JPS63243033A - 経鼻投与組成物 - Google Patents
経鼻投与組成物Info
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- JPS63243033A JPS63243033A JP62076309A JP7630987A JPS63243033A JP S63243033 A JPS63243033 A JP S63243033A JP 62076309 A JP62076309 A JP 62076309A JP 7630987 A JP7630987 A JP 7630987A JP S63243033 A JPS63243033 A JP S63243033A
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- JP
- Japan
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- alkyl
- composition
- calcitonin
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- pth
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産１」ＪＩＵ枇別顆
本発明は、カルシトニン（Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）頻お
よびパラサイロイドホルモン（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ
ｌ（ｏｒｍｏｎｅ；以下、ＰＴＨともいう）頻からな
る群より選ばれるポリペプチドを鼻腔粘膜投与により有
効に吸収せしめてなるカルシトニン経鼻投与組成物に関
するものである。その目的とするところは、カルシトニ
ン類またはＰＴＨ類の経鼻投与における吸収促進効果を
増大させることにある。
よびパラサイロイドホルモン（Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ
ｌ（ｏｒｍｏｎｅ；以下、ＰＴＨともいう）頻からな
る群より選ばれるポリペプチドを鼻腔粘膜投与により有
効に吸収せしめてなるカルシトニン経鼻投与組成物に関
するものである。その目的とするところは、カルシトニ
ン類またはＰＴＨ類の経鼻投与における吸収促進効果を
増大させることにある。
従米孜生
インシュリン、カルシトニン類、甲状腺刺激ホルモン（
ＴＳＨ）、ガストリン、ソマトスフチン、セクレチン、
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ） 、副腎皮
質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、バゾプレシン、オキシト
シン、グルカゴン、ＰＴＨ＠などの生理活性を有するポ
リペプチドは、一般に消化管内あるいは消化管壁の酵素
により加水分解をうけるため、消化管からの吸収はきわ
めて困難である。
ＴＳＨ）、ガストリン、ソマトスフチン、セクレチン、
黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ） 、副腎皮
質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、バゾプレシン、オキシト
シン、グルカゴン、ＰＴＨ＠などの生理活性を有するポ
リペプチドは、一般に消化管内あるいは消化管壁の酵素
により加水分解をうけるため、消化管からの吸収はきわ
めて困難である。
従って、充分な薬効を期待するためには、これらの生理
活性を有するポリペプチドの投与は注射剤投与に限られ
ていた。
活性を有するポリペプチドの投与は注射剤投与に限られ
ていた。
しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴い、又更に
連続投与時においては、より簡便で適用し易い製剤が望
まれる。
連続投与時においては、より簡便で適用し易い製剤が望
まれる。
鼻腔内投与に関する報告として、吸収促進剤として界面
活性を用いたインシュリンあるいはカルシトニン類の経
鼻投与用液剤が知られている。
活性を用いたインシュリンあるいはカルシトニン類の経
鼻投与用液剤が知られている。
（Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、、 ９． Ｉ ６
５−１７２ （１９８１）；Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｍ、、 ９． １７３−１８４ （１９Ｂ ］）；Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ、 ２７． ２９６ ２９９ ；Ｊ
、 ＪａｐａｎＤｉａｂ、 Ｓｏｃ、、 ２０ （
２） 、 １４６−１５２゜（１９７７） ；Ｎ、
Ｅｎｇｌ、 Ｊ、Ｍｅｄ、、 ３１２． １０７８−
１０８４ （１９８５） ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、
２０，５５２−５５６ （１９７１） ；Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ、 ３２． １０４０−１０４７ （１
９８３） ；Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、
Ｓｃｉ。
５−１７２ （１９８１）；Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ
ｍ、、 ９． １７３−１８４ （１９Ｂ ］）；Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ、 ２７． ２９６ ２９９ ；Ｊ
、 ＪａｐａｎＤｉａｂ、 Ｓｏｃ、、 ２０ （
２） 、 １４６−１５２゜（１９７７） ；Ｎ、
Ｅｎｇｌ、 Ｊ、Ｍｅｄ、、 ３１２． １０７８−
１０８４ （１９８５） ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、
２０，５５２−５５６ （１９７１） ；Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ、 ３２． １０４０−１０４７ （１
９８３） ；Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、
Ｓｃｉ。
Ｕ、Ｓ、Ａ、、■、隘２１，７４１９−７４２３゜１９
８５；特開昭５９−８９６１９号公報；特開昭５９−１
３０８２０号公報、〕 吸収促進効果を有する非イオン性エーテル型界面活性剤
又は胆汁酸のナトリウム塩は強い鼻粘膜への組織障害性
を有しており、現在まで実用化に到っているものはほと
んどない。
８５；特開昭５９−８９６１９号公報；特開昭５９−１
３０８２０号公報、〕 吸収促進効果を有する非イオン性エーテル型界面活性剤
又は胆汁酸のナトリウム塩は強い鼻粘膜への組織障害性
を有しており、現在まで実用化に到っているものはほと
んどない。
■が”しようとする。 占
本発明者らは、カルシトニン類や、ＰＴＨ頻経鼻投与組
成物に関して種々研究した結果、意外にもアルキルグル
コシド類およびアルキル−Ｎ−メチルグルカミド類を吸
収促進剤としてカルシトニン類、ＰＴＨ類含有経鼻投与
組成物に添加することにより、従来の技術およびその問
題点を解決した。
成物に関して種々研究した結果、意外にもアルキルグル
コシド類およびアルキル−Ｎ−メチルグルカミド類を吸
収促進剤としてカルシトニン類、ＰＴＨ類含有経鼻投与
組成物に添加することにより、従来の技術およびその問
題点を解決した。
また、アルキルグルコシド類およびアルキル−Ｎ−メチ
ルグルカミド類はウサギの鼻腔内投与後、２４時間、４
８時間毎に解剖して鼻腔粘膜を顕微鏡により、組織学的
観察を行なった結果、従来の界面活性剤に比較して障害
度が低く、安全性が高いことがわかった。
ルグルカミド類はウサギの鼻腔内投与後、２４時間、４
８時間毎に解剖して鼻腔粘膜を顕微鏡により、組織学的
観察を行なった結果、従来の界面活性剤に比較して障害
度が低く、安全性が高いことがわかった。
間 占を”パするための
本発明は、カルシトニン類やＰＴＨ類を鼻腔内に投与す
るに適した組成物、すなわち、アルキルβ−Ｄ−グルコ
シド類およびアルキル−Ｎ−メチルグルカミド類からな
る群より選ばれた１種または２種以上の吸収促進剤をカ
ルシトニン類およびＰ Ｔ Ｈ類からなる群より選ばれ
るポリペプチドを有効成分として含有する経鼻投与組成
物に係わるものである。
るに適した組成物、すなわち、アルキルβ−Ｄ−グルコ
シド類およびアルキル−Ｎ−メチルグルカミド類からな
る群より選ばれた１種または２種以上の吸収促進剤をカ
ルシトニン類およびＰ Ｔ Ｈ類からなる群より選ばれ
るポリペプチドを有効成分として含有する経鼻投与組成
物に係わるものである。
これらの組成物は鼻腔内に投与するとカルシトニン類、
ＰＴＨ類は鼻粘膜より効率よく吸収されて、長期間使用
にも刺激又は不快感のような副作用をともなわない。
ＰＴＨ類は鼻粘膜より効率よく吸収されて、長期間使用
にも刺激又は不快感のような副作用をともなわない。
本発明におけるカルシトニン類とは、血清カルシウム低
下作用を有するペプチドであればよく、種々の天然型カ
ルシトニンまたはそのペプチド類似体をいう。
下作用を有するペプチドであればよく、種々の天然型カ
ルシトニンまたはそのペプチド類似体をいう。
天然型カルシトニンの例としては、ウサギカルシトニン
、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、ブタカルシト
ニンまたはニワトリカルシトニン等が挙げられる。
、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、ブタカルシト
ニンまたはニワトリカルシトニン等が挙げられる。
またそのペプチド類似体の例としては、（ＡＳＵｌ−７
）ウサギカルシトニン（ＷＨＯ−船名：エルカトニン）
、（ＡＳＵＩ−７）サケカルシトニン、（ＡＳＵＩ−７
）ヒトカルシトニンまたは（ＡＳＵＩ−７）ニワトリカ
ルシトニン等が挙げられる。
）ウサギカルシトニン（ＷＨＯ−船名：エルカトニン）
、（ＡＳＵＩ−７）サケカルシトニン、（ＡＳＵＩ−７
）ヒトカルシトニンまたは（ＡＳＵＩ−７）ニワトリカ
ルシトニン等が挙げられる。
これらの物質や合成法は、例えば英国特許第１５１６９
４７号明細書、日本化学会第５０春期年会１９８５年講
演予稿集■第９４７頁などに記載されている。さらに、
上記以外のカルシトニン様ペプチドで血清カルシウム低
下作用を有するペプチドであれば本発明に使用できるも
のであり、広く骨疾患、内分泌代謝疾患、消化器疾患等
に関与し高カルシウム血症、骨粗髭症における疼痛、骨
ベーチェット病等の治療に用いられている。
４７号明細書、日本化学会第５０春期年会１９８５年講
演予稿集■第９４７頁などに記載されている。さらに、
上記以外のカルシトニン様ペプチドで血清カルシウム低
下作用を有するペプチドであれば本発明に使用できるも
のであり、広く骨疾患、内分泌代謝疾患、消化器疾患等
に関与し高カルシウム血症、骨粗髭症における疼痛、骨
ベーチェット病等の治療に用いられている。
本発明の組成物中のカルシトニンの濃度としては、水溶
液剤の場合、一般に５ＭＲＣ単位／ｍ７！〜１０．ＯＯ
ＯＭＲＣ単位／ｍｌｌの濃度で、好ましくは、５０ＭＲ
Ｃ単位／ ｍＡ〜２．ＯＯＯＭＲＣ単位／ｍｌである。
液剤の場合、一般に５ＭＲＣ単位／ｍ７！〜１０．ＯＯ
ＯＭＲＣ単位／ｍｌｌの濃度で、好ましくは、５０ＭＲ
Ｃ単位／ ｍＡ〜２．ＯＯＯＭＲＣ単位／ｍｌである。
投与量は０．０５〜０．２ ｍ ｌ ／回が好ましく
、投与回数は１日１〜３回が適当である。
、投与回数は１日１〜３回が適当である。
一方、ＰＴＨ類は血清カルシウム上昇作用を有するペプ
チド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を有し、
天然型ＰＴＨまたはその類似体が知られている。
チド類であって、３４〜８４個のアミノ酸配列を有し、
天然型ＰＴＨまたはその類似体が知られている。
例えばヒト−ＰＴＨ（ｈ−ＰＴＨ） （１８４）ＣＢ
ｉｏｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ上７．５７２３ （１９７
８））、ｈ−ＰＴＨ（１−３８）（特開昭５７−８１４
４８号公報） 、ｈ−ＰＴＨ（１−３４） （Ｈｏｐ
ｐｅ−３ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、 Ｃ
ｈｅｍ、、 ３５５． ４１５（１９７４））、ｈ−Ｐ
ＴＨ（１−３４）ＮＨＫ（特開昭５８−９６０５２号公
報〕、〔ＮＩｅａ″８〕ｂ、−ＰＴＨ（１−３４）
、 （Ｎｌｅ８１８． Ｔｙｒ” ）ｈ−ＰＴＨ（
１−３４）Ｃ特開昭５５−１１３７５３号公幸Ｕ〕 、
（Ｎｌｅ”” ］ ｈ ＰＴＨ（１３
４） ＮＨｚ〔特開昭６１−２４５９８号公報〕、（
Ｎｌｅ” ”＋Ｔｙｒ３４’Ｊ ｈ−ＰＴＨ（１３４）
Ｎｌ２ Ｃ特開昭６０−３４９９６号公報〕、ラッ
ト−ＰＴＨ（１−８４） 、 ［Ｊ、 Ｂｉｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、、 ２５９ （５） 。
ｉｏｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ上７．５７２３ （１９７
８））、ｈ−ＰＴＨ（１−３８）（特開昭５７−８１４
４８号公報） 、ｈ−ＰＴＨ（１−３４） （Ｈｏｐ
ｐｅ−３ｅｙｌｅｒ’ｓ Ｚ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、 Ｃ
ｈｅｍ、、 ３５５． ４１５（１９７４））、ｈ−Ｐ
ＴＨ（１−３４）ＮＨＫ（特開昭５８−９６０５２号公
報〕、〔ＮＩｅａ″８〕ｂ、−ＰＴＨ（１−３４）
、 （Ｎｌｅ８１８． Ｔｙｒ” ）ｈ−ＰＴＨ（
１−３４）Ｃ特開昭５５−１１３７５３号公幸Ｕ〕 、
（Ｎｌｅ”” ］ ｈ ＰＴＨ（１３
４） ＮＨｚ〔特開昭６１−２４５９８号公報〕、（
Ｎｌｅ” ”＋Ｔｙｒ３４’Ｊ ｈ−ＰＴＨ（１３４）
Ｎｌ２ Ｃ特開昭６０−３４９９６号公報〕、ラッ
ト−ＰＴＨ（１−８４） 、 ［Ｊ、 Ｂｉｏｌ
、 Ｃｈｅｍ、、 ２５９ （５） 。
３３２０ （１９８４） 、ラット−ＰＴＨ（１−３４
） （Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、１１７ （３）
、 １２３０（１９８５））、ウシ−ＰＴＨ（１−８
４）（Ａｍ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、、５０．６３９ （１９
７１，） ）、ウシＰＴＨ（１−３４） 、ウシ−ＰＴ
Ｈ（１−３４）ＮＨ２等ｒＰｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａ
ｎｎｕａｌ １１ 、５３ （１９８１） ）等が挙げ
られる。
） （Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、、１１７ （３）
、 １２３０（１９８５））、ウシ−ＰＴＨ（１−８
４）（Ａｍ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、、５０．６３９ （１９
７１，） ）、ウシＰＴＨ（１−３４） 、ウシ−ＰＴ
Ｈ（１−３４）ＮＨ２等ｒＰｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ａ
ｎｎｕａｌ １１ 、５３ （１９８１） ）等が挙げ
られる。
これらのＰＴＨ類は、血液カルシウムには上昇の、リン
には下降の方向の変化をひき起こし、現在臨床的に主と
して検査の目的で使用されている。
には下降の方向の変化をひき起こし、現在臨床的に主と
して検査の目的で使用されている。
しかしながら現在治療薬として開発されつつあり、実用
化された場合には、その薬効から考えて１回の投与量は
カルシトニンと同様極めて微量となり、本発明の組成物
中のＰＴＨの濃度としては、水溶液剤の場合、一般に１
〜１０００μｇ／ｍｌｌの濃度で好ましくは１０〜５０
０μｇ／ｍｌｌである。
化された場合には、その薬効から考えて１回の投与量は
カルシトニンと同様極めて微量となり、本発明の組成物
中のＰＴＨの濃度としては、水溶液剤の場合、一般に１
〜１０００μｇ／ｍｌｌの濃度で好ましくは１０〜５０
０μｇ／ｍｌｌである。
投与量は０．０５〜０．２ １２／回が好ましく、投与
回数は１日１〜３回が適当である。
回数は１日１〜３回が適当である。
また本発明に使用される吸収促進剤であるアルキル−β
−Ｄ−グルコシド類とは、炭素数６〜１６のアルキル基
を有するグルコシドであればよく、例えば、 ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−オクチル
β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコ
ピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、
ｎ−ドデシルマルトシド などが挙げられる。
−Ｄ−グルコシド類とは、炭素数６〜１６のアルキル基
を有するグルコシドであればよく、例えば、 ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−オクチル
β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコ
ピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、
ｎ−ドデシルマルトシド などが挙げられる。
また、アルキル−Ｎ−メチルグルカミド類とは、炭素数
６〜１６のアルキル基を有するメチルグルカミドであれ
ばよく、例えば、 ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、オクタノイル−
Ｎ−メチルグルカミド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカ
ミド、 デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド などが挙げられる。
６〜１６のアルキル基を有するメチルグルカミドであれ
ばよく、例えば、 ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、オクタノイル−
Ｎ−メチルグルカミド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカ
ミド、 デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド などが挙げられる。
アルキル−β−Ｄ−グルコシド類およびアルキル−Ｎ−
メチルグルカミド類の使用濃度としては、水溶液剤の場
合、０．１％〜２０％（Ｗ／Ｖ）濃度、好ましくは０．
５％〜１０％（Ｗ／Ｖ）？ａ１度である。
メチルグルカミド類の使用濃度としては、水溶液剤の場
合、０．１％〜２０％（Ｗ／Ｖ）濃度、好ましくは０．
５％〜１０％（Ｗ／Ｖ）？ａ１度である。
本発明の経鼻投与製剤は、それ自体公知の方法に従って
製造できる。
製造できる。
また、上記経鼻投与製剤は演算用または噴霧用としての
水溶液剤またはこれらを用時溶解用としてなる凍結乾燥
製剤として用いてもよく、さらに鼻孔挿入用としての半
固形剤および固形剤として使用できるもので、水溶液剤
の場合には、さらに、各種の添加剤例えば緩衝液、安定
化剤、増粘剤などを添加することができる。また必要な
らば、各種防腐剤を添加することもできる。水溶液剤と
して使用する場合には、媒体として蒸留水を用いること
が簡便であり、さらにこの蒸留水は、塩酸、酢酸、クエ
ン酸、酒石酸等の酸を添加して用いるか、またはその酸
性緩衝液とすることによりｐ）１２〜６とすることが好
ましく、この液性によって吸収性がより良好となるもの
である。
水溶液剤またはこれらを用時溶解用としてなる凍結乾燥
製剤として用いてもよく、さらに鼻孔挿入用としての半
固形剤および固形剤として使用できるもので、水溶液剤
の場合には、さらに、各種の添加剤例えば緩衝液、安定
化剤、増粘剤などを添加することができる。また必要な
らば、各種防腐剤を添加することもできる。水溶液剤と
して使用する場合には、媒体として蒸留水を用いること
が簡便であり、さらにこの蒸留水は、塩酸、酢酸、クエ
ン酸、酒石酸等の酸を添加して用いるか、またはその酸
性緩衝液とすることによりｐ）１２〜６とすることが好
ましく、この液性によって吸収性がより良好となるもの
である。
緩衝液としては、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸などの
有機酸ニリン酸、炭酸などの無機酸：アスパラギン酸、
グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、塩酸アルギニン
などのアミノ酸を用いたものが好ましい。
有機酸ニリン酸、炭酸などの無機酸：アスパラギン酸、
グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、塩酸アルギニン
などのアミノ酸を用いたものが好ましい。
安定剤としては、ゼラチン、アルブミン、レシチンなど
がある。
がある。
増粘剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、プロピレングリコール、グリセリン、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンなどがある。
ルセルロース、プロピレングリコール、グリセリン、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドンなどがある。
防腐剤としては、例えば２−フェニルエタノール、クロ
ロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、塩化セチルピリジニウムおよびフェノールなどが
ある。
ロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、塩化セチルピリジニウムおよびフェノールなどが
ある。
実施開
次に実施例を掲げて、ラットにおける生体内鼻粘膜吸収
実験を行なったが、これに限定されるものではない。
実験を行なったが、これに限定されるものではない。
実施例１
製遁１Ω馴Ｉ−
製剤１ｍｌ当り、
エルカトニン １００ＭＲＣ単位、
クエン酸ナトリウム ４．６３■、
無水クエン酸 ０，３７■、
塩化ナトリウム ７．００ｍｇ。
吸収促進剤（第１表参照）
蒸留水にて全量を１ｍβとする。
上記の組成を有する濃度に蒸留水にて各成分を溶解し、
ｐＨ６，０に調製し、製剤１とした。
ｐＨ６，０に調製し、製剤１とした。
第一」−一部
重 び７ ・
１６〜１８時間絶食させた体重２００〜２５０ｇのウィ
スター系（Ｗｉｓｔｅｒ） ａ性ラットを一部４匹とし
て実験に供した。実験投与２０分前にベンドパルビター
ル（５０■／ｋｆｆ）を腹腔内投与して麻酔したのち、
平井らの方法（Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 ９ ＋
１６５〜１７２ （１９８１））に従ってまず頚部を
切開し、気管にポリエチレンチューブを挿入、次に食道
を一部切開して同径の先端を密栓したチューブを挿入し
、切開部を接着剤（アロンアルファー）にて閉じておく
、製剤１で作成したカルシトニン経鼻投与液剤をマイク
ロシリンジを用いて外鼻孔よりカルシトニン１０ Ｕｌ
ｏ、１ ｔａｌｌ ／ｋｇを投与し、直ちに外鼻孔を
アロンアルファーにて閉じた。
スター系（Ｗｉｓｔｅｒ） ａ性ラットを一部４匹とし
て実験に供した。実験投与２０分前にベンドパルビター
ル（５０■／ｋｆｆ）を腹腔内投与して麻酔したのち、
平井らの方法（Ｉｎｔ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 ９ ＋
１６５〜１７２ （１９８１））に従ってまず頚部を
切開し、気管にポリエチレンチューブを挿入、次に食道
を一部切開して同径の先端を密栓したチューブを挿入し
、切開部を接着剤（アロンアルファー）にて閉じておく
、製剤１で作成したカルシトニン経鼻投与液剤をマイク
ロシリンジを用いて外鼻孔よりカルシトニン１０ Ｕｌ
ｏ、１ ｔａｌｌ ／ｋｇを投与し、直ちに外鼻孔を
アロンアルファーにて閉じた。
カルシウムゝ庁のＳＩ
採血は投与前５分と投与後１時間、２時間、３時間、４
時間および６時間毎に経時的に大腿静脈より０．２５ｍ
ｊｌ！づつ採血し、１５． ０００ｒ、ｐ、ｍ、 ５分
遠心分離後その血漿０．１ ｍｌｌを用いて原子吸光
羨計にて血漿中のカルシウム濃度測定した。
時間および６時間毎に経時的に大腿静脈より０．２５ｍ
ｊｌ！づつ採血し、１５． ０００ｒ、ｐ、ｍ、 ５分
遠心分離後その血漿０．１ ｍｌｌを用いて原子吸光
羨計にて血漿中のカルシウム濃度測定した。
猪果
その結果を第２表に示した。
第２表から本発明による吸収促進剤の添加により血中の
カルシウム濃度は対照試験結果と比較して有意に低下し
ていることがわかる。
カルシウム濃度は対照試験結果と比較して有意に低下し
ていることがわかる。
実施例２
１遁１■訓裂
製剤１ ｍｌｌ当り、
緩衝剤 酢酸ナトリウム １．９１ｍｇ、〃
氷酢酸 ０．３６＋＋＋ｇ、〃
プロピレングリコール １０．０■、吸収促進剤
ｎ−オクチルβ−Ｄ ５０．０■、−グリコピラノ
シド 第ユじし一部 防腐剤 ２−フェニルエタノール ４．０■、エルカ
トニン ２００ＭＲＣ単位、 蒸留水で全量をｌ ｍｊｌとする。
氷酢酸 ０．３６＋＋＋ｇ、〃
プロピレングリコール １０．０■、吸収促進剤
ｎ−オクチルβ−Ｄ ５０．０■、−グリコピラノ
シド 第ユじし一部 防腐剤 ２−フェニルエタノール ４．０■、エルカ
トニン ２００ＭＲＣ単位、 蒸留水で全量をｌ ｍｊｌとする。
上記組成を存する濃度に蒸留水にて各成分を溶解し、ｐ
Ｈ５，０に調製し、製剤２とした。
Ｈ５，０に調製し、製剤２とした。
得られた製剤２を市販の経鼻用メカニカルスプレーに充
填した。ニューシーラント系雄性ウサギ（体重２．５〜
３．０ ｋｇ、一群４匹）の鼻腔内に上記のように作成
したカルシトニン経鼻投与組成物（製剤２）を１００μ
Ｉ！量（１回の鼻腔内噴射Ｎ）を投与した。投与前およ
び投与後１時間、２時間、３時間、６時間毎にウサギ耳
動脈より２．５ｍｐづつ採血した。採血後１５０００ｒ
、ｐ、ｍ、、５分間遠心分離して血漿を得た。
填した。ニューシーラント系雄性ウサギ（体重２．５〜
３．０ ｋｇ、一群４匹）の鼻腔内に上記のように作成
したカルシトニン経鼻投与組成物（製剤２）を１００μ
Ｉ！量（１回の鼻腔内噴射Ｎ）を投与した。投与前およ
び投与後１時間、２時間、３時間、６時間毎にウサギ耳
動脈より２．５ｍｐづつ採血した。採血後１５０００ｒ
、ｐ、ｍ、、５分間遠心分離して血漿を得た。
血漿中のカルシウム濃度の測定は原子吸光光度計を用い
て行なった。
て行なった。
なお、血中のカルシウム濃度の基準（＋！（１００％）
は投与１５分前に採血した値を示した。
は投与１５分前に採血した値を示した。
請求
第１図には、カルシトニン（ＩＵ／ｋｇ）を鼻粘膜投与
（−Ｘ−）又は筋肉内投与（−〇−）後の血中のカルシ
ウム濃度の経時変化を示した。
（−Ｘ−）又は筋肉内投与（−〇−）後の血中のカルシ
ウム濃度の経時変化を示した。
図より血中のカルシウム濃度は筋肉内投与の結果と比較
して同等以上の効果を奏していることがわかる。
して同等以上の効果を奏していることがわかる。
実施例３
製剤１ｍβ当り、
エルカトニン ５００ＭＲＣ単位酢酸ナト
リウム ２．０ｍｇ氷酢酸
２．０■メチルセルロース
５．０■ｎ−ドデシルマルトシド
２０．０ｍｇ塩化ベンザルコニうム
０．１■蒸留水で全量を１ ｍＡとする。
リウム ２．０ｍｇ氷酢酸
２．０■メチルセルロース
５．０■ｎ−ドデシルマルトシド
２０．０ｍｇ塩化ベンザルコニうム
０．１■蒸留水で全量を１ ｍＡとする。
上記組成を有する濃度に蒸留水に各成分を溶解しｐＨ３
，０に調製し製剤とした。
，０に調製し製剤とした。
実施例４
製剤１ ｍ１当り、
エルカトニン ５００ＭＲＣ単位ゼラチン
２０．０■オクタノイル−
Ｎ−メチルグルカミド １０．０■バラオキシ安息香酸
メチル ０．２６＋ｎｇパラオキシ安息香酸
プロピル ０．１４■蒸留水で全量を１ ｍｅ
とする。
２０．０■オクタノイル−
Ｎ−メチルグルカミド １０．０■バラオキシ安息香酸
メチル ０．２６＋ｎｇパラオキシ安息香酸
プロピル ０．１４■蒸留水で全量を１ ｍｅ
とする。
上記組成を有する濃度に蒸留水に各成分を溶解しｐｌ（
６，０に調製して製剤とした。
６，０に調製して製剤とした。
実施例５
製剤１ｍ７！当り、
エルカトニン ５００ＭＲＣ単位グリシン
１．Ｏ，Ｏ■リン酸水素
ナトリウム ２．０■クエン酸
１．３■塩化ナトリウム
５．０ｍｇデカノイル−Ｎ−メチ
ルグルカミド １０．Ｏｎｗクロロブタノール
１．０■蒸留水で全量をＩ ｎ＋１１！
とする。
１．Ｏ，Ｏ■リン酸水素
ナトリウム ２．０■クエン酸
１．３■塩化ナトリウム
５．０ｍｇデカノイル−Ｎ−メチ
ルグルカミド １０．Ｏｎｗクロロブタノール
１．０■蒸留水で全量をＩ ｎ＋１１！
とする。
上記組成を有する濃度に蒸留水に各成分を溶解しｐＨ６
，０に調製して製剤とした。
，０に調製して製剤とした。
実施例６
製剤１ｍｌ当り、
ｈ−ＰＴＨ（１−３４） ３０７μｇ酢
酸ナトリウム １．９１ｍｇ氷
酢酸 ０．３６■プロピ
レングリコール １０．０■ｎ−オクチル
β−Ｄ −５０，０■ グルコピラノシド ２〜フエニルエタノール ４．０■蒸留水
で全量を１ ｉｆｆとする。
酸ナトリウム １．９１ｍｇ氷
酢酸 ０．３６■プロピ
レングリコール １０．０■ｎ−オクチル
β−Ｄ −５０，０■ グルコピラノシド ２〜フエニルエタノール ４．０■蒸留水
で全量を１ ｉｆｆとする。
上記組成を有する濃度に蒸留水に各成分を溶解しｐＨ５
，０に調製して製剤とした。
，０に調製して製剤とした。
発浬Ｉバ防采
本発明のカルシトニン類、ＰＴＨ＠の経鼻投与組成物は
鼻粘膜への副作用が少なく、かつ鼻粘膜からの吸収性を
改善し、良好な住体内利用性を示した。さらに本発明の
組成物は口腔粘膜からの吸収促進効果も示すものである
。
鼻粘膜への副作用が少なく、かつ鼻粘膜からの吸収性を
改善し、良好な住体内利用性を示した。さらに本発明の
組成物は口腔粘膜からの吸収促進効果も示すものである
。
第１図は、ウサギ鼻粘膜投与後の血中のカルシウム濃度
の経時変化を示したものである。 −−Ｘ−は実施例２の組成物の結果を示したものであり
、 一〇−はカルシトニン（ＩＵ／ｋｇ）を筋肉内投与した
ときの結果を示したものである。 代 理 人 三 宅 正 夫 他１名時 間 （
Ｈｒ）
の経時変化を示したものである。 −−Ｘ−は実施例２の組成物の結果を示したものであり
、 一〇−はカルシトニン（ＩＵ／ｋｇ）を筋肉内投与した
ときの結果を示したものである。 代 理 人 三 宅 正 夫 他１名時 間 （
Ｈｒ）
Claims (1)
- アルキルβ−Ｄ−グルコシド類およびアルキル−Ｎ−メ
チルグルカミド類からなる群より選ばれた１種または２
種以上の吸収促進剤とカルシトニン類およびパラサイロ
イドホルモン類からなる群より選ばれるポリペプチドと
を有効成分として含有する経鼻投与組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62076309A JPS63243033A (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | 経鼻投与組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62076309A JPS63243033A (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | 経鼻投与組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63243033A true JPS63243033A (ja) | 1988-10-07 |
Family
ID=13601768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62076309A Pending JPS63243033A (ja) | 1987-03-31 | 1987-03-31 | 経鼻投与組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63243033A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2666987A1 (fr) * | 1990-09-20 | 1992-03-27 | Sandoz Sa | Nouvelle composition pour l'administration par voie nasale. |
| WO2008038644A1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque |
| WO2011062073A1 (ja) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 旭化成ファーマ株式会社 | ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤 |
-
1987
- 1987-03-31 JP JP62076309A patent/JPS63243033A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2666987A1 (fr) * | 1990-09-20 | 1992-03-27 | Sandoz Sa | Nouvelle composition pour l'administration par voie nasale. |
| GB2248550B (en) * | 1990-09-20 | 1995-04-05 | Sandoz Ltd | hPTH (1-36) Peptides,their preparation and pharmaceutical compositions |
| US5578567A (en) * | 1990-09-20 | 1996-11-26 | Sandoz Ltd. | Nasal pharmaceutical composition |
| WO2008038644A1 (fr) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Asahi Kasei Pharma Corporation | AGENT de prÉvention de l'apparition d'une dystrophie sympatHique rÉflexe aprÈs une attaque |
| WO2011062073A1 (ja) | 2009-11-18 | 2011-05-26 | 旭化成ファーマ株式会社 | ヒト変形性膝関節症の予防剤および／または治療剤および／または増悪抑制剤 |
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