JPH08225459A - カルシトニンの注射用製剤 - Google Patents
カルシトニンの注射用製剤Info
- Publication number
- JPH08225459A JPH08225459A JP7033854A JP3385495A JPH08225459A JP H08225459 A JPH08225459 A JP H08225459A JP 7033854 A JP7033854 A JP 7033854A JP 3385495 A JP3385495 A JP 3385495A JP H08225459 A JPH08225459 A JP H08225459A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcitonin
- salt
- injectable preparation
- acidic amino
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 title claims abstract description 30
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims description 5
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000741447 Gallus gallus Calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 calcitonin compound Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDJALSWDQPEHEJ-LMVCGNDWSA-N x4853 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 JDJALSWDQPEHEJ-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MXBGIICVQSPJBU-UAUXSXORSA-N avicatonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 MXBGIICVQSPJBU-UAUXSXORSA-N 0.000 description 1
- 229950003605 avicatonin Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L dipotassium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron;hydrate Chemical compound [H+].[H+].O.[K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 酸性アミノ酸及びその塩の少なくとも１種を
含有することを特徴とするカルシトニン類またはそれら
の塩の安定化注射用製剤。 【効果】 本発明によれば、熱安定性および光安定性に
優れた長期保存可能なカルシトニン含有注射用製剤が得
られる。
含有することを特徴とするカルシトニン類またはそれら
の塩の安定化注射用製剤。 【効果】 本発明によれば、熱安定性および光安定性に
優れた長期保存可能なカルシトニン含有注射用製剤が得
られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルシトニン類または
それらの塩を含有する安定化注射用製剤に関し、さらに
詳しくはカルシトニンの安定化剤として酸性アミノ酸及
びその塩の少なくとも１種を含有することを特徴とする
カルシトニン含有注射用製剤に関する。
それらの塩を含有する安定化注射用製剤に関し、さらに
詳しくはカルシトニンの安定化剤として酸性アミノ酸及
びその塩の少なくとも１種を含有することを特徴とする
カルシトニン含有注射用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】カルシ
トニンは、骨粗鬆症における疼痛改善、高カルシウム血
症、ペ−ジェット病等の治療に用いられる種々の薬理活
性を有するポリペプチドホルモンである。カルシトニン
には、サケ、ブタ、ヒト、ウナギ、ウシ、ニワトリ由来
の抽出物、または合成による天然型カルシトニンや、こ
れらのカルシトニンの構造に基づいて、その１、７位の
ジスルフィド結合をエチレン結合に置換した合成カルシ
トニン誘導体などがあり、一般の生理活性ペプチドと同
様、胃腸管で消化液によって分解されるため経口投与が
できず、また吸収も悪いため、通常は注射、特に筋肉注
射による投与が行われている。
トニンは、骨粗鬆症における疼痛改善、高カルシウム血
症、ペ−ジェット病等の治療に用いられる種々の薬理活
性を有するポリペプチドホルモンである。カルシトニン
には、サケ、ブタ、ヒト、ウナギ、ウシ、ニワトリ由来
の抽出物、または合成による天然型カルシトニンや、こ
れらのカルシトニンの構造に基づいて、その１、７位の
ジスルフィド結合をエチレン結合に置換した合成カルシ
トニン誘導体などがあり、一般の生理活性ペプチドと同
様、胃腸管で消化液によって分解されるため経口投与が
できず、また吸収も悪いため、通常は注射、特に筋肉注
射による投与が行われている。
【０００３】しかしながら、カルシトニンを水溶液の形
として保存した場合、カルシトニンが経時とともに分解
し、カルシトニンの活性（力価）が低下するといった問
題が生じる。この問題の解決策としては、従来、凍結乾
燥粉末として提供する方法がとられているが、この場合
は用時溶解して使用しなければならないといった煩雑さ
があった。
として保存した場合、カルシトニンが経時とともに分解
し、カルシトニンの活性（力価）が低下するといった問
題が生じる。この問題の解決策としては、従来、凍結乾
燥粉末として提供する方法がとられているが、この場合
は用時溶解して使用しなければならないといった煩雑さ
があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルシト
ニン類またはその塩について水溶液のまま長期保存可能
な注射剤を見出すべく種々検討した結果、安定化剤とし
て酸性アミノ酸及びその塩の少なくとも１種を使用する
ことにより、熱安定性および光安定性に優れた長期保存
可能な注射用製剤が得られることを見出し、本発明を完
成するに至った。
ニン類またはその塩について水溶液のまま長期保存可能
な注射剤を見出すべく種々検討した結果、安定化剤とし
て酸性アミノ酸及びその塩の少なくとも１種を使用する
ことにより、熱安定性および光安定性に優れた長期保存
可能な注射用製剤が得られることを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００５】即ち、本発明の要旨は、酸性アミノ酸及び
その塩の少なくとも１種を含有することを特徴とするカ
ルシトニン類またはそれらの塩の安定化注射用製剤に存
する。以下に本発明を詳細に説明する。本発明の有効成
分であるカルシトニン類とは血清カルシウム低下作用を
有するペプチドであれば良く、種々の天然型カルシトニ
ンまたは、そのペプチド類似体をいう。天然型カルシト
ニンの例としてはニワトリカルシトニン、ウナギカルシ
トニン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、または
ブタカルシトニン等が挙げられる。
その塩の少なくとも１種を含有することを特徴とするカ
ルシトニン類またはそれらの塩の安定化注射用製剤に存
する。以下に本発明を詳細に説明する。本発明の有効成
分であるカルシトニン類とは血清カルシウム低下作用を
有するペプチドであれば良く、種々の天然型カルシトニ
ンまたは、そのペプチド類似体をいう。天然型カルシト
ニンの例としてはニワトリカルシトニン、ウナギカルシ
トニン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、または
ブタカルシトニン等が挙げられる。
【０００６】また、ペプチド類似体の例としては、前述
の天然型カルシトニンの構造に基づいて、その１、７位
のジスルフィド結合をエチレン結合に置換した合成カル
シトニン誘導体（カルバ型カルシトニン）、すなわち
［ＡＳＵ1,7］ニワトリカルシトニン、［ＡＳＵ1,7］ウ
ナギカルシトニン等が挙げられる。またカルシトニン類
の塩としては、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用され
る。例えば、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒
石酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸との塩などが挙
げられる。
の天然型カルシトニンの構造に基づいて、その１、７位
のジスルフィド結合をエチレン結合に置換した合成カル
シトニン誘導体（カルバ型カルシトニン）、すなわち
［ＡＳＵ1,7］ニワトリカルシトニン、［ＡＳＵ1,7］ウ
ナギカルシトニン等が挙げられる。またカルシトニン類
の塩としては、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用され
る。例えば、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒
石酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸との塩などが挙
げられる。
【０００７】なお、本発明においては、［ＡＳＵ1,7］
ニワトリカルシトニン（特開昭６１−１１２０９９号公
報に記載の下記アミノ酸配列で表されるニワトリカルシ
トニン；以下「アビカトニン」と称することもある）
ニワトリカルシトニン（特開昭６１−１１２０９９号公
報に記載の下記アミノ酸配列で表されるニワトリカルシ
トニン；以下「アビカトニン」と称することもある）
【０００８】
【化１】
【０００９】が好ましいものとして挙げられる。酸性ア
ミノ酸及びその塩としては、グルタミン酸、グルタミン
酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、アスパラギン
酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウ
ム等が挙げられ、薬学的に許容される範囲内において、
これらの１種または２種以上が用いられる。好ましいも
のとしてはグルタミン酸ナトリウムが用いられる。
ミノ酸及びその塩としては、グルタミン酸、グルタミン
酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、アスパラギン
酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウ
ム等が挙げられ、薬学的に許容される範囲内において、
これらの１種または２種以上が用いられる。好ましいも
のとしてはグルタミン酸ナトリウムが用いられる。
【００１０】カルシトニン類またはその塩の使用量は使
用するカルシトニン類またはその塩の薬効が十分期待で
きる量を用いればよく、１アンプルあたり約５〜４０国
際単位含む注射剤とすればよい。酸性アミノ酸及び／ま
たはその塩の濃度は、１ｍＭ〜１００ｍＭであるのが好
ましく、１０ｍＭ〜５０ｍＭであるのが特に好ましい。
用するカルシトニン類またはその塩の薬効が十分期待で
きる量を用いればよく、１アンプルあたり約５〜４０国
際単位含む注射剤とすればよい。酸性アミノ酸及び／ま
たはその塩の濃度は、１ｍＭ〜１００ｍＭであるのが好
ましく、１０ｍＭ〜５０ｍＭであるのが特に好ましい。
【００１１】本発明の注射用製剤は上記のカルシトニン
類またはその塩に、安定化剤としての酸性アミノ酸およ
びその塩の少なくとも１種を加え、これを生理学的に許
容し得る溶媒に溶解することにより得られる。上記のカ
ルシトニン及び酸性アミノ酸を溶解する溶媒としては、
ｐＨ調節剤、吸着防止剤、その他生理学上許容し得る等
張化剤等を使用することができる。
類またはその塩に、安定化剤としての酸性アミノ酸およ
びその塩の少なくとも１種を加え、これを生理学的に許
容し得る溶媒に溶解することにより得られる。上記のカ
ルシトニン及び酸性アミノ酸を溶解する溶媒としては、
ｐＨ調節剤、吸着防止剤、その他生理学上許容し得る等
張化剤等を使用することができる。
【００１２】使用されるｐＨ調節剤としては、クエン
酸、酢酸、リン酸、及びそれらのナトリウム塩、水酸化
ナトリウム等が挙げられ、これらｐＨ調節剤の中から１
種または２種以上を適当に組み合わせることによりｐＨ
を適切な範囲に保つことができる。加えるｐＨ調節剤の
量としては、長期間安定な注射用製剤を得るため、注射
用製剤のｐＨを長期間維持するのに必要な量として、２
ｍＭ〜１０ｍＭとするのが好ましい。
酸、酢酸、リン酸、及びそれらのナトリウム塩、水酸化
ナトリウム等が挙げられ、これらｐＨ調節剤の中から１
種または２種以上を適当に組み合わせることによりｐＨ
を適切な範囲に保つことができる。加えるｐＨ調節剤の
量としては、長期間安定な注射用製剤を得るため、注射
用製剤のｐＨを長期間維持するのに必要な量として、２
ｍＭ〜１０ｍＭとするのが好ましい。
【００１３】使用される吸着防止剤としては、一般に知
られる非イオン性界面活性剤で、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルや、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等が挙げられる。加える吸着防止剤の量として
は、０．０１％〜０．１０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。等
張化剤としては、塩化ナトリウム、マンニト−ル等が挙
げられる。
られる非イオン性界面活性剤で、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルや、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等が挙げられる。加える吸着防止剤の量として
は、０．０１％〜０．１０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。等
張化剤としては、塩化ナトリウム、マンニト−ル等が挙
げられる。
【００１４】
【実施例】以下に本発明を実施例により、更に詳細に説
明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。なお、本実施例で用い
たアビカトニンは特開昭６１−１１２０９９号公報に記
載の方法により製造されたものである。
明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
により限定されるものではない。なお、本実施例で用い
たアビカトニンは特開昭６１−１１２０９９号公報に記
載の方法により製造されたものである。
【００１５】実施例１ アビカトニン ２０国際単位、５ｍＭリン酸バッファ
−、塩化ナトリウム ０．９％（Ｗ／Ｖ）、ポリソルベ
−ト８０ ０．０２％（Ｗ／Ｖ）、安定化剤としてグル
タミン酸Ｎａ１０ｍＭを含むカルシトニン水溶液１ｍｌ
を調製し、１ｍｌガラスアンプルに０．５ｍｌずつ充填
してアビカトニン １０国際単位注射用製剤を製造し
た。
−、塩化ナトリウム ０．９％（Ｗ／Ｖ）、ポリソルベ
−ト８０ ０．０２％（Ｗ／Ｖ）、安定化剤としてグル
タミン酸Ｎａ１０ｍＭを含むカルシトニン水溶液１ｍｌ
を調製し、１ｍｌガラスアンプルに０．５ｍｌずつ充填
してアビカトニン １０国際単位注射用製剤を製造し
た。
【００１６】実施例２ アビカトニン ２０国際単位、５ｍＭリン酸バッファ
−、塩化ナトリウム ０．６４％（Ｗ／Ｖ）、ポリソル
ベ−ト８０ ０．０２％（Ｗ／Ｖ）、安定化剤としてグ
ルタミン酸Ｎａ５０ｍＭを含むカルシトニン水溶液１ｍ
ｌを調製し、１ｍｌガラスアンプルに０．５ｍｌずつ充
填してアビカトニン １０国際単位注射用製剤を製造し
た。
−、塩化ナトリウム ０．６４％（Ｗ／Ｖ）、ポリソル
ベ−ト８０ ０．０２％（Ｗ／Ｖ）、安定化剤としてグ
ルタミン酸Ｎａ５０ｍＭを含むカルシトニン水溶液１ｍ
ｌを調製し、１ｍｌガラスアンプルに０．５ｍｌずつ充
填してアビカトニン １０国際単位注射用製剤を製造し
た。
【００１７】対照例 アビカトニン ２０国際単位、５ｍＭリン酸バッファ
−、塩化ナトリウム ０．９％（Ｗ／Ｖ）、ポリソルベ
−ト８０ ０．０２％（Ｗ／Ｖ）を含むカルシトニン水
溶液１ｍｌを調製し、１ｍｌガラスアンプルに０．５ｍ
ｌずつ充填してアビカトニン １０国際単位注射用製剤
を製造した。
−、塩化ナトリウム ０．９％（Ｗ／Ｖ）、ポリソルベ
−ト８０ ０．０２％（Ｗ／Ｖ）を含むカルシトニン水
溶液１ｍｌを調製し、１ｍｌガラスアンプルに０．５ｍ
ｌずつ充填してアビカトニン １０国際単位注射用製剤
を製造した。
【００１８】なお、実施例１〜２および対照例の操作
は、無菌的に行った。 試験例 実施例１〜２および対照例で得られたアビカトニン注射
用製剤を、４０℃、６ヵ月保存し、高速液体クロマトグ
ラフィ−にて測定し、残存率を求めた。その結果を表１
に示す。
は、無菌的に行った。 試験例 実施例１〜２および対照例で得られたアビカトニン注射
用製剤を、４０℃、６ヵ月保存し、高速液体クロマトグ
ラフィ−にて測定し、残存率を求めた。その結果を表１
に示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】表１より、安定化剤としてグルタミン酸ナ
トリウムを加えた場合は６カ月後でも約９０％の残存率
が認められるが、安定化剤を加えない場合は約８０％の
残存率しか認められず、両者には残存率で約１割もの差
が見られることがわかる。
トリウムを加えた場合は６カ月後でも約９０％の残存率
が認められるが、安定化剤を加えない場合は約８０％の
残存率しか認められず、両者には残存率で約１割もの差
が見られることがわかる。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、熱安定性および光安定
性に優れた長期保存可能なカルシトニン含有注射用製剤
が得られる。
性に優れた長期保存可能なカルシトニン含有注射用製剤
が得られる。
Claims (3)
- 【請求項１】 酸性アミノ酸及びその塩の少なくとも１
種を含有することを特徴とするカルシトニン類またはそ
れらの塩の安定化注射用製剤。 - 【請求項２】 カルシトニン類がアビカトニンであるこ
とを特徴とする請求項１記載の注射用製剤。 - 【請求項３】 酸性アミノ酸及びその塩がグルタミン酸
ナトリウムであることを特徴とする請求項１または２記
載の注射用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7033854A JPH08225459A (ja) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | カルシトニンの注射用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7033854A JPH08225459A (ja) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | カルシトニンの注射用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08225459A true JPH08225459A (ja) | 1996-09-03 |
Family
ID=12398103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7033854A Pending JPH08225459A (ja) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | カルシトニンの注射用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08225459A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003002139A1 (fr) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Procede permettant d'ameliorer la stabilite de la preparation de proteines |
-
1995
- 1995-02-22 JP JP7033854A patent/JPH08225459A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003002139A1 (fr) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Procede permettant d'ameliorer la stabilite de la preparation de proteines |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4405666B2 (ja) | 安定化テリパラチド溶液剤 | |
| JP3065662B2 (ja) | 副甲状腺ホルモン製剤 | |
| US7144861B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| JP4176834B2 (ja) | 成長ホルモン、アミノ酸及び非イオン洗浄剤を含有する医薬配合物 | |
| AU627174B2 (en) | Human growth hormone formulation | |
| EP0785796B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and isoleucine | |
| US8841252B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| EP0785795B1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising a growth hormone and valine | |
| JP4064455B2 (ja) | 成長ホルモンおよびロイシンを含んでなる医薬製剤 | |
| US6022858A (en) | Pharmaceutical formulation of human-growth hormone pretreated with zinc salt | |
| US5552385A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JPH10511964A (ja) | 成長ホルモン及びＸ−Ｌｙｓを含む安定化医薬製剤 | |
| US20030162711A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JP2553198B2 (ja) | 安定化された粉末状カルシトニン類医薬組成物 | |
| JPH10511963A (ja) | 成長ホルモン及びＬｙｓ−Ｘを含む安定化医薬製剤 | |
| JPH02115118A (ja) | 注射剤 | |
| JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 | |
| JPS63243033A (ja) | 経鼻投与組成物 | |
| JPH0378848B2 (ja) | ||
| MXPA00005655A (en) | Stabilized teriparatide solutions |