘキサメチルジシラジ
ド（０．５Ｍのトルエン溶液）４ｍｌを加え、−７８℃
で１時間、０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、標題化合物１１０ｍｇを得た。

【００９７】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.06(m,6H),0.89
(m,9H),1.2-2.3(m,8H),2.6-2.7(m,1H),3.09(m,1H),3.4-
3.9(m,4H),4.23(m,1H),4.64(m,1H),5.12(m,1H) 。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-94(m),-115(m) 。 マススペクトル:406(M⁺)。

【００９８】［参考例２］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ
−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オンの合成。

【００９９】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン１．７ｇを用い、参
考例１と同様にして標題化合物０．９３ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.89(m,6H),1.1-2.3(m,25H),3.
0-3.2(m,1H),3.5(m,2H),3.7-3.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),
4.6-4.7(m,2H),5.2-5.6(m,2H) 。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-93(m),-115 (m)。

【０１００】［参考例３］（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキサ
−４，４−ジフルオロ−ビシクロ［３．３．０］オクト
−６−エン−３−オンの合成。

【０１０１】（１Ｓ，５Ｒ）−２−オキサ−ビシクロ
［３．３．０］オクト−６−エン−３−オン６２ｍｇを
用い、参考例１と同様にして標題化合物５５ｍｇを得
た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):2.5-3.0(m,2H),4.5-6.1(m,4H)
。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-100(m),-117(m)。

【０１０２】［実施例１］５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）
−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−メチ
ル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オク
タン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。

【０１０３】（４−カルボキシブチル）トリフェニルホ
スホニウムブロミド１８０ｍｇの無水ＴＨＦ（２ｍｌ）
溶液に、１．０ＭナトリウムヘキサメチルジシラジドＴ
ＨＦ溶液０．８１ｍｌを加えて１時間加熱還流し、参考
例２で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキ
サ−４，４−ジフルオロ−７−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−５−メチル−Ｅ−１−ノネ
ニル｝−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン１
３１ｍｇの無水ＴＨＦ溶液を室温で加えて４時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、重曹水を加えて酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）で抽出し、抽出液を減圧下濃縮し
て得た残渣をベンゼン−メタノール（４：１）（２．５
ｍｌ）に溶解し、１０％トリメチルシリルジアゾメタン
（ヘキサン溶液）１．３ｍｌを加えて室温で３０分間撹
拌した。窒素がでなくなるまで酢酸を加え、減圧下濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン、１：７）で精製し、標題化合物８７ｍｇを
得た。

【０１０４】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.8(m,37H),
3.4-3.5(m,2H),3.67(s,3H),3.8-4.3(m,4H),4.6-4.9(m,4
H),5.3-5.7(m,2H) 。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-83〜-84(m), -115〜-117(m) 。

【０１０５】上記と同様の原料を用い、塩基を変えて標
題化合物の合成を行った。使用した塩基の種類と標題化
合物の収率を表１に示す。表１中「ＮａＮＨ₂ ＋（Ｍｅ
₃ Ｓｉ）₂ ＮＨ」はＮａＮＨ₂ と（Ｍｅ₃ Ｓｉ）₂ ＮＨ
の等モル混合物を示し、ＮａＮ（ＳｉＭｅ₃ ）₂ が生成
していると考えられる反応混合物である。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】［実施例２］５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。

【０１０８】参考例１で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）メチル−ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−オンを用い実施例１と同様にして標題化合物を
合成した。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.06(m,6H),0.89(m,9H),1.2-2.
7(m,15H),3.09(m,1H),3.4-3.9(m,4H),3.69(s,3H),4.1
(m,1H),4.64(m,1H),4.7-4.8(m,2H) 。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(m),-117(m) 。

【０１０９】［実施例３］５−［（１Ｓ，５Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−ビシクロ［３．３．０］
オクト−６−エン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの
合成。

【０１１０】参考例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ）−２−
オキサ−４，４−ジフルオロ−ビシクロ［３．３．０］
オクト−６−エン−３−オンを用い、実施例１と同様に
して標題化合物を合成した。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):1.2-2.3(m,6H),2.6-3.0(m,2H),
4.5-6.0(m,5H) 。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-86(m),-117(m) 。

【０１１１】［参考例４］５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロ
キシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メ
チル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−イリデン］ペンタン酸メチルの合成。

【０１１２】実施例１で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−｛（３Ｓ，
５Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５
−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル３５０
ｍｇのメタノール（１０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物１１ｍｇを加えて室温で３時間撹拌し
た。重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し減圧下濃縮して
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサ
ン、１：１）で精製し、標題化合物２２３mgを得た。

【０１１３】¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm):0.8-2.7(m,25H),
3.67(s,3H),3.9-4.3(m,2H),4.7-4.9(m,2H),5.5-5.7(m,2
H) 。¹⁹ F-NMR(CDCl₃,ppm):-84(dd,J=17,248Hz),-117(d,J=248
Hz) 。 マススペクトル:431(M⁺+1)

【０１１４】［参考例５］５−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，
７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−ヒドロ
キシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メ
チル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−イリデン］ペンタン酸ナトリウムの合成。

【０１１５】参考例４で合成した５−［（１Ｓ，５Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−４，４−ジフルオロ−７−
ヒドロキシ−６−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−
５−メチル−Ｅ−１−ノネニル｝−ビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−イリデン］ペンタン酸メチル１３９
ｍｇのエタノール（８ｍｌ）溶液に０．１Ｎ水酸化ナト
リウム３．３９ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。
減圧下濃縮し標題化合物１２５ｍｇを得た。¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm):0.8-2.9(m,25H),3.7-4.3(m,2H),
4.5-5.0(m,2H),5.5-5.7(m,2H)。¹⁹ F-NMR(D₂O,ppm):-84(dd,J=17,250Hz),-117(d,J=250H
z) 。

【０１１６】

【発明の効果】本発明のジフルオロ置換ビニルエーテル
類の製造方法は、反応が容易で反応収率も高い。この方
法は、特にジフルオロプロスタサイクリン類やその合成
中間体の製造に適している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｃ０７Ｄ 313/00 313/00 313/04 313/04 313/18 313/18 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 307/32 Ｚ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１）で表されるジフルオロラクト
   ン類に、下記式（２）で表されるホスホラン類を作用さ
   せることを特徴とする下記式（３）で表されるジフルオ
   ロ置換ビニルエーテル類の製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 ［ただし、 Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同一または異なり、下記
   （ａ）または（ｂ）を表す。 （ａ）個々に、水素原子、ハロゲン原子、保護された水
   酸基、保護されたアミノ基、保護されたカルボキシル
   基、または、置換基を有していてもよい炭素数２０以下
   の１価の炭化水素基を表す。 （ｂ）ｎ個のＲ¹ 、ｎ個のＲ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ から選
   ばれた任意の２個が互いに結合して置換基を有していて
   もよい炭素数１０以下の２価の炭化水素基を表し、か
   つ、他のＲ¹ 〜Ｒ⁴ は個々に、水素原子、ハロゲン原
   子、保護された水酸基、保護されたアミノ基、保護され
   たカルボキシル基、または、置換基を有していてもよい
   炭素数２０以下の１価の炭化水素基を表す。ｎは０〜１
   ０の整数を表す。Ｒ⁵ は１価の有機基を表す。Ｒ⁶ は置
   換基を有していてもよい炭素数２０以下の炭化水素基を
   表す。］
2. 【請求項２】式（１）で表されるジフルオロラクトン類
   が下記式（４）で表されるジフルオロラクトン類であ
   り、式（３）で表されるジフルオロ置換ビニルエーテル
   類が下記式（５）で表されるジフルオロ置換ビニルエー
   テル類である、請求項１の製造方法。 【化４】 【化５】 ［ただし、 Ｒ⁷ は、置換基を有していてもよい炭素数１４以下のア
   ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１４以下の
   アルケニル基、または、置換基を有していてもよい炭素
   数１４以下のアルキニル基を表す。Ｒ⁸ は水素原子また
   は保護基を表す。］
3. 【請求項３】Ｒ⁷ が−Ａ−ＣＨ（ＯＲ¹⁰）−Ｒ⁹ で表さ
   れる基である、請求項２の製造方法。［ただし、 Ａはビニレン基、エチニレン基、またはエチレン基を表
   す。Ｒ⁹ は置換基を有していてもよい炭素数１０以下の
   アルキル基、アルケニル基あるいはアルキニル基、置換
   基を有していてもよい３〜８員環のシクロアルキル基、
   置換基を有していてもよいアリール基、または、置換基
   を有していてもよいアルアルキル基を表す。Ｒ¹⁰は水素
   原子または保護基を表す。］
4. 【請求項４】Ｒ⁷ が−ＣＨ₂ ＯＲ¹¹で表される基（ただ
   し、Ｒ¹¹は水素原子または保護基を表す）である、請求
   項２の製造方法。
5. 【請求項５】Ｒ⁶ がカルボキシル基またはカルボキシル
   基の類縁基で置換された炭素数３〜５のアルキル基であ
   る請求項１、２、３、または４の製造方法。