JPH08245383A - 嘔吐治療用インドール誘導体 - Google Patents
嘔吐治療用インドール誘導体Info
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- JPH08245383A JPH08245383A JP7334212A JP33421295A JPH08245383A JP H08245383 A JPH08245383 A JP H08245383A JP 7334212 A JP7334212 A JP 7334212A JP 33421295 A JP33421295 A JP 33421295A JP H08245383 A JPH08245383 A JP H08245383A
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- Japan
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- hydrogen atom
- group
- indole
- formula
- ylmethyl
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 片頭痛に関連のない嘔吐の治療又は予防用医
薬配合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される化合物を含
有する嘔吐の治療又は予防用医薬配合物。 〔式中、Ｒ1 はＨ；Ｒ2 は、Ｈ、ハロゲン、シアノな
ど；Ｒ3 は、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル；ｎは０〜２であ
る。〕
薬配合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表される化合物を含
有する嘔吐の治療又は予防用医薬配合物。 〔式中、Ｒ1 はＨ；Ｒ2 は、Ｈ、ハロゲン、シアノな
ど；Ｒ3 は、Ｈ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル；ｎは０〜２であ
る。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、或るインドール誘
導体を含有する医薬配合物に関する。前記配合物は、嘔
吐（ｅｍｅｓｉｓ）を治療又は予防するのに有効であ
る。
導体を含有する医薬配合物に関する。前記配合物は、嘔
吐（ｅｍｅｓｉｓ）を治療又は予防するのに有効であ
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】国際特
許出願ＷＯ第９２／０６９７３号公報には、強力なセロ
トニン（５−ＨＴ1 ）アゴニストである一連のインドー
ル誘導体が開示されている。これらの化合物は、血管障
害に関連する頭痛や高血圧、うつ病、不安、食障害、肥
満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、及び慢性
発作性片頭痛を含む、不足セロトニン作動性（ｓｅｒｏ
ｔｏｎｅｒｇｉｃ）神経伝達に起因する障害を治療する
のに有用である。それらの化合物は、片頭痛の治療用の
治療剤として、特に重要である。
許出願ＷＯ第９２／０６９７３号公報には、強力なセロ
トニン（５−ＨＴ1 ）アゴニストである一連のインドー
ル誘導体が開示されている。これらの化合物は、血管障
害に関連する頭痛や高血圧、うつ病、不安、食障害、肥
満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、及び慢性
発作性片頭痛を含む、不足セロトニン作動性（ｓｅｒｏ
ｔｏｎｅｒｇｉｃ）神経伝達に起因する障害を治療する
のに有用である。それらの化合物は、片頭痛の治療用の
治療剤として、特に重要である。
【０００３】関連する構造を有する化合物であるスマト
リプタン〔３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）
−５−メチルアミノスルホニルメチル−１Ｈ−インドー
ル〕も、５−ＨＴ1 受容体アゴニストであり、片頭痛の
治療に効果のあることが知られている。スマトリプタン
は、急性片頭痛の患者の大部分において、頭痛、悪心、
まぶしがり症、及び音恐怖症を和らげることが知られて
いる。スマトリプタンは、血液脳関門を容易に通過しな
い。このことは、スマトリプタンが、髄膜内の脈管周囲
の神経上に位置する５−ＨＴ1Dサブタイプに類似の末梢
性抑制受容体を活性化し、活性化の際に、三叉神経血管
（ｔｒｉｇｅｍｉｎｏｖａｓｃｕｌａｒ）線維中の神経
ペプチドの放出とインパルス伝導とを妨げることの証拠
である（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ及びＣｕｔｒｅｒ，Ａｎｎ
Ｒｅｖ Ｍｅｄ，１９９３，４４，１４５〜５４）。
従って、スマトリプタンは、血管性頭痛及び関連症状の
治療において、作用の「末梢」部位を有すると信じられ
ている。スマトリプタンが、術後の悪心及び吐きもどし
（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）を緩和及び予防することが、最近
示された（Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９３，第４８
巻，第１４４頁〜第１４６頁）。
リプタン〔３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）
−５−メチルアミノスルホニルメチル−１Ｈ−インドー
ル〕も、５−ＨＴ1 受容体アゴニストであり、片頭痛の
治療に効果のあることが知られている。スマトリプタン
は、急性片頭痛の患者の大部分において、頭痛、悪心、
まぶしがり症、及び音恐怖症を和らげることが知られて
いる。スマトリプタンは、血液脳関門を容易に通過しな
い。このことは、スマトリプタンが、髄膜内の脈管周囲
の神経上に位置する５−ＨＴ1Dサブタイプに類似の末梢
性抑制受容体を活性化し、活性化の際に、三叉神経血管
（ｔｒｉｇｅｍｉｎｏｖａｓｃｕｌａｒ）線維中の神経
ペプチドの放出とインパルス伝導とを妨げることの証拠
である（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ及びＣｕｔｒｅｒ，Ａｎｎ
Ｒｅｖ Ｍｅｄ，１９９３，４４，１４５〜５４）。
従って、スマトリプタンは、血管性頭痛及び関連症状の
治療において、作用の「末梢」部位を有すると信じられ
ている。スマトリプタンが、術後の悪心及び吐きもどし
（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）を緩和及び予防することが、最近
示された（Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１９９３，第４８
巻，第１４４頁〜第１４６頁）。
【０００４】国際特許出願ＷＯ第９２／０６９７３号公
報に記載のインドール化合物は、片頭痛発作のない場合
でさえ、嘔吐の治療又は予防に効果的であることが見出
された。このことは、嘔吐応答それ自体が末梢的ではな
く、中枢的に制御されていると信じられているので、予
想外のことである。
報に記載のインドール化合物は、片頭痛発作のない場合
でさえ、嘔吐の治療又は予防に効果的であることが見出
された。このことは、嘔吐応答それ自体が末梢的ではな
く、中枢的に制御されていると信じられているので、予
想外のことである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明により、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化２】 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表し；Ｒ2 は、水素原子、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、若しくはヨウ素原子）、シアノ基、ＯＲ4 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 ＮＲ5
Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＲ8 、−（ＣＨ2 ）m
Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＮＲ
5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＯＲ9 、又は−ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10を表し；Ｒ3 は、水素原子、又
は炭素数１〜６のアルキル基を表し；Ｒ4 は、水素原
子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアリール基を表
し；Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素
数１〜６のアルキル基、アリール基、又はアルキルアリ
ール基（アルキル部分の炭素数は１〜３である）を表す
ものであるか；Ｒ5 及びＲ6 は、一緒になって、４員、
５員、又は６員環を形成することができるものとし；Ｒ
7 及びＲ8 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アリール基、又はアルキルアリール基
（アルキル部分の炭素数は１〜３である）を表し；Ｒ9
は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール
基、又はアルキルアリール基（アルキル部分の炭素数は
１〜３である）を表し；Ｒ10は、−ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−
ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−ＮＲ7 ＣＯＲ8 、−ＮＲ7ＳＯ2
Ｒ8 、−ＮＲ7 ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、又
は−ＮＲ7 ＣＯＯＲ9 を表し；ｍは０、１、２、又は３
であり；ｎは０、１、又は２であり；ｙは０、１、又は
２であり；ｘは１又は２である〕で表される化合物、又
は薬剤学的に許容することのできるその塩を含有する、
片頭痛と関連のないことを特徴とする嘔吐の治療又は予
防用医薬配合物を提供する。
ロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、若しくはヨウ素原子）、シアノ基、ＯＲ4 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 ＮＲ5
Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＲ8 、−（ＣＨ2 ）m
Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＮＲ
5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＯＲ9 、又は−ＣＨ
＝ＣＨ（ＣＨ2 ）y Ｒ10を表し；Ｒ3 は、水素原子、又
は炭素数１〜６のアルキル基を表し；Ｒ4 は、水素原
子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアリール基を表
し；Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素
数１〜６のアルキル基、アリール基、又はアルキルアリ
ール基（アルキル部分の炭素数は１〜３である）を表す
ものであるか；Ｒ5 及びＲ6 は、一緒になって、４員、
５員、又は６員環を形成することができるものとし；Ｒ
7 及びＲ8 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜
６のアルキル基、アリール基、又はアルキルアリール基
（アルキル部分の炭素数は１〜３である）を表し；Ｒ9
は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール
基、又はアルキルアリール基（アルキル部分の炭素数は
１〜３である）を表し；Ｒ10は、−ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−
ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−ＮＲ7 ＣＯＲ8 、−ＮＲ7ＳＯ2
Ｒ8 、−ＮＲ7 ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、又
は−ＮＲ7 ＣＯＯＲ9 を表し；ｍは０、１、２、又は３
であり；ｎは０、１、又は２であり；ｙは０、１、又は
２であり；ｘは１又は２である〕で表される化合物、又
は薬剤学的に許容することのできるその塩を含有する、
片頭痛と関連のないことを特徴とする嘔吐の治療又は予
防用医薬配合物を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】薬剤学的に許容することのできる
塩には、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容
することのできる陰イオンを含む塩が含まれる。それら
の塩の中には、国際特許出願ＷＯ第９２／０６９７３号
公報に開示されている塩もある。また、前記公報には、
前記化合物の調製方法、及び前記化合物を含有する患者
への投与用の配合物の調製方法も開示されている。フマ
ル酸塩は、特に重要である。Ｒ3 〜Ｒ9 で表されること
ができるか、又はＲ3 〜Ｒ9 に含まれることができるア
ルキル基は、直鎖状又は分枝状であることができる。
塩には、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容
することのできる陰イオンを含む塩が含まれる。それら
の塩の中には、国際特許出願ＷＯ第９２／０６９７３号
公報に開示されている塩もある。また、前記公報には、
前記化合物の調製方法、及び前記化合物を含有する患者
への投与用の配合物の調製方法も開示されている。フマ
ル酸塩は、特に重要である。Ｒ3 〜Ｒ9 で表されること
ができるか、又はＲ3 〜Ｒ9 に含まれることができるア
ルキル基は、直鎖状又は分枝状であることができる。
【０００７】Ｒ4 〜Ｒ9 で表されることができるか、又
はＲ4 〜Ｒ9 に含まれることができるアリール基は、そ
れぞれ独立に、フェニル基及び置換されたフェニル基か
ら選ばれる。置換されたフェニル基は、炭素数１〜４の
アルキル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、水酸基、シアノ
基、カルボキサミド基、ニトロ基、及び炭素数１〜４の
アルコキシ基から選んだ基１〜３個で置換されているこ
とができる。
はＲ4 〜Ｒ9 に含まれることができるアリール基は、そ
れぞれ独立に、フェニル基及び置換されたフェニル基か
ら選ばれる。置換されたフェニル基は、炭素数１〜４の
アルキル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、水酸基、シアノ
基、カルボキサミド基、ニトロ基、及び炭素数１〜４の
アルコキシ基から選んだ基１〜３個で置換されているこ
とができる。
【０００８】別の観点では、本発明は、前記の式（Ｉ）
で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩の有効量を患者に投与することを含む、片頭痛
と関連のない嘔吐の治療又は予防方法、及び片頭痛と関
連のない嘔吐の治療において使用する前記化合物又は塩
を提供する。
で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩の有効量を患者に投与することを含む、片頭痛
と関連のない嘔吐の治療又は予防方法、及び片頭痛と関
連のない嘔吐の治療において使用する前記化合物又は塩
を提供する。
【０００９】前記化合物の好ましいグループとしては、
（ａ）Ｒ2 が、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 ＮＨＲ5 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＨＳＯ2 Ｒ8、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 Ｒ8 、
−（ＣＨ2 ）m ＣＯＮＨＲ5 、又は−（ＣＨ2 ）m ＮＨ
ＣＯＲ8 であり、そして、（ｂ）Ｒ3 が水素原子又はメ
チル基である化合物を挙げることができる。
（ａ）Ｒ2 が、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 ＮＨＲ5 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＨＳＯ2 Ｒ8、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 Ｒ8 、
−（ＣＨ2 ）m ＣＯＮＨＲ5 、又は−（ＣＨ2 ）m ＮＨ
ＣＯＲ8 であり、そして、（ｂ）Ｒ3 が水素原子又はメ
チル基である化合物を挙げることができる。
【００１０】特に好ましい化合物は、（Ｒ）−５−（メ
チルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）
−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）
−５−（アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、及
び（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−
インドール、並びに薬剤学的に許容することのできるそ
れらの塩である。
チルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）
−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）
−５−（アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、及
び（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホニルエチル）−３
−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−
インドール、並びに薬剤学的に許容することのできるそ
れらの塩である。
【００１１】式（Ｉ）で表される化合物は、光学的異性
体として存在することができ、そのような異性体のすべ
て、及びそれらの混合物の使用は、本発明の範囲内に含
まれる。しかしながら、式（ＩＡ）：
体として存在することができ、そのような異性体のすべ
て、及びそれらの混合物の使用は、本発明の範囲内に含
まれる。しかしながら、式（ＩＡ）：
【化３】 （式中、Ｒ1 〜Ｒ3 及びｎは、前記と同じ意味である）
に示すように、（Ｒ）立体配置を有する化合物が好まし
い。
に示すように、（Ｒ）立体配置を有する化合物が好まし
い。
【００１２】式（Ｉ）で表される化合物、及び薬剤学的
に許容することのできるそれらの塩は、１種又はそれ以
上の薬剤学的に許容することのできる担体を用いる通常
の方法で配合することができる。従って、活性化合物
は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈、筋肉
内、若しくは皮下）、若しくは直腸投与用に、又は吸入
若しくはガス注入用に適当な形状に配合することができ
る。配合方法は、国際特許出願ＷＯ第９２／０６９７３
号公報に記載されている。
に許容することのできるそれらの塩は、１種又はそれ以
上の薬剤学的に許容することのできる担体を用いる通常
の方法で配合することができる。従って、活性化合物
は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈、筋肉
内、若しくは皮下）、若しくは直腸投与用に、又は吸入
若しくはガス注入用に適当な形状に配合することができ
る。配合方法は、国際特許出願ＷＯ第９２／０６９７３
号公報に記載されている。
【００１３】嘔吐の治療又は予防用に患者に投与される
式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩の一日の投与量は、個々の各患者用に
医師が決定することになるが、一般的に片頭痛の治療用
に推奨される投与量（代表的には、経口、非経口、又は
頬投与単位当たり活性成分０．１〜２００ｍｇを、例え
ば、体重７０ｋｇの成人に対して一日に１〜４回投与す
ることができる）と同様であることができる。エアゾー
ル配合では、計量された各投与量又は「パフ」は、前記
化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むことができ、一日
の総投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇであることができ
る。しかしながら、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホ
ニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）−５−（メチルア
ミノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イル
メチル）−１Ｈ−インドール、及び（Ｒ）−５−（アミ
ノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドールは、数オーダー少ない投与量
で活性があることが見出された。従って、経口、非経
口、又は頬投与用の代表的な単位投与量は、これらの化
合物に関しては０．１μｇ〜２００ｍｇとなり、エアゾ
ール配合用投与量は相当して減少することになる。
式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩の一日の投与量は、個々の各患者用に
医師が決定することになるが、一般的に片頭痛の治療用
に推奨される投与量（代表的には、経口、非経口、又は
頬投与単位当たり活性成分０．１〜２００ｍｇを、例え
ば、体重７０ｋｇの成人に対して一日に１〜４回投与す
ることができる）と同様であることができる。エアゾー
ル配合では、計量された各投与量又は「パフ」は、前記
化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むことができ、一日
の総投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇであることができ
る。しかしながら、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホ
ニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−１Ｈ−インドール、（Ｒ）−５−（メチルア
ミノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イル
メチル）−１Ｈ−インドール、及び（Ｒ）−５−（アミ
ノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドールは、数オーダー少ない投与量
で活性があることが見出された。従って、経口、非経
口、又は頬投与用の代表的な単位投与量は、これらの化
合物に関しては０．１μｇ〜２００ｍｇとなり、エアゾ
ール配合用投与量は相当して減少することになる。
【００１４】式（Ｉ）で表される化合物、及び薬剤学的
に許容されることができるそれらの塩は、片頭痛に関連
のないいくつかの因子に起因する嘔吐〔麻酔により誘発
される嘔吐（術後悪心及び吐きもどし）、癌化学療法に
より誘発される嘔吐、及び移動により誘発される嘔吐
（船酔い、宇宙酔い、及び航空酔い）を含む〕に対して
有効であると考えられる。麻酔により誘発される嘔吐
（術後悪心及び吐きもどし）が、特に重要である。
に許容されることができるそれらの塩は、片頭痛に関連
のないいくつかの因子に起因する嘔吐〔麻酔により誘発
される嘔吐（術後悪心及び吐きもどし）、癌化学療法に
より誘発される嘔吐、及び移動により誘発される嘔吐
（船酔い、宇宙酔い、及び航空酔い）を含む〕に対して
有効であると考えられる。麻酔により誘発される嘔吐
（術後悪心及び吐きもどし）が、特に重要である。
【００１５】制吐薬としての前記化合物の活性は、Ｔａ
ｔｅｒｓａｌｌら及びＢｏｕｎｔｒａらの方法〔Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，２５０（１９９３）Ｒ５及び２４９（１９９
３）Ｒ３−Ｒ４〕により示すことができる。この方法で
は、嘔吐原因物質により誘発されたむかつき及び／又は
吐きもどしの自覚のあるフェレットと、ベヒクル処理フ
ェレットとを比較し、そのむかつき及び／又は吐きもど
しの数又は潜伏時間を減少させる前記化合物の程度を測
定する。例えば、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール（３００μｇ／ｋｇ，静脈内
投与）は、シスプラチンにより誘発した最初のむかつき
又は吐きもどしまでの潜伏時間を遅らせるが、スマトリ
プタン（３００μｇ／ｋｇ，静脈内投与）はそうではな
いことが分かった。
ｔｅｒｓａｌｌら及びＢｏｕｎｔｒａらの方法〔Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，２５０（１９９３）Ｒ５及び２４９（１９９
３）Ｒ３−Ｒ４〕により示すことができる。この方法で
は、嘔吐原因物質により誘発されたむかつき及び／又は
吐きもどしの自覚のあるフェレットと、ベヒクル処理フ
ェレットとを比較し、そのむかつき及び／又は吐きもど
しの数又は潜伏時間を減少させる前記化合物の程度を測
定する。例えば、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニ
ルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール（３００μｇ／ｋｇ，静脈内
投与）は、シスプラチンにより誘発した最初のむかつき
又は吐きもどしまでの潜伏時間を遅らせるが、スマトリ
プタン（３００μｇ／ｋｇ，静脈内投与）はそうではな
いことが分かった。
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表し；Ｒ2 は、水素原子、ハ
ロゲン原子、シアノ基、ＯＲ4 、−（ＣＨ2 ）m ＣＯＮ
Ｒ5 Ｒ6 、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 ＮＲ5 Ｒ6 、−（ＣＨ
2 ）m ＮＲ7 ＣＯＲ8 、−（ＣＨ2 ）m Ｓ（Ｏ）
x Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＲ7 ＣＯＯＲ9 、又は−ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ2 ）y Ｒ10を表し；Ｒ3 は、水素原子、又は炭素数１
〜６のアルキル基を表し；Ｒ4 は、水素原子、炭素数１
〜６のアルキル基、又はアリール基を表し；Ｒ5 及びＲ
6 は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基、アリール基、又はアルキルアリール基（アルキ
ル部分の炭素数は１〜３である）を表すものであるか；
Ｒ5 及びＲ6 は、一緒になって、４員、５員、又は６員
環を形成することができるものとし；Ｒ7 及びＲ8 は、
それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル
基、アリール基、又はアルキルアリール基（アルキル部
分の炭素数は１〜３である）を表し；Ｒ9 は、水素原
子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、又はアル
キルアリール基（アルキル部分の炭素数は１〜３であ
る）を表し；Ｒ10は、−ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−ＳＯ2 ＮＲ
5 Ｒ6 、−ＮＲ7 ＣＯＲ8 、−ＮＲ7ＳＯ2 Ｒ8 、−Ｎ
Ｒ7 ＣＯＮＲ5 Ｒ6 、−Ｓ（Ｏ）x Ｒ8 、又は−ＮＲ7
ＣＯＯＲ9 を表し；ｍは０、１、２、又は３であり；ｎ
は０、１、又は２であり；ｙは０、１、又は２であり；
ｘは１又は２である〕で表される化合物、又は薬剤学的
に許容することのできるその塩を含有する、片頭痛と関
連のないことを特徴とする嘔吐の治療又は予防用医薬配
合物。 - 【請求項２】 Ｒ2 が、−（ＣＨ2 ）m ＳＯ2 ＮＨ
Ｒ5 、−（ＣＨ2 ）m ＮＨＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m
ＳＯ2 Ｒ8 、−（ＣＨ2 ）m ＣＯＮＨＲ5 、又は−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＨＣＯＲ8 を表す、請求項１に記載の配合
物。 - 【請求項３】 Ｒ3 が水素原子又はメチル基である、請
求項１又は請求項２に記載の配合物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）立
体配置を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
配合物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）−
５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メ
チルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル、（Ｒ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−
３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル、（Ｒ）−５−（アミノスルホニルメチル）−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール、若しくは（Ｒ）−５−（２−フェニルスルホ
ニルエチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−１Ｈ−インドール、又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩である、請求項１〜４のいずれか一
項に記載の配合物。 - 【請求項６】 式（Ｉ）で表される化合物が、そのフマ
ル酸塩の形である、請求項１〜５のいずれか一項に記載
の配合物。 - 【請求項７】 嘔吐が、術後の悪心及び吐き戻しであ
る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9424471A GB9424471D0 (en) | 1994-12-03 | 1994-12-03 | Treatment of emesis |
| GB9424471.2 | 1994-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245383A true JPH08245383A (ja) | 1996-09-24 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP7334212A Pending JPH08245383A (ja) | 1994-12-03 | 1995-11-30 | 嘔吐治療用インドール誘導体 |
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