JPH08225560A - 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類とそれ
らを用いた化粧品用および製薬用組成物を提供する。 【解決手段】 次の式（Ｉ）： ［式中、Ａｒは３，４−ジメチルフェニル，４−エトキ
シカルボニルチオフェン−２−ビリジル等を示し；Ｍは
−ＣＨ_２−，−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ
_２−等を示す］に示される化合物類から選択するととも
に、これらの化合物類を、ヒトまたは家畜用の製薬用組
成物または化粧品用組成物に含有せしめる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規で有用な工業
製品としての、多環式の芳香族化合物に関する。また、
化粧品用組成物類、またはヒトまたは家畜用の薬に使用
することを意図した製薬用組成物に、これらの新規な化
合物類を使用することに関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】しかして、本発明は、
かかる新規化合物を提供するとともに、それら化合物の
用途を提供することを課題とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明の化合物類は、分化および細胞増殖の分野での顕
著な活性を有しており、特に、角質化障害に関する皮膚
病、炎症性、ウイルス性および／または免疫アレルギー
性の要素を有する皮膚（または他の）病、良性または悪
性の、真皮または表皮の増殖に対する、局所または全身
の治療に適用することができる。これらの化合物類は、
さらに、結合組織の変性疾患の治療、光に誘発される
か、または時間の経過による皮膚の加齢に抗し、また瘢
痕形成障害の治療に使用することができる。またさら
に、眼科の分野、特に、角膜の病気の治療に適用するこ
ともできる。また、本発明の化合物類は、化粧品用組成
物類、特に、ボディおよび髪を衛生的にするものに使用
できる。

【０００４】芳香族ジベンゾフラン誘導体類である本発
明の化合物類は、次の一般式（Ｉ）：

【化１４】 ［上式（Ｉ）中、＊Ａｒが、次の式（ＩＩ）−（Ｖ
Ｉ）：

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】 の基の１つを表し、＊Ｍが、次の式：

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】 （付与された式は左から右へ、またはその逆に読むこと
ができる）の基からなるグループから選択される二価の
基を表し、上述した全てにおいて、次の条件： −Ｍが式（ａ）の基を表す場合、Ａｒは式（ＶＩ）の基
ではなく、 −Ｒ₁が： （ｉ） 水素原子、（ｉｉ） −ＣＨ₃基、（ｉ
ｉｉ） −（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₈基、（ｉｖ） −Ｏ
Ｒ₈基、（ｖ）

【化２５】 で表される基、（ｖｉ） −Ｓ（Ｏ）_tＲ₉基、（ｍ、
ｔ、Ｒ₈およびＲ₉は、以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₂が、水素原子または−ＯＲ₈基（Ｒ₈は以下の意味
を有する）を表し、 −Ｒ₃が、水素原子または低級アルキル基を表し、 −Ｒ₄は、Ｒ₁とＲ₄の２つの基の少なくとも１つか水素
原子であるという条件の場合、Ｒ₁と同様の意味を有
し、 −Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立して、水素原子、低級ア
ルキル基または−（Ｘ）_n−（ＣＨ₂）_p−Ｒ₇基を表す
か、または、Ｒ₅およびＲ₆は、共に、ハロゲン原子また
は低級アルキル基で任意に置換されたシクロアルキル
基、エポキシまたはシクロプロピル基、（Ｒ₁₁−Ｏ−Ｎ
＝）基、チオキソ（＝Ｓ）またはオキシム基、オキソ
（＝Ｏ）基、またはｑが２または３であるジオキソラン
（−Ｏ−（ＣＨ₂）_qＯ−）基、（Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ₇およ
びＲ₁₁は以下の意味を有する）の形態をとることがで
き、 −Ｒ₇が、水素原子または−（ＣＯ）_r−Ｒ₁₀基（ｒおよ
びＲ₁₀は以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₈が、水素原子、低級アルキル基または低級アシル
基を表し、 −Ｒ₉が： （ｉ） 水素原子、（ｉｉ） −Ｎ（Ｒ’Ｒ”）
基、（ｉｉｉ） −ＯＲ₁₁基（Ｒ’、Ｒ”およびＲ₁₁は
以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₁₀が：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アリール基、 −ＯＲ₁₁基（Ｒ₁₁は以下の意味を有する）、−Ｎ（Ｒ’
Ｒ”）基（Ｒ’、Ｒ”は以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₁₁が、水素原子、１から２０の炭素原子を有するア
ルキル基、ポリヒドロキシアルキル基またはモノヒドロ
キシアルキル基、任意に置換されるアリール基または任
意に置換されるアラルキル基、糖残基、またはアミノ酸
またはペプチド残基を表し、 −Ｒ’およびＲ”は、同一でも異なっていてもよく、水
素原子、低級アルキル基、ポリヒドロキシアルキル基ま
たはモノヒドロキシアルキル基、任意に置換されるアリ
ール基または任意に置換されるアラルキル基、またはア
ミノ酸またはペプチドまたは糖類の残基を表し、または
Ｒ’およびＲ”は、共に、複素環の形態をとり、 −Ｗが、酸素または硫黄原子、または−ＮＲ₁₂基（Ｒ₁₂
は以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₁₂が、水素原子または−ＣＨ₃基を表し、 −ＸおよびＹは、互いに独立して、酸素原子または硫黄
原子を表し、 −ｍおよびｐは、Ｒ₇が−（ＣＯ）_r−Ｒ₁₀基を表しかつ
Ｒ₁₀が−ＯＲ₁₁基を表す場合は、ｐが０ではないという
条件のときに、互いに独立して、０から１０まで変わる
整数であり、 −ｎおよびｒは、互いに独立して、０または１とでき、 −ｔが、０、１または２である、にある］で表されるも
の、または前記式（Ｉ）の化合物の光学異性体もしくは
幾何異性体、または、Ｒ₁、Ｒ₄またはＲ₇が酸の官能基
を表す場合におけるそれらの塩類である、ことを特徴と
するものである。

【０００５】本発明の化合物類が塩基の添加による塩類
の形態をとる場合、塩類は、好ましくは、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属のもの、または亜鉛の塩類、ま
たは有機アミンの塩類である。

【０００６】化合物類が、酸の添加による塩類の形態を
とる場合、塩類は、無機酸または有機酸、特に、塩酸、
硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク（hemisu
ccinic）酸、マレイン酸およびマンデル酸の添加によっ
て得られる、製薬的または化粧品的に許容可能な塩類で
ある。

【０００７】低級アルキル基は、１から６の炭素原子を
有する基を意味するものであり、特に、メチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルおよびヘキシ
ル基である。

【０００８】アルケニル基は、１から２０の炭素原子と
二重結合を有する、直線状または分枝状の基を意味する
ものである。

【０００９】アルキニル基は、１から２０の炭素原子と
三重結合を有する、直線状または分枝状の基を意味する
ものである。

【００１０】低級アシル基は、１から６の炭素原子を有
する基を意味するものであり、好ましくは、アセチル、
プロピオニルおよびピバロイル基である。

【００１１】１から２０の炭素原子を有するアルキル基
は、直線状または分枝状であり、任意に、１つまたは複
数のフッ素原子で置換される。

【００１２】モノヒドロキシアルキル基は、１から６の
炭素原子を有する基を意味するものであり、特に、２−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−
ヒドロキシプロピル基である。

【００１３】ポリヒドロキシアルキル基は、２から６の
炭素原子と、２から５のヒドロキシル基を含有する基を
意味するもので、例えば、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、および２，
３，４，５−テトラヒドロキシペンチル基、またはペン
タエリトリトール残基である。

【００１４】アリール基としては、特に、任意に、１つ
または複数のハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ
官能基、またはメトキシ基で置換されたフェニル基が選
択される。

【００１５】任意に置換されたアラルキル基は、任意
に、１つまたは複数のハロゲン原子、ヒドロキシルまた
はニトロ官能基、またはメトキシ基で置換されたフェニ
チル基またはベンジル基を意味するものである。

【００１６】アミノ酸残基は、例えば、哺乳類のタンパ
ク質を構成する、ＬまたはＤ配置のの２０のアミノ酸の
１つから誘導された残基を意味するものである。

【００１７】ペプチド残基は、２から１０のアミノ酸か
らなる直線状のペプチドを意味するものである。

【００１８】糖残基は、例えば、グルコース、ガラクト
ース、マンノースまたはグルクロン酸から誘導された残
基を意味するものである。

【００１９】好ましい複素環は、上述したようなモノ−
またはポリヒドロキシアルキル基、またはＣ₁−Ｃ₆のア
ルキル基で４位が任意に置換されたピペラジノ（ｐｉｐ
ｅｒａｚｉｎｏ）基またはピロリジノ（ｐｙｒｒｏｌｉ
ｄｉｎｏ）基、モルホリノ基、ピペリジノ基に相当す
る。

【００２０】上述した式（Ｉ）の化合物類としては、Ｍ
が式（ｅ）の基を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ａｒが式
（ＶＩ）の基である式（Ｉ）に相当する化合物類が好ま
しく、このようなものは、次の式（Ｉａ）：

【化２６】 ［式（Ｉａ）中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆は上述した意
味を有する］によって表すことができる。

【００２１】一般式（Ｉ）の化合物類としては、特に、
次のもの： メチル＝４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペ
ニル］ベンゾアート、４−［（Ｅ）−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−
１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−３−オキ
ソ−１−プロペニル］安息香酸、 メチル＝４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロピ
ニル］ベンゾアート、４−［（Ｅ）−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−
１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−３−オキ
ソ−１−プロピニル］安息香酸、 ベンジル＝４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾア
ート、４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸、
４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］安息香酸、 ベンジル＝４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］−２−ヒ
ドロキシベンゾアート、４−［２−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−
メタノジベンゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキ
シ］−２−ヒドロキシ安息香酸、４−［２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−
１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−２−ヒド
ロキシエトキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸、４−［２
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−
トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）エトキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸、 エチル＝４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボニル］シンナマート、４−
［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−
トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イ
ル）カルボニル］ケイ皮酸、 エチル＝２−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペ
ニル］−４−チオフェンカルボキシラート、２−
［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］−４−
チオフェンカルボン酸、４−［（Ｅ）−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−
１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−３−オキ
ソ−１−プロペニル］安息香酸、を挙げることができ
る。

【００２２】また、本発明の主題は、次のような、式
（Ｉ）の化合物類の調製方法にある。

【００２３】第１工程において、環：１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−
メタノジベンゾフラン（ＴＨＴＭＤＢＦ）を合成する。

【００２４】この環は次の２工程：フェンコンにｏ−ア
ニシルリチウムを添加し、続いて五塩化リン、三臭化リ
ンまたはルイス酸を作用させる、ことによって得られ
る。フェンコンは、右旋性または左旋性であってよい。

【化２７】

【００２５】この１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
ン環は、種々の意味を例証する実施例の調製において、
右旋性または左旋性の形態で、平等に使用される。

【００２６】１） Ｍが（ａ）である場合の式（Ｉ）
の化合物類は、以下の式：

【化２８】 ［Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ないし（Ｖ）を表す］に
よるフリーデル−クラフツ反応、 −または、次の式：

【化２９】 に示すように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ＴＨＴＭＤ
ＢＦの有機金属誘導体、例えば、有機亜鉛化合物、また
は有機スタンナン(organostannane）との反応、 −または、次の式：

【化３０】 ［Ａｒ’は、次の式：

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】 を意味し、上式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）
および（Ｖａ）において、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、
一般式（Ｉ）の定義と同様の意味を有するものであり、
ＺはＢｒ、ＩまたはＯ−ＳＯ₂−ＣＦ₃を表す］に示すよ
うな条件下におけるカルボニル化、により調製される。

【００２７】一般式（Ｉｂ）の化合物類を導くこれらの
反応中、Ｒ₁官能基は、反応条件に適合するために、任
意に保護された形態とされる。使用される保護基として
は、ティー ダブリュー グリーン（T. W. Greene）著
の「有機合成における保護基（Protecting groups in o
rganic synthesis）（ジョン ワィリイ アンド サン
ズ社出版、1981）」に記載されているものが挙げられ
る。

【００２８】ついで、Ｉｂの誘導体は、他の化合物類を
製造するための出発物質となり得る。これらの誘導体類
は、有機化学で使用されている伝統的な合成方法、例え
ば、ジェイ マーチ（J. March）の「上級有機化学（Ad
vanced Organic Chemistry）（ジョン ワィリイ アン
ド サンズ社出版、1985）」に記載されているものより
得ることができる。

【００２９】例えば、Ｒ₁またはＲ₄基の官能基の修飾
が、次に示すように行われてもよい。 カルボン酸 → エステル エステル → カルボン酸 酸 → 酸塩化物 酸塩化物 → アミド 酸 → アミド 酸 → アルコール アルコール → アルデヒド アミド → アミン チオール → チオエーテル チオエーテル → スルフォキシド チオエーテル → スルホン スルホン酸 → スルホン酸エステル スルホン酸 → スルホンアミド スルホン酸 → スルホン酸エステル

【００３０】Ｍが（ａ）を表し、Ａｒが（ＩＩ）の意味
を有する場合の式（Ｉ）の化合物類は、次の順序で得る
ことができる：水素化アルミニウムリチウムの存在下に
おいて、ケト酸（ＩＸ）を還元させてジオール（Ｘ）に
し、ついで、これをクロロクロム酸ピリジニウムで、ケ
ト＝カルバルデヒド（carbaldehyde）（ＸＩ）に酸化す
る。カルバルデヒドは、ホルナー＝エモンス反応を施さ
れて式Ｉｃの化合物となる。

【化３５】

【００３１】２） Ｍが（ｂ）である式（Ｉ）の化合
物類は、以下に示すようなアルドール化反応によって得
ることができる。

【化３６】 上式（ＸＩＩＩ）中、Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ない
し（ＶＩ）の基を表す。また、（ｂ）を逆方向から読ん
だ場合、次のような反応となる。

【化３７】 上式（ＸＩＶ）中、Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ないし
（ＶＩ）の基を表す。

【００３２】３） Ｍが（ｃ）である場合の一般式
（Ｉ）の化合物類は、以下の式：

【化３８】 ［上式（ＸＶ）中、Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ないし
（ＶＩ）の基を表す］に示すように、誘導体５から得ら
れた酸塩化物で、トリメチルシリルアリールアセチレン
誘導体を縮合させることによって調製される。

【００３３】（ｃ）が逆に結合している場合、合成は、
次の式：

【化３９】 ［上式（ＸＶＩ）中、Ｚは、上述したものと同様の意味
であり、Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ないし（ＶＩ）の
基を表す］に示すように、遷移金属で触媒されるカルボ
ニル化の条件下にて、ＴＨＴＭＤＢＦ−アセチレンを作
用させることにより行われる。

【００３４】４） Ｍが（ｄ）である場合の一般式
（Ｉ）の化合物類は、以下の式：

【化４０】 また、（ｄ）が逆に結合している場合、次の順序：

【化４１】 ［上式（ＶＩＩＩ）中、Ａｒは上述した式（ＩＩ）ない
し（ＶＩ）の基を表す］により、調製することができ
る。

【００３５】Ｍが（ｄ）である式（Ｉ）の化合物類を合
成する場合、Ａｒ基に存在する置換基Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ
₄は、カップリングする条件に適合するものとするため
に、好ましくは適切に保護される。

【００３６】この工程は、無水媒体、有機溶媒、例え
ば、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム）または第
３級の塩基（ピリジンまたはトリエチルアミン）を含有
する塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で、活性
形態のＴＨＴＭＤＢＦ−カルボン酸、例えば、酸塩化物
または混成無水物を、ヒドロキシメチル、メルカプトメ
チル、またはtert−ブトキシカルボニルアミノメチル官
能基を有する芳香族化合物で反応させることからなる。

【００３７】Ｍが（ｄ）であり、かつ、Ｙ＝Ｓ、Ｗ＝Ｎ
Ｒ₁₂の場合、チオアミド誘導体の合成は、ローソン（La
wesson）試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン（diphosph
etane）＝２，４−ジスルフィド］を使用することによ
って行われる。

【００３８】５） Ｍが（ｅ）である場合の一般式
（Ｉ）の化合物類は、以下の式：

【化４２】 ［上式（ＸＩＸ）中、Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ない
し（ＶＩ）の基を表す］また、（ｅ）が逆に結合してい
る場合、次の順序：

【化４３】 ［上式（ＸＸＩ）中、Ａｒは、上述した式（ＩＩ）ない
し（ＶＩ）の基を表す］に示すように、調製することが
できる。

【００３９】この調製方法の主な工程は、無水媒体、有
機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、α−ハロケトンを、アミ
ン、フェノールまたはチオール官能基を有する芳香族化
合物で、第３級の塩基（ピリジンまたはトリエチルアミ
ン）、または水素化アルカリ金属の存在下において反応
させることからなる。

【００４０】芳香環Ａｒに存在し得るＲ₁、Ｒ₂およびＲ
₄基は、カップリングする条件に適合するものとするた
めに、好ましくは保護される。

【００４１】式（Ｉｊ）および（Ｉｋ）の誘導体類は、
他の化合物類を調製するための出発化合物類となり得
る。

【００４２】また、本発明の主題は、上述した式（Ｉ）
の化合物類を用いた医薬品にある。

【００４３】これらの化合物類は、レチノイド治療によ
る、in vitroにおけるヒトのケラチノサイトの分化［皮
膚の薬理学（Skin Pharmacol.）の第3巻、70−85頁、
（1990）］、および／またはマウスの胚の奇形癌（Ｆ
９）細胞の分化［皮膚の薬理学の第3巻、256−267頁、
（1990）］のテストにおいて、１つまたは複数の生物学
的徴候に対して、部分的な、拮抗薬または作用薬活性を
示す。上述したこれらのテストは、分化および増殖の分
野における、化合物類の活性を示している。また、活性
は、予め移入されたＲＡＲまたはＲＸＲレセプターの組
換体を使用する細胞のトランス活性化テストにより測定
できる［ビー エー バーナード（B. A. Bernard）
ら、「生化学および生物物理学の研究通信（Biochemica
l and Biophysical Research Communications）」の第1
86巻、977−983頁（1992）；エム エフベーム（M. F.
Boehm）ら、「医薬の化学ジャーナル（Journal of Medi
cinalChemistry）」の第３７巻、408−414頁（199
4）］。

【００４４】本発明の化合物は、特に、次の分野の治
療： １） 分化および増殖を含む角質化障害、特に、尋常
性ざ瘡、面皰形成性または多形成性ざ瘡、しゅさ、結節
嚢ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡および二期ざ瘡（seco
ndary acnes）、例えば、太陽、薬物または職業からく
るざ瘡に関する皮膚病の治療、 ２） 他の種類の角質化障害、特に、魚鱗癬、魚鱗癬
形態の病気、ダリアー（Darier's）病、掌蹠角皮症、ロ
イコプラキア（Leucoplakia）およびロイコプラキフォ
ーム（Leucoplakiform）の病気、および皮膚または粘膜
（頬）の苔癬の治療、 ３） 炎症性および／または免疫アレルギーの要素を
有する角質化障害に関する他の皮膚病、特に、皮膚、粘
膜または爪の乾癬の全ての形態、および関節症乾癬（ar
thropathia psoriatica）、または皮膚アトピー（cutan
eous atopy）、例えば、湿疹または呼吸アトピー（resp
iratory atopy）、または歯肉肥大の治療；なお、化合
物類は、角質化障害でないある種の炎症性の病気にも使
用することができる、 ４） 良性または悪性、ウイルス由来か否かを問わ
ず、真皮または表皮の増殖、例えば、通常のいぼ、平ら
ないぼ、およびいぼ状の表皮異形成（epidermodysplasi
a verruciformis）、口または鮮紅色の乳頭腫症および
紫外線によって誘発される増殖、特に、基底細胞および
針状細胞（prickle cell）の上皮腫の治療、 ５） 他の皮膚障害、例えば、小胞皮膚病（vesicula
r dermatoses）およびコラーゲン疾患（collagen disea
ses）の治療、 ６） ある種の眼の障害、例えば、角膜の病気の治
療、 ７） 光に誘発されるか、または時間の経過によるも
のかを問わず皮膚の加齢に抗し、癒すこと、または化学
線による角化症および色素沈着を低減させること、また
は時間の経過またはアクチンの加齢に関する全ての病
状、 ８） 局所的または全身のコルチコステロイドに誘発
される表皮および／または真皮の萎縮症、または他の形
態の皮膚の萎縮症の徴候の防止または治療、 ９） 瘢痕形成障害の防止または治療、または線状マ
ークの予防または治療、 １０） 皮脂機能の障害、例えば、ざ瘡または単に脂漏
症に関する過剰脂漏症（hyperseborrhoea）に抗するこ
と、 １１） 癌または前癌の病気の防止または治療、 １２） 炎症性の病気、例えば、関節炎の治療、 １３） 皮膚または一般的なウイルス由来のある種の病
気の治療、 １４） 脱毛症の防止または治療、 １５） 免疫学的要素を有する皮膚病または一般的な病
気の治療、 １６） 心臓血管系の病気、例えば、動脈硬化の治療、 １７） 呼吸系の病気の治療、 に関連している。

【００４５】上述した治療分野において、本発明の化合
物類は、有利には、イオン−チャンネル遮断薬類、また
はα−ケト酸またはそれらの誘導体類またはα−ヒドロ
キシ酸、フリーラジカルスカベンジャーと共に、または
コルチコステロイド類、ビタミンＤ類またはそれらの誘
導体類、または他のレチノイド類と組み合わせて使用で
きる。

【００４６】ビタミンＤ類またその誘導体類としては、
例えば、ビタミンＤ₂またはＤ₃の誘導体類、特に、１，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を挙げることができ
る。

【００４７】フリーラジカルスカベンジャーとしては、
例えば、α−トコフェロール、スパーオキシドジスムタ
ーゼ、ユビキノールまたはある種の金属用のキレート化
剤を挙げることができる。

【００４８】α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸または
それらの誘導体類としては、乳酸、リンゴ酸、クエン
酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸
またはアスコルビン酸またはサリチル酸の誘導体類また
はそれらの塩類、アミド類またはエステル類を挙げるこ
とができる。

【００４９】イオン−チャンネル遮断薬としては、例え
ば、ミノキシジル（minoxidil）（２，４−ジアミノ−
６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシド）およびその
誘導体類を挙げることができる。

【００５０】また、本発明の主題は、上述した式（Ｉ）
の化合物の少なくとも１つ、それらの光学異性体または
幾何異性体の１つ、またはそれらの塩類の１つのいずれ
か含有する医薬組成物にある。

【００５１】よって、本発明の主題は、特に、上述した
病気の治療を意図した新規の医薬組成物において、製薬
的に許容可能なビヒクルに、式（Ｉ）の化合物の少なく
とも１つ、それらの光学異性体または幾何異性体の１
つ、またはそれらの塩類の１つのいずれかを含有する医
薬組成物にある。

【００５２】本発明の化合物類は、腸、非経口、局所ま
たは眼経路を介して投与できる。

【００５３】腸投与用の医薬品としては、放出のコント
ロールが可能な、ポリマーまたは脂質からなる小胞体ま
たはナノスフェア類、マイクロスフェア類、エマルショ
ン類、顆粒類、パウダー類、溶剤類、懸濁剤類、シロッ
プ剤類、糖衣錠剤、硬質ゼラチンカプセル類、錠剤類の
形態をとることができる。非経口投与用としては、組成
物は、灌流または注射用の溶剤または懸濁剤の形態をと
ることができる。

【００５４】本発明の化合物類は、一般的に、１日の投
薬量は、体重（ｋｇ）当たり約０．０１ｍｇから１００
ｍｇを１ないし３回である。

【００５５】局所投与用としては、本発明の化合物類を
ベースとする製薬組成物は皮膚および粘膜の治療を意図
するものであり、軟膏類、クリーム類、ミルク類、膏薬
類、パウダー類、含浸パッド（impregnated pad）類、
溶剤類、ゲル類、スプレー類、ローション類または懸濁
剤類の形態をとる。また、それらは、放出のコントロー
ルが可能な、ヒドロゲル類およびポリマーのパッチ類の
形態、またはポリマーまたは脂質からなる小胞体または
ナノスフェア類、マイクロスフェア類の形態をとること
ができる。局所投与用のこれらの組成物類は、臨床的な
徴候により、無水の形態または水性の形態をとることも
できる。

【００５６】眼投与用は、主に、眼の洗浄液である。

【００５７】局所または眼投与用のこれらの組成物類
は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ、それらの光学
異性体または幾何異性体の１つ、またはそれらの塩類の
１つのいずれかを含有し、その濃度は、好ましくは、組
成物の全重量に対して、０．００１と５重量％の間であ
る。

【００５８】また、本発明の式（Ｉ）の化合物類は、化
粧品の分野、特に、ボディおよび髪を衛生的にするこ
と、特に、ざ瘡が発育しやすい皮膚の治療、髪の再生お
よび抜け毛の防止、皮膚または髪が脂ぎった外観になる
ことを阻止、日光の有害な影響に対する保護、乾燥肌の
生理学的な治療、光に誘発されるまたは時間の経過によ
る皮膚の加齢を防止または抗するために、適用すること
ができる。

【００５９】化粧品の分野において、本発明の化合物類
は、有利には、イオン−チャンネル遮断薬類、またはα
−ヒドロキシまたはα−ケト酸またはそれらの誘導体
類、フリーラジカルスカベンジャーと共に、またはコル
チコステロイド類、ビタミンＤ類またはそれらの誘導体
類、または他のレチノイド類と組み合わせて使用でき
る。

【００６０】本発明の化合物類と組み合わせられる種々
の製品としては、上述したものが挙げられる。

【００６１】よって、本発明は、化粧品的に許容可能な
ビヒクルに、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ、それ
らの光学異性体または幾何異性体の１つ、またはそれら
の塩類の１つのいずれかを含有する化粧品用組成物に関
するもので、このものは、特に、クリーム類、ミルク
類、ローション類、ゲル類、ポリマーまたは脂質からな
る小胞体またはナノスフェア類、マイクロスフェア類、
石鹸、またはシャンプーの形態をとることもできる。

【００６２】化粧品用組成物中における、式（Ｉ）の化
合物類の濃度は、０．００１と３重量％の間である。

【００６３】本発明の医薬用または化粧品用の組成物類
は、さらに、不活性な、または薬力学的または化粧品的
に活性な添加剤、またはこれらの添加剤を組み合わせた
ものを含有してもよく、このようなものとしては：湿潤
剤；色素脱失剤（depigmenting agents）、例えば、ヒ
ドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸またはコウジ
酸；皮膚軟化剤；水和剤、例えば、グリセロール、ＰＥ
Ｇ ４００、チアモルホリノン（thiamorpholinone）お
よびその誘導体類、または尿素；抗漏脂または抗ざ瘡
剤、例えば、Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベ
ンジルシステアミン、それらの塩類およびそれらの誘導
体類、または、過酸化ベンゾイル；抗生物質類、例え
ば、エリスロマイシンおよびそのエステル類、ネオマイ
シン、クリンダマイシンおよびそのエステル類、テトラ
サイクリン類；抗菌（antifungal）剤類、例えば、ケト
コナゾール（ketoconazole）または４，５−ポリメチレ
ン−３−イソチアゾリノン類（isothiazolinones）；髪
の再生を促進する薬剤、例えば、ミノキシジル（２，４
−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン＝３−オキシ
ド）およびその誘導体類、ジアゾキシド（７−クロロ−
３−メチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン＝１，１
−ジオキシド）、およびフェニトイン（５，５−ジフェ
ニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）；非ステロイド
性抗炎症剤類；カロチノイド類、特に、β−カロチン；
抗乾癬剤類、例えば、アンスラリン（anthraline）およ
びその誘導体類、およびエイコサ−５，８，１１，１４
−テトライオン酸（tetraynoic acid）類およびエイコ
サ−５，８，１１−トリイオン酸（triynoic acid）
類、それらのエステル類およびアミド類を挙げることが
できる。

【００６４】また、本発明の組成物類は、フレーバー向
上剤、防腐剤、例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸エス
テル類、安定化剤類、水分調節剤類、ｐＨ調節剤類、浸
透圧調節剤、乳化剤類、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ用サン
スクリーン剤類、および酸化防止剤、例えば、α−トコ
フェロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチ
ル化ヒドロキシトルエンを含有してもよい。

【００６５】

【実施例】本発明の式（Ｉ）の活性な化合物類の調整方
法の実施例、並びに、それらを含有する組成物類の実施
例を例証するが、本発明を限定するものではない。

【００６６】Ａ．化合物類の実施例 実施例１ないし７のものは、合成の中間生成物に相当す
る。実施例８ないし２８のものは、一式式（Ｉ）の化合
物類に相当する。以下に合成法が示された全ての製品に
ついて、陽子ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）と質量分析測定に
より特性を測定した。

【００６７】実施例１： １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ
メチル−１，４−メタノジベンゾフラン （ＴＨＴＭＤＢＦ） １２０ｍｌのエチルエーテルに、５
０ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）のブロモアニソールが溶解
したものを、２００ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中に１．６Ｍ）で処理し、ついで、媒体を室温で一晩
中攪拌した。ついで、１００ｍｌのエチルエーテルに４
１．５７ｇ（２７３ｍｍｏｌ）の（＋）−フェンコン
［フルカ（Fluka）社製］を滴下し、混合物を室温で６
時間攪拌した。反応媒体を２００ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液に注いだ。

【００６８】６００ｍｌのエチルエーテルで抽出後、水
ですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および蒸
発させた。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにか
けたところ、６１．２６ｇ（８８％）の２−Ｏ−アニシ
ル−２−エンド−フェンキルアルコールが得られた。こ
のものの融点は６２−６４℃で、α_D＝＋７８°（ｃ＝
１，エタノール）であった。

【００６９】５７．５ｇ（０．２７６ｍｏｌ）の五塩化
リンを、５５．２４ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−Ｏ−
アニシル−２−エンド−フェンキルアルコールと８００
ｍｌのクロロホルムに４ｇの炭酸カルシウムが入った溶
液に、−１０℃で添加した。

【００７０】反応混合物を室温で２時間攪拌し、つい
で、炭酸カリウム（３０ｇ）を添加し、混合物を濾過し
た。固体状の残渣をクロロホルムですすぎ、ついで、ヘ
キサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（９：１）混合物でシリカによるク
ロマトグラフィーにかけたところ、３１．５ｇ（６５
％）の所望の誘導体が得られた。このものの融点は６８
℃で、α_D＝３９．５°（ｃ＝１，エタノール）であっ
た。

【００７１】同様の合成を、（−）−フェンコンを出発
物質として行ったところ、ＴＨＴＭＤＢＦの右旋性の異
性体が得られた。このものの融点は６８℃で、α_D＝＋
３６．３°（ｃ＝１，エタノール）であった。

【００７２】実施例２： ８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１ ，４−メタノジベンゾフラン 実施例１で得られた（−）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジ
ベンゾフラン１１．４２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、１１０
ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、５０ｍｌのジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）に８．９ｇのＮ−ブロモスク
シンイミド（ＮＢＳ）を含有した溶液で滴下処理した。
反応媒体を室温で２．５時間攪拌し、ついで、氷冷水に
注ぎ、５００ｍｌのエチルエーテルで抽出した。水です
すいだ後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および蒸発
させ、ヘキサンでシリカによるクロマトグラフィーにか
けたところ、所望の誘導体が１３．８ｇ（９０％）単離
された。このものの融点は１１９．８℃で、α_D＝＋
４．６°（ｃ＝１，クロロホルム）であった。

【００７３】実施例３： １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ
メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル＝メ
チル＝ケトン ２００ｍｌのジクロロメタンに、７．８ｍｌ（０．１１
ｍｍｏｌ）の塩化アセチルと２２．８ｇ（０．１ｍｍｏ
ｌ）の（−）−ＴＨＴＭＤＢＦが入った溶液を、１５０
ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に１４．６７ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）
の塩化アルミニウムが入った溶液に滴下した。反応媒体
を４時間攪拌し、ついで、氷冷水に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で
抽出した。有機相に通常の処理を施した後、ヘキサン／
エチルエーテル（８５：１５）混合物でシリカによるク
ロマトグラフィーにかけたところ、所望の誘導体が１
７．２６ｇ（６４％）単離された。このものの融点は１
４０−１４２℃で、α_D＝−４．３°（ｃ＝１，エタノ
ール）であった。

【００７４】実施例４： １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ
メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−カルバル
デヒド 実施例２で得られた８−ブロモ−ＴＨＴＭＤＢＦ１３．
７６ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を、ヨード結晶が入った５
ｍｌのテトラヒドロフランと、１．３１ｇのマグネシウ
ムを含有する窒素下にて、三口フラスコに滴下し、混合
物を２．５時間還流した。マグネシムを濾過した後、反
応媒体を氷冷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨを１に調整し、エ
ーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過および蒸発させたところ、所望の誘
導体が８．４７ｇ（７４％）得られた。このものの融点
は１４４．７℃で、α_D＝−７°（ｃ＝１，クロロホル
ム）であった。

【００７５】実施例５： １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ
メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−カルボン
酸 ６２２ｍｇのマグネシウムとヨード結晶を、窒素下にて
２５０ｍｌ容量の三口フラスコに入れ、加熱しながら、
７０ｍｌのテトラヒドロフラン中に実施例２で得られた
８−ブロモ−ＴＨＴＭＤＢＦが６．５５ｇ（２１ｍｍｏ
ｌ）入った溶液を滴下し、混合物を２時間還流した。

【００７６】ついで、反応媒体を−７０℃まで冷却し、
二酸化炭素で飽和させ、一晩かけて室温にまで戻した。

【００７７】処理後、反応媒体を氷冷水に注ぎ、濃塩酸
でｐＨを１に調整し、エーテルで抽出した。有機相の処
理後、残渣をヘキサン中で再結晶させたところ、所望の
誘導体が４．３０ｇ（７５％）得られた。このものの融
点は、２９０−２９２℃で、α_D＝−２４．４°（ｃ＝
１，ジメチルホルムアミド）であった。

【００７８】実施例６： ８−エチニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン ７０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに、６．９０ｍｌの
ジイソプロピルアミンが入った溶液に、アルゴン下にて
−７８℃で、３０．５ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中に１．６Ｍ）を滴下した。この溶液を１時間、−
７８℃で攪拌し、ついで、実施例３で得られたメチルケ
トンが１２ｇ（４４ｍｍｏｌ）溶解した１２０ｍｌのテ
トラヒドロフランを滴下し、混合物を１時間、−７８℃
で攪拌した。ついで、反応媒体を７．１ｍｌのジエチル
クロロホスファートで処理し、その後、室温にまで戻し
て、４時間攪拌した。

【００７９】ついで、この反応媒体を−７８℃でジイソ
プロピルアミド（９７．６ｍｍｏｌ）溶液に移し、室温
で１５時間攪拌した。反応媒体を氷冷水に注ぎ、３Ｎの
塩酸で酸性化した。エチルエーテルで抽出後、有機相に
通常の処理を施した後、残渣をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ
₂（９５：１５）混合物でシリカによるクロマトグラフ
ィーにかけたところ、所望の誘導体が４．９ｇ（４４
％）得られた。このものの融点は１５５℃で、α_D＝−
４．２°（ｃ＝１，クロロホルム）であった。

【００８０】実施例７： １，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリ
メチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル＝ブ
ロモメチル＝ケトン １００ｍｌのエーテルと１００ｍｌのジオクタンに実施
例３で得られたケトンが１８ｇ（６６ｍｍｏｌ）入った
ものを、３５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に３．４ｍｌの臭素が入
った溶液を滴下することにより処理した。反応媒体を室
温で２時間攪拌し、ついで、氷冷水に注ぎ、８００ｍｌ
のエチルエーテルで抽出した。乾燥および蒸発後、残渣
をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０：５０）混合物でシリカ
によるクロマトグラフィーにかけたところ、オジンジ色
に着色した油状の所望の誘導体が１９．７５ｇ（８０
％）得られた。

【００８１】実施例８： メチル＝４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペ
ニル］ベンゾアート １５ｍｌのメタノールに、２．４２ｇ（１４．７ｍｍｏ
ｌ）のパラーメトキシカルボニルカルバルデヒドと、実
施例３に記載されたように調整された、４ｇ（１４．８
ｍｍｏｌ）の（＋）−ＴＨＴＭＤＢＦ−８−イル＝メチ
ル＝ケトンが入った溶液を、３０ｍｇのクラウンエーテ
ル（１８−クラウン−６）と、５００ｍｇの水酸化ナト
リウムで処理した。反応媒体を室温で２時間攪拌し、つ
いで、酸味化氷冷水に注いだ。２００ｍｌのエチルエー
テルで抽出した後、通常の処理を施し、ヘキサン／エー
テル（８０：２０）混合物でシリカによるクロマトグラ
フィーにかけたところ、所望の誘導体が２．２８ｇ（３
７％）単離された。このものの融点は１２４−１２６℃
で、α_D＝＋１４．２°（ｃ＝０．５４，エタノール）
であった。

【００８２】実施例９： ４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］安
息香酸 ２０ｍｌのメタノールに、実施例８で得られたメチルエ
ステルが２．２ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）入ったものを、
１ｇの水酸化ナトリウムで処理した。反応媒体を室温で
２４時間攪拌した。

【００８３】反応媒体を氷冷水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ１
に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた後、ＣＨ
₂Ｃｌ₂／メタノール（９５：５）の溶離液でシリカによ
るクロマトグラフィーにかけたところ、所望の誘導体が
１．１５ｇ（５４％）得られた。このものの融点は２２
７℃で、α_D＝２０．３°（ｃ＝１，エタノール）であ
った。

【００８４】実施例１０： メチル＝４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−３−オキソプロピニル］ベンゾア
ート ２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に、実施例５で得られた１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−
１，４−メタノジベンゾフラン−８−カルボン酸の塩化
物が１．４８ｇ（４．８５ｍｍｏｌ）入ったものを、
２．２６ｇ（１７ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムと、
１．１２ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）のメチル−４−（トリ
メチルシリルエチニル）ベンゾアートが入った溶液で、
０℃で滴下処理した。反応媒体を一晩中攪拌しながら、
室温まで戻した。ついで、反応混合物を、酸味化氷冷水
に注いだ後、３５０ｍｌのエチルエーテルで抽出した。

【００８５】通常の処理を施した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキ
サン（８０：２０）の溶離液でシリカによるクロマトグ
ラフィーにかけたところ、所望の誘導体が６６７ｍｇ
（３３％）単離された。

【００８６】実施例１１： ４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−３−オキソプロピニル］安息香酸 １０ｍｌのテトラヒドロフランに、実施例１０で得られ
たメチルエーテルが０．６６ｇ溶解したものを、２００
ｍｇの水酸化リチウム１水和物で処理した。

【００８７】反応混合物を加熱し、６時間還流した。実
施例５と同様の処理を施した後、シクロヘキサン中で再
結晶させたところ、所望の誘導体が２００ｍｇ単離され
た。このものの融点は１６５−１７０℃であった。

【００８８】実施例１２： ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸

【００８９】実施例１２ａ： ベンジル＝４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾア
ート ４．５７ｇのベンジル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート
を、５０ｍｌのジメチルホルムアミドに６０５ｍｇの水
素化ナトリウム（油中に８０％）が懸濁したものが入っ
た丸底フラスコに滴下し、混合物を室温で２時間攪拌し
た。ついで、７０ｍｌのジメチルホルムアミドに、実施
例６で得られたブロモメチル＝ケトンが７ｇ（２０ｍ
ｌ）入ったものを、上述したように形成した反応媒体に
滴下し、混合物を室温で４時間攪拌した。実施例２と同
様に処理した後、勾配（３０：７０から２０：８０ま
で）のついた溶離液（ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）でシリカ
によるクロマトグラフィーにかけたところ、所望の誘導
体が８．９０ｇ（９０％）単離された。

【００９０】実施例１２ｂ： ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸 ７０ｍｌのジオキサンに、実施例１２ａで得られたベン
ジルエステルが４．４１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）入ったも
のを、水素圧７バール、８時間、６０℃で、木炭上に設
けた１３２ｍｇのパラジウム（１０％）の存在下にて水
素化した。セライトを通過させて反応媒体を濾過、およ
び蒸発させた後、残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／エチルエーテル
（９５：５）の溶離液でシリカによるクロマトグラフィ
ーにかけた。製品をヘキサン中でペーストにしたとこ
ろ、所望の誘導体が２．６３ｇ（７３％）単離された。
このものの融点は１８７．５℃であった。

【００９１】実施例１３： ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］安息香酸 ９０ｍｌのジオキサンに、実施例１２ａで得られたベン
ジルエステルが４．４１ｇ（８．９ｍｍｏｌ）入ったも
のを、水素圧７バール、３時間、室温で、木炭上に設け
た６６０ｍｇのパラジウム（１０％）にて水素化した。
セライトを通過させて反応媒体を濾過、蒸発させた後、
ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール（９：１）の溶離液でシリカに
よるクロマトグラフィーにかけたところ、所望の誘導体
が１．６０ｇ（６３％）単離された。このものの融点は
１２３．２℃であった。

【００９２】実施例１４： ベンジル＝４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベン
ゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］−２−ヒ
ドロキシベンゾアート ４．９ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のベンジル＝２，４−ジ
ヒドロキシベンゾアートを、５０ｍｌのジメチルホルム
アミドに油中に８０％濃度で水素化ナトリウム０．６ｇ
が懸濁したものが入った丸底フラスコに添加し、混合物
を室温で２時間攪拌した。ついで、実施例７で得られた
ブロモメチル＝ケトンを７ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）滴下
し、反応媒体を室温で３時間攪拌した。実施例２と同様
に処理した後、ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（２：８）の溶離
液でシリカによるクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
中で再結晶させたところ、所望の誘導体が７．４２ｇ
（６３％）単離された。このものの融点は９８．４℃で
あった。

【００９３】実施例１５： ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−２−オキソエトキシ］−２−ヒドロキシ
安息香酸 ０．１ｍｌの酢酸を含有した５０ｍｌのジオキサンに、
実施例１４で得られたベンジルエステルが３．７ｇ
（７．２ｍｍｏｌ）溶解したものを、圧力７バール、３
時間、６０℃で、木炭上に設けた１１０ｍｇのパラジウ
ム（１０％）の存在下にて水素化した。実施例１４と同
様に処理したところ、所望の誘導体が２．１９ｇ（７２
％）単離された。このものの融点は１８６−１８８℃で
あった。

【００９４】実施例１６： ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］−２−ヒドロ
キシ安息香酸 ５０ｍｌのジオキサンに、実施例１４で得られたベンジ
ルエステルが３．６７ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）溶解した
ものを、水素圧７バール、４時間、室温で、木炭上に設
けた５５０ｍｇのパラジウム（１０％）の存在下にて水
素化した。

【００９５】実施例１４と同様に処理した後、ジイソプ
ロピルエーテル／ヘキサンの混合物中で再結晶させたと
ころ、所望の誘導体が１．８１ｇ（６０％）単離され
た。このものの融点は１６８−１７０℃であった。

【００９６】実施例１７： ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
−８−イル）エトキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸 ３０ｍｌのジオキサンに、実施例１４で得られたベンジ
ルエステルが２．０５ｇ（４ｍｍｏｌ）溶解したもの
を、圧力７バール、６時間、７０℃で水素化した。実施
例１４と同様に処理した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂でシリカによる
クロマトグラフィーにかけたところ、所望の誘導体が
０．８３ｇ（５１％）単離された。このものの融点は２
１２−２１４℃であった。

【００９７】実施例１８： エチル＝４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボニル］シンナマートの中間生成物

【００９８】実施例１８ａ： メチル＝４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボニル］ベンゾアート ５．９２ｇ（４４ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを、１
３０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に、５．７２ｇ（２８．８ｍｍｏ
ｌ）のモノテレフタル酸メチルの酸塩化物と、６．７６
ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の（＋）−ＴＨＴＭＤＢＦから
なる溶液に滴下し、ついで、混合物を攪拌しながら、一
晩かけて室温に戻した。

【００９９】実施例１３ａと同様に処理した後、ＣＨ₂
Ｃｌ₂／ヘキサン（６０：４０）の混合溶離液でシリカ
によるクロマトグラフィーにかけたところ、所望の誘導
体が４．４７ｇ（４０％）単離された。このものの融点
は１５０℃であった。

【０１００】実施例１８ｂ： ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９
ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−
イル）カルボニル］安息香酸 ３０ｍｌのメタノールに、実施例１８ａで得られたエス
テルが２．５２ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）溶解したもの
を、２．５ｇの水酸化ナトリウムで処理し、加熱して、
３時間還流した。実施例５と同様の処理を施した後、ヘ
キサン中で再結晶させたところ、所望の誘導体が２．３
５ｇ（９７％）単離された。このものの融点は２６２−
２６４℃で、α_D＝２２．１°（ｃ＝１，ジメチルホル
ムアミド）であった。

【０１０１】実施例１８ｃ： ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９
ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−
イル）ヒドロキシメチル］フェニルカルビノール 実施例１８ｂで得られた酸３．７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）
の溶液を、１０ｍｌのテトラヒドロフランに水素化アル
ミニウムリチウムが１．１４ｇ入った懸濁液に滴下し、
混合物を室温で３時間攪拌した。反応媒体を、０℃で、
飽和塩化アンモニウムを滴下することによって中和し
た。沈殿物を濾過し、へキサンで洗浄して乾燥させたと
ころ、所望の誘導体が、３．１３ｇ（８６％）得られ
た。このものの融点は１１３−１１５℃であった。

【０１０２】実施例１８ｄ： ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９
ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−
イル）カルボニル］フェニルカルバルデヒド ６０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に、実施例１８ｃで得られたジオ
ールが３．１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）溶解したものを、
５．５ｇのクロロクロム酸ピリジニウムで処理した。反
応媒体を室温で３時間攪拌した。ついで、反応媒体をセ
ライトを通過させて濾過した。有機相を飽和塩化アンモ
ニウム溶液で洗浄し、水ですすぎ、乾燥および蒸発させ
た後、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン（９：１）の混合溶離液で
シリカによるクロマトグラフィーにかけたところ、所望
の誘導体が２ｇ（６６％）得られた。このものの融点は
１３８−１４２℃であった。

【０１０３】実施例１９： エチル＝４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
ン−８−イル）カルボニル］シンナマート １００ｍｌのテトラヒドロフランに、１．６５ｍｌ
（８．３ｍｍｏｌ）のジエチルホスホノ酢酸エチルが溶
解したものを、５００ｍｇの水素化ナトリウム（油中に
８０％）で処理し、室温で２時間攪拌した。

【０１０４】ついで、この反応媒体に、３０ｍｌのテト
ラヒドロフランに、実施例１８ｄで得られたアルデヒド
が２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）溶解し、クラウンエーテル
（１５−クラウン−５）が１００ｍｇ入った溶液を添加
した。反応媒体を、室温で２．５時間攪拌した。反応媒
体を１Ｎの塩酸で中和した。有機相を洗浄し、乾燥およ
び蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂でシリカによるクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中で再結晶させたとこ
ろ、所望の生成物が２．１８ｇ（７５％）単離された。
このものの融点は１１５−１１６℃であった。

【０１０５】実施例２０： ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９
ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−
イル）カルボニル］ケイ皮酸 実施例１９で得られたエチルエステル１．５ｇ（３．５
ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載した条件下にてケン化さ
せ、エタノール／Ｈ₂Ｏ（４：１）の混合物中で再結晶
させたところ、所望の酸が１．２ｇ（８５％）得られ
た。このものの融点は２４２−２４３℃で、α_D＝＋１
１．２°（ｃ＝１，クロロホルム）であった。

【０１０６】実施例２１： エチル＝２−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペ
ニル］−４−チオフェンカルボキシラート 実施例３で得られたメチルケトン２．７０ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を、実施例８に記載した条件下にて、４−（エト
キシカルボニル）チオフェンカルバルデヒドが１．７ｇ
存在する中で、カルコンに転化させ、酢酸エチル中で再
結晶させたところ、所望の誘導体が２．２ｇ（５２％）
得られた。このものの融点は１４９−１５１℃であっ
た。

【０１０７】実施例２２： ２−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］−
４−チオフェンカルボン酸 実施例２１で得られたエチルエステル２．１ｇ（４．９
７ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載した条件下にてケン化
させ、同様に処理した後、酢酸エチル中で再結晶させた
ところ、所望の誘導体が１．５ｇ（７５％）得られた。
このものの融点は２２６−２２８℃であった。

【０１０８】実施例２３： ４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］安
息香酸 ２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）で始めた他は、実施例９と同様
に合成を行ったところ、所望の左旋性の誘導体が１ｇ
（４９％）得られた。このものの融点は２２７℃で、α
_D＝−１９．１°（ｃ＝１，エタノール）であった。

【０１０９】実施例２４：上記にて例証した、いくつか
の化合物類の生物学的活性を以下に示す。

【表１】 （ａ） ＲＡＲｓに対する親和力は、次の刊行物：ヒト
の核レチノイド酸レセプターに対する選択的な合成リガ
ンド類［ビー マーチン（B. Martin）ら、皮膚の薬理
学．1992；5：57−65］に記載されている条件下にて決
定した。 （ｂ） 拮抗活性は、対照作用薬［Ｎ−（４−カルボキ
シベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアミン（Ｆ９
ＡＣ₅₀＝４ｎＭ）］と異なる濃度の試験レチノイドを
共に培養することにより決定した。これらの実験は、以
下の刊行物：細胞質基質（cytosolic）結合タンパク質
を除く、核レセプターに対する親和力と相互関係にある
レチノイド類の生物学的活性［ダーモン，エム．（Darm
on, M.）、エム ロッシャー（M. Rocher）、エム テ
ィー カビー（M. T. Cavey）、ビー マーチン（B. Ma
rtin）、ティー ラビロウルド（T. Rabilloud）、シー
ディレスキルース（C. Delescluse）、およびビー
ショート（B. Shroot）、皮膚の薬理学．1：161−175
（1988）］のＦ９細胞の分化に関する活性を決定する条
件下にて行った。

【０１１０】Ｂ．調製物の実施例 １） 経口経路実施例２５： 次の化合物を、０．８ｇの重さの錠剤の形
態に調製した： 実施例９の化合物 0.005g 予めゲル化させたデンプン 0.265g 微小結晶化したセルロース 0.300g 乳糖 0.200g ステアリン酸マグネシウム 0.030g

【０１１１】ざ瘡の治療のため、治療される病状の程度
により、３ないし６カ月間、毎日１ないし３つの錠剤
を、成人個人に投与する。

【０１１２】実施例２６：５ｍｌのアンプルにパッケー
ジされた、経口的に投与される懸濁剤を調整した： 実施例１５の化合物 0.050g グリセロール 0.500g ソルビトール（７０％） 0.500g サッカリンナトリウム 0.010g メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート 0.040g フレーバー剤 適量 純水 全体を5mlとする量

【０１１３】ざ瘡の治療のため、治療される病状の程度
により、３カ月間、毎日１アンプルを成人個人に投与す
る。

【０１１４】実施例２７：硬質ゼラチンカプセルにパッ
ケージされる、次の調整物を調整した： 実施例１６の化合物 0.025g トウモロコシデンプン 0.060g 乳糖
全体を0.300gとする量 使用したカプセルは、ゼラチン、酸化チタンおよび防腐
剤からなる。

【０１１５】乾癬の治療のため、３０日間、毎日１カプ
セルを成人個人に投与する。

【０１１６】２） 局所経路実施例２８： 次の非イオン性油中水型のクリームを調整
した： 実施例８の化合物 0.100g ビーディーエフ（BDF）社から「無水エウ 39.900g セリン（Anhydrous Eucerin）」の名称で 販売されている、乳化したラノリンアルコ ール類、精製された油類、ロウ類の混合物 メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート 0.075g プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート 0.075g 滅菌した脱イオン水 全体を100.000gとする量

【０１１７】このクリームを、乾癬の皮膚に、毎日１ま
たは２回、３０日間適用した。

【０１１８】実施例２９：次の調整物からなるゲルを調
整した： 実施例９の化合物 0.050g エリスロマイシン基剤 4.000g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.050g ヘルクレス（Hercules）社から「クラセル 2.000g エイチエフ（KLUCEL HF）」の名称で販売 されているヒドロキシプロピルセルロース エタノール（９５°濃度） 全体を100.000gとする量

【０１１９】治療される病状の程度により、このゲル
を、皮膚病となった皮膚、すなわち、ざ瘡のある皮膚
に、毎日１ないし３回、６から１２週間適用する。

【０１２０】実施例３０：次の成分を混合することによ
り、抗脂漏症用のローションを調整した： 実施例１０の化合物 0.030g プロピレングリコール 5.000g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.100g エタノール（９５°濃度） 全体を100.000gとする量

【０１２１】このローションを、脂漏症の頭皮に毎日２
回適用すると、２ないし６週間内に、顕著な改善が見ら
れる。

【０１２２】実施例３１：次の成分を混合することによ
り、日光の影響を妨げる化粧品用組成物を調整した： 実施例１２の化合物 1.000g ベンジリデンショウノウ 4.000g 脂肪酸トリグリセリド類 31.000g モノステアリン酸グリセリル 6.000g ステアリン酸 2.000g セチルアルコール 1.200g ラノリン 4.000g 防腐剤 0.300g プロピレングリコール 2.000g トリエタノールアミン 0.500g 香水 0.400g 脱イオン水 全体を100.000gとする量

【０１２３】この組成物を毎日適用すると、光に誘発さ
れる加齢に抗することが可能になる。

【０１２４】実施例３２：次の非イオン性水中油型のク
リームを調整した： 実施例１３の化合物 0.500g ビタミンＤ₃ 0.020g セチルアルコール 4.000g モノステアリン酸グリセリル 2.500g ＰＥＧ ５０ ステアラート 2.500g シアバター 9.200g プロピレングリコール 2.000g メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート 0.075g プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート 0.075g 滅菌した脱イオン水 全体を100.000gとする量

【０１２５】このクリームを、乾癬の皮膚に、毎日１な
いし２回、３０日間適用する。

【０１２６】実施例３３：次の成分を混合することによ
り、局所用のゲルを調整した： 実施例１５の化合物 0.500g エタノール 43.000g α−トコフェロール 0.050g グッドリッチ（Goodrich）社から「カルボ 0.500g ポール（Carbopol）９４１」の名称で販売 されているカルボキシビニルポリマー ２０重量％のトリエタノールアミン水溶液 3.800g 水 9.300g プロピレングリコール 全体を100.000gとする量

【０１２７】治療される病状の程度により、このゲル
を、ざ瘡の治療用に、毎日１ないし３回、６から１２週
間適用する。

【０１２８】実施例３４：次の成分を混合することによ
り、抜け毛を防止し、髪の再生を刺激するローションを
調整した： 実施例１６の化合物 0.05g 「ミノキシジル」の名称で販売されている 1.00g 化合物 プロピレングリコール 20.00g エタノール 34.92g ポリエチレングリコール（分子量＝４００） 40.00g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.02g 水 全体を100.00gとする量

【０１２９】このローションを、かなりの抜け毛のある
頭皮に、毎日２回、３ヶ月間適用する。

【０１３０】実施例３５：次の成分を混合することによ
り、抗−ざ瘡クリームを調整した： 実施例１７の化合物 0.050g レチノイン酸 0.010g ガッテホセ（GATTEFOSSE）社から「ゲロッ 15.000g ト（Gelot）６４」の名称で販売されてい るポリエチレングリコール（75mol）とグ リセリンのステアリン酸塩の混合物 ガッテホセ社から「ラブラフィル（Labraf 8.000g il） Ｍ２１３０ ＣＳ」の名称で販売され ている6molのエチレンオキシドを含有する ポリオキシエチレン化核油 ペルヒドロスクワレン 10.000g 防腐剤 適量 ポリエチレングリコール（分子量＝４００） 8.000g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 0.050g 純水 全体を100.000gとする量

【０１３１】このクリームを、皮膚病となった皮膚、す
なわち、ざ瘡のある皮膚に、毎日１ないし３回、６から
１２週間適用する。

【０１３２】実施例３６：次の調整物を作製することに
よって、水中油型のクリームを調整した： 実施例１９の化合物 0.020g ベタメタゾン＝１７−バレラート 0.050g Ｓ−カルボキシメチルシステイン 3.000g アトラス（ATLAS）社から「マイリジ（Myr 4.000g j）５２」の名称で販売されているポリオ キシエチレンステアラート（40molのエチ レンオキシド） アトラス社から「トウィーン（Tween）２０ 1.800g 」の名称で販売されている、20molのエチレ ンオキシドを含有するポリオキシエチレン ソルビタン＝モノラウラート ガッテホセ社から「ゲレオール（Geleol）」 4.200g の名称で販売されているモノステアリン酸 グリセリルとジステアリン酸グリセリルの 混合物 プロピレングリコール 10.000g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.010g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.020g セチル／ステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 適量 ダイナミット ノベル（DYNAMIT NOBEL）社 4.000g から「ミグリオール（Miglyol）８１２」 の名称で販売されている、カプリル／カプ リン酸トリグリセリドの混合物 トリエタノールアミン（９９重量％） 2.500g 水 全体を100.000gとする量

【０１３３】このクリームを、皮膚病となった皮膚に、
毎日２回、３０日間適用する。

【０１３４】実施例３７：次の水中油型のクリームを調
整した： 乳酸 5.000g 実施例２０の化合物 0.020g アトラス社から「マイリジ５２」の名称で 4.000g 販売されているポリオキシエチレンステア ラート（40molのエチレンオキシド） アトラス社から「トウィーン２０」の名称 1.800g で販売されている、20molのエチレンオキ シドを含有するポリオキシエチレンソルビ タン＝モノラウラート ガッテホセ社から「ゲレオール」の名称で 4.200g 販売されているモノステアリン酸グリセリ ルとジステアリン酸グリセリルの混合物 プロピレングリコール 10.000g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.010g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.020g セチル／ステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 適量 ペルヒドロスクワレン 18.000g ダイナミット ノベル社から「ミグリオー 4.000g ル８１２」の名称で販売されている、カプ リル／カプリン酸トリグリセリドの混合物 水 全体を100.000gとする量

【０１３５】このクリームを毎日１回適用すると、光に
よって誘発される、または時間の経過による加齢に抗す
ることを補助する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＤＡ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/38 ＡＣＤ 31/38 ＡＣＤ 31/44 ＡＢＸ 31/44 ＡＢＸ Ｃ０７Ｄ 409/06 ３０７ Ｃ０７Ｄ 409/06 ３０７

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ［上式（Ｉ）中、 ＊Ａｒが、次の式（ＩＩ）−（ＶＩ）： 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 の基の１つを表し、 ＊Ｍが、次の式： 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 （付与された式は左から右へ、またはその逆に読むこと
   ができる）の基からなるグループから選択される二価の
   基を表し、 上述した全てにおいて、次の条件： −Ｍが式（ａ）の基を表す場合、Ａｒは式（ＶＩ）の基
   ではなく、 −Ｒ₁が： （ｉ） 水素原子、 （ｉｉ） −ＣＨ₃基、 （ｉｉｉ） −（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ｒ₈基、 （ｉｖ） −ＯＲ₈基、 （ｖ） 【化１２】 で表される基、 （ｖｉ） −Ｓ（Ｏ）_tＲ₉基、 （ｍ、ｔ、Ｒ₈およびＲ₉は、以下の意味を有する）を表
   し、 −Ｒ₂が、水素原子または−ＯＲ₈基（Ｒ₈は以下の意味
   を有する）を表し、 −Ｒ₃が、水素原子または低級アルキル基を表し、 −Ｒ₄は、Ｒ₁とＲ₄の２つの基の少なくとも１つが水素
   原子であるという条件の場合、Ｒ₁と同様の意味を有
   し、 −Ｒ₅およびＲ₆は、互いに独立して、水素原子、低級ア
   ルキル基または−（Ｘ）_n−（ＣＨ₂）_p−Ｒ₇基を表す
   か、 または、Ｒ₅およびＲ₆は、共に、ハロゲン原子または低
   級アルキル基で任意に置換されたシクロアルキル基、エ
   ポキシまたはシクロプロピル基、（Ｒ₁₁−Ｏ−Ｎ＝）
   基、チオキソ（＝Ｓ）またはオキシム基、オキソ（＝
   Ｏ）基、またはｑが２または３であるジオキソラン（−
   Ｏ−（ＣＨ₂）_qＯ−）基、 （Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ₇およびＲ₁₁は以下の意味を有する）
   の形態をとることができ、 −Ｒ₇が、水素原子または−（ＣＯ）_r−Ｒ₁₀基（ｒおよ
   びＲ₁₀は以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₈が、水素原子、低級アルキル基または低級アシル
   基を表し、 −Ｒ₉が： （ｉ） 水素原子、 （ｉｉ） −Ｎ（Ｒ’Ｒ”）基、 （ｉｉｉ） −ＯＲ₁₁基 （Ｒ’、Ｒ”およびＲ₁₁は以下の意味を有する）を表
   し、 −Ｒ₁₀が：水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル
   キニル基、アリール基、 −ＯＲ₁₁基（Ｒ₁₁は以下の意味を有する）、−Ｎ（Ｒ’
   Ｒ”）基（Ｒ’、Ｒ”は以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₁₁が、水素原子、１から２０の炭素原子を有するア
   ルキル基、ポリヒドロキシアルキル基またはモノヒドロ
   キシアルキル基、任意に置換されるアリール基または任
   意に置換されるアラルキル基、糖残基、またはアミノ酸
   またはペプチド残基を表し、 −Ｒ’およびＲ”は、同一でも異なっていてもよく、水
   素原子、低級アルキル基、ポリヒドロキシアルキル基ま
   たはモノヒドロキシアルキル基、任意に置換されるアリ
   ール基または任意に置換されるアラルキル基、またはア
   ミノ酸またはペプチドまたは糖類の残基を表し、または
   Ｒ’およびＲ”は、共に、複素環の形態をとり、 −Ｗが、酸素または硫黄原子、または−ＮＲ₁₂基（Ｒ₁₂
   は以下の意味を有する）を表し、 −Ｒ₁₂が、水素原子または−ＣＨ₃基を表し、 −ＸおよびＹは、互いに独立して、酸素原子または硫黄
   原子を表し、 −ｍおよびｐは、Ｒ₇が−（ＣＯ）_r−Ｒ₁₀基を表しかつ
   Ｒ₁₀が−ＯＲ₁₁基を表す場合は、ｐが０ではないという
   条件のときに、互いに独立して、０から１０まで変わる
   整数であり、 −ｎおよびｒは、互いに独立して、０または１とでき、 −ｔが、０、１または２である、にある］で表されるも
   の、 または前記式（Ｉ）の化合物の光学異性体もしくは幾何
   異性体、または、Ｒ₁、Ｒ₄またはＲ₇が酸の官能基を表
   す場合におけるそれらの塩類である、ことを特徴とする
   化合物。
2. 【請求項２】 塩基または酸の添加による塩の形態をと
   ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 低級アルキル基が、メチル、エチル、イ
   ソプロピル、ブチル、tert−ブチルおよびヘキシル基か
   らなるグループから選択されることを特徴とする請求項
   １または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 低級アシル基が、アセチル、プロピオニ
   ルおよびピバロイル基からなるグループから選択される
   ことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 モノヒドロキシアルキル基が、２−ヒド
   ロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒド
   ロキシプロピル基からなるグループから選択されること
   を特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
   化合物。
6. 【請求項６】 ポリヒドロキシアルキル基が、２，３−
   ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブ
   チル、および２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチ
   ル基、およびペンタエリトリトール残基からなるグルー
   プから選択されることを特徴とする請求項１ないし５の
   いずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】 アリール基が、任意に１つまたは複数の
   ハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ官能基、また
   はメトキシ基で置換されたフェニル基であることを特徴
   とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合
   物。
8. 【請求項８】 アラルキル基が、任意に１つまたは複数
   のハロゲン原子、ヒドロキシルまたはニトロ官能基、ま
   たはメトキシ基で置換されたフェニチル基またはベンジ
   ル基であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれ
   か１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 糖残基が、グルコース、ガラクトース、
   マンノースまたはグルクロン酸から誘導された残基であ
   ることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】 複素環が、モノ−またはポリヒドロキ
    シアルキル基、またはＣ₁−Ｃ₆のアルキル基で４位が任
    意に置換されたピペラジノ基、ピロリジノ基、モルホリ
    ノ基またはピペリジノ基であることを特徴とする請求項
    １ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 次の式（Ｉａ）： 【化１３】 であることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか
    １項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 メチル＝４−［（Ｅ）−３−（１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチ
    ル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−イル）−３−
    オキソ−１−プロペニル］ベンゾアート、 ４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    １，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
    フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］安
    息香酸、 メチル＝４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
    ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロピ
    ニル］ベンゾアート、 ４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    １，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
    フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロピニル］安
    息香酸、 ベンジル＝４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
    −１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベン
    ゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］ベンゾア
    ート、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
    ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
    −８−イル）−２−オキソエトキシ］安息香酸、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
    ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
    −８−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］安息香酸、 ベンジル＝４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
    −１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベン
    ゾフラン−８−イル）−２−オキソエトキシ］−２−ヒ
    ドロキシベンゾアート、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
    ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
    −８−イル）−２−オキソエトキシ］−２−ヒドロキシ
    安息香酸、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
    ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
    −８−イル）−２−ヒドロキシエトキシ］−２−ヒドロ
    キシ安息香酸、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４
    ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン
    −８−イル）エトキシ］−２−ヒドロキシ安息香酸、 エチル＝４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
    ４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラ
    ン−８−イル）カルボニル］シンナマート、 ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４ａ，９
    ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾフラン−８−
    イル）カルボニル］ケイ皮酸、 エチル＝２−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−１，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノ
    ジベンゾフラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペ
    ニル］−４−チオフェンカルボキシラート、 ２−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    １，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
    フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］−
    ４−チオフェンカルボン酸、 ４−［（Ｅ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    １，４ａ，９ｂ−トリメチル−１，４−メタノジベンゾ
    フラン−８−イル）−３−オキソ−１−プロペニル］安
    息香酸、からなるグループから選択されてなることを特
    徴とする請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 請求項１ないし１２のいずれか１項に
    記載された化合物類の一つからなることを特徴とする医
    薬品。
14. 【請求項１４】 腸、非経口、局所または眼経路を介し
    て投与するのに適したビヒクルに、請求項１ないし１２
    のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも
    １つが含有されてなることを特徴とする製薬用組成物。
15. 【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物を、０．００１から
    ５重量％含有することを特徴とする請求項１４に記載の
    組成物。
16. 【請求項１６】 皮膚病、リューマチ、呼吸疾患、およ
    び眼病を治療することを意図した製薬用組成物を調整す
    るための請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化
    合物の使用。
17. 【請求項１７】 化粧品に適したビヒクル中に、請求項
    １ないし１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    の少なくとも１つが含有されてなることを特徴とするボ
    ディおよび髪を衛生的にするための化粧品用組成物。
18. 【請求項１８】 ０．００１から３重量％の濃度で、式
    （Ｉ）の化合物が含有されてなることを特徴とする請求
    項１７に記載の化粧品用組成物。