JPH038352B2 - - Google Patents
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- JPH038352B2 JPH038352B2 JP57224878A JP22487882A JPH038352B2 JP H038352 B2 JPH038352 B2 JP H038352B2 JP 57224878 A JP57224878 A JP 57224878A JP 22487882 A JP22487882 A JP 22487882A JP H038352 B2 JPH038352 B2 JP H038352B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法
に関する。更に詳細には本発明は５，６−デヒド
ロプロスタグランジンF2α類を原料とし、トリア
ルキルアミンの存在下、水銀化合物と反応せしめ
次いで水素化ホウ素化合物と処理することによつ
て、医薬品として有用な薬理活性を有するプロス
タサイクリン類を効率よく製造する方法に関す
る。
に関する。更に詳細には本発明は５，６−デヒド
ロプロスタグランジンF2α類を原料とし、トリア
ルキルアミンの存在下、水銀化合物と反応せしめ
次いで水素化ホウ素化合物と処理することによつ
て、医薬品として有用な薬理活性を有するプロス
タサイクリン類を効率よく製造する方法に関す
る。
プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例
えば血小板凝集阻止活性、血管拡張活性、抗潰瘍
活性、抗喘息活性、制ガン活性等から極めて有用
な医薬品として注目されているのみならず、生体
内細胞機能調節物質として医学、薬学の面で有用
な物質である。
えば血小板凝集阻止活性、血管拡張活性、抗潰瘍
活性、抗喘息活性、制ガン活性等から極めて有用
な医薬品として注目されているのみならず、生体
内細胞機能調節物質として医学、薬学の面で有用
な物質である。
しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として
製造するには、その骨格に内包しているエノール
エーテル結合が、中性又は酸性の条件下に極めて
加水分解され易い性質を有する為、極めて慎重な
製造法が要求され、いくつかの方法が既に提案さ
れている。
製造するには、その骨格に内包しているエノール
エーテル結合が、中性又は酸性の条件下に極めて
加水分解され易い性質を有する為、極めて慎重な
製造法が要求され、いくつかの方法が既に提案さ
れている。
本発明者らの知るかぎりにおいては次の三つの
方法がプロスタサイクリンの製造法として知られ
ている。すなわち PGF2αのハロゲン化をともなう環化反応に
よつて得る方法（E.J.GoreyらJ.Amer.Chem.
Soc.，99，2006（1977）及びR.A.Johnsonら，
J.Amer.Chem.Soc.，100，7690（1978）等参
照）。
方法がプロスタサイクリンの製造法として知られ
ている。すなわち PGF2αのハロゲン化をともなう環化反応に
よつて得る方法（E.J.GoreyらJ.Amer.Chem.
Soc.，99，2006（1977）及びR.A.Johnsonら，
J.Amer.Chem.Soc.，100，7690（1978）等参
照）。
シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体と
シクロペンタノンエノラートとのアルドール結
合によつて得る方法（R.F.Newtonら，J.
Chem.Soc.，922（1981）参照）。
シクロペンタノンエノラートとのアルドール結
合によつて得る方法（R.F.Newtonら，J.
Chem.Soc.，922（1981）参照）。
PGH2よりプロスタサイクリン生合成酵素を
含有する生体物質を用いて得る方法（S.
Moncadaら，Nature，263，663（1976）及び
R.A.Sbidgelら，Prostaglandins，16，１
（1978）参照） の三方法である。これらの方法にはプロスタサイ
クリンを製造するという観点から次の欠点があ
る。第１の方法は高価なPGF2dを利用し、しかも
容易に得られる出発原料であるCoreyラクトンか
らの製造工程数が長い。第二の方法では、アルド
ール縮合体には４種の立体異性体が生成し、これ
を分離する必要があり、記載の方法によれば、dl
又は（±）体しか得ることが出来ない。第三の方
法はいわゆる生物学的手段によるものであり、大
量のプロスタサイクリンを製取することが困難で
あり、出発原料として不安定なPGH2を利用しな
ければならない欠点がある。もちろんアラキドン
酸を用いてPGH2を中間に生成させて用いる方法
もあるが、同様にアラキドン酸は不安定な不飽和
脂肪酸であり、高価であり、その入手は容易では
ない。従つて上記製造法はプロスタサイクリン類
の製造法として工業的に満足し得るものではな
い。
含有する生体物質を用いて得る方法（S.
Moncadaら，Nature，263，663（1976）及び
R.A.Sbidgelら，Prostaglandins，16，１
（1978）参照） の三方法である。これらの方法にはプロスタサイ
クリンを製造するという観点から次の欠点があ
る。第１の方法は高価なPGF2dを利用し、しかも
容易に得られる出発原料であるCoreyラクトンか
らの製造工程数が長い。第二の方法では、アルド
ール縮合体には４種の立体異性体が生成し、これ
を分離する必要があり、記載の方法によれば、dl
又は（±）体しか得ることが出来ない。第三の方
法はいわゆる生物学的手段によるものであり、大
量のプロスタサイクリンを製取することが困難で
あり、出発原料として不安定なPGH2を利用しな
ければならない欠点がある。もちろんアラキドン
酸を用いてPGH2を中間に生成させて用いる方法
もあるが、同様にアラキドン酸は不安定な不飽和
脂肪酸であり、高価であり、その入手は容易では
ない。従つて上記製造法はプロスタサイクリン類
の製造法として工業的に満足し得るものではな
い。
一方、文献、J.Amer.Chem.Soc.，104，5842〜
5844（1982）には、アセチレンアルコールをトリ
フルオロ酢酸水銀で反応せしめ、次いでリチウム
アイオダイドで処理して、環化反応を行なう方法
が記載されている。しかしながらこの文献には、
プロスタサイクリンに類似してはいるがプロスタ
サイクリンとは異なり官能基を有しないより簡単
な構造を有する化合物の合成例が記載されている
のみである。
5844（1982）には、アセチレンアルコールをトリ
フルオロ酢酸水銀で反応せしめ、次いでリチウム
アイオダイドで処理して、環化反応を行なう方法
が記載されている。しかしながらこの文献には、
プロスタサイクリンに類似してはいるがプロスタ
サイクリンとは異なり官能基を有しないより簡単
な構造を有する化合物の合成例が記載されている
のみである。
本発明は容易に入手し得る原料化合物を用いて
効率的にプロスタサイクリン類を製造する方法に
ついて鋭意研究した結果、５，６−デヒドロプロ
スタグランジンF2α類を原料化合物として用い、
該化合物をトリフルオロ酢酸水銀等の水銀化合物
と、トリアルキルアミンの存在下、反応せしめ、
次いで水素化ホウ素化合物で処理することによつ
て目的とするプロスタサイクリン類が、５，６−
デヒドロプロスタグランジンF2α類より容易に製
造し得ることを見出し本発明に到達したものであ
る。
効率的にプロスタサイクリン類を製造する方法に
ついて鋭意研究した結果、５，６−デヒドロプロ
スタグランジンF2α類を原料化合物として用い、
該化合物をトリフルオロ酢酸水銀等の水銀化合物
と、トリアルキルアミンの存在下、反応せしめ、
次いで水素化ホウ素化合物で処理することによつ
て目的とするプロスタサイクリン類が、５，６−
デヒドロプロスタグランジンF2α類より容易に製
造し得ることを見出し本発明に到達したものであ
る。
すなわち本発明は、下記式［］
［式中、Ｇは−CO2R5であり、R5はC1〜C10の
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基であり；R1は水素
原子、メチル基、又は保護されたエチニル基であ
り；R2は非置換のC5〜C8のアルキル基、置換も
しくは非置換の脂環式基又は置換されていてもよ
いフエニル基、フエノキシ基、C1〜C6のアルキ
ル基もしくはC5〜C6のシクロアルキル基で置換
されている置換C1〜C5のアルキル基であり；R3，
R4は同一もしくは異なりC2〜C7のアシル基、ト
リ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は１−アル
コキシアルキル基である。シクロペンタン環上の
８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスであ
る。］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を、不活性有機媒体中でトリ（C1〜C6）
アルキルアミンの存在下、水銀（）化合物と反
応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、
次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応
に付することを特徴とする下記式［］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。G1
はＧと同じか又は−COOHを表わし、R31，R41
はそれぞれR3，R4と同じか又は水素原子を表わ
す。］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法であ
る。
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基であり；R1は水素
原子、メチル基、又は保護されたエチニル基であ
り；R2は非置換のC5〜C8のアルキル基、置換も
しくは非置換の脂環式基又は置換されていてもよ
いフエニル基、フエノキシ基、C1〜C6のアルキ
ル基もしくはC5〜C6のシクロアルキル基で置換
されている置換C1〜C5のアルキル基であり；R3，
R4は同一もしくは異なりC2〜C7のアシル基、ト
リ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は１−アル
コキシアルキル基である。シクロペンタン環上の
８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスであ
る。］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を、不活性有機媒体中でトリ（C1〜C6）
アルキルアミンの存在下、水銀（）化合物と反
応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、
次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応
に付することを特徴とする下記式［］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。G1
はＧと同じか又は−COOHを表わし、R31，R41
はそれぞれR3，R4と同じか又は水素原子を表わ
す。］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法であ
る。
本発明の製造法における原料化合物である前記
式〔〕で示される５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンF2α類は、シクロペンタン環の４つの炭
素（８，９，11，12位）および７位と15位の２つ
の炭素が不斉炭素になつているがこのうち、シク
ロペンタン上の８位と９位の結合手（置換基）
が、互いにトランスの関係にあるもの以外の全て
のジアステレオマーおよびエピマーを包含する。
本発明の製造法における化学反応は、立体配座の
変換なしに進むことが十分予測出来ることから、
得られる式〔〕で示されるプロスタサイクリン
類の立体配座は、原料である式〔〕の化合物、
すなわち５，６−デヒドロプロスタグラジンF2α
類の立体配座と同じものとなる。
式〔〕で示される５，６−デヒドロプロスタグ
ランジンF2α類は、シクロペンタン環の４つの炭
素（８，９，11，12位）および７位と15位の２つ
の炭素が不斉炭素になつているがこのうち、シク
ロペンタン上の８位と９位の結合手（置換基）
が、互いにトランスの関係にあるもの以外の全て
のジアステレオマーおよびエピマーを包含する。
本発明の製造法における化学反応は、立体配座の
変換なしに進むことが十分予測出来ることから、
得られる式〔〕で示されるプロスタサイクリン
類の立体配座は、原料である式〔〕の化合物、
すなわち５，６−デヒドロプロスタグラジンF2α
類の立体配座と同じものとなる。
Ｇは−CO2R5を表わし、ここでR5はC1〜C10の
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基である。
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基である。
C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。
置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2
〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2
〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。
ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。
キル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。
置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。
個、好ましくは１個持つことができる。
置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC6の基、例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC6の基、例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。
置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のペンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられ
る。
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のペンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられ
る。
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル，
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル，
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルフエノキシ）シリル基等を
好ましいものとして挙げることができる。
Ｇとしては、R5がC1〜C10アルキル基、特にメ
チル基である−CO2R5が好ましい。
チル基である−CO2R5が好ましい。
R1は水素原子、メチル基、又は保護されたエ
チニル基である。保護されたエチニル基として
は、例えばトリメチルシリルエチニル，ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエチニル基等が好ましい。これ
らのうち、水素原子又はメチル基が好ましい。
チニル基である。保護されたエチニル基として
は、例えばトリメチルシリルエチニル，ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエチニル基等が好ましい。これ
らのうち、水素原子又はメチル基が好ましい。
R2は非置換のC5〜C8のアルキル基；置換され
ていてもよいフエニル基，フエノキシ基，C1〜
C6アルコキシ基もしくはC5〜C6シクロアルキル
基で置換されている置換C1〜C5アルキル基；又
は置換もしくは非置換の脂環式基である。C5〜
C8の非置換のアルキル基としては、直鎖状又は
分岐状のいずれであつてもよく、例えばｎ−ペン
チル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシ
ル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，
ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−
ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メチ
ル−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換
C1〜C5アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖
状のいずれであつてもよく、例えばメチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，
sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル等を挙
げることができる。これらの置換アルキル基は、
フエニル基；フエノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブ
トキシ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペ
ントキシ，ｎ−ヘキソキシなどのC1〜C6アルコ
キシ基；シクロペンチル，シクロヘキシルなどの
C5〜C6シクロアルキル基で置換されている。こ
れらの置換基はさらにR5の置換フエニル基の置
換基として挙げた置換基によつて置換されていて
もよい。
ていてもよいフエニル基，フエノキシ基，C1〜
C6アルコキシ基もしくはC5〜C6シクロアルキル
基で置換されている置換C1〜C5アルキル基；又
は置換もしくは非置換の脂環式基である。C5〜
C8の非置換のアルキル基としては、直鎖状又は
分岐状のいずれであつてもよく、例えばｎ−ペン
チル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシ
ル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，
ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル，ｎ−
ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，２−メチ
ル−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換
C1〜C5アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖
状のいずれであつてもよく、例えばメチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，
sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル等を挙
げることができる。これらの置換アルキル基は、
フエニル基；フエノキシ基；メトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキシ，ｎ−ブ
トキシ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキシ，ｎ−ペ
ントキシ，ｎ−ヘキソキシなどのC1〜C6アルコ
キシ基；シクロペンチル，シクロヘキシルなどの
C5〜C6シクロアルキル基で置換されている。こ
れらの置換基はさらにR5の置換フエニル基の置
換基として挙げた置換基によつて置換されていて
もよい。
置換C1〜C5アルキル基としては、これらのう
え例えば弗素原子、塩素原子、メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC1〜C2アルキル基、又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシメ
チル，メトキシプロピル，２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好まし
い。
え例えば弗素原子、塩素原子、メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC1〜C2アルキル基、又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシメ
チル，メトキシプロピル，２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好まし
い。
置換もしくは非置換の脂環式基としてはR5に
挙げたものと同じものを挙げることができる。
挙げたものと同じものを挙げることができる。
R2としては、ｎ−ペンチル，２−メチル−１
−ヘキシル，シクロペンチル又はシクロヘキシル
基が好ましい。
−ヘキシル，シクロペンチル又はシクロヘキシル
基が好ましい。
R3およびR4は同一もしくは異なり、C2〜C7ア
シル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基即ち１−アルコキシアルキル基である。
シル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又
は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基即ち１−アルコキシアルキル基である。
C1〜C7アシル基としては、例えば、アセチル，
プロピオニル，ｎ−ブチリル，iso−ブチリル，
ｎ−バレリル，iso−バレリル，カプロイル，エ
ナンチル，ベンゾイル等を挙げることができる。
これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えばア
セチル，ｎ−又はiso−ブチリル，カプロイル，
又はベンゾイルが好ましい。
プロピオニル，ｎ−ブチリル，iso−ブチリル，
ｎ−バレリル，iso−バレリル，カプロイル，エ
ナンチル，ベンゾイル等を挙げることができる。
これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えばア
セチル，ｎ−又はiso−ブチリル，カプロイル，
又はベンゾイルが好ましい。
トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基としては、
R5で挙げたものと同様のものが挙げられる。
R5で挙げたものと同様のものが挙げられる。
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラドロフラニル，４
−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を挙
げることができる。これらのうち、２−テトラヒ
ドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−
エトキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，
（２−メトキシエトキシ）メチル，４−（４−メト
キシテトラヒドロピラニル）基又は６，６−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラドロフラニル，４
−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を挙
げることができる。これらのうち、２−テトラヒ
ドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−
エトキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，
（２−メトキシエトキシ）メチル，４−（４−メト
キシテトラヒドロピラニル）基又は６，６−ジメ
チル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。
これらのシリル基、アシル基およびアセタール
結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理
解されるべきである。
結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理
解されるべきである。
R3又はR4としては、これらのうちｔ−ブチル
ジメチルシリル基，２−テトラヒドロピラニル
基，アセチル基，１−メチル−１−ヘキシル基が
好ましい。
ジメチルシリル基，２−テトラヒドロピラニル
基，アセチル基，１−メチル−１−ヘキシル基が
好ましい。
原料化合物として用いる上記の如き式〔〕で
示される５，６−デヒドロプロスタグランジン
F2α類は下記する方法により容易に製造すること
ができる。
示される５，６−デヒドロプロスタグランジン
F2α類は下記する方法により容易に製造すること
ができる。
［式中、Ｇ，G1，R1，R2，R3，R4は上記定義
に同じである。］ 前記式〔〕で示される５，６−デヒドロプロ
スタグランジンF2α類を不活性有機媒体中で、ト
リ（C1〜C6）アルキルアミンの存在下、水銀化
合物と反応し、次いで水素化ホウ素化合物にて処
理し、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分
解反応に付すことにより目的とするプロスタサイ
クリン類〔〕が得られる。この際用いられる不
活性有機媒体としては、非プロトン性有機媒体、
例えばエチルエーテル，イソプロピルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエ
タンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム、
塩化メチレン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素系有機媒体が好ましく用いられる。水銀
（）化合物としては、カルボン酸水銀（）塩、
スルホン酸水銀（）塩、ハロゲン化水銀（）、
酸化水銀（）が好ましく用いられる。カルボン
酸水銀塩としては、例えば酢酸水銀、トリフルオ
ロ酢酸水銀などが挙げられ、スルホン酸水銀塩と
してはメタンスルホニル水銀、トリフルオロメタ
ンスルホン酸水銀などがあり、ハロゲン化水銀と
しては例えば塩化水銀、臭化水銀、ヨウ化水銀な
どを挙げることが出来る。なかでも特に、酢酸水
銀、トリフルオロ酢酸水銀、塩化水銀が好まし
い。
に同じである。］ 前記式〔〕で示される５，６−デヒドロプロ
スタグランジンF2α類を不活性有機媒体中で、ト
リ（C1〜C6）アルキルアミンの存在下、水銀化
合物と反応し、次いで水素化ホウ素化合物にて処
理し、次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分
解反応に付すことにより目的とするプロスタサイ
クリン類〔〕が得られる。この際用いられる不
活性有機媒体としては、非プロトン性有機媒体、
例えばエチルエーテル，イソプロピルエーテル，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエ
タンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム、
塩化メチレン，四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素系有機媒体が好ましく用いられる。水銀
（）化合物としては、カルボン酸水銀（）塩、
スルホン酸水銀（）塩、ハロゲン化水銀（）、
酸化水銀（）が好ましく用いられる。カルボン
酸水銀塩としては、例えば酢酸水銀、トリフルオ
ロ酢酸水銀などが挙げられ、スルホン酸水銀塩と
してはメタンスルホニル水銀、トリフルオロメタ
ンスルホン酸水銀などがあり、ハロゲン化水銀と
しては例えば塩化水銀、臭化水銀、ヨウ化水銀な
どを挙げることが出来る。なかでも特に、酢酸水
銀、トリフルオロ酢酸水銀、塩化水銀が好まし
い。
水銀（）化合物の使用量は、化学量論的には
原料化合物の５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類に対し等モル用いられるが、反応を実際
に行なうに際しては、0.5〜10倍モル、好ましく
は0.8〜３倍モル用いられる。
原料化合物の５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類に対し等モル用いられるが、反応を実際
に行なうに際しては、0.5〜10倍モル、好ましく
は0.8〜３倍モル用いられる。
かかる水銀（）化合物とともにトリ（C1〜
C6）アルキルアミンが用いられる。トリ（C1〜
C6）アルキルアミンとしては、例えばトリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，トリプロピルアミ
ン，トリブチルアミンなどが挙げられ、なかでも
トリエチルアミンが好ましい。トリ（C1〜C6）
アルキルアミンの使用量は、反応にあずかる水銀
（）化合物に対し等モルでよいが、反応を実際
に行なうに際しては出発原料に対し0.1〜10倍モ
ル、好ましくは0.5〜3.0倍モルである。
C6）アルキルアミンが用いられる。トリ（C1〜
C6）アルキルアミンとしては、例えばトリメチ
ルアミン，トリエチルアミン，トリプロピルアミ
ン，トリブチルアミンなどが挙げられ、なかでも
トリエチルアミンが好ましい。トリ（C1〜C6）
アルキルアミンの使用量は、反応にあずかる水銀
（）化合物に対し等モルでよいが、反応を実際
に行なうに際しては出発原料に対し0.1〜10倍モ
ル、好ましくは0.5〜3.0倍モルである。
反応温度は−150℃〜100℃、好ましくは−80℃
−10℃の範囲である。
−10℃の範囲である。
反応時間は通常５分から２時間の範囲である。
反応は、水銀（）化合物とトリ（C1〜C6）ア
ルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合
物あるいは原料化合物を水銀化合物を溶解するの
に用いたと同一もしくは異なる不活性有機媒体に
溶解せしめた溶液を加えるか、あるいはその逆の
加え方によつて開始される。この第１段階の反応
によつて恐らく下記式〔Ａ〕で示される中間体が
生成していると思われる。
反応は、水銀（）化合物とトリ（C1〜C6）ア
ルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合
物あるいは原料化合物を水銀化合物を溶解するの
に用いたと同一もしくは異なる不活性有機媒体に
溶解せしめた溶液を加えるか、あるいはその逆の
加え方によつて開始される。この第１段階の反応
によつて恐らく下記式〔Ａ〕で示される中間体が
生成していると思われる。
〔式中、Ｇ，R1〜R4は、前記定義に同じであ
り、Ｘは水銀のカウンターアニオンを表わす。〕 式〔〕の５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を不活性有機媒体中でトリ（C1〜C2）ア
ルキルアミンの存在下水銀（）化合物と反応せ
しめた後、水素化ホウ素化合物で処理する。かか
る処理により式〔Ａ〕の化合物のHgX基が還元
的に脱離するものと思われる。
り、Ｘは水銀のカウンターアニオンを表わす。〕 式〔〕の５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を不活性有機媒体中でトリ（C1〜C2）ア
ルキルアミンの存在下水銀（）化合物と反応せ
しめた後、水素化ホウ素化合物で処理する。かか
る処理により式〔Ａ〕の化合物のHgX基が還元
的に脱離するものと思われる。
ここで用いられる水素化ホウ素化合物として
は、下記式〔〕 Ｍ（R8）4−mBHm ……〔〕 〔式中、Ｍはアルカリ金属素子であり、R8は
C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基又
はシアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。〕 で表わされる水素化ホウ化合物が好ましい。ここ
でＭとしては例えばナトリウム，カリウム，リチ
ウムなどのアルカリ金属原子が好ましく挙げら
れ、R8としては、例えばメチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，ｎ−ペン
チル基（アミル基）などのC1〜C6のアルキル
基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ
基などのC1〜C6のアルコキシ基が好ましく挙げ
られる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化
トリエチルホウ素ナトリウム，水素化トリ−sec
−ブチルホウ素ナトリウム，水素化トリ−sec−
ブチルホウ素リチウム，水素化トリ−sec−ブチ
ルホウ素カリウム，水素化トリスアミルホウ素カ
リウム，水素化トトリメトキシホウ素ナトリウ
ム，水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化
トリエトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエト
キシホウ素リチウム，水素化トリプロポキシホウ
素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウムな
どが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホ
ウ素ナトリウム，水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム，水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが
好ましいものとして挙げられる。
は、下記式〔〕 Ｍ（R8）4−mBHm ……〔〕 〔式中、Ｍはアルカリ金属素子であり、R8は
C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基又
はシアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。〕 で表わされる水素化ホウ化合物が好ましい。ここ
でＭとしては例えばナトリウム，カリウム，リチ
ウムなどのアルカリ金属原子が好ましく挙げら
れ、R8としては、例えばメチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｎ−ブチル，sec−ブチル，ｎ−ペン
チル基（アミル基）などのC1〜C6のアルキル
基；メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ
基などのC1〜C6のアルコキシ基が好ましく挙げ
られる。かかる水素化ホウ素化合物としては例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム，水素化
トリエチルホウ素ナトリウム，水素化トリ−sec
−ブチルホウ素ナトリウム，水素化トリ−sec−
ブチルホウ素リチウム，水素化トリ−sec−ブチ
ルホウ素カリウム，水素化トリスアミルホウ素カ
リウム，水素化トトリメトキシホウ素ナトリウ
ム，水素化トリメトキシホウ素リチウム，水素化
トリエトキシホウ素ナトリウム，水素化トリエト
キシホウ素リチウム，水素化トリプロポキシホウ
素ナトリウム，水素化シアノホウ素ナトリウムな
どが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホ
ウ素ナトリウム，水素化トリメトキシホウ素ナト
リウム，水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが
好ましいものとして挙げられる。
かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式〔〕
の５，６−デヒドロプロスタグランジンF2α類に
対し通常0.5〜50倍モル、好ましくは２〜20倍モ
ルの範囲である。
の５，６−デヒドロプロスタグランジンF2α類に
対し通常0.5〜50倍モル、好ましくは２〜20倍モ
ルの範囲である。
水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下
の如き方法が採用される。
の如き方法が採用される。
すなわち、第１段階の反応後、第１段階で用い
た不活性有機媒体を減圧留去などの方法を用いて
除去してから、例えばメチルアルコール，エチル
アルコール，イソプロピルアルコール，水，ある
いはこれらの混合物などのプロトン性媒体に溶解
せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あ
るいは第１段階の反応の後、不活性有機媒を除去
せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ
素化合物を加えてもよい。この際、第１段に用い
られた不活性有機媒体に対して、好ましくは１／３ 〜10倍（容量）のプロトン性媒体が用いられる。
プロトン性媒体として、水を用いる場合には、例
えば水酸化ナトリウムなどを用いて調整したアル
カリ性水を用いてもよい。
た不活性有機媒体を減圧留去などの方法を用いて
除去してから、例えばメチルアルコール，エチル
アルコール，イソプロピルアルコール，水，ある
いはこれらの混合物などのプロトン性媒体に溶解
せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あ
るいは第１段階の反応の後、不活性有機媒を除去
せずにプロトン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ
素化合物を加えてもよい。この際、第１段に用い
られた不活性有機媒体に対して、好ましくは１／３ 〜10倍（容量）のプロトン性媒体が用いられる。
プロトン性媒体として、水を用いる場合には、例
えば水酸化ナトリウムなどを用いて調整したアル
カリ性水を用いてもよい。
また水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金属
（C1〜C10）アルコキサイドを用いるのが好まし
い。かかるアルカリ金属（C1〜C10）アルコキサ
イドとしては、例えばナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，ナトリウムプロポキシド，
ナトリウムブトキシドなどが挙げられ、あかでも
ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドが
好ましい。アルカリ金属（C1〜C10）アルコキサ
イドの使用量は、水素化ホウ素化合物に対し0.1
〜50倍モル、好ましくは0.9〜20倍モルである。
（C1〜C10）アルコキサイドを用いるのが好まし
い。かかるアルカリ金属（C1〜C10）アルコキサ
イドとしては、例えばナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，ナトリウムプロポキシド，
ナトリウムブトキシドなどが挙げられ、あかでも
ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドが
好ましい。アルカリ金属（C1〜C10）アルコキサ
イドの使用量は、水素化ホウ素化合物に対し0.1
〜50倍モル、好ましくは0.9〜20倍モルである。
水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は
−150〜100℃、好ましくは−80〜−10℃の範囲で
あり、反応時間は、通常30分から24時間である。
−150〜100℃、好ましくは−80〜−10℃の範囲で
あり、反応時間は、通常30分から24時間である。
かくして得られた反応液の後処理は、通常行な
われる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘ
キサン，ペンタン，石油エーテル，エチルエーテ
ルなどの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるい
は、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の操作をし
て得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸カリ
ウムなどの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。後処理を行なうに際し
ては、得られるプロスタサイクリン類の安定性を
図るため、トリエチルアミン，トリメチルアミン
等のアミン類を加えるのが好ましい。粗生成物
は、所望により、カラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、液体クロマトグラフイー
など、好ましくはトリエチルアミン類で塩基性雰
囲気にしたカラムクロマトグラフイーなどの精製
手段により、精製することが出来る。かくして得
られた生成物は更に必要に応じて脱保護反応また
は加水分解反応に付すことができる。
われる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘ
キサン，ペンタン，石油エーテル，エチルエーテ
ルなどの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるい
は、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の操作をし
て得た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム，無水硫酸ナトリウム，無水炭酸カリ
ウムなどの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去
して粗生成物が得られる。後処理を行なうに際し
ては、得られるプロスタサイクリン類の安定性を
図るため、トリエチルアミン，トリメチルアミン
等のアミン類を加えるのが好ましい。粗生成物
は、所望により、カラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイー、液体クロマトグラフイー
など、好ましくはトリエチルアミン類で塩基性雰
囲気にしたカラムクロマトグラフイーなどの精製
手段により、精製することが出来る。かくして得
られた生成物は更に必要に応じて脱保護反応また
は加水分解反応に付すことができる。
水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン，エチルエー
テル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素−シリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド，
セシウムフルオライド等、好ましくは後２者のい
ずれか（更に好ましくは、トリエチルアミンなど
の塩基性化合物の存在下）の存在下に、上記した
如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中
で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ、苛
性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−
アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド，カリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ドを含むメタノール，エタノール溶液中で、加水
分解せしめることにより実施することができる。
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン，エチルエー
テル，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素−シリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド，
セシウムフルオライド等、好ましくは後２者のい
ずれか（更に好ましくは、トリエチルアミンなど
の塩基性化合物の存在下）の存在下に、上記した
如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中
で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ、苛
性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−
アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド，カリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ドを含むメタノール，エタノール溶液中で、加水
分解せしめることにより実施することができる。
カルボキシル基のエステル基の加水分解反応
は、例えばリバーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜
24時間程度行なわれる。
は、例えばリバーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜
24時間程度行なわれる。
脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。
かくして前記式〔〕で示されるプロスタサイ
クリン類を容易にかつ効率良く製造することが出
来る。
クリン類を容易にかつ効率良く製造することが出
来る。
本発明により製造されるプロスタサイクリン類
の具体例を挙げれば以下のものがある。
の具体例を挙げれば以下のものがある。
(1) プロスタサイクリン
(2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチルプロスタサイクリン ３ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシルプロスタサイクリン (4) 17，20−ジメチルプロスタサイクリン (5) 15−メチルプロスタサイクリン (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のエチルエステル (8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基，
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (12) (6)11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−
ブチルフエニルオキシ）シリル基，15位がｔ−
ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。
ロペンチルプロスタサイクリン ３ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシルプロスタサイクリン (4) 17，20−ジメチルプロスタサイクリン (5) 15−メチルプロスタサイクリン (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のエチルエステル (8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基，
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 (12) (6)11位がジメチル（２，４，６−トリ−ｔ−
ブチルフエニルオキシ）シリル基，15位がｔ−
ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。
しかして本発明方法は、本発明者らの提案した
容易に入手出来る原料化合物である５，６−デヒ
ドロPGF2α誘導体より一段の反応で容易にプロ
スタサイクリン骨格を誘導することが出来る所に
その特徴がある。
容易に入手出来る原料化合物である５，６−デヒ
ドロPGF2α誘導体より一段の反応で容易にプロ
スタサイクリン骨格を誘導することが出来る所に
その特徴がある。
このように本発明によつて提供される方法は有
用なプロスタグランジン系医薬品を製造する上
で簡便かつ、効率良い方法を提供するものであ
り、その工業的意義は大きい。
用なプロスタグランジン系医薬品を製造する上
で簡便かつ、効率良い方法を提供するものであ
り、その工業的意義は大きい。
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
実施例 １
アルゴンを満たした20mlの試験管（oven−
dried）に、５，６−デヒドロPGF2αメチルエス
テルビス−11，15−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル10.3mgと乾燥テトラヒドロフラン（THF）
２mlを加え、−78℃に冷却し、攪拌しながら乾燥
THF2mlに溶かしトリフルオロ酢酸水銀（Hg
（OCOCF3）2）8.1mgとトリエチルアミン（Et3N）
1.9mgをステンレスチユーブでゆつくりと５分間
かけて加えて、次いで−78℃で１時間攪拌した。
次に水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）3.6mgに
1N MeONa−MeOH0.19mlを加えて調整した溶
液を、ステンレスチユーブで一度に加えた。−78
℃で１時間攪拌後、トリエチルアミン0.01mlを加
え室温に戻した。反応液を10mlのエーテルでうす
め、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ
よく振りまぜた後、水層と有機層を分離し、水層
を10mlのエーテルで抽出し、有機層とわせ、無水
硫酸マグネシウム−無水炭酸ナトリウム（１：
１）で乾燥した。濃縮後、フロリジル１ｇのカラ
ムクロマトグラフイーに供した（溶出液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル；Et3N＝40：１：0.1）。
dried）に、５，６−デヒドロPGF2αメチルエス
テルビス−11，15−ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル10.3mgと乾燥テトラヒドロフラン（THF）
２mlを加え、−78℃に冷却し、攪拌しながら乾燥
THF2mlに溶かしトリフルオロ酢酸水銀（Hg
（OCOCF3）2）8.1mgとトリエチルアミン（Et3N）
1.9mgをステンレスチユーブでゆつくりと５分間
かけて加えて、次いで−78℃で１時間攪拌した。
次に水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）3.6mgに
1N MeONa−MeOH0.19mlを加えて調整した溶
液を、ステンレスチユーブで一度に加えた。−78
℃で１時間攪拌後、トリエチルアミン0.01mlを加
え室温に戻した。反応液を10mlのエーテルでうす
め、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぎ
よく振りまぜた後、水層と有機層を分離し、水層
を10mlのエーテルで抽出し、有機層とわせ、無水
硫酸マグネシウム−無水炭酸ナトリウム（１：
１）で乾燥した。濃縮後、フロリジル１ｇのカラ
ムクロマトグラフイーに供した（溶出液、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル；Et3N＝40：１：0.1）。
生成物として6.9mg（収率67％）のPGI2メチル
エステルビス11，15−ブチルジメチルシリルエー
テルを得た。このもののスペクトルデータは天然
のPGI2から導びいた標品のスペクトルデータと
一致した。〔α〕21 D＝＋28.8℃（C0.4CHCl3） IR（CHCl3）：1730，1692cm-1 1HNMR（CDCl3）：δ 0.02，0.03（それぞれｓ，12，SiCH3×４），0.8
〜0.9（21，SitBu×２，CH3），1.1〜2.6（ｍ，
20，CH2×９とCH×２），3.66（ｓ，３，
OCH3），3.7〜4.2（ｍ，３，CHO−），4.52
（br，１，ビニル），5.46（ｍ，２，ビニル） 実施例 ２ アルゴンを満たした20mlの試験管（oven−
dried）に５，６−デヒドロPGF2αメチルエステ
ルビス11，15（CRS）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル7.9mgと乾燥テトラヒドロフラン２ml
を加え、−78℃に冷却し、攪拌しておく。そこへ
乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶かしたHg
（OCOCF3）25.7mgとEt3N1.3mgをステンレスチユ
ーブでゆつくりと加えていき、−78℃で１時間攪
拌する。
エステルビス11，15−ブチルジメチルシリルエー
テルを得た。このもののスペクトルデータは天然
のPGI2から導びいた標品のスペクトルデータと
一致した。〔α〕21 D＝＋28.8℃（C0.4CHCl3） IR（CHCl3）：1730，1692cm-1 1HNMR（CDCl3）：δ 0.02，0.03（それぞれｓ，12，SiCH3×４），0.8
〜0.9（21，SitBu×２，CH3），1.1〜2.6（ｍ，
20，CH2×９とCH×２），3.66（ｓ，３，
OCH3），3.7〜4.2（ｍ，３，CHO−），4.52
（br，１，ビニル），5.46（ｍ，２，ビニル） 実施例 ２ アルゴンを満たした20mlの試験管（oven−
dried）に５，６−デヒドロPGF2αメチルエステ
ルビス11，15（CRS）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル7.9mgと乾燥テトラヒドロフラン２ml
を加え、−78℃に冷却し、攪拌しておく。そこへ
乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶かしたHg
（OCOCF3）25.7mgとEt3N1.3mgをステンレスチユ
ーブでゆつくりと加えていき、−78℃で１時間攪
拌する。
次に1N MeONa／MeOH0.13mlとNaBH42.5
mgをステンレスチユーブで一気に加える。
mgをステンレスチユーブで一気に加える。
−78℃で１時間攪拌後、Et3N0.01mlを加え、
室温に戻し、反応液をエーテルでうすめ、飽和重
ソウ水へ注ぐ。十分に振とうし、水層と有機層を
分離し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合
わせ、炭酸カリウムと硫酸マグネシウムを混ぜた
もので乾燥する。
室温に戻し、反応液をエーテルでうすめ、飽和重
ソウ水へ注ぐ。十分に振とうし、水層と有機層を
分離し、水層をエーテルで抽出する。有機層を合
わせ、炭酸カリウムと硫酸マグネシウムを混ぜた
もので乾燥する。
カラム（フロリジル１ｇ）（溶出液：ｎ−ヘキ
サン：酢エチ：Et3N40：１：0.2）で生成物を溶
出、精製して5.1mg（収率65％）のPGI2メチルエ
ステルビス11，15（RS）−ｔ−ブチルジメチルエ
ーテルを得た。このもののスペクトルは実施例１
と同様であつた。
サン：酢エチ：Et3N40：１：0.2）で生成物を溶
出、精製して5.1mg（収率65％）のPGI2メチルエ
ステルビス11，15（RS）−ｔ−ブチルジメチルエ
ーテルを得た。このもののスペクトルは実施例１
と同様であつた。
実施例 ３
５mlの容量の試験管にPGI2メチルエステルビ
ス−11，15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
を11.9mgとり、THF0.5mlを加え、更にテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（ｎ−Bu4 NF）
（1M／THF）0.04mlを加え室温（15℃）で12時
間攪拌した。更にｎ−Bu4NF（1M／THF）0.04
mlとトリエチルアミンを少量加え３時間攪拌し
た。反応液にｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルア
ミン含有）0.5mlを加えそのまま濃縮した。濃縮
液をそのままカラムクロマトグラフイーに供し
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，含0.1％
Et3N）生成物として5.4mg（収率74％）のPGI2メ
チルエステルを得た。このもののスペクトルは天
然のPGI2から得られるPGI2メチルエステルのス
ペクトルデータと一致した。〔α〕21 D＝＋79.8℃
C0.27，CHCl3） mp：35℃。
ス−11，15−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
を11.9mgとり、THF0.5mlを加え、更にテトラブ
チルアンモニウムフルオライド（ｎ−Bu4 NF）
（1M／THF）0.04mlを加え室温（15℃）で12時
間攪拌した。更にｎ−Bu4NF（1M／THF）0.04
mlとトリエチルアミンを少量加え３時間攪拌し
た。反応液にｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルア
ミン含有）0.5mlを加えそのまま濃縮した。濃縮
液をそのままカラムクロマトグラフイーに供し
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１，含0.1％
Et3N）生成物として5.4mg（収率74％）のPGI2メ
チルエステルを得た。このもののスペクトルは天
然のPGI2から得られるPGI2メチルエステルのス
ペクトルデータと一致した。〔α〕21 D＝＋79.8℃
C0.27，CHCl3） mp：35℃。
IR（CHCl3）：3600，3560−3280，1730，1695
cm-1， 1HNMR（CDCl3）δ： 0.89，（ｔ，３，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.1−2.5
（ｍ，22，CH2×９，CH×２，OH×２），3.67
（ｓ，３，OCH3），3.7−4.2（ｍ，３，CHO
−×３），4.58（ｍ，１，ビニル），5.55（ｍ，
２，ビニル）13 CNMR（CDCl8）δ： 174.5，154.6，136.4，131.8，95.8，83.4，7.0，
73.0，54.7，51.4，45.3，40.6，37.0，33.6，
33.0，31.7，25.1，25.1，24.7，22.6，14.0。
cm-1， 1HNMR（CDCl3）δ： 0.89，（ｔ，３，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.1−2.5
（ｍ，22，CH2×９，CH×２，OH×２），3.67
（ｓ，３，OCH3），3.7−4.2（ｍ，３，CHO
−×３），4.58（ｍ，１，ビニル），5.55（ｍ，
２，ビニル）13 CNMR（CDCl8）δ： 174.5，154.6，136.4，131.8，95.8，83.4，7.0，
73.0，54.7，51.4，45.3，40.6，37.0，33.6，
33.0，31.7，25.1，25.1，24.7，22.6，14.0。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、Ｇは−CO2R5であり、R5はC1〜C10の
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換の脂環式基、置換もしくは非
置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素−シリル基であり、；R1は水
素原子、メチル基、又は保護されたエチニル基で
あり；R2は非置換のC5〜C8のアルキル基、置換
もしくは非置換の脂環式基又は置換されていても
よいフエニル基、フエノキシ基、C1〜C6のアル
キル基もしくはC5〜C6のシクロアルキル基で置
換されている置換C1〜C5のアルキル基であり；
R3，R4は同一もしくは異なりC2〜C7のアシル基、
トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は１−ア
ルコキシアルキル基である。シクロペンタン環上
の８位と９位の結合手（置換基）は互いにシスで
ある。］ で表わされる５，６−デヒドロプロスタグランジ
ンF2α類を、不活性有機媒体中でトリ（C1〜C6）
アルキルアミンの存在下、水銀（）化合物と反
応せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、
次いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応
に付することを特徴とする下記式［］ ［式中、R1，R2は上記定義に同じである。G1
はＧと同じか又は−COOHを表わし、R31，R41
はそれぞれR3，R4と同じか又は水素原子を表わ
す。］ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。 ２ 水銀（）化合物がカルボン酸水銀（）
塩、スルホン酸水銀（）塩、ハロゲン化水銀
（）又は酸化水銀（）である特許請求の範囲
第１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 ３ カルボン酸水銀（）塩が酢酸水銀又はトリ
フルオロ酢酸水銀である特許請求の範囲第２項記
載のプロスタサイクリン類の製造法。 ４ ハロゲン化水銀（）が塩化水銀である特許
請求の範囲第２項記載のプロスタサイクリン類の
製造法。 ５ 水素化ホウ素化合物が下記式［］ Ｍ（R8）4−mBHm ……［］ ［式中、Ｍはアルカリ金属原子であり、R8は
C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基又
はシアノ基であり、ｍは１〜４の整数である。］ で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求
の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のプロ
スタサイクリン類の製造法。 ６ 水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水
素化トリエトキシホウ素ナトリウムである特許請
求の範囲第５項記載のプロスタサイクリン類の製
造法。 ７ 水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金属
（C1〜C10）アルコキサイドを用いる特許請求の範
囲第１項〜第６項のいずれか１項記載のプロスタ
サイクリン類の製造法。 ８ 上記式［］において、Ｇがメトキシカルボ
ニル基である特許請求の範囲第１項〜第７項のい
ずれか１項記載のプロスタサイクリン類の製造
法。 ９ 上記式［］においてR2がｎ−ペンチル基、
２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基
又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
項〜第８項のいずれか１項記載のプロスタサイク
リン類の製造法。 １０ 上記式［］においてR3，R4が同一もし
くはことなりｔ−ブチルジメチルシリル基、２−
テトラヒドロピラニル基、アセチル基、１−メト
キシ−１−メチルエチル基、４−（４−メトキシ
テトラヒドロピラニル）基、６，６−ジメチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］
ヘキス−４−イル基又はジメチル（２，４，６−
トリ−ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリル基であ
る特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項
記載のプロスタサイクリン類の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22487882A JPS59116281A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | プロスタサイクリン類の製造法 |
| EP83307811A EP0113577A1 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-21 | Process for preparing prostacyclins |
| US06/563,835 US4578482A (en) | 1982-12-23 | 1983-12-21 | Process for preparing prostacyclins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22487882A JPS59116281A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59116281A JPS59116281A (ja) | 1984-07-05 |
| JPH038352B2 true JPH038352B2 (ja) | 1991-02-05 |
Family
ID=16820579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22487882A Granted JPS59116281A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59116281A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4730074B2 (ja) * | 2005-12-05 | 2011-07-20 | 日産自動車株式会社 | 車両の吊り天井及び車両の吊り天井の形成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2743283A1 (de) * | 1977-09-27 | 1979-04-05 | Hoechst Ag | Neue prostacyclin-analoga |
| US4156352A (en) * | 1977-11-21 | 1979-05-29 | General Electric Company | Cooling arrangement for a refrigerator machinery compartment |
-
1982
- 1982-12-23 JP JP22487882A patent/JPS59116281A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59116281A (ja) | 1984-07-05 |
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