JPH08245381A - 子宮内膜炎抑制用製剤 - Google Patents
子宮内膜炎抑制用製剤Info
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- JPH08245381A JPH08245381A JP8007235A JP723596A JPH08245381A JP H08245381 A JPH08245381 A JP H08245381A JP 8007235 A JP8007235 A JP 8007235A JP 723596 A JP723596 A JP 723596A JP H08245381 A JPH08245381 A JP H08245381A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 子宮内膜炎を抑制する製剤を提供する。
【解決手段】 式（I）：
【化１】
［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる製剤。
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる製剤。
Description
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は、女性における子宮
内膜炎の抑制の方法に関する。
内膜炎の抑制の方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】子宮内膜炎は鋭い痛み、子宮内膜塊内又
は腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の状態であり、
しばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、
正常なホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に
存在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。不
適切な位置での子宮内膜の成長のために、組織は局所的
な炎症性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカ
スケード様の事象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思
われる。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておら
ず、ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らか
にされておらず、多くの望ましくない、そしておそらく
は危険な副作用に注意しなければならない。
は腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の状態であり、
しばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、
正常なホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に
存在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。不
適切な位置での子宮内膜の成長のために、組織は局所的
な炎症性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカ
スケード様の事象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思
われる。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておら
ず、ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らか
にされておらず、多くの望ましくない、そしておそらく
は危険な副作用に注意しなければならない。
【０００３】この疾患の一つの治療法は、低用量のエス
トロゲンを用い、中枢のゴナドトロピン放出への負のフ
ィードバック効果を通して子宮内膜の増殖を抑制し、次
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである。
しかし、この方法では、症状のコントロールのためにエ
ストロゲンの継続投与が必要な場合がある。このような
エストロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招
き、子宮内膜癌の危険性さえある。
トロゲンを用い、中枢のゴナドトロピン放出への負のフ
ィードバック効果を通して子宮内膜の増殖を抑制し、次
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである。
しかし、この方法では、症状のコントロールのためにエ
ストロゲンの継続投与が必要な場合がある。このような
エストロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招
き、子宮内膜癌の危険性さえある。
【０００４】別の治療は、プロゲスチンを継続的投与す
ることからなり、無月経を誘導し、卵巣のエストロゲン
生成を停止することによって子宮内膜の成長の退行を起
こすことができる。長期間のプロゲスチン治療の使用
は、しばしばプロゲスチンの中枢神経系の不快な副作用
を伴い、卵巣の機能の停止による不妊症につながる。
ることからなり、無月経を誘導し、卵巣のエストロゲン
生成を停止することによって子宮内膜の成長の退行を起
こすことができる。長期間のプロゲスチン治療の使用
は、しばしばプロゲスチンの中枢神経系の不快な副作用
を伴い、卵巣の機能の停止による不妊症につながる。
【０００５】第三の治療は子宮内膜炎をコントロールす
るのに効果的な、弱いアンドロゲンの投与からなる。し
かし、アンドロゲンは深刻な男性化作用を引き起こす。
これらの治療のいくつかはまた、治療を継続すると軽い
骨損失の原因に関係してくる。
るのに効果的な、弱いアンドロゲンの投与からなる。し
かし、アンドロゲンは深刻な男性化作用を引き起こす。
これらの治療のいくつかはまた、治療を継続すると軽い
骨損失の原因に関係してくる。
【０００６】従って、子宮内膜炎の新しい治療の方法が
望まれる。
望まれる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、子宮内膜炎
を抑制する方法の提供を目的とする。
を抑制する方法の提供を目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ベンゾフラン
誘導体群が女性における子宮内膜炎の抑制に有用である
という発見に関するものであり、式（I）：
誘導体群が女性における子宮内膜炎の抑制に有用である
という発見に関するものであり、式（I）：
【化３】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ１及びＲ2は
それぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ2
は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基を
形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素で
ある］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る
塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与すること
からなる。
それぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ2
は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基を
形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素で
ある］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得る
塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与すること
からなる。
【０００９】本発明は女性における子宮内膜炎を抑制す
る方法に関するものである。「抑制」なる用語は、対象
を１つ又はそれ以上のこれらの病態から予防するように
処置し、これら病態からくる症状を阻止し、及び／又は
このような症状を治療することを含む、一般に認められ
ている意味として定義する。このように本法は医学治療
的及び／又は予防的処置の両者を適切に含むものであ
る。
る方法に関するものである。「抑制」なる用語は、対象
を１つ又はそれ以上のこれらの病態から予防するように
処置し、これら病態からくる症状を阻止し、及び／又は
このような症状を治療することを含む、一般に認められ
ている意味として定義する。このように本法は医学治療
的及び／又は予防的処置の両者を適切に含むものであ
る。
【００１０】
本発明の方法は式（I）：
【化４】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与するこ
とによって実施される。
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩の効果的な量を治療を必要とする女性に投与するこ
とによって実施される。
【００１１】式（I）の化合物は当業者には公知であ
り、米国特許５，３５４，８６１号に記載されているよ
うな確立された方法か又は同様の方法に従って製造さ
れ、同特許は本明細書の一部を構成する。
り、米国特許５，３５４，８６１号に記載されているよ
うな確立された方法か又は同様の方法に従って製造さ
れ、同特許は本明細書の一部を構成する。
【００１２】好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及
びＲ2が独立してメチル又はエチルである化合物か、又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、又はモルホリノ基を形成する場合の化合物で
ある。
びＲ2が独立してメチル又はエチルである化合物か、又
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピ
ペリジノ、又はモルホリノ基を形成する場合の化合物で
ある。
【００１３】代表的な好ましい化合物は以下の化合物で
ある。２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−
ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−
ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）−３
−［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−
メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；
２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベン
ゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−
［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエト
キシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラ
ン。
ある。２−（ｐ−クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−
ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−
ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベンジル）−３
−［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−
メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−クロロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
クロロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエトキ
シ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；
２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニル］−６−メトキシ−ベン
ゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベンジル）−３−
［ｐ−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル］−６−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−フルオロベン
ジル）−３−［ｐ−（２−ピペリジノエトキシ）フェニ
ル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラン；２−（ｐ−
フルオロベンジル）−３−［ｐ−（２−モルホリノエト
キシ）フェニル］−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］フラ
ン。
【００１４】式（I）の化合物の遊離塩基は本発明の方
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。
【００１５】薬学的に許容し得る酸の付加塩は式（I）
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。
【００１６】式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、それらが由来する化合物と比較すると溶解度が
増大しており、したがってより容易に液体又はエマルジ
ョンの製剤にすることができることが多い。
は通常、それらが由来する化合物と比較すると溶解度が
増大しており、したがってより容易に液体又はエマルジ
ョンの製剤にすることができることが多い。
【００１７】製造された式（I）の化合物の遊離塩基又
は塩は、本明細書に記載の方法での治療を必要とする個
体に投与することができる。次の試験例は本発明の方法
を示すものであるが、限定的なものではない。
は塩は、本明細書に記載の方法での治療を必要とする個
体に投与することができる。次の試験例は本発明の方法
を示すものであるが、限定的なものではない。
【００１８】本発明の方法を示す試験例において、検定
動物の子宮に対する種々の処置の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。
動物の子宮に対する種々の処置の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。
【００１９】７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗ
ｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐ
ｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右の卵
巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間
後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊りか
ご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、一週
間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を飲食
させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．７℃
に維持する。室内の光周期は１２時間明で、１２時間暗
にする。
ｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐ
ｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右の卵
巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間
後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊りか
ご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、一週
間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を飲食
させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．７℃
に維持する。室内の光周期は１２時間明で、１２時間暗
にする。
【００２０】投与療法組織採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、検定化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキシ
フェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン懸
濁液として経口投与する。動物に毎日４日間投与する。
投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジ
ン（２体積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを
心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラ
ットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量
を測定する。
る）、検定化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキシ
フェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン懸
濁液として経口投与する。動物に毎日４日間投与する。
投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジ
ン（２体積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを
心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラ
ットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量
を測定する。
【００２１】子宮内膜炎試験法 以下の試験１及び２では、体外移植子宮内膜炎組織に対
する本発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験
することができる。
する本発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験
することができる。
【００２２】試験１ １２〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群
のラットは卵巣を切除する。
使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群
のラットは卵巣を切除する。
【００２３】手術の翌日、第１及び第２群のラットに水
を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラットには体重１
ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明化合物を腹腔内に同じ期
間注入する。１４日間処置した後、各ラットを屠殺し、
子宮内膜炎体外移植組織、副腎、残存している子宮、及
び卵巣を切除し、組織学的試験のために調製する。卵巣
及び副腎は計量する。
を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラットには体重１
ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明化合物を腹腔内に同じ期
間注入する。１４日間処置した後、各ラットを屠殺し、
子宮内膜炎体外移植組織、副腎、残存している子宮、及
び卵巣を切除し、組織学的試験のために調製する。卵巣
及び副腎は計量する。
【００２４】試験２ １２〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。
【００２５】手術後約５０日に、第１群のラットに水を
腹腔内に２１日間注入し、第２群のラットには体重１ｋ
ｇ当たり１．０ｍｇの本発明化合物を腹腔内に同じ期間
注入する。２１日間処置した後、各ラットを屠殺し、子
宮内膜炎体外移植組織及び副腎を切除して計量する。体
外移植組織は増殖の指標として測定する。発情周期を監
視する。
腹腔内に２１日間注入し、第２群のラットには体重１ｋ
ｇ当たり１．０ｍｇの本発明化合物を腹腔内に同じ期間
注入する。２１日間処置した後、各ラットを屠殺し、子
宮内膜炎体外移植組織及び副腎を切除して計量する。体
外移植組織は増殖の指標として測定する。発情周期を監
視する。
【００２６】試験３ Ａ．子宮内膜炎の外科的導入 子宮内膜炎組織のオートグラフを用いてラット及び／又
はウサギに子宮内膜炎を誘導する。生殖能力が成熟して
いる雌性ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを
体外から投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持
する。自己の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹
膜に移植し、エストロゲンを投与して体外移植組織の増
殖を誘導する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃
洗浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長
又は退行を測定する。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し
子宮内膜炎の状態を調べる。
はウサギに子宮内膜炎を誘導する。生殖能力が成熟して
いる雌性ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを
体外から投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持
する。自己の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹
膜に移植し、エストロゲンを投与して体外移植組織の増
殖を誘導する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃
洗浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長
又は退行を測定する。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し
子宮内膜炎の状態を調べる。
【００２７】Ｂ．ヒト子宮内膜炎組織のヌードマウスへ
の移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外からエストロゲンを投
与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によっては
採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってイン ビトロ
で培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子宮
内膜炎の状態を調べる。
の移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外からエストロゲンを投
与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によっては
採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってイン ビトロ
で培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗
浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長又
は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子宮
内膜炎の状態を調べる。
【００２８】試験４ Ａ． ヒト子宮内膜炎病巣の組織を採取し、初代非形質転換培
養物としてイン ビトロで維持する。外科標本を滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組織
から分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を血清１
０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲ
ン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細胞を、
補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び成長ホ
ルモンに対する応答に関して分析する。プロゲスチン、
ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での処理後のイン
ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイドホルモ
ン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特性が
イン ビトロで維持されているかどうか調べる。組織は
５〜２５人の患者から得たものを使用する。
養物としてイン ビトロで維持する。外科標本を滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組織
から分離して単細胞の懸濁液を調製する。細胞を血清１
０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。エストロゲ
ン存在下と非存在下での成育速度を測定する。細胞を、
補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及び成長ホ
ルモンに対する応答に関して分析する。プロゲスチン、
ＧｎＲＨ、本発明の化合物及び賦形剤での処理後のイン
ビトロ培養物の増殖応答を調べる。ステロイドホルモ
ン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特性が
イン ビトロで維持されているかどうか調べる。組織は
５〜２５人の患者から得たものを使用する。
【００２９】上記試験のいずれにおける活性も、本発明
化合物が子宮内膜炎の治療において可能性があることを
示している。
化合物が子宮内膜炎の治療において可能性があることを
示している。
【００３０】本発明の方法のために式（I）の化合物は
１日に１〜４回、継続的に投与する。周期的な治療は子
宮内膜炎の治療に特に有効であろう。また、この疾患の
痛みを伴う発作の間に緊急に使用できよう。
１日に１〜４回、継続的に投与する。周期的な治療は子
宮内膜炎の治療に特に有効であろう。また、この疾患の
痛みを伴う発作の間に緊急に使用できよう。
【００３１】本明細書中の「効果的な量」なる用語は本
明細書中に記載した病理学的状態の病状を抑制する事が
可能である本発明の方法の化合物の量を意味する。本発
明に従って投与される化合物の特定の投与量は、例えば
投与する化合物、投与経路、患者の状態、治療している
病理学的状態の程度等の症例を取り巻く特定の状況に応
じて決定する。典型的な１日の投与量は非毒性投与レベ
ルである約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発明化
合物を含む。好ましい１日の投与量は通常約１ｍｇ〜約
２０ｍｇ／日であろう。
明細書中に記載した病理学的状態の病状を抑制する事が
可能である本発明の方法の化合物の量を意味する。本発
明に従って投与される化合物の特定の投与量は、例えば
投与する化合物、投与経路、患者の状態、治療している
病理学的状態の程度等の症例を取り巻く特定の状況に応
じて決定する。典型的な１日の投与量は非毒性投与レベ
ルである約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発明化
合物を含む。好ましい１日の投与量は通常約１ｍｇ〜約
２０ｍｇ／日であろう。
【００３２】本発明化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。
【００３３】このような製剤中、全活性成分は０．１％
〜９９．９％重量を構成する。「薬学的に許容し得る」
なる用語は、担体、希釈剤、添加剤及び／又は塩が、製
剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受容体に
対して有毒であってはならないということを意味する。
〜９９．９％重量を構成する。「薬学的に許容し得る」
なる用語は、担体、希釈剤、添加剤及び／又は塩が、製
剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受容体に
対して有毒であってはならないということを意味する。
【００３４】式（I）の化合物を含む医薬製剤は、よく
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
【００３５】本化合物はまた、簡便な経口投与のための
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。
【００３６】さらに、本化合物は持効性製剤に充分に適
合させることができる。特定の生理学的場所においての
み、又は好ましくは特定の生理学的場所において、でき
る限り一定期間活性成分が放出されるように構成するこ
とができる。例えば高分子物質又はワックス類でコーテ
ィング、外被及び保護マトリックスを製造することがで
きる。
合させることができる。特定の生理学的場所においての
み、又は好ましくは特定の生理学的場所において、でき
る限り一定期間活性成分が放出されるように構成するこ
とができる。例えば高分子物質又はワックス類でコーテ
ィング、外被及び保護マトリックスを製造することがで
きる。
【００３７】式（I）の化合物は通常、便利な製剤で投
与されよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の
範囲の限定を意図するものではない。
与されよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の
範囲の限定を意図するものではない。
【００３８】
【実施例】製 剤 例 次の製剤中の「活性成分」なる用語は、式（I）の化合
物又はその塩を意味する。
物又はその塩を意味する。
【００３９】製剤１：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 成 分 量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
せてもよい。
【００４０】錠剤を次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ セルロース（微結晶） ２００−６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０−６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００４１】別法として、各製剤中に活性成分を０．２
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加
え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００４２】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０．２５−
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００４３】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
【００４４】坐剤を次のように製造する。製剤６ ：坐剤 成 分 量（ｍｇ／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分はＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００４５】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈液剤 成 分 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍｌの速度で静脈
投与する。
投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ａ６１Ｋ 31/34 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/40 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/445 31:565） (Ａ６１Ｋ 31/535 31:535）
Claims (2)
- 【請求項１】 活性成分として式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含んでなる、子宮内膜炎を抑制する製剤。 - 【請求項２】 活性成分として式（I）： 【化２】 ［式中、Ｒは、水素又はメチルであり、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ、メチル又はエチルであるか、又はＲ1及びＲ
2は、それらが結合した窒素原子と共に飽和の複素環基
を形成し、Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又は水素
である］の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容し得
る塩を含み、さらに活性成分としてエストロゲンを含ん
でなる、子宮内膜炎を抑制する製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US376950 | 1995-01-20 | ||
| US08/376,950 US5554600A (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Methods for inhibiting endometriosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245381A true JPH08245381A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=23487162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8007235A Withdrawn JPH08245381A (ja) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | 子宮内膜炎抑制用製剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554600A (ja) |
| EP (1) | EP0722728A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08245381A (ja) |
| CA (1) | CA2167472A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576930B2 (en) | 1996-06-26 | 2003-06-10 | Osram Opto Semiconductors Gmbh | Light-radiating semiconductor component with a luminescence conversion element |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5567828A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side |
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US5171582A (en) * | 1985-07-31 | 1992-12-15 | Ghent William R | Treatment of iodine deficiency diseases |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5354861A (en) * | 1992-11-04 | 1994-10-11 | National University Of Singapore | 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents |
| SE501345C2 (sv) * | 1993-06-10 | 1995-01-23 | Kvaerner Pulping Tech | Reaktor för förgasning och partiell förbränning |
| US5461065A (en) * | 1993-10-15 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
| US5455275A (en) * | 1994-05-11 | 1995-10-03 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
| TW398975B (en) * | 1994-07-22 | 2000-07-21 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss |
| EP0722727A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-24 | Eli Lilly And Company | Benzofuran derivatives for inhibiting uterine fibroid disease |
-
1995
- 1995-01-20 US US08/376,950 patent/US5554600A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-17 EP EP96300346A patent/EP0722728A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-17 CA CA002167472A patent/CA2167472A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-19 JP JP8007235A patent/JPH08245381A/ja not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6576930B2 (en) | 1996-06-26 | 2003-06-10 | Osram Opto Semiconductors Gmbh | Light-radiating semiconductor component with a luminescence conversion element |
| US6812500B2 (en) | 1996-06-26 | 2004-11-02 | Osram Opto Semiconductors Gmbh & Co. Ohg. | Light-radiating semiconductor component with a luminescence conversion element |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2167472A1 (en) | 1996-07-21 |
| US5554600A (en) | 1996-09-10 |
| EP0722728A1 (en) | 1996-07-24 |
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