JPH07304660A - １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる大動脈平滑筋細胞の増殖及び再狭窄の抑制法 - Google Patents
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる大動脈平滑筋細胞の増殖及び再狭窄の抑制法Info
- Publication number
- JPH07304660A JPH07304660A JP7111817A JP11181795A JPH07304660A JP H07304660 A JPH07304660 A JP H07304660A JP 7111817 A JP7111817 A JP 7111817A JP 11181795 A JP11181795 A JP 11181795A JP H07304660 A JPH07304660 A JP H07304660A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- smooth muscle
- restenosis
- formula
- aortic smooth
- cell proliferation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒトにおける大動脈平滑筋細胞の増殖、特に
再狭窄の抑制のための新規製剤を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］で示される
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類、あ
るいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量を
含有する製剤。 【効果】 大動脈平滑筋細胞の増殖及び移動を抑制し、
血管再狭窄の治療及び予防に有用である。
再狭窄の抑制のための新規製剤を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］で示される
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類、あ
るいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量を
含有する製剤。 【効果】 大動脈平滑筋細胞の増殖及び移動を抑制し、
血管再狭窄の治療及び予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，１，２−トリフェ
ニルブタ−１−エン誘導体群がヒトにおける大動脈平滑
筋細胞の増殖、特に再狭窄の抑制に有用であるという発
見に関する。
ニルブタ−１−エン誘導体群がヒトにおける大動脈平滑
筋細胞の増殖、特に再狭窄の抑制に有用であるという発
見に関する。
【０００２】
【従来の技術】大動脈平滑筋細胞の増殖は、アテローム
性動脈硬化症及び再狭窄のような疾患において重要な役
割をしている。経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後の血
管の再狭窄は、初期及び後期に特徴的な組織の応答であ
ると示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日の初期は血
管攣縮を伴う血栓症に起因し、後期は平滑筋細胞の著し
い増殖及び移動によって支配されるようである。細胞運
動性の増加、及び平滑筋細胞及びマクロファージによる
集落形成が、この疾患において重要な病因になってい
る。この血管平滑筋の著しい増殖及び移動がＰＴＣＡ、
アテローム切除術、レーザー血管形成術、及び動脈バイ
パス移植手術後の、冠状動脈の再閉塞の主要な機構であ
ろう。Ａｕｓｔｉｎら，”Ｉｎｔｉｍａｌ Ｐｒｏｌｉ
ｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅ
Ｃｅｌｌｓ ａｓ ａｎ Ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔ
ｅｒｙＳｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ Ｐｅｒｃｕｔａ
ｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａ
ｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，（経皮経管冠動脈形成
術後の再発性冠状動脈再狭窄の解釈としての平滑筋細胞
の血管内膜増殖）”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉ
ｏｌｏｇｙ ８：３６９−３７５（１９８５年 ８月）
を参照。
性動脈硬化症及び再狭窄のような疾患において重要な役
割をしている。経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後の血
管の再狭窄は、初期及び後期に特徴的な組織の応答であ
ると示されている。ＰＴＣＡ後数時間〜数日の初期は血
管攣縮を伴う血栓症に起因し、後期は平滑筋細胞の著し
い増殖及び移動によって支配されるようである。細胞運
動性の増加、及び平滑筋細胞及びマクロファージによる
集落形成が、この疾患において重要な病因になってい
る。この血管平滑筋の著しい増殖及び移動がＰＴＣＡ、
アテローム切除術、レーザー血管形成術、及び動脈バイ
パス移植手術後の、冠状動脈の再閉塞の主要な機構であ
ろう。Ａｕｓｔｉｎら，”Ｉｎｔｉｍａｌ Ｐｒｏｌｉ
ｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅ
Ｃｅｌｌｓ ａｓ ａｎ Ｅｘｐｌａｎａｔｉｏｎ ｆ
ｏｒ Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔ
ｅｒｙＳｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ Ｐｅｒｃｕｔａ
ｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａ
ｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ，（経皮経管冠動脈形成
術後の再発性冠状動脈再狭窄の解釈としての平滑筋細胞
の血管内膜増殖）”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉ
ｏｌｏｇｙ ８：３６９−３７５（１９８５年 ８月）
を参照。
【０００３】経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）、アテロ
ーム切除術、レーザー血管形成術及び動脈バイパス移植
手術などの外科的介入による動脈遮断の後に血管再狭窄
が長期間の合併症として存続する。ＰＴＣＡを受けた患
者の約３５％は術後、３〜６ヶ月以内に再閉塞が起こ
る。血管再狭窄の治療のために現在用いられている方法
には、ステントなどの器具による機械的介入、又はヘパ
リン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚
油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、プロスタサイク
リンを含む薬理学的治療が含まれる。これらの方法は再
閉塞率を抑制できず、血管再狭窄の治療及び予防に効果
がない。Ｈｅｒｍａｎｓら，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｏｆ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ Ｐｅｒｃｕ
ｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏ
ｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：Ｔｈｅ Ｓｅｒｃ
ｈ ｆｏｒ ａ ‘Ｍａｇｉｃ Ｂｕｌｌｅｔ’，（経
皮経管動脈形成術後の再狭窄の予防：「マジック・ビュ
レット」のための検討）”，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａ
ｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ １２２：１７１−１８７ （１
９９１年 ７月）を参照。
ーム切除術、レーザー血管形成術及び動脈バイパス移植
手術などの外科的介入による動脈遮断の後に血管再狭窄
が長期間の合併症として存続する。ＰＴＣＡを受けた患
者の約３５％は術後、３〜６ヶ月以内に再閉塞が起こ
る。血管再狭窄の治療のために現在用いられている方法
には、ステントなどの器具による機械的介入、又はヘパ
リン、低分子量ヘパリン、クマリン、アスピリン、魚
油、カルシウム拮抗薬、ステロイド類、プロスタサイク
リンを含む薬理学的治療が含まれる。これらの方法は再
閉塞率を抑制できず、血管再狭窄の治療及び予防に効果
がない。Ｈｅｒｍａｎｓら，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ
ｏｆ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ Ｐｅｒｃｕ
ｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏ
ｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ：Ｔｈｅ Ｓｅｒｃ
ｈ ｆｏｒ ａ ‘Ｍａｇｉｃ Ｂｕｌｌｅｔ’，（経
皮経管動脈形成術後の再狭窄の予防：「マジック・ビュ
レット」のための検討）”，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａ
ｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ １２２：１７１−１８７ （１
９９１年 ７月）を参照。
【０００４】再狭窄の病因において、血液内の細胞成分
によってつくられる成長因子、及び血管再狭窄において
平滑筋の増殖を媒介する損傷動脈管壁によって細胞の著
しい増殖及び移動が起こる。大動脈平滑筋細胞のこの増
殖及び／又は移動を抑制する薬剤は、再狭窄の治療及び
予防に有用である。本発明は大動脈平滑筋細胞増殖抑制
剤としての式（I）の化合物の使用を提供するものであ
る。
によってつくられる成長因子、及び血管再狭窄において
平滑筋の増殖を媒介する損傷動脈管壁によって細胞の著
しい増殖及び移動が起こる。大動脈平滑筋細胞のこの増
殖及び／又は移動を抑制する薬剤は、再狭窄の治療及び
予防に有用である。本発明は大動脈平滑筋細胞増殖抑制
剤としての式（I）の化合物の使用を提供するものであ
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はヒトにおける
大動脈平滑筋細胞の増殖、特に再狭窄を抑制する方法に
関し、式（I）：
大動脈平滑筋細胞の増殖、特に再狭窄を抑制する方法に
関し、式（I）：
【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とするヒトに投与することからなる。本発
明はヒトにおける大動脈平滑筋細胞の増殖、特に再狭窄
を抑制する方法に関する。「抑制」なる用語は、対象を
１つ又はそれ以上のこれらの病態から予防するよう処置
し、これら病態からくる症状を阻止し、及び／又はこの
ような症状を治療することを含む、一般に認められてい
る意味として定義する。このように本法は医学的治療及
び／又は予防的治療の両者を適切に含むものである。
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とするヒトに投与することからなる。本発
明はヒトにおける大動脈平滑筋細胞の増殖、特に再狭窄
を抑制する方法に関する。「抑制」なる用語は、対象を
１つ又はそれ以上のこれらの病態から予防するよう処置
し、これら病態からくる症状を阻止し、及び／又はこの
ような症状を治療することを含む、一般に認められてい
る意味として定義する。このように本法は医学的治療及
び／又は予防的治療の両者を適切に含むものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は式
（I）：
（I）：
【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とする個体に投与することによって実施さ
れる。
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とする個体に投与することによって実施さ
れる。
【０００７】式（I）の化合物は当業者には公知であ
り、実質上、米国特許５，０４７，４３１号に記載の方
法で製造することができ、この内容は本明細書の一部を
構成する。好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及び
Ｒ2がそれぞれメチルであるものである。この好ましい
化合物は抗エストロゲン薬として既述のドロロキシフェ
ンとして知られ、ホルモン依存性の乳癌の治療（米国特
許５,０４７,４３１号）、及びエストロゲンなどの欠乏
から起こる骨疾患の軽減（米国特許５,２５４,５９４）
に有用である。さらにドロロキシフェンはタモキシフェ
ンのような他の抗エストロゲン化合物よりも子宮栄養作
用が少ないことが知られている。
り、実質上、米国特許５，０４７，４３１号に記載の方
法で製造することができ、この内容は本明細書の一部を
構成する。好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及び
Ｒ2がそれぞれメチルであるものである。この好ましい
化合物は抗エストロゲン薬として既述のドロロキシフェ
ンとして知られ、ホルモン依存性の乳癌の治療（米国特
許５,０４７,４３１号）、及びエストロゲンなどの欠乏
から起こる骨疾患の軽減（米国特許５,２５４,５９４）
に有用である。さらにドロロキシフェンはタモキシフェ
ンのような他の抗エストロゲン化合物よりも子宮栄養作
用が少ないことが知られている。
【０００８】式（I）の化合物の遊離塩基は本発明の方
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。好ましい塩はクエン酸塩である。
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸と薬学的に許容し得る酸又は塩基の付加塩を形
成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許
容し得る塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の
一部を構成する。このような塩の形成に使用される典型
的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ脂肪族酸及び
ジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシア
ルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂
肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用できる。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−
二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などを含む。好ましい塩はクエン酸塩である。
【０００９】薬学的に許容し得る酸の付加塩は式（I）
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、これらの化合物から誘導される化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがってより容易に液体
又はエマルジョンの製剤にすることができることが多
い。製造された式（I）の化合物の遊離塩基又は塩は、
本明細書に記載の方法での治療を必要とする個体に投与
することができる。次の試験例は本発明の方法を示すも
のであるが、限定するものではない。
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、これらの化合物から誘導される化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがってより容易に液体
又はエマルジョンの製剤にすることができることが多
い。製造された式（I）の化合物の遊離塩基又は塩は、
本明細書に記載の方法での治療を必要とする個体に投与
することができる。次の試験例は本発明の方法を示すも
のであるが、限定するものではない。
【００１０】本発明の方法を示す試験例において、検定
動物の子宮に対する種々の治療の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右
の卵巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１
週間後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊
りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、
一週間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を
飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．
７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転し、１２
時間暗転にする。
動物の子宮に対する種々の治療の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右
の卵巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１
週間後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊
りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、
一週間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を
飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．
７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転し、１２
時間暗転にする。
【００１１】投与療法組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、検定化合物の日用量の投与を開始する。特記しな
い限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキ
シフェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン
懸濁液として経口投与する。動物は日用量を４日間投与
する。投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キ
シラジン（２：１，ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、血液サン
プルを心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息さ
せてラットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の
湿重量を測定する。
る）、検定化合物の日用量の投与を開始する。特記しな
い限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキ
シフェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン
懸濁液として経口投与する。動物は日用量を４日間投与
する。投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キ
シラジン（２：１，ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、血液サン
プルを心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息さ
せてラットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の
湿重量を測定する。
【００１２】血管平滑筋細胞の増殖／再狭窄の抑制検定
法 本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する能
力を持っている。この能力はウサギ大動脈から採取した
培養平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ生合成の測定によ
って決定して示すことができる。細胞はＲｏｓｓ，Ｊ．
ｏｆ ＣｅｌｌＢｉｏ． ５０：１７２（１９７１）に
記載の外植法によって得る。細胞は９６ウェルのマイク
ロ滴定プレートに５日間培養する。培養細胞は融合し、
成育は停止する。次に０．５〜２％血小板欠乏血漿、２
ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１
００ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、１ｍＣ／ｍｌ3
Ｈ−チミジン、２０ｎｇ／ｍｌ 血小板−誘導 成長因
子、及び種々の濃度の本発明の化合物を含むＤｕｌｂｅ
ｃｃｏ改良Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）に移す。本発明
化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製
し、上記分析培地中で適当な濃度（０．０１〜３０ｍ
Ｍ）に希釈する。次いで細胞をＣＯ2 ５％、空気９５％
の下、３７℃で２４時間培養する。２４時間後、細胞を
メタノール中で固定する。Ｂｏｎｉｎら，Ｅｘｐ．Ｃｅ
ｌｌ Ｒｅｓ． １８１：４７５−４８２（１９８９）
に記載の通り、ＤＮＡに取り込まれた3Ｈ−チミジンを
シンチレーション計測によって測定する。
法 本発明の化合物は大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制する能
力を持っている。この能力はウサギ大動脈から採取した
培養平滑筋細胞を用い、増殖をＤＮＡ生合成の測定によ
って決定して示すことができる。細胞はＲｏｓｓ，Ｊ．
ｏｆ ＣｅｌｌＢｉｏ． ５０：１７２（１９７１）に
記載の外植法によって得る。細胞は９６ウェルのマイク
ロ滴定プレートに５日間培養する。培養細胞は融合し、
成育は停止する。次に０．５〜２％血小板欠乏血漿、２
ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１
００ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシン、１ｍＣ／ｍｌ3
Ｈ−チミジン、２０ｎｇ／ｍｌ 血小板−誘導 成長因
子、及び種々の濃度の本発明の化合物を含むＤｕｌｂｅ
ｃｃｏ改良Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）に移す。本発明
化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド中で調製
し、上記分析培地中で適当な濃度（０．０１〜３０ｍ
Ｍ）に希釈する。次いで細胞をＣＯ2 ５％、空気９５％
の下、３７℃で２４時間培養する。２４時間後、細胞を
メタノール中で固定する。Ｂｏｎｉｎら，Ｅｘｐ．Ｃｅ
ｌｌ Ｒｅｓ． １８１：４７５−４８２（１９８９）
に記載の通り、ＤＮＡに取り込まれた3Ｈ−チミジンを
シンチレーション計測によって測定する。
【００１３】本発明化合物による大動脈平滑筋細胞の増
殖の抑制はさらに、指数的に増殖する細胞における化合
物の効果を測定することによって示される。ウサギ大動
脈から採取した平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血清、２ｍ
Ｍ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１０
０ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの１
２ウェル組織培養プレートに植種する。２４時間後、細
胞を付着させ、培地を１０％血清、２ｍＭ Ｌ−グルタ
ミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、及び所望の濃度の本発明化合物を
含むＤＭＥＭに置き換える。細胞を４日間成育させ、ト
リプシンで処理してＺＭ−コールターカウンターを用い
て各培地の細胞数を計数する。上記検定における活性は
本発明化合物が大動脈平滑筋細胞の増殖、特に再狭窄の
治療における可能性を有していることを示している。本
発明の方法のために式（I）の化合物は１日に１〜４
回、継続的に投与する。しかし、再狭窄の場合において
は、血管形成などの医学的処置後、短期間間隔（１〜６
ヶ月）に治療を限定してもよい。
殖の抑制はさらに、指数的に増殖する細胞における化合
物の効果を測定することによって示される。ウサギ大動
脈から採取した平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血清、２ｍ
Ｍ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１０
０ｍｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭの１
２ウェル組織培養プレートに植種する。２４時間後、細
胞を付着させ、培地を１０％血清、２ｍＭ Ｌ−グルタ
ミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ
ストレプトマイシン、及び所望の濃度の本発明化合物を
含むＤＭＥＭに置き換える。細胞を４日間成育させ、ト
リプシンで処理してＺＭ−コールターカウンターを用い
て各培地の細胞数を計数する。上記検定における活性は
本発明化合物が大動脈平滑筋細胞の増殖、特に再狭窄の
治療における可能性を有していることを示している。本
発明の方法のために式（I）の化合物は１日に１〜４
回、継続的に投与する。しかし、再狭窄の場合において
は、血管形成などの医学的処置後、短期間間隔（１〜６
ヶ月）に治療を限定してもよい。
【００１４】本明細書中の「効果的な用量」なる用語
は、本明細書中に記載した病理学的状態の病状を抑制す
る事が可能である本発明の方法の化合物の量を意味す
る。本発明に従って投与される化合物の特定の投与量
は、例えば投与する化合物、投与経路、患者の状態、治
療している病理学的状態の程度等の症例を取り巻く特定
の状況に応じて決定する。代表的な日用量は非毒性投与
レベルである約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発
明化合物を含む。好ましい日用量は通常約１ｍｇ〜約２
０ｍｇ／日であろう。
は、本明細書中に記載した病理学的状態の病状を抑制す
る事が可能である本発明の方法の化合物の量を意味す
る。本発明に従って投与される化合物の特定の投与量
は、例えば投与する化合物、投与経路、患者の状態、治
療している病理学的状態の程度等の症例を取り巻く特定
の状況に応じて決定する。代表的な日用量は非毒性投与
レベルである約０．２５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日の本発
明化合物を含む。好ましい日用量は通常約１ｍｇ〜約２
０ｍｇ／日であろう。
【００１５】本発明化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。このような製剤
中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成す
る。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈
剤、添加剤及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しな
ければならず、製剤の受容体に対して有毒であってはな
らないということを意味する。
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。このような製剤
中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成す
る。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈
剤、添加剤及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しな
ければならず、製剤の受容体に対して有毒であってはな
らないということを意味する。
【００１６】式（I）の化合物を含む医薬製剤は、よく
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
【００１７】本化合物はまた、簡便な経口投与のための
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。さらに、本化合物は持効性製剤に充
分に適合させることができる。特定の生理学的場所にお
いてのみ、又はできれば特定の生理学的場所において、
できる限り一定期間活性成分が放出されるように構成す
ることができる。例えば高分子物質又はワックス類でコ
ーティング、薬袋及び保護マトリックスを製造すること
ができる。 式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投与されよう。
次の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲の限定を
意図するものではない。
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。さらに、本化合物は持効性製剤に充
分に適合させることができる。特定の生理学的場所にお
いてのみ、又はできれば特定の生理学的場所において、
できる限り一定期間活性成分が放出されるように構成す
ることができる。例えば高分子物質又はワックス類でコ
ーティング、薬袋及び保護マトリックスを製造すること
ができる。 式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投与されよう。
次の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲の限定を
意図するものではない。
【００１８】
【実施例】次の製剤中の「活性成分」なる用語は、式
（I）の化合物又はその塩を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
（I）の化合物又はその塩を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
【００１９】錠剤は次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ セルロース（微結晶） ２００−６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０−６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００２０】別法として、各製剤中に活性成分を０．２
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００２１】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０．２５−
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 用量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 用量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００２２】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 用量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 用量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
【００２３】坐剤は次のように製造する。製剤６ ：坐剤 成 分 用量（ｍｇ／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分はＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００２４】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈液剤 成 分 用 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍｌの速度で静脈
投与する。
投与する。
Claims (3)
- 【請求項１】 活性成分として式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する、ヒ
トにおける大動脈平滑筋細胞の増殖を抑制するための製
剤。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチル、又はそれ
らの薬学的に許容し得る塩である請求項１の製剤。 - 【請求項３】 前記化合物の塩がクエン酸塩である請求
項１又は２の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/241,240 US5384332A (en) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
| US241240 | 1999-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304660A true JPH07304660A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=22909850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7111817A Withdrawn JPH07304660A (ja) | 1994-05-11 | 1995-05-10 | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる大動脈平滑筋細胞の増殖及び再狭窄の抑制法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5384332A (ja) |
| EP (1) | EP0681836A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07304660A (ja) |
| CA (1) | CA2149092A1 (ja) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6395494B1 (en) * | 1993-05-13 | 2002-05-28 | Neorx Corporation | Method to determine TGF-β |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) * | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6663881B2 (en) * | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| WO1996040098A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| DE69435137D1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US5441986A (en) * | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| US6399634B1 (en) * | 1994-09-20 | 2002-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5856340A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Method of treating estrogen dependent cancers |
| US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US5856339A (en) * | 1995-02-28 | 1999-01-05 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5998441A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5977093A (en) * | 1995-02-28 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5919800A (en) * | 1995-02-28 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| US5726207A (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-10 | Pfizer Inc. | Protection of ischemic myocardium against reperfusion damage |
| IL120262A (en) * | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
| US5719190A (en) * | 1996-02-28 | 1998-02-17 | Pfizer Inc. | Inhibition of myeloperoxidase activity |
| IL120269A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease |
| US5985932A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-16 | Pfizer Inc | Inhibition of autoimmune diseases |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| IL120263A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists |
| IL120270A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
| US5733937A (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Pfizer Inc. | Methods for alleviating symptoms of premenstrual syndrome and late luteal phase dysphoric disorder |
| US6110942A (en) * | 1996-06-17 | 2000-08-29 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene |
| US5958969A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-28 | Eli Lilly And Company | Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| ZA982877B (en) * | 1997-04-09 | 1999-10-04 | Lilly Co Eli | Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators. |
| US6077871A (en) * | 1997-11-26 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Droloxifene pharmaceutical compositions |
| DK1214077T3 (da) * | 1999-09-21 | 2004-06-07 | Inst Cardiologie Montreal | Lokal indgivelse af 17-beta östradiol til forbedring af karendotelfunktionen efter karskade |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US5242397A (en) * | 1989-06-20 | 1993-09-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Catheter device and method of use for intramural delivery of protein kinase C and tyrosine protein kinase inhibitors to prevent restenosis after balloon angioplasty |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
-
1994
- 1994-05-11 US US08/241,240 patent/US5384332A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-10 EP EP95303139A patent/EP0681836A1/en not_active Withdrawn
- 1995-05-10 CA CA002149092A patent/CA2149092A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-10 JP JP7111817A patent/JPH07304660A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0681836A1 (en) | 1995-11-15 |
| CA2149092A1 (en) | 1995-11-12 |
| US5384332A (en) | 1995-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5384332A (en) | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives | |
| US5457113A (en) | Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis | |
| JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
| JPH07304661A (ja) | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類を使用する子宮内膜炎及び子宮類線維腫疾患の抑制法 | |
| RO113806B1 (ro) | Metoda pentru scaderea nivelului de colesterol la subiecti umani | |
| US5610166A (en) | Methods for inhibiting angiogenesis | |
| AU698389B2 (en) | Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis | |
| DE69714504T2 (de) | Benzothiopene, diese enthaltende Zubereitungen und Verfahren | |
| KR19990022053A (ko) | 혈관 평활근 세포 이동의 억제 방법 | |
| JPH07196500A (ja) | 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物 | |
| US5446071A (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
| JPH07304662A (ja) | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法 | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| JPH07215865A (ja) | 閉経後女性の性欲を増進するための方法 | |
| JPH07196501A (ja) | 胸部疾患を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH08231394A (ja) | 骨損失抑制用製剤 | |
| HUT71337A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting turner's syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH11501929A (ja) | 新規ナフチル医薬化合物 | |
| JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
| JP2000505455A (ja) | ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法 | |
| JPH101479A (ja) | 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物 | |
| JPH08245381A (ja) | 子宮内膜炎抑制用製剤 | |
| JPH08269045A (ja) | ３−ベンジル−ベンゾチオフェン類 | |
| JPH08231395A (ja) | 子宮類線維腫疾患抑制用製剤 | |
| US6110942A (en) | Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020806 |