JPH08217787A

JPH08217787A - 脂溶性アントラサイクリン誘導体

Info

Publication number: JPH08217787A
Application number: JP2637095A
Authority: JP
Inventors: Shiyuuko Udagawa; 周子宇田川; Takashi Ando; 孝安藤; Shunkai Fukuyasu; 春海福安; Masayuki Azedaka; 政行畔高; Akira Nakabayashi; 暁中林
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-02-15
Filing date: 1995-02-15
Publication date: 1996-08-27

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】アドリアマイシンの脂溶性プロドラッグ誘導体
を提供する。【構成】アドリアマイシンの１４位、３’位、あるいは
また４’位に、脂溶性基を付与したアントラサイクリン
の脂溶性プロドラッグ誘導体。これらは、リピオドール
などの合成脂質や大豆油などの植物性脂質に良く混和す
るかまたは溶解する。したがって、脂質成分と共に、混
和または溶解状態の形で投与することができ、例えば、
リピオドールとともに動注療法に適用できる。またさら
に、本発明誘導体をリポソーム、リピッドマイクロスフ
ェア（またはリピッドエマルジョン）、リピッドナノス
フェアー、可溶化ミセルやミセルなどの微細なキャリヤ
ーに高い封入率で包含させることができ、薬物複合体の
水溶液として投与することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、癌疾患の治療に有効で
ある新規なアントラサイクリン誘導体、並びにこれら新
規化合物の製造に有用な中間体、およびこの新規化合物
を含有する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】ア
ントラサイクリン系制癌物質としては、アドリアマイシ
ン（米国特許第3、590、028）およびダウノマイシン
（米国特許第3、616、242号）が、代表的な例として挙
げられ、化学療法剤として広く臨床的に利用されてい
る。アドリアマイシンおよびダウノマイシンは、比較的
広い制癌スペクトルを持ち、臨床治療に用いられている
が、その制癌作用は必ずしも十分ではない。また、しば
しば白血球や血小板などの減少、蓄積性の心筋障害、脱
毛や嘔吐などの重篤な副作用を伴い、臨床適用上、大き
な問題となっている。

【０００３】従って、従来より、さらに強い制癌作用を
持ち、なおかつ副作用の少ない癌疾患治療薬の開発が望
まれている。このために大きく分けて２つの開発の方向
性が試みられている。ひとつは、新規なアントラサイク
リン系制癌物質の創製であり、例えば、４'−Ｏ−テト
ラヒドロピラニルアドリアマイシン（特公昭56-47194公
報）、イダルビシン（Cancer Treat. Rep.,60,829,(197
6) ）、ＭＸ-２（J. Antibiot.,40,1058,(1987) ）など
が挙げられる。また、ふたつめの方向として、近年非常
にその重要性が言われるようになってきた薬物送達シス
テムの開発がある。その究極のねらいは、必要な部位
（癌組織部位）だけに、必要な時、必要な量の薬物を送
り込むことにあり、薬効が高く、副作用の強い薬物の体
内動態を制御しようとするものである。

【０００４】これらの制癌剤の開発の考え方を組合せ、
より有用性の高い制癌剤を開発することが重要となって
きている。

【０００５】また、従来より多くの誘導体は、その投与
の形態を考慮して、水溶性誘導体として提供される場合
が多い。例えば、アドリアマイシンの３’位のアミノ基
を残すかまたは塩基性を保ったＮ-置換アミノ基とした
のち塩酸塩などの塩としたものや、アドリアマイシンの
14位を14-Ｏ-ヘミピメレートなどの半エステルとするな
どしてナトリウム塩の形で水溶性を保つなどの例が挙げ
られる。また高い水溶性を持たない誘導体の例も多い
が、無荷電の合成油や植物油などのトリグリセリドを中
心とした不活性脂質成分と良く混和するなどの、脂溶性
が高いことを特徴とした誘導体の例は、極めて少ない。

【０００６】一方、荷電を持つことがなく高い脂溶性を
備えた誘導体の場合には、いったん組織へ分布すると水
性の体液の流れにすぐ溶け込むことなく、その組織滞留
性のために治療効果の増大が期待される。またそれと同
時に、水に難溶の脂溶性薬物の場合には投与法の工夫が
課題となっていた。

【０００７】しかし、今日、制癌剤の作用の選択性が重
要視され、また癌患者のＱＯＬ改善要求とともに、種々
の投与法が考案され、薬物送達システム（ＤＤＳ）の開
発が行われてきている。例えば、リピオドールなどの組
織滞留性の油成分と共に脂溶性の薬物を肝動注する例
（スマンクス；Eur. J. Cancer Clin. Oncol.,19,1053,
(1983) ）や、リポソーム（ステルスリポソーム；Bioch
im. Biophys. Acta,1066,29,(1991) ）やリピッドマイ
クロスフェアー（またはリピッドエマルジョン）内に大
豆油と共に脂溶性の薬物を封入したうえで静注する例な
どが挙げられるようになってきた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

【０００９】

【発明の構成】本発明者らは、脂溶性アントラサイクリ
ン誘導体を種々検討し、上記のような油成分としての投
与法を適用し、その有効性を引き出すために適した新規
なアントラサイクリン誘導体を見いだし、本発明を完成
するに至った。請求項第１項記載の脂溶性アントラサイ
クリン誘導体（以下本発明の化合物と言う）は、その脂
溶性が高く、リピオドールなどの合成油や、綿実油や大
豆油などの動植物油と良く混和するかまたは溶解する。
その混和または溶解の状態で油成分とともに動注する
か、またはリポソームやリピッドマイクロスフェアーな
どの薬物キャリヤー内に、必要ならば油成分とともに封
入したうえで静注することが可能である。

【００１０】以下、これらについて詳述する。本発明
は、一般式（Ｉ）

【００１１】

【化５】

【００１２】（Ｉ）［式中、Ｒ¹は炭素数１２〜２４の直鎖または分枝鎖脂
肪族アシル基を表し、Ｒ ²は下式（ＩＩ）、

【００１３】

【化６】

【００１４】（ＩＩ）式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化７】

【００１６】（ＩＩＩ）（式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁴は炭素数２〜２４の直鎖または
分枝鎖脂肪族アシル基を表し、Ｒ⁵は水素原子またはメ
チル基を表す）または式（ＩＶ）

【００１７】

【化８】

【００１８】（ＩＶ）（式（ＩＶ）中、Ｒ⁶は炭素数２〜２４の直鎖または分
枝鎖脂肪族アシル基を表し、Ｘは硫黄原子または酸素原
子を表す）のいずれかを表し、Ｒ³は水素原子、テトラ
ヒドロピラニル基もしくは炭素数２〜２４の直鎖または
分枝鎖脂肪族アシル基を表す］で表されるアントラサイ
クリン脂溶性誘導体およびその合成中間体を提供する。
本脂溶性アントラサイクリンは、それ自体が細胞障害性
であるか、または生体内で例えばエステラーゼやリパー
ゼなどにより代謝を受けて、細胞障害性制癌物質である
アントラサイクリン系物質、例えば、アドリアマイシン
や４'−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンな
どを生成する脂溶性プロドラッグである。

【００１９】従って、アドリアマイシンのアミノ基を、
生体内では例えば、エステラーゼやリパーゼなどの作用
によりもとのアミノ基へと変換されるプロドラッグとす
るか、または生体内の通常の体液の液性で容易に加水分
解されるシッフ型のプロドラッグとするとともに、さら
にはアドリアマイシンの14位の水酸基や４’位の水酸基
に脂溶性基をエステル結合などの生分解性基として付与
することにより、十分な脂溶性を持った組織滞留性が期
待されるアントラサイクリンの誘導体とすることができ
る。

【００２０】まず、上記一般式（Ｉ）で表される脂溶性
アントラサイクリン誘導体の製造法について説明する。
本発明の化合物の製造は、従来公知の方法を利用して行
えば良いが、例えば以下に示す工程によって提供するこ
とができる。４'−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリア
マイシンなどの４'位の水酸基の水素が置換されている
アントラサイクリン系化合物や１４位の水酸基がエステ
ル結合化されている１４-Ｏ-アシル−アドリアマイシン
や４’位と１４位がともに置換されている誘導体、ある
いはまたアドリアマイシンや１４−ブロモダウノマイシ
ンなどのアントラサイクリン誘導体の、３'位のアミノ
基を脂溶性の高い、かつ無荷電の形のプロドラッグとす
るためには、まず、芳香族アルデヒド化合物とのシッフ
塩基形成が有用である。これらの遊離アミノ基を持つア
ントラサイクリン誘導体の遊離塩基体を、有機溶媒、好
ましくはクロロホルムや塩化メチレンなどの不活性溶媒
または必要ならばメタノールやエタノールなどの低級ア
ルコールとの混合溶媒に溶解し、1.0〜3.0倍モル量のサ
リチルアルデヒドを加えて１時間〜３日間室温または加
熱することによって反応させることができる。反応液を
通常の処理をしたあと、必要に応じてクロマトグラフィ
ーにて単離精製して目的のシッフ塩基を得る。

【００２１】また、次式

【００２２】

【化９】

【００２３】または

【００２４】

【化１０】

【００２５】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｘは前記と同じ意味を表す。）で表されるウレタン型と
することもできる。

【００２６】４'−Ｏ−テトラヒドロピラニルアドリア
マイシンなどの４'位の水酸基の水素が置換されている
アントラサイクリン系化合物や１４位の水酸基がエステ
ル結合されている１４-Ｏ-アシル−アドリアマイシン、
あるいはまた両水酸基がともに上記のように塞がれてい
るか、ともに水酸基のままのアントラサイクリン誘導体
などの遊離塩基を有機溶媒、好ましくはクロロホルムや
塩化メチレンなどの不活性溶媒または必要ならばメタノ
ールやエタノールなどの低級アルコールとの混合溶媒に
溶解し、その溶液に1.0〜3.0倍モル量の次式（Ｖ）

【００２７】

【化１１】（Ｖ）

【００２８】もしくは、次式（ＶＩ）

【００２９】

【化１２】（ＶＩ）

【００３０】［式（Ｖ）または（ＶＩ）中、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘは前記と同じ意味を表す。またＲ⁷は p
-ニトロフェニルなど電子吸引性基がパラ位もしくはオ
ルト位に結合したフェニル基などの活性炭酸エステルを
形成するのに必要な基を表す。］の活性炭酸エステル、
例えば、p-ニトロフェニルカルボネートなどを加えて、
１時間〜３日間、室温または加熱することによって反応
させることができる。反応液を通常の処理をしたあと、
必要に応じてクロマトグラフィーにて単離精製して目的
のウレタン誘導体を得る。

【００３１】次に、１４位の水酸基をアシル化する。例
えば、３'位のアミノ基はシッフ型またはウレタン型と
してブロックし、また１４位には水酸基を持つ場合の上
記プロドラッグのアントラサイクリン誘導体をトルエ
ン、塩化メチレンやアセトニトリルなど不活性溶媒中あ
るいはそれらの混合溶媒中でトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミンやピリジンなどの有機塩
基の存在下に1.0〜4倍モル相当量の炭素数2〜24、好ま
しくは炭素数１２〜20の直鎖状または分枝状の脂肪酸無
水物、脂肪酸ハライドや脂肪酸活性エステルなどの活性
体と反応させることにより、１４位エステル体とするこ
とができる。

【００３２】１４位エステル体は、また次のようにして
も得られる。１４-ブロモダウノマイシン臭化水素塩を
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなど不活性極性溶媒に溶解
し、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在
下、1.0〜4倍モル相当量の炭素数2〜24好ましくは炭素
数１２〜20の直鎖状または分枝状の脂肪酸を加え、室温
もしくは加熱する。また、上記カルボン酸のアルカリ金
属塩と反応させることによっても得られる。ついで上記
と同様にしてアミノ基を、シッフ型またはウレタン型と
することによって脂溶性のプロドラッグとすることがで
きる。

【００３３】また次のようにしても脂溶性誘導体が得ら
れる。上記のように１４-ブロモダウノマイシン臭化水
素塩より１４-アシルオキシダウノマイシンとしたあ
と、塩酸塩や臭化水素塩のままか、あるいは遊離塩基に
過剰量の次式

【００３４】

【化１３】

【００３５】（式中、Ｒ⁸は直鎖または分枝状であって
もよい炭素数１〜２３、好ましくは炭素数１〜１７のア
ルキル基またはアルケニル基を表す。またＲ’はメチル
基あるいはエチル基などの低級アルキル基を表す）で表
されるオルトカルボン酸トリエチル（またはオルトカル
ボン酸トリメチル）を加え、室温もしくは加熱すること
によって次式

【００３６】

【化１４】

【００３７】（式中、Ｒ¹およびＲ⁸は前記と同じ意味
を表す。）で表されるオキサゾリン誘導体をうる。

【００３８】ここに得られたオキサゾリン誘導体を、水
と良く混和する、例えばイソプロピルアルコールなど低
級アルコールやアセトンなどの有機溶剤の溶液としたあ
と、塩酸などの酸で処理することによって、４'-Ｏ-ア
シル１４-Ｏ-アシルアドリアマイシンなどのアント
ラサイクリン誘導体の酸の塩とすることができる。さら
にアミノ基は上記と同じようにして、シッフ型またはウ
レタン型とすることができる。

【００３９】

【発明の効果】本発明のアントラサイクリン誘導体は、
脂溶性が高く、トリグリセリドなどの植物性中性脂質な
どと良く混和するかまたは溶解する。本発明の化合物の
例およびそれらの脂溶性の度合を逆相高速液体クロマト
グラフィーでの保持時間で表すと表１のようになり、そ
の脂溶性の高さが分かる。

【００４０】従って、油性製剤とともに投与する時には
有用となる。特に、リピオドールなどとともに腫瘍組織
支配動脈より動注する場合には、これまでのような水溶
性薬物の薬物水溶液と界面活性剤とリピオドールを混ぜ
るといった複雑な系を用いなくても、単純にリピオドー
ルと本発明物質を混和するだけで同等の薬物送達効果を
期待できる。さらに、近年、治療用製剤として用いられ
るようになってきたリポソームやリピッドエマルジョン
またはリピッドマイクロスフェアーさらにはリピッドナ
ノスフェアーなどと呼ばれる微粒子性キャリヤーに包含
させて投与するために適した物性を提供する。

【００４１】本発明の脂溶性アントラサイクリン誘導体
を含有する微粒子性キャリヤーの調製は、公知の方法に
従えば良い。すなわち、本発明化合物および必要ならば
大豆油などの油成分を、界面活性性の膜成分とともに、
十分に分散混合することにより得られる。例えば、リポ
ソームの場合、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエ
リンやホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質
および必要ならば合成界面活性剤などの膜成分と、本発
明化合物をあらかじめ混合し、これを公知の方法（Ann.
Rev. Biophys. Bioeng., 9,467,(1980) ）に従って調
整して、水分散液を得ることができる。かかるリポソー
ムは膜安定化剤としてポリオキシエチレン（POE）結合
型の界面活性剤などのほか、コレステロールなどのステ
ロール類、ジアルキルリン酸やステアリルアミンなどの
荷電物質、あるいはまたトコフェロールなどの酸化防止
剤を含んでいても良い。

【００４２】リピッドマイクロスフェアーまたはリピッ
ドエマルジョンなどの場合、ホスファチジルコリンを主
成分とする卵黄レシチンなどのリン脂質および必要なら
ばポリオキシエチレン脂質結合体などの膜成分と、本発
明化合物さらには大豆油などの油成分とをあらかじめ混
合し、公知の調整方法に従い製造することができる。リ
ピッドナノスフェアーや可溶化ミセルやミセルなどの場
合、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの合成界面活
性剤および必要ならばリン脂質などの界面活性成分と、
本発明化合物さらには微量の大豆油などの油成分とをあ
らかじめ混合し、公知の調整方法に従い製造することが
できる。

【００４３】このようにして製造される微粒子性キャリ
ヤーは、たとえば等張化液中に均一に分散させることが
でき、脂溶性の高い薬物を水溶液として体内に投与する
ことができる。さらには、これらの微粒子が十分に微細
であり、透過性の亢進した癌性血管などの炎症性血管を
通り、組織へ浸透させることができるならば組織中での
薬効を期待できる。

【００４４】

【試験例】

マウス腺維肉腫（Meth A）に対する抗腫瘍活性供試動物：BALB/Cマウス；６週齢；１群５匹供試腫瘍：マウス腺維肉腫(Meth A)細胞（1x10⁶個／マ
ウス）、背部皮下移植。被検物質：本発明の化合物、大豆油、卵黄レシチン、お
よびPOE α・α-ジセチル酢酸エステル（特願平 6-5218
1）を公知の方法に従って、例えば、クロロホルム-メタ
ノール（１：１ V／V）に溶解して完全に混合したあ
と、溶媒を留去し、ついで0.24モルのグリセリン水を加
え超音波法にてリピッドナノスフェアーを得た。この等
張化した薬物を含有する水溶液を被検物質とした。投与法：各被検物質の水溶液の 12.5mg／kg THP-ADM
力価相当を、腫瘍細胞移植後、５日目と１２日目の計２
度、静脈内投与した。結果：１００日間観察。対照（0.24Mグリセリン
水）のマウスの生存日数と比較して算定したマウスの延
命率（ILS ％）を求めた。＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿供試化合物延命率（％）体重変動（day5〜25）＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿化合物２＞１７６．２％１．５ｇ化合物６＞１７６．２２．１化合物８＞４５．９１．２化合物１１＞１０１．１２．１化合物１２＞６８．５１．２ＴＨＰ−ＡＤＭ＞９．４１．０ 0.24Mグリセリン水０．０６．１￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣

【００４５】以下において参考例および実施例により本
発明をさらに具体的に説明する。

【００４６】

【実施例】

【００４７】参考例１３’-Ｎ-サリチリデン−４’−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−アドリアマイシン［化合物１］４’−Ｏ−テトラヒドロピラニル−アドリアマイシン
（THP-ADM）3ｇをクロロホルム20mlおよびメタノール20
mlに溶解し、サリチルアルデヒド760μlを加えて室温で
1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去したあと少量のク
ロロホルムおよびイソプロピルエーテルを加えて沈澱を
得た。この沈澱をろ取して標題化合物１を3.5ｇ得た。Ｒ_F： 0.87 クロロホルム：メタノール(10:1)

【００４８】実施例１１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-サリチリデン−
４’−Ｏ−テトラヒドロピラニル−アドリアマイシン
［化合物２］化合物１（3.5ｇ）をジクロロメタン50mlに溶解し、無
水パルミチン酸2.3ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジンを加え室温で５．５時間撹拌した。減圧下で
溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル(10:1)）で精製して標題化合物
２を3.5ｇ得た。Ｒ_F： 0.69 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +296.9゜（ｃ＝0.009 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.94(1H,s) , 13.
25(1H,s) , 8.35(1H,s) , 8.02(1H,dd) , 7.77(1H,t) ,
7.38(1H,d) , 7.30(1H,m) , 7.20(1H,dd) , 6.94(1H,
d) , 6.85(1H,t) , 5.64(1H,d), 5.35(1H,bs) , 5.32(1
H,d) , 5.14(1H,d) , 4.96(1H,s) , 4.61(1H,bd) , 4.2
1(1H,q) , 4.07(3H,s) , 3.96(1H,m) , 3.63(1H,bd) ,
3.40(1H,m) , 3.30(1H,bd) , 3.06(1H,d) , 2.54(1H,b
d) , 2.46(1H,t) , 2.42(1H,dd) , 2.13(1H,dd), 1.42
(3H,d) , 1.26(m) , 0.88(3H,t)

【００４９】参考例２ α−クロロエチルｐ−ニトロフェニルカルボネート
［化合物３］ P-ニトロフェノール10ｇをアセトニトリル300mlに溶解
しＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン19mlを加え氷冷
下で撹拌した。α−クロロエチルクロロホルメート9.
3mlを加え室温で３時間撹拌したあと、減圧下で溶媒を
留去した。クロロホルムに溶解した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減
圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル(100:1)）で精製し
た。ジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶しα-クロロ
エチルｐ-ニトロフェニルカルボネート15.95ｇを得
た。Ｒ_F： 0.61 トルエン：酢酸エチル(50:1)

【００５０】参考例３ α−アセトキシエチルｐ−ニトロフェニルカルボネー
ト［化合物４］化合物３（2.69ｇ）、酢酸1.7ml、酢酸水銀4.77ｇおよ
びモレキュラーシーブスＡＷ−３００ 15ｇをジクロロ
メタン20mlおよびジクロロエタン30ml中室温で３日間撹
拌し、ついで65℃で８時間撹拌した後ろ過した。減圧下
で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル(100:1)）で精製して標題化
合物４を2.22ｇ得た。Ｒ_F： 0.36 トルエン：酢酸エチル(50:1)

【００５１】参考例４３’-Ｎ-（１−アセトキシエトキシ）カルボニル−４’
−Ｏ−テトラヒドロピラニル−アドリアマイシン［化
合物５］ＴＨＰ−ＡＤＭ1ｇをクロロホルム15mlおよびメタノー
ル15mlに溶解し、化合物４を500mg加えて室温で１晩撹
拌した。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール(100:
1)）で精製して標題化合物５を900mg得た。Ｒ_F： 0.38 クロロホルム：メタノール(20:1)

【００５２】実施例２１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（１−アセトキ
シエトキシ）カルボニル−４’−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−アドリアマイシン［化合物６］化合物５（2.7ｇ）をピリジン50mlに溶解し無水パルミ
チン酸1.58ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ンを加え室温で１晩撹拌した。減圧で溶媒を留去した後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸
エチル(4:1)）で精製して標題化合物６を1.07ｇ得た。Ｒ_F： 0.34 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +187.6゜（ｃ＝0.017 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.81(1H,s) , 13.
04(1H,s) , 8.02(1H,dd) , 7.78(1H,t) , 7.40(1H,d) ,
6.77(1H,m) , 5.52(1H,bs) , 5.28(1H,bs) , 5.28(1H,
d) , 5.10(1H,d) , 5.03(1H,dd) , 4.52(1H,m) , 4.12
(1H,q) , 4.08(3H,s) , 4.02(1H,bd) , 3.86(1H,bd) ,
3.48(1H,m) , 3.28(1H,d) , 2.99(1H,d) , 2.46(1H,d)
, 2.10(1H,bd) , 2.02(3H,d) , 1.88(1H,bd) , 1.42(3
H,dd) , 1.32(3H,d) , 1.26(m) , 0.88(3H,t)

【００５３】参考例５ α−ピバロイルオキシエチルｐ−ニトロフェニルカル
ボネートのピバリン酸との混合物［混合物１］酸化水銀（黄色）15.16ｇとピバリン酸71.4ｇを１００
℃で６時間撹拌した後イソプロピルアルコール、トルエ
ンで共沸脱水し真空ポンプで１時間乾燥させた。ジクロ
ロエタンおよびα−クロロエチルｐ−ニトロフェニル
カルボネート6.0ｇを加え８０℃で１晩撹拌した後ろ過
した。ろ液を濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル(3:1)）で部分精製し
た。さらにジイソプロピルエーテルに不溶な成分を除い
て標題混合物１を得た。

【００５４】参考例６３’-Ｎ-（１−ピバロイルオキシエトキシ）カルボニル
−４’−Ｏ−テトラヒドロピラニル−アドリアマイシン
［化合物７］ＴＨＰ−ＡＤＭ2ｇをクロロホルム20mlおよびメタノー
ル20mlに溶解し、混合物１（1.19ｇ）を加え室温で８時
間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール(50:
1)）で精製して標題化合物７を1.87ｇ得た。Ｒ_F： 0.76 クロロホルム：メタノール(20:1)

【００５５】実施例３１４−Ｏ−（（Ｚ）−９−オクタデセノイル）−３’-
Ｎ-（１−ピバロイルオキシエトキシ）カルボニル−
４’−Ｏ−テトラヒソロピラニル−アドリアマイシン
［化合物８］化合物７（1.56ｇ）をジクロロメタン20mlに溶解し無水
オレイン酸1.6ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンを加え室温で１晩撹拌した。さらに無水オレイン
酸1ｇを加え室温で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を留
去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル(5:1)）で精製して標題化合物８を2ｇ得
た。Ｒ_F： 0.48 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +171.8゜（ｃ＝0.016 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.91(1H,s) , 13.
20(1H,s) , 8.01(1H,d) , 7.77(1H,t) , 7.38(1H,d) ,
6.73(1H,m) , 5.53(1H,bs) , 5.35(2H,m) , 5.35(1H,s)
, 5.30(1H,d) , 5.11(1H,d), 4.97(1H,dd) , 4.51(1H,
m) , 4.12(1H,m) , 4.07(3H,s) , 4.02(1H,m) , 3.86(1
H,bs) , 3.49(1H,m) , 3.25(1H,d) , 2.96(1H,dd) , 2.
46(1H,t) , 2.09(1H,bd) , 1.89(1H,bd) , 1.42(3H,t)
, 1.33(3H,t) , 1.26(m) , 1.15(9H,d) , 0.88(3H,t)

【００５６】実施例４１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（１−ピバロイ
ルオキシエトキシ）カルボニル−４’−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−アドリアマイシン［化合物９］化合物７（1.87ｇ）をジクロロメタン20mlに溶解し無水
パルミチン酸1.15ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを加え室温で１晩撹拌した。さらに無水パルミ
チン酸0.5ｇを加え室温で１０時間撹拌した。減圧下で
溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル(10:1)）で精製して標題化合物
９を0.93ｇ得た。Ｒ_F： 0.48 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +170.9゜（ｃ＝0.010 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.80(1H,s) , 13.
02(1H,s) , 7.92(1H,t) , 7.73(1H,t) , 7.35(1H,d) ,
6.72(1H,m) , 5.50(1H,bs) , 5.29(1H,d) , 5.12(1H,d
d) , 5.18(1H,bs) , 5.04(1H,m) , 4.52(1H,m) , 4.13
(1H,m) , 4.04(3H,s) , 4.02(1H,m) , 3.86(1H,bs) ,
3.49(1H,m) , 3.13(1H,bd) , 2.80(1H,dd) , 2.47(1H,
d) , 2.09(1H,bd) , 1.90(1H,m) , 1.41(3H,t) , 1.35
(3H,d) , 1.26(m) , 1.14(9H,d) , 0.88(3H,t)

【００５７】参考例７ α−ヘキサデカノイルオキシエチルｐ−ニトロフェニ
ルカルボネートのパルミチン酸との混合物［混合物
２］パルミチン酸39ｇと酸化水銀（黄色）3.29ｇを１００℃
で２時間撹拌した後、トルエンを加え、共沸にて脱水し
た。これをジクロロエタン100mlに溶解しα−クロロエ
チルｐ−ニトロフェニルカルボネート3.5ｇを加え８
０℃で１晩撹拌した。反応液をイソプロピルアルコール
およびトルエンを加え溶液としたあと濾過した。ろ液を
減圧下で濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル(100:1)）で部分精製して標
題混合物２を4.14ｇ得た。Ｒ_F： 0.61 トルエン：酢酸エチル(50:1)

【００５８】参考例８３’-Ｎ-（１−ヘキサデカノイルオキシエトキシ）カル
ボニル−４’−Ｏ−テトラヒドロピラニル−アドリアマ
イシン［化合物１０］ＴＨＰ−ＡＤＭ2ｇをクロロホルム30mlおよびメタノー
ル30mlに溶解し、混合物２を1.86ｇ加え室温で１晩撹拌
した。減圧下で溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール(100:1)）
で精製して標題化合物１０を2ｇ得た。Ｒ_F： 0.55 クロロホルム：メタノール(20:1)

【００５９】実施例５１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（１−ヘキサデ
カノイルオキシエトキシ）カルボニル−４’−Ｏ−テト
ラヒドロピラニル−アドリアマイシン［化合物１１］化合物１０（2ｇ）をピリジン50mlに溶解し無水パルミ
チン酸1ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジン
を加え室温で１晩撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸
エチル(10:1)）で精製して標題化合物１１を1ｇ得た。Ｒ_F： 0.58 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +169.6゜（ｃ＝0.020 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.96(1H,s) , 13.
26(1H,s) , 8.05(1H,d) , 7.79(1H,t) , 7.39(1H,s) ,
6.77(1H,m) , 5.54(1H,bs) , 5.29(1H,bs) , 5.30(1H,
d) , 5.11(1H,dd) , 4.97(1H,dd) , 4.51(1H,m) , 4.12
(1H,q) , 4.08(3H,s) , 4.01(1H,bd) , 3.87(1H,bs) ,
3.48(1H,m) , 3.30(1H,d) , 3.03(1H,d) , 2.46(1H,d)
, 2.09(1H,bd) . 1.90(1H,bd) , 1.43(3H,t) , 1.34(3
H,d) , 1.26(m) , 0.88(6H,t)

【００６０】実施例６１４−Ｏ−（（Ｚ）−９−オクタデセノイル）−３’-
Ｎ-サリチリデン−４’−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
アドリアマイシノン［化合物１２］化合物１０（2.04ｇ）をジクロロメタン25mlに溶解し、
無水オレイン酸2.3ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミ
ノピリジンを加え室温で８時間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ト
ルエン：酢酸エチル(8:1)）で精製して標題化合物１２
を2.3ｇ得た。Ｒ_F： 0.68 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +216.2゜（ｃ＝0.011 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.93(1H,s) , 13.
22(1H,s) , 8.35(1H,s) , 8.01(1H,d) , 7.77(1H,t) ,
7.37(1H,d) , 7.29(1H,m) , 7.19(1H,dd) , 6.94(1H,d)
, 6.85(1H,t) , 5.64(1H,d), 5.36(1H,bs) , 5.35(2H,
m) , 5.33(1H,d) , 5.14(1H,d) , 4.95(1H,s) , 4.61(1
H,bd) , 4.21(1H,q) , 4.06(3H,s) , 3.97(1H,m) , 3.8
2(1H,s) , 3.64(1H,d), 3.41(1H,m) , 3.29(1H,dd) ,
3.03(1H,d) , 2.54(1H,dd) , 2.47(1H,t) , 2.42(1H,d
d) , 2.13(1H,dd) , 1.42(3H,d) , 1.26(m) , 0.88(3H,
t)

【００６１】参考例９４−（アセチルチオ）ベンジルオキシｐ−ニトロフェ
ニルカルボネート［化合物１３］４−メルカプト安息香酸0.3ｇをジクロロメタン3mlおよ
びピリジン1.5mlに溶解し０℃で撹拌しながら塩化アセ
チル210μlを加えて室温で５時間撹拌した。メタノール
を１ml加えた後減圧下で揮発成分を留去した。クロロホ
ルム溶液としたあと、２Ｎ塩酸および水で洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥したあと減圧下で溶媒を留去して４
−（アセチルチオ）安息香酸0.31ｇを得た。（Ｒ_F：
0.53 クロロホルム：メタノール(5:1)）４−（アセチルチオ）安息香酸2.94ｇをテトラヒドロフ
ラン30mlに溶解し０℃で撹拌しながらボランメチルスル
フィドコンプレックス4.27mlを加え０℃で２．５時間撹
拌した。ジエチルエーテルを加えたあと減圧下で溶媒を
留去した。再びテトラヒドロフラン30mlに溶解しボラン
メチルスルフィドコンプレックス4mlを加え０℃で５時
間撹拌した。ジエチルエーテルを加えたあと硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール(50:
1)）で精製して４−（アセチルチオ）ベンジルアルコー
ル1.6ｇを得た。（Ｒ_F： 0.41 クロロホルム：メタノ
ール(20:1)）４−（アセチルチオ）ベンジルアルコール1.6ｇをピリ
ジン5mlおよびジクロロメタン25mlに溶解しｐ−ニトロ
フェニルクロロホルメート1.82ｇを加え室温で３時間
撹拌した。クロロホルムを加えたあと、ｐＨ２の酸性水
で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下にて溶媒を
留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トル
エン：酢酸エチル(20:1)）で精製して標題化合物１３を
2.7ｇ得た。Ｒ_F： 0.78 トルエン：酢酸エチル(3:1)

【００６２】参考例１０３’-Ｎ-（４−（アセチルチオ）ベンジルオキシ）カル
ボニル−４'−Ｏ−テトラヒドロピラニル−アドリアマ
イシン［化合物１４］ＴＨＰ−ＡＤＭ2ｇをＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド50ml
に溶解し化合物１３（1.19ｇ）を加え０℃で４時間撹拌
した後減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール(100:1)）
で精製して標題化合物１４を2ｇ得た。Ｒ_F： 0.71 クロロホルム：メタノール(10:1)

【００６３】実施例７１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（４−（アセチ
ルチオ）ベンジルオキシ）カルボニル−４’−Ｏ−テト
ラヒドロピラニル−アドリアマイシン［化合物１５］
化合物１４（1.86ｇ）をジクロロメタンに溶解し無水パ
ルミチン酸1.1ｇおよび触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンを加えて室温で３．５時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去したあとシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル(5:1)）で精製して標題化合物
１５を1ｇ得た。Ｒ_F： 0.4 トルエン：酢酸エチル(2:1) ［α］_D ²²： +186.4゜（ｃ＝0.010 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.77(1H,s) , 12.
96(1H,s) , 7.87(1H,d) , 7.67(1H,t) , 5.48(1H,bs) ,
5.28(1H,d) , 5.12(1H,d) , 5.12(1H,s) , 4.98(1H,d
d) , 4.44(1H,bd) , 4.13(1H,m) , 3.99(3H,s) , 3.37
(1H,m) , 3.09(1H,d) , 2.74(1H,d) , 2.46(1H,d) , 2.
33(3H,d) , 2.06(1H,dd) , 1.34(3H,d) , 0.88(3H,t)

【００６４】参考例１１ α−ブチロイルオキシエチルｐ−ニトロフェニルカル
ボネート［化合物１６］酪酸8.8ｇと酸化水銀（黄色）2.16ｇを１００℃で２時
間半撹拌した後トルエンを加えて共沸脱水した。これを
ジクロロエタン50mlに溶解しα−クロロエチルｐ−ニト
ロフェニルカルボネート2.69ｇを加え８０℃で１晩撹拌
した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル（100：1））で精製して標題化合物１６を3ｇ得た。Ｒ_F： 0.57 トルエン：酢酸エチル（50：1）

【００６５】実施例８１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（１−ブチロイ
ルオキシエトキシ）カルボニル−４’−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−アドリアマイシン［化合物１７］ＴＨＰ−ＡＤＭ3ｇをクロロホルム20mlおよびメタノー
ル20mlに溶解し、化合物１６（2.3ｇ）を加えて室温で
１晩撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え
た後ろ過し沈殿物4ｇを得た。沈殿物3.8ｇをジクロロメ
タン20mlに溶解したあと無水パルミチン酸3.48ｇおよび
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えて室温で１
晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル（5：
１））で精製して標題化合物１７を3.4ｇ得た。Ｒ_F： 0.50 トルエン：酢酸エチル（2：1）［α］_D ²²： +266.98゜（ｃ＝0.007 、クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.93(1H,s) , 13.
22(1H,s) , 8.03(1H,d) , 7.78(1H,t) , 7.39(1H,d) ,
6.77(1H,m) , 5.53(1H,s) , 5.30(1H,dd) , 5.28(1H,s)
, 5.11(1H,dd) , 4.99(1H,dd) , 4.51(1H,m) , 4.12
(1H,m) , 4.08(3H,s) , 4.01(1H,bd) , 3.87(1H,bd) ,
3.49(1H,m) , 3.27(1H,d) , 2.99(1H,d) , 2.46(1H,t)
, 2.10(1H,bd) , 1.88(1H,dd) , 1.43(3H,t) , 1.34(3
H,d) , 1.25(m) , 0.90(3H,t) , 0.87(3H,t)

【００６６】参考例１２ α−ヘキサノイルオキシエチルｐ−ニトロフェニルカ
ルボネート［化合物１８］カプロン酸11.6ｇと酸化水銀（黄色）2.16ｇを１００℃
で３時間半撹拌した後トルエンを加えたあと共沸脱水し
た。これをジクロロエタン50mlに溶解しα−クロロエチ
ルｐ−ニトロフェニルカルボネート2.69ｇを加え８０
℃で１晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル（200：1））で精製して標題化合物１８
を2ｇ得た。Ｒ_F： 0.45 トルエン：酢酸エチル（50：1）

【００６７】実施例９１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（１−ヘキサノ
イルオキシエトキシ）カルボニル−４’−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−アドリアマイシン［化合物１９］ＴＨＰ−ＡＤＭ2.5ｇをクロロホルム20mlおよびメタノ
ール20mlに溶解し化合物１８（2ｇ）を加えて室温で１
晩撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加えた
後ろ過し沈殿3.3ｇを得た。沈殿3ｇをジクロロメタン20
mlに溶解し、無水パルミチン酸2.69ｇおよび触媒量の４
−ジメチルアミノピリジンを加えて室温で１晩撹拌し
た。反応液を減圧下で濃縮した後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（トルエン：酢酸エチル（5：１））で
精製して標題化合物１９を2.75ｇ得た。Ｒ_F： 0.50 トルエン：酢酸エチル（2：1）［α］_D ²²：＋263.01゜（ｃ＝0.013 、クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.94(1H,s) , 13.
23(1H,s) , 8.03(1H,dd) , 7.78(1H,t) , 7.39(1H,d) ,
6.76(1H,m) , 5.53(1H,bs) , 5.28(1H,bs) , 5.30(1H,
dd) , 5.11(1H,d) , 4.98(3H,s) , 4.52(1H,bs) , 4.12
(1H,m) , 4.08(3H,s) , 4.01(1H,bd) , 3.87(1H,bd) ,
3.47(1H,m) , 3.28(1H,d) , 3.01(1H,d) , 2.46(1H,d)
, 2.10(1H,bd) , 1.89(1H,dd) , 1.43(3H,t) , 1.34(3
H,d) , 0.87(6H,t)

【００６８】実施例１０ 1４−Ｏ−ヘキサデカノイル-アドリアマイシン臭化水素
塩［化合物２０］１４−ブロモダウノマイシン臭化水素塩5gをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド120mlに溶解し、パルミチン酸1.86g
を加えて０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
1.27mlを加え、室温にて５時間撹拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え赤
色沈殿を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール(15:1)）にて精製して
目的化合物を得た。さらにこれをトルエンに溶解したあ
とジイソプロピルエーテルにより析出させて標題化合物
２０を赤色沈殿として2.78g得た。Ｒ_F： 0.55 クロロホルム：メタノール：水（30:8:
1）［α］_D ²²： +64.2゜（ｃ＝0.01 、クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃：ＣＤ₃ＯＤ＝２：１） δpp
m： 8.03（1H,d）、7.84（1H,t）、7.50（1H,
d）、5.53（1H,s）、5.33（1H,d）、5.22（1H,s）、5.1
7（1H,d）、4.25（1H,q）、4.09（3H,s）、3.79（1H,
s）、3.56（1H,m）、3.04（1H,d）、2.47（2H,t）、1.6
9（2H,m）、1.47（24H,s）、1.34（3H,d）、0.88（3H,
t）。

【００６９】実施例１１１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-サリチリデン−
アドリアマイシン［化合物２１］１４−ブロモダウノマイシン臭化水素塩3ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド100ml溶液にパルミチン酸1.12ｇ
を加え０℃で撹拌した。ここに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン0.76mlを加え室温で４時間撹拌した。さ
らに、サリチルアルデヒド0.47mlおよびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン0.76mlを加え０℃で２時間撹拌し
た。酢酸エチルを加えたあと水洗、乾燥後、減圧下で揮
発成分を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（トルエン：酢酸エチル（5:2））で精製して１４−
Ｏ−ヘキサデカノイル−３’−サリチリデンアミノ−ア
ドリアマイシン［化合物２１］を875mg得た。Ｒ_F： 0.55 クロロホルム：メタノール（20:1）［α］_D ²²： +270.39゜（ｃ＝0.013 、クロロホル
ム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm：13.95(1H,s) , 13.
21(1H,bs) , 8.39(1H,s) , 8.01(1H,d) , 7.77(1H,t) ,
7.38(1H,d) , 7.30(1H,m) , 7.20(1H,d) , 6.93(1H,d)
, 6.84(1H,t) , 5.62(1H,d), 5.35(1H,bs) , 5.34(1H,
d) , 5.14(1H,d) , 4.23(1H,q) , 4.06(3H,s) , 3.75(1
F,bs) , 3.64(1H,d) , 3.29(1H,d) , 3.01(1H,d) , 2.5
4(1H,bd) , 2.47(2H,t) , 2.33(1H,m) , 2.15(1H,dd) ,
1.41(3H,d) , 1.26(m) , 0.88(3H,t)

【００７０】実施例１２２−プロピル−（３’−デアミノ−４’−デオキシ−１
４−Ｏ−ヘキサデカノイルアドリアマイシノ）−
［３’，４’−ｄ］−２−オキサゾリン［化合物２
２］１４−Ｏ−ヘキサデカノイルアドリアマイシン臭化水素
塩［化合物２０］625mgをオルト酪酸メチル7mlに溶解
し、１００℃にて３時間加熱還流した。反応終了後、反
応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン：酢酸エチル(1:2)）で精製して標題化
合物２２を377mg得た。Ｒ_F： 0.25トルエン：酢酸エチル（3：2）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm： 13.79（1H,
d）、13.20（1H,d）、8.00（1H,d）、7.75（1H,t）、7.
37（1H,d）、5.37（1H,dd）、5.30（1H,s）、5.12（1H,
d）、5.02（1H,d）、4.41（1H,dd）、4.35（1H,br
d）、4.07（3H,s）、3.99（1H,q）、3.24（1H,d）、2.9
6（1H,d）、2.65（1H,d）、2.46（2H,t）、2.31（2H,
t）、2.05（1H,dd）、1.34（3H,d）、1.26（24H,s）、
1.03（3H,t）、0.88（3H,t）。

【００７１】実施例１３４’−Ｏ−ブチロイル−１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−
アドリアマイシン塩酸塩［化合物２３］２−プロピル−（３’−デアミノ−４’−デオキシ−１
４−Ｏ−ヘキサデカノイル−アドリアマイシノ）−
［３’，４’−ｄ］−２−オキサゾリン［化合物２２］
376mgをアセトン28mlに溶解し、１Ｎ塩酸0.84mlを加え
て室温にて４時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し
たのちクロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムにて
乾燥後、濃縮して標題化合物２３を定量的に得た。Ｒ_F： 0.43 クロロホルム：メタノール（15:1）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm： 5.48（1H,
s）、5.29（1H,d）、4.19（1H,br d）、3.92（3H,s）、
3.61（1H,m）、3.13（1H,d）、2.82（1H,d）、2.45（4
H,t）、2.04（2H,m）、1.64（4H,m）、1.26（24H,s）、
1.12（3H,d）、0.88（6H,t）。

【００７２】実施例１４４’−Ｏ−ブチロイル−１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−
３’-Ｎ-（１−ヘキサノイルオキシエトキシ）カルボニ
ル-アドリアマイシン［化合物２４］４’−Ｏ−ブチロイル−１４−Ｏ−ヘキサデカノイル-
アドリアマイシン塩酸塩［化合物２３］398mgをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド8mlに溶解し、α−ヘキサノイ
ルオキシエチルｐーニトロフェニルカルボネート189m
gを加え、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン120μlを加え、室温にて５時間撹拌した。反応終了後
酢酸エチルにて抽出し、水にて洗浄した。硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（トルエン：酢酸エチル(10:1)）にて精製して標題
化合物２４を355mg得た。Ｒ_F： 0.68 トルエン：酢酸エチル（3:2）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm： 13.91（1H,
d）、13.12（1H,d）、7.99（1H,d）、7.77（1H,t）、7.
38（1H,d）、6.78（1H,m）、5.55（1H,s）、5.24（1H,
s）、5.20（1H,s）、5.09（2H,d）、5.31（2H,d）、4.6
6（2H,d）、4.77（2H,d）、4.25（1H,q）、4.07（3H,
s）、3.22（2H,d）、2.90（2H,d）、2.48ー2.19（6H,
m）、2.12（1H,m）、1.86（2H,m）、1.73ー1.51（6H,
m）、1.39（3H,2d）、1.26（28H,s）、1.19（3H,d）、
1.02ー0.79（9H,4t）。［α］_D ²²： +198.0°（ｃ＝0.01 、クロロホルム）

【００７３】実施例１５１４−Ｏ−ヘキサデカノイル−３’-Ｎ-（１−ヘキサデ
カノイルオキシエトキシ）カルボニル-アドリアマイシ
ン［化合物２５］１４−ブロモダウノマイシン臭化水素塩4gをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド150mlに溶解し、パルミチン酸1.49g
を加えて０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
1.01mlを加え、室温にて３時間撹拌した。薄層クロマト
グラフィーにて原料の消失を確認したのち、反応液を０
℃まで冷却しα−ヘキサデカノイルオキシエチルｐー
ニトロフェニルカルボネート2.70g及びＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン1.01mlを加え０℃にて一晩撹拌し
た。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、水にて洗浄し
た。硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル(3:1)）
にて精製して標題化合物２５を1.98g得た。Ｒ_F： 0.47 トルエン：酢酸エチル（3:2）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δppm： 13.79（1H,
s）、13.18（1H,s）、8.00（1H,d）、7.77（1H,t）、7.
37（1H,d）、6.75（1H,m）、5.49（1H,br d）、5.32（1
H,2d）、5.26（1H,s）、5.15（1H,2d）、5.07（1H,2
d）、4.19（1H,q）、4.06（3H,s）、3.86（1H,m）、3.2
5（1H,d）、2.96（1H,d）、2.46（2H,t）、1.41（3H,2
d）、1.32（3H,2d）、1.26（48H,s）、0.88（3H,t）。［α］_D ²²： +177.0゜（ｃ＝0.01 、クロロホルム）

【００７４】

【表１】ＨＰＬＣ条件移動相；メタノール：水（９
５：５）カラム；ＹＭＣ−Ａ４０３（Ｐｈ）４．６
×２５０ｍｍ流速；１ｍｌ／ｍｉｎ検出基；Ｕ
Ｖ２６０ｎｍ

【００７５】

【００７６】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者畔高政行神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者中林暁神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（Ｉ）［式中、Ｒ¹は炭素数１２〜２４の直鎖または分枝鎖脂
肪族アシル基を表し、Ｒ ²は式（ＩＩ）、【化２】（ＩＩ）式（ＩＩＩ）【化３】（ＩＩＩ）（式（ＩＩＩ）中、Ｒ⁴は炭素数２〜２４の直鎖または
分枝鎖脂肪族アシル基を表し、Ｒ⁵は水素原子またはメ
チル基を表す）または式（ＩＶ）【化４】（ＩＶ）（式（ＩＶ）中、Ｒ⁶は炭素数２〜２４の直鎖または分
枝鎖脂肪族アシル基を表し、Ｘは硫黄原子または酸素原
子を表す）のいずれかを表し、Ｒ³は水素原子、テトラ
ヒドロピラニル基もしくは炭素数２〜２４の直鎖または
分枝鎖脂肪族アシル基を表す］で表されるアントラサイ
クリン脂溶性誘導体。
【請求項２】Ｒ¹が炭素数１２〜２０の直鎖または分枝
鎖脂肪族アシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ³が水素原子、テトラヒドロピラニル基
もしくは炭素数２〜１８の直鎖または分枝鎖脂肪族アシ
ル基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ⁶が炭素数２〜６のアルカノイル基であ
り、Ｘが硫黄原子である請求項３記載の化合物。
【請求項５】Ｒ⁴の炭素数が２〜２０である請求項４記
載の化合物。
【請求項６】請求項１記載のアントラサイクリン脂溶性
誘導体を含んでなる医薬組成物。