JPH0931054A

JPH0931054A - アゼチジノン化合物及びその製造方法

Info

Publication number: JPH0931054A
Application number: JP7202915A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Matsui; 宣夫松井; Yoshihiro Nakajima; 良洋中嶋
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 1997-02-04

Abstract

(57)【要約】【構成】式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、
Ｒ²は水素原子、容易に除去できるアミノ保護基を、Ｒ
³は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で表されるアゼチジノン化合物及び
その製造方法。【効果】本発明化合物を用いることにより、高価でか
つ吸湿等により分解しやすいＮ，Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾール、あるいはカルボン酸活性化剤と反応したの
ちイミダゾールと反応させて得られるイミダゾリド化合
物を用いること無く、有用なカルバペネム化合物の中間
体をより安価に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はカルバペネム系化合
物の有用な合成中間体であるアゼチジノン化合物の製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルバペネム系化合物の合成中間体とし
て有用である式［IV］

【化８】（式中、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、
Ｒ²は水素原子、容易に除去できるアミノ保護基、Ｒ³
は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ⁴はカル
ボキシ保護基を示す。）で表されるβ−ケトエステル体
が特開昭６４−３４９５７に記載されており、その製造
方法として、式［Ｖ］

【化９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意味を示
す。）で表される１−イミダゾリル化合物を経由する方
法が示されている。

【０００３】しかしながら、式［Ｖ］で表される１−イ
ミダゾリル化合物を経由する方法は、一旦１−イミダゾ
リル化合物に変換したのちマグネシウムマロネート化合
物と反応しているため、反応後イミダゾールがすべて副
生等により廃水中に混入し、この副生イミダゾールを廃
水から回収することは困難であり、そのため廃水処理負
荷が増大し、経済的にもまた工業的製法として必ずしも
満足な方法とは言えない。式［Ｖ］のイミダゾリル基の
かわりにハロゲン原子の化合物も活性アシル化合物の一
つとして例示されているが、具体的な製造方法、あるい
は該ハロゲン化物を使用した式［IV］で表される化合物
の製造方法は全く記載されていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明はかかる問題点を
解決し抗菌剤として有用なカルバペネム系化合物の中間
体をより安価に製造する方法を提供するため鋭意検討し
た結果、酸ハロゲン化合物を容易に製造でき、更にこの
酸ハロゲン化合物より直接マグネシウムマロネート化合
物と反応させ、カルバペネム系化合物の中間体としてよ
り重要なβ−ケトエステル体を製造する方法を見いだ
し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は式［Ｉ］

【化１０】（式中、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、
Ｒ²は水素原子、容易に除去できるアミノ保護基を、Ｒ
³は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で表されるアゼチジノン化合物、そ
の製造方法およびその利用法に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本明細書において“低級アルキル
基”とは炭素原子数１〜７個で直鎖状又は分岐鎖状いず
れでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル基等である。Ｒ¹における水酸基
の保護基Ｒ⁵としては一般に水酸基を保護するのに用い
られている保護基が使用できる。その具体例としては、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルクミ
ルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよい
ベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ
基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていて
もよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニ
トロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチ
ル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル
基、テトラヒドロピラニル基、その他通常使用される水
酸基の保護基が挙げられる。

【０００７】Ｎの保護基Ｒ²は一般にＮを保護するため
に用いられている保護基が使用できる。その具体例とし
ては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチル
ヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチ
ルクミルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていて
もよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アル
コキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換され
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基とし
てはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、
アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられ
る。

【０００８】Ｒ³のアルキル基の置換基としては、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。

【０００９】Ｒ⁴のカルボキシ保護基としては、低級ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基等
が挙げられ、これらは置換基を有していてもよい。置換
基としては、例えば低級アルコキシル基、ハロゲン原
子、ニトロ基等が挙げられる。

【００１０】本発明を更に詳細に説明するが、理解しや
すくするため、反応をハロゲン化剤と反応させ酸ハライ
ドを合成する工程（以後前工程と呼称する）と生成した
酸ハライドとマロン酸ハーフエステルとを反応させる工
程（以後後工程と呼称する）とに分けて本発明を説明す
る。

【００１１】前工程は、式［Ｉ］の化合物とハロゲン化
剤とを脱酸剤もしくは触媒の存在下に反応させ酸ハライ
ドを合成する工程である。

【００１２】本工程で使用される溶媒としては、反応試
薬等に不活性なものであれば特に限定されないが、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロル
ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢
酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル系溶媒等あるいはそれらの混合溶媒等が挙げら
れる。

【００１３】ハロゲン化剤としては、ホスゲン、塩化チ
オニル、塩化オキザリル、五塩化燐、トリフェニルホス
フィン／四塩化炭素等が挙げられるが、好適にはホスゲ
ンが使用される。ハロゲン化剤の使用量は式［II］の化
合物に対し０．７〜３倍モル、好ましくは０．９〜２倍
モルが適当である。

【００１４】本工程において脱酸剤を用いる場合、その
脱酸剤としては、例えばジイソプロピルエチルアミン、
ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のジ
アルキルアニリン類、１−エチルピペリジン、４−メチ
ルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の複素環状のア
ミン類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチ
レンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，β
またはγ−ピコリン、１，２−、２，４−、２，５−、
２，６−、３，４−、３，５−ルチジン、２，４，６−
コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジ
ンのようなジアルキルピリジン、キノリンのような縮合
複素環化されたピリジン等のピリジン類等が挙げられ
る。脱酸剤の使用量は式［II］の化合物に対し、０．５
〜５倍モル、好ましくは０．８〜３倍モルが適当であ
る。また、脱酸剤を用いずにジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）等を触媒として反応させる場合、その使用量は式
［II］の化合物に対し、０．００１〜１．０倍モル、好
ましくは０．０５〜０．５倍モルである。

【００１５】反応温度は−５０℃〜溶媒の沸点、好まし
くは−２０〜４０℃で行われる。

【００１６】反応時間は反応温度、溶媒の種類、量等の
反応条件、反応スケールによっても異なるが、通常５分
〜５時間程度の範囲である。

【００１７】なお、本反応を実施するにあたり必ずしも
必須ではないが使用される溶媒は無水であることが好ま
しい。

【００１８】本工程で得られる酸ハライドは反応終了
後、通常単離せずに反応液のまま次の後工程に用いられ
るが、脱酸剤を濾過等により除去・溶媒留去、或いは反
応液を濃縮し、得られた結晶をそのまま、または必要に
応じ再結晶、溶媒洗浄等により精製して用いることがで
きる。

【００１９】後工程は前工程で得られた酸ハライドをマ
ロン酸ハーフエステルとマグネシウム化合物及び必要に
応じて塩基を用いて調製したマグネシウムマロネートと
を反応させる工程である。

【００２０】本工程で使用される溶媒としては、反応試
薬等に不活性なものであれば特に限定されないが、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、クロル
ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル、酢
酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等
のケトン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等の
ニトリル系溶媒、ＤＭＦ等あるいはそれらの混合溶媒等
が挙げられる。

【００２１】化合物 [III]の使用量は化合物［Ｉ］に対
し０．８〜５倍モルである。

【００２２】マグネシウム化合物としては、塩化マグネ
シウム、臭化マグネシウム等の無水ハロゲン化マグネシ
ウム、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシ
ド等のマグネシウムアルコキシド、イソプロピルマグネ
シウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド等の
グリニャール試薬等が挙げられ、その使用量は化合物
［Ｉ］に対して０．５〜４倍モルである。

【００２３】塩化マグネシウム、臭化マグネシウム等の
無水ハロゲン化マグネシウムを使用する場合、脱酸剤と
して例えばジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピ
ルメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルア
ミン類、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリ
ン、１−エチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の複素環状のアミン
類もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレン
ジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，βまた
はγ−ピコリン、１，２−、２，４−、２，５−、２，
６−、３，４−、３，５−ルチジン、２，４，６−コリ
ジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミノピリジンの
ようなジアルキルアミノピリジン、キノリンのような縮
合複素環化されたピリジン等のピリジン類等が挙げられ
る。脱酸剤の使用量は式［Ｉ］の化合物に対し、１．０
〜５倍モルである。

【００２４】反応は通常あらかじめマロン酸ハーフエス
テルとマグネシウム化合物からマグネシウムマロネート
を調製しておき、この溶液に前工程で合成した酸ハライ
ドを加える方法により行われる。マグネシウムマロネー
トの調製において、その時の反応温度は使用するマグネ
シウム化合物により異なるが、−５０℃〜６０℃の範囲
で行われる。また、マグネシウムアルコキシドを用いた
場合、副生するアルコール類は留去しておくことが好ま
しい。

【００２５】酸ハライドとマグネシウムマロネートとの
反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは−２０〜
５０℃である。反応時間は反応条件（モル比、温度等）
によっても異なるが通常０．５〜２０時間程度である。
反応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物を得
ることができる。

【００２６】

【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明
する。実施例１（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−クロ
ロホルミルエチル］アゼチジン−２−オンの製造

【化１１】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］アゼチジン−２−オン６．０３ｇ、ＤＭ
Ｆ０．２ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に
３〜５℃にてホスゲン２．２ｇを１５分で吹き込んだ。
同温度で５０分熟成し、高速液体クロマトグラフィーで
分析したところ目的物６．２７ｇを含有していた。な
お、分析は別途合成したベンジルアミド体

【化１２】（（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カ
ルボキシエチル］アゼチジン−２−オンとＮ，Ｎ′−カ
ルボニルジイミダゾールと反応させたのち、ベンジルア
ミンを反応させて合成した。ｍ．ｐ．１６３−１６４
℃）を標品とし、生成した酸クロリドを過剰のベンジル
アミンと反応させ、反応が１００％進行したものとして
生成したベンジルアミド体を定量し、酸クロリドの生成
量とした。反応終了後、溶媒を減圧留去し乾燥ヘキセン
で洗浄して白色結晶を得た。このもののＮＭＲスペクト
ルから得られた化合物が（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−クロロホルミルエチル］アゼチジ
ン−２−オンであることを確認した。１ＨＮＭＲ（CDCl₃）δ ppm(TMS基準)=0.07(3H,s),
0.09(3H,s), 0.88(9H,s), 1.22(3H,d), 1.40(3H,d), 3.
00(1H,dd),3.12(1H,m), 4.02(1H,dd), 4.21(1H,m), 6.4
5(1H,br) １３ＣＮＭＲ（CDCl₃）δ ppm(TMS基準)=-5.00, -4.
32, 12.70, 17.89, 22.45, 25.70, 51.26, 54.39, 62.1
7, 65.08, 168.13, 175.76 実施例２（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−クロ
ロホルミルエチル］アゼチジン−２−オンの製造

【化１３】（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カル
ボキシエチル］アゼチジン−２−オン６．０３ｇ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン２．６７ｇ、アセトニトリル１０
０ｍｌの混合物にホスゲン２．２ｇを０〜５℃で１５分
かけて吹き込んだ。同温度で２時間反応し、反応液を実
施例１と同様に分析したところ目的物５．９ｇを含有し
ていた。

【００２８】実施例３（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル］アゼチジン−２−オン

【化１４】実施例１と同様に合成した（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−クロロホルミルエチル］アゼチジ
ン−２−オン９．２１ｇを含むＴＨＦ７５ｍｌの溶液
を、別に塩化マグネシウム７．１４ｇ、トリエチルアミ
ン１５．４８ｇ、ｐ−ニトロベンジルマロネート１５．
０７ｇより調整したマグネシウムマロネート化合物のア
セトニトリル２４０ｍｌ溶液に添加し、２２〜３０℃で
１時間反応した。反応終了後、反応液を冷却し高速液体
クロマトグラフィーで分析したところ、標記の化合物１
０．８ｇを含有していた。この反応液を氷水にあけ、酢
酸エチルで抽出し、希塩酸、炭酸ナトリウム水溶液、水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチ
ルを減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ＮＭＲより標記化合物であること
を確認した。

【００２９】実施例４（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル］アゼチジン−２−オン

【化１５】実施例１と同様に合成し単離した（３Ｓ，４Ｓ）−３−
［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル］−４−［（１Ｒ）−１−クロロホルミルエチル］ア
ゼチジン−２−オン８．１１ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解
し、別に塩化マグネシウム７．１４ｇ、トリエチルアミ
ン１５．４８ｇ、ｐ−ニトロベンジルマロネート１５．
０７ｇより調整したマグネシウムマロネート化合物のア
セトニトリル２４０ｍｌ溶液に添加し、２２〜３１℃で
１時間反応した。反応終了後、反応液を冷却し高速液体
クロマトグラフィーで分析したところ、標記の化合物
９．４ｇを含有していた。

【００３０】実施例５（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル］アゼチジン−２−オン

【化１６】実施例２と同様に合成した（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−クロロホルミルエチル］アゼチジ
ン−２−オン３．１０ｇを含むアセトニトリル５０ｍｌ
の溶液を、別に塩化マグネシウム４．７６ｇ、トリエチ
ルアミン１０．３２ｇ、ｐ−ニトロベンジルマロネート
１０．０５ｇより調整したマグネシウムマロネート化合
物のアセトニトリル１６０ｍｌ溶液に添加し、２０℃で
４時間反応した。反応終了後、反応液を冷却し高速液体
クロマトグラフィーで分析したところ、標記の化合物
３．９ｇを含有していた。

【００３１】実施例６（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル］アゼチジン−２−オン

【化１７】実施例１と同様に合成した（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１
Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−
４−［（１Ｒ）−１−クロロホルミルエチル］アゼチジ
ン−２−オン６．１ｇを含むテトラヒドロフラン４０ｍ
ｌの溶液を、別に塩化マグネシウム４．７６ｇ，４−ジ
メチルアミノピリジン１２．４６ｇ、ｐ−ニトロベンジ
ルマロネート１０．０５ｇより調整したマグネシウムマ
ロネート化合物のアセトニトリル１６０ｍｌ溶液に添加
し、２５〜２８℃で１．５時間反応した。反応終了後、
反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、標記の化合物７．６ｇを含有していた。

【００３２】実施例７（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−メチル
−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキ
ソプロピル］アゼチジン−２−オン

【化１８】実施例２と同様（ただし、溶媒は酢酸エチル）に合成し
た（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ク
ロロホルミルエチル］アゼチジン−２−オン１０．１ｇ
を含む酢酸エチル１００ｍｌの溶液を、別に塩化マグネ
シウム１１．９ｇ、トリエチルアミン２５．８ｇ、ｐ−
ニトロベンジルマロネート２５．１ｇより調整したマグ
ネシウムマロネート化合物の酢酸エチル１６０ｍｌ溶液
に添加し、２５〜３０℃で４時間反応した。反応終了
後、反応液を冷却し高速液体クロマトグラフィーで分析
したところ、標記の化合物１２．６ｇを含有していた。

【００３３】

【発明の効果】本発明による製造では、高価でかつ吸湿
等により分解しやすいＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾ
ール、あるいはカルボン酸活性化剤と反応したのちイミ
ダゾールと反応させて得られるイミダゾリド化合物を用
いること無く、酸ハライドを合成し直接反応させること
により、副生物による廃水負荷の増加を抑え抗菌剤とし
て有用なカルバペネム化合物の中間体をより安価に製造
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ¹は保護されていてもよい水酸基もしくはハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を、
Ｒ²は水素原子、容易に除去できるアミノ保護基を、Ｒ
³は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で表されるアゼチジノン化合物。
【請求項２】式［Ｉ］の化合物が【化２】（式中、Ｒ⁵は水酸基の保護基を示す。）である請求項
１記載の化合物。
【請求項３】式［II］【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意味を示
す。）で表されるアゼチジノン化合物を、ハロゲン化剤
と反応させる事を特徴とする式［Ｉ］【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】ハロゲン化剤がホスゲンである請求項３
の製造方法。
【請求項５】式［Ｉ］【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記と同じ意味を示
す。）で表されるアゼチジノン化合物と式 [III] 【化６】（式中、Ｒ⁴はカルボキシ保護基を示す。）で表される
化合物とをマグネシウム化合物存在下に反応させること
を特徴とする式［IV］【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同じ意味を示
す。）で表される化合物の製造方法。