JPH08231499A

JPH08231499A - アゼチジノン化合物の製造方法

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Publication number: JPH08231499A
Application number: JP7064918A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Matsui; 宣夫松井; Osamu Kajita; 理梶田
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 1996-09-10
Anticipated expiration: 2021-03-01
Also published as: JP3750122B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式［Ｉ］（式中、Ｒは水素原子、容易に除去できる保護基、アル
コキシカルボニルメチル基など、Ｒ¹は保護されていて
もよい水酸基など、Ｒ²は水素原子または置換されてい
てもよいアルキル基、Ｒ³，Ｒ⁴は置換されていてもよ
いアルキル基または置換されていてもよいアリール基を
示す。）で表されるアゼチジノン化合物と一般式［II］（式中、Ｒ⁵は置換されていてもよいアルキル基または
置換されていてもよいアリール基、Ｘは酸素原子、硫黄
原子またはＮＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、置換されていても
よいアルキル基などを示す。）Ｍは水素原子または金属
カチオンを示す。）で表される化合物とを塩基の存在下
又は非存在下に反応させる一般式 [III] で表されるアゼチジノン化合物の製造方法。【効果】カルバペネム化合物製造の中間体として有用
な化合物が安価な原料を用い、しかも簡便な操作で容易
に得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系化合物の
有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物の製造方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系化合物の合成中間体とし
て一般式[III′]

【化５】（式中、ｒは水素原子、容易に除去できる保護基、アル
コキシカルボニルメチル基、またはフェノキシカルボニ
ルメチル基を、ｒ⁵は置換基を有してもよいアルキル基
または置換基を有してもよいアリール基を、ｘは酸素原
子または硫黄原子を、ｙは水酸基の保護基を示す。）の
製造方法が種々提案されている。その中で例えば、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．３０（１
１），Ｐ１３４５〜１３４８（１９８９）に化合物

【化６】とチオフェノ−ルを塩基の存在下に反応させて化合物

【化７】を得る方法が記載されている。またカルボン酸誘導体よ
り、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルを反応させ
たのち、求核剤で置換させる方法、例えば、

【化８】脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等）
を用いる方法、例えば、

【化９】塩基の存在下、ハロゲン化化合物と反応させる方法、
例えば、

【化１０】等（特開昭６２−１０３０８４、特開平６−１００５６
４等）が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は抗菌剤として
有用なカルバペネム系化合物の中間体をより安価に安全
に製造する方法を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、高価な試
薬を使うこと無く、安価に、かつ安全な方法について鋭
意検討した結果、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は一般式［Ｉ]

【化１１】（式中、Ｒは水素原子、容易に除去できる保護基、アル
コキシカルボニルメチル基またはフェノキシカルボニル
メチル基を、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしく
はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、
Ｒ²は水素原子または置換されていてもよいアルキル基
を、Ｒ³，Ｒ⁴は同一或いは相異なって置換されていて
もよいアルキル基または置換されていてもよいアリール
基を示す。）で表されるアゼチジノン化合物と一般式
［II］

【０００６】

【化１２】（式中、Ｒ⁵は置換されていてもよいアルキル基または
置換されていてもよいアリール基を、Ｘは酸素原子、硫
黄原子またはＮＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基を
示す。）を、Ｍは水素原子または金属カチオンを示
す。）で表される化合物とを塩基の存在下又は非存在下
に反応させることを特徴とする一般式 [III]

【０００７】

【化１３】（式中、Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ，Ｒ⁵は前記と同じ。）で
表されるアゼチジノン化合物の製造方法に関する。特に
本発明は原料化合物に一般式 [Ｉ′]

【０００８】

【化１４】（式中、Ｒ³，Ｒ⁴は前記と同じ意味を示し、Ｙは水酸
基の保護基を示す。）で表される光学活性体を用いる
と、その光学活性が維持されるため、光学活性体の製法
として好しい。

【０００９】Ｎの保護基Ｒは一般にＮを保護するために
用いられている保護基が使用できる。その具体例として
は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘ
キシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチル
クミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていても
よいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコ
キシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基として
はニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、ア
セチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられる。
またＲがアルコキシカルボニルメチル基の場合における
アルコキシ基としては炭素数１〜５の低級アルコキシ、
置換していてもよいベンジルオキシ（置換基としてはニ
トロ基、低級アルコキシ基等が挙げられ、これらの置換
位置、置換個数は任意。）等が、フェノキシカルボニル
メチル基の場合、そのフェノキシの置換基としては、低
級アルキル基、低級アルコキシキ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基等（その置換位置、置換個数は任意）が挙げら
る。

【００１０】Ｒ¹における水酸基の保護基及びＹとして
は一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が
使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル、ジメチルクミルシリル等のトリ置
換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基
としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられ
る。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル
オキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級ア
ルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイ
ル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒド
ロピラニル基等が例示される。

【００１１】Ｒ²のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から
６までの低級アルキル基を、またその置換基としては、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

【００１２】Ｒ³，Ｒ⁴のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル等の炭素数が１から２０個の直鎖、
分岐鎖状或いは環状アルキル基を、またその置換基とし
ては、フェニル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等
が挙げられる。

【００１３】Ｒ³，Ｒ⁴のアリール基としては、フェニ
ル基、ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられる。
またその置換基としては、例えばフッ素、塩素、臭素等
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等
の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等
の低級アルコキシ基、フェニル基、アルキルチオ基、置
換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が例示される。

【００１４】Ｒ⁵のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の炭素数１から
６までの直鎖、分岐または環状の低級アルキル基（置換
基としては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げ
られる。）、ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低
級アルコキシ基等が挙げられる。）が、また、アリール
基としてはベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピリ
ジン等（置換基としてはクロル、ブロム等のハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基等が
挙げられる。）が挙げられる。

【００１５】塩基としては例えばジイソプロピルエチル
アミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミ
ン等のアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
のジアルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、 4−
メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１、４−ジ
アザビシクロ〔２、２、２〕オクタン、１、８−ジアザ
ビシクロ〔５、４、０〕−７−ウンデセン等の複素環状
のアミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
エチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、
α、βまたはγ−ピコリン、１、２−、２、４−、２、
５−、２、６−、３、４−、３、５−ルチジン、２、
４、６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンのようなジアルキルピリジン、キノリンのよ
うな縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類等の有
機系塩基、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシ
ド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機系塩
基が挙げられる。

【００１６】使用される溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、トルエ
ン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン等のケトン系溶媒、エ−テル、テトラヒ
ドロフラン等のエ−テル系溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール
系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等の極性溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等が挙げら
れるが、一般式[II] で表される化合物 (Ｍが水素）を
溶媒と兼用して用いてもよい。反応温度は、出発原料等
に応じて変えることが出来るが、通常−３０〜１００℃
もしくは溶媒の沸点温度が使用される。反応時間は、反
応条件（温度、モル比）によっても異なるが、通常１〜
３０時間程度で完了する。

【００１７】一般式［II］で表される化合物は、一般式
［Ｉ］で表されるアゼチジノン誘導体１モルに対し１〜
４モルを、また塩基を使用する場合はその塩基の使用量
は０．０１〜４モルが適宜使用される。

【００１８】反応終了後は通常の後処理を行うことによ
り、目的物を得ることが出来る。

【００１９】尚、一般式［Ｉ］で表される原料化合物は
例えば下式により製造することができる。

【化１５】（式中、Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じ意
味を示し、Ｚは脱離基を、Ｇは金属原子を、ｎはＧの原
子価を示す。）

【００２０】一般式［Ｉ］で表される化合物の製造にお
いて、反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶
媒、クロルベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、アセ
トニトリル、プロピオニトリル等の極性溶媒等あるいは
それらの混合溶媒等の有機溶媒中、一般式［Ａ］で表さ
れるジチオカーバメート化合物と一般式［Ｂ］で表され
る金属化合物（例えば四塩化チタン、四塩化ジルコニウ
ム等）及びアミン、アニリンまたはピリジン類等（例え
ばジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルアニリン、２、
２、６、６−テトラメチルピペリジン、ジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン、１−エチルピペリジ
ン、１、８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕−７−ウン
デセン、ピコリン、ルチジン等）でエノレ−トとを生成
させ、このエノレ−トと一般式［Ｃ］で表されるアゼチ
ジノン誘導体とを反応させる。本反応はエノレ−トの生
成及びエノレ−トとアゼチジノン誘導体との反応とも−
５０℃〜１００℃、とりわけ−２０℃〜５０℃で行うの
が好ましい。

【００２１】一般式［Ａ］で表されるジチオカーバメー
ト化合物、一般式［Ｂ］で表される金属化合物及び塩基
の使用量は、一般式［Ｃ］で表されるアゼチジノン誘導
体１モルに対し、それぞれ１〜４モルが適当である。

【００２２】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。実施例１（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−フェニ
ルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン

【化２３】エチルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート２．４７ｇをア
セトニトリル１５ｍｌに懸濁し、室温でチオフェノール
０．６１ｇを加えた。次いでトリエチルアミン０．０５
ｇを加え、同温度で４時間反応した。反応終了後、溶媒
を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１
Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼ
チジノン１．６５ｇを得た。ｍ．ｐ．９０〜９１℃ ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1
8(3H,d), 1.31(3H,d),2.98(1H,m), 3.04(1H,dd), 3.90
(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.48(1H,s), 7.4(5H,m)

【００２４】実施例２（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ｐ−ク
ロロフェニルチオカルボニルエチル] −２−アゼチジノ
ン

【化１７】メチルＮ−イソブチル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート０．５２ｇをア
セトニトリル５ｍｌに溶解し、室温でｐ−クロロチオフ
ェノール０．２０９ｇを加えた。次いでトリエチルアミ
ン０．０１６ｇを加え、４５℃で３時間反応した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル］−４− [ (１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカ
ルボニルエチル] −２−アゼチジノン０．４３ｇを得
た。ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1
8(3H,d), 1.32(3H,d),2.98(1H,m), 3.03(1H,dd), 3.93
(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.20(1H,s), 7.4(4H,q)

【００２５】実施例３（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジ
ルオキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン

【化１８】ベンジルアルコール０．２６ｇをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）に４ｍｌに溶解し、０℃にて水素化ナトリウ
ム（６０％）を徐々に添加した。０．５時間攪拌後、エ
チルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プ
ロピオニル｝ジチオカーバメート０．９９ｇを０〜５℃
で徐々に添加した。同温度で１時間反応したのち、反応
混合物を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製
して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニルエチル] −２−アゼチジノン
０．５４ｇを得た。ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.06(6H,s), 0.86(9H,s), 1.1
3(3H,d), 1.24(3H,d),2.75(1H,m), 2.97(1H,dd), 3.89
(1H, dd), 4.17(1H,m), 5.12(2H,s), 6.30(1H,s), 7.34
(5H,s)

【００２６】実施例４（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−メトキ
シカルボニルエチル] −２−アゼチジノン

【化１９】エチルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート０．９９ｇをメ
タノール１０ｍｌに溶解し、−５℃に冷却し２５％ナト
リウムメトキシド０．２ｇを加えた。０℃にて５時間反
応した後、反応混合物を氷水にあけ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−で精製して（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４−
[ (１Ｒ）−１−メトキシカルボニルエチル] −２−ア
ゼチジノン０．４８ｇを得た。ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.07(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1
6(3H,d), 1.23(3H,d),2.67(1H,m), 2.99(1H,dd), 3.70
(3H,s), 3.87(1H, dd), 4.20(1H,m), 6.19(1H,s)

【００２７】実施例５（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジ
ルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン

【化２０】エチルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート１．００ｇをア
セトニトリル５ｍｌに溶解し、室温でベンジルアミン
０．４３ｇを加えた。同温度で１時間反応した後、反応
混合物にｎ−ヘキサン１０ｍｌを加え結晶を濾取し、酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１）で洗浄後乾燥して
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−ベンジ
ルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン０．６２ｇ
を得た。ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃ ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1
1(3H,d), 1.18(3H,d),2.55(1H,m), 2.96(1H,br), 3.78
(1H,dd), 4.13(1H,m), 4.36(2H,m), 6.76(1H,s), 7.28
(5H,m), 7.50(1H,t)

【００２８】実施例６（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−イソプ
ロピルカルバモイルエチル] −２−アゼチジノン

【化２１】エチルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート１．００ｇをア
セトニトリル５ｍｌに溶解し、室温でイソプロピルアミ
ン０．２４ｇを加えた。同温度で１時間反応した後、反
応混合物を冷水に開け酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より生成して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）
−１−イソプロピルカルバモイルエチル] −２−アゼチ
ジノン０．６１ｇを得た。ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1
〜1.2(12H, m), 2.39(1H,m), 2.95(1H,br), 3.82(1H,d
d), 4.06(1H,m), 4.15(1H,m), 5.97(1H,d), 6.47(1H,s)

【００２９】実施例７（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−カルバ
モイルエチル] −２−アゼチジノン

【化２２】エチルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−〔（３
Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イ
ル〕プロピオニル｝ジチオカーバメート１．００ｇをメ
タノール２０ｍｌに溶解し、室温で２８％アンモニア水
０．５ｇを加えた。同温度で２時間反応した後、反応混
合物を冷水に開け酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去し
た。残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取
し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１／１）で洗浄後乾燥
して（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル］−４− [ (１Ｒ）−１−カ
ルバモイルエチル] −２−アゼチジノン０．４５ｇを得
た。ＮＭＲ（CDCl₃:δppm) : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.1
9(6H, dd), 2.55(1H,m), 3.01(1H,br), 3.76(1H,dd),
4.18(1H,m), 6.03(1H,s), 6.87(1H,s), 7.03(1H,s)

【００３０】参考例１メチルＮ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル｝−Ｎ−イソプロピルジチオカーバメート

【化２３】メチルＮ−イソプロピル−Ｎ−プロピオニ
ルジチオカーバメート０．４１ｇの塩化メチレン４ｍｌ
の溶液に四塩化チタン０．３８ｇの塩化メチレン２ｍｌ
の溶液を−１０℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソ
プロピルエチルアミン０．２６ｇの塩化メチレン１ｍｌ
の溶液を滴下したのち、温度を室温まであげ、（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン
０．２９ｇを加えた。反応混合物を２０〜２５℃で４時
間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し
た。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
塩化メチレンを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して橙色結晶０．２３ｇを得
た。¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm); 0.00(6H,s), 0.81(9H,s),
1.10(3H,d), 1.16(3H,d),1.27(6H,dd), 2.64(3H,s),
2.96(1H,br), 2.98(1H,m), 3.85(1H,m), 4.11(1H,m),
4.64(1H,m), 6.19(1H,br)

【００３１】参考例２エチルＮ−ベンジル−Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，
４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロ
ピオニル｝ジチオカーバメート

【化２４】エチルＮ−ベンジル−Ｎ−プロピオニルジチオカーバ
メート１４．８ｇの塩化メチレン１００ｍｌの溶液に四
塩化チタン１１．０ｇの塩化メチレン１０ｍｌの溶液を
−８℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエ
チルアミン７．６ｇを滴下したのち、温度を室温に戻し
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−
２−オン８．１４ｇを加えた。反応混合物を室温で３時
間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し
た。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘプタンを加え析
出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタンより再
結晶して淡橙色結晶８．０ｇを得た。母液を濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してさら
に２．９ｇを得た。ｍ．ｐ．１００．５〜１０３℃

【００３２】参考例３メチルＮ−｛（２Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル］−２−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニ
ル｝−Ｎ−イソブチルジチオカーバメート

【化２５】メチルＮ−イソブチル−Ｎ−プロピオニルジチオカー
バメート１０．１ｇの塩化メチレン１００ｍｌの溶液に
四塩化チタン８．７ｇの塩化メチレン１０ｍｌの溶液を
−８℃にて滴下した。次に同温度で、ジイソプロピルエ
チルアミン５．９ｇを滴下したのち、温度を室温に戻し
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（１Ｒ）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−
２−オン５．７５ｇを加えた。反応混合物を室温で３時
間攪拌したのち、冷水にあけ、塩化メチレン層を水洗し
た。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
塩化メチレンを留去した。残渣にｎ−ヘプタンを加え析
出した結晶を濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘプタンより再
結晶して淡橙色結晶４．１ｇを得た。母液を濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してさら
に４．１ｇを得た。ｍ．ｐ．１０６〜１０７．５℃

【００３３】

【発明の効果】本発明により製造される化合物は、抗菌
活性を有するカルバペネム化合物製造の中間体として有
用である。また、本発明化合物の製造は安価な原料でし
かも取扱い、操作が容易であることから、工業的製法と
して有利である。

【化１６】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒは水素原子、容易に除去できる保護基、アル
コキシカルボニルメチル基またはフェノキシカルボニル
メチル基を、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしく
はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、
Ｒ²は水素原子または置換されていてもよいアルキル基
を、Ｒ³，Ｒ⁴は同一或いは相異なって置換されていて
もよいアルキル基または置換されていてもよいアリール
基を示す。）で表されるアゼチジノン化合物と一般式
［II］【化２】（式中、Ｒ⁵は置換されていてもよいアルキル基または
置換されていてもよいアリール基を、Ｘは酸素原子、硫
黄原子またはＮＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基を
示す。）を、Ｍは水素原子または金属カチオンを示
す。）で表される化合物とを塩基の存在下又は非存在下
に反応させることを特徴とする一般式 [III] 【化３】（式中、Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ，Ｒ⁵は前記と同じ。）で
表されるアゼチジノン化合物の製造方法。
【請求項２】一般式［Ｉ］の化合物が【化４】（式中、Ｙは水酸基の保護基を、Ｒ³，Ｒ⁴は同一或い
は相異なって置換されていてもよいアルキル基または置
換されていてもよいアリール基を示す。）である請求項
１に記載の製造方法