JPH08245425A - 低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤 - Google Patents
低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤Info
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- JPH08245425A JPH08245425A JP7349735A JP34973595A JPH08245425A JP H08245425 A JPH08245425 A JP H08245425A JP 7349735 A JP7349735 A JP 7349735A JP 34973595 A JP34973595 A JP 34973595A JP H08245425 A JPH08245425 A JP H08245425A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 低酸素症またはミトコンドリア機能障害検出
体として良好な標的組織移行性、該標的組織での還元反
応親和性、非標的組織での高い安定性とそこからの速や
かな消失性を有する低酸素症またはミトコンドリア機能
障害診断剤の提供。 【解決手段】 放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−
ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、放射性ジアセチ
ル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体等
の放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体または放射性ジサ
リチルアルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジアミン銅錯体、放射性ジアセチルアセトンエチレン
アミン銅錯体等の放射性ジアミンジオールシッフベース
銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障
害診断剤。
体として良好な標的組織移行性、該標的組織での還元反
応親和性、非標的組織での高い安定性とそこからの速や
かな消失性を有する低酸素症またはミトコンドリア機能
障害診断剤の提供。 【解決手段】 放射性ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ４−
ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体、放射性ジアセチ
ル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体等
の放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体または放射性ジサ
リチルアルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパ
ンジアミン銅錯体、放射性ジアセチルアセトンエチレン
アミン銅錯体等の放射性ジアミンジオールシッフベース
銅錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障
害診断剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、放射性ジチオセミ
カルバゾン誘導体の銅錯体または放射性ジアミンジオー
ルシッフベース誘導体の銅錯体を含有する低酸素症また
はミトコンドリア機能障害診断剤であって、特に脳、心
筋、腫瘍組織等における低酸素部位およびミトコンドリ
ア機能障害部位の検出に有用な医薬品に関する。
カルバゾン誘導体の銅錯体または放射性ジアミンジオー
ルシッフベース誘導体の銅錯体を含有する低酸素症また
はミトコンドリア機能障害診断剤であって、特に脳、心
筋、腫瘍組織等における低酸素部位およびミトコンドリ
ア機能障害部位の検出に有用な医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳、心筋における虚血性疾患あるいはあ
る種の腫瘍において、低酸素部位またはミトコンドリア
機能障害部位の存在が指摘されている。このような部位
は、高いエネルギー要求性と血流低下による低酸素状態
またはミトコンドリア機能障害から生じる電子過剰状態
が生じていると考えられる。このような低酸素部位また
はミトコンドリア機能障害部位の検出は、脳、心筋にお
ける虚血性疾患においては代謝機能を保持しながら酸素
欠乏状態またはミトコンドリア機能障害状態にある組織
に対する治療を開始するにおいて、ある種の腫瘍におい
ては低酸素腫瘍の放射線感受性改善を目的とする放射線
増感剤利用の決定に重要である。この分野において、従
来ニトロイミダゾール基を骨格とする多くの低酸素症検
出放射性医薬品の開発が試みられてきた。しかしながら
従来のニトロイミダゾールを母体とする放射性医薬品
は、基本的に放射線増感剤として開発された化合物を標
識体として調製するという観点に基づくものである。放
射線増感剤の最大の問題点は神経毒性を有することであ
り、これを軽減するために脂溶性を低くし細胞移行性を
低下させる方向で該放射性医薬品の開発が行われてき
た。放射性医薬品として考えた場合には投与量が非常に
少ないために、早期に細胞内に到達して低酸素部位に蓄
積すると共に正常部位からは速やかに消失する性質を重
視することができる。従来のごとく、膜透過性の低い放
射性医薬品の設計をそのまま低酸素症検出放射性医薬品
に導入する限り、該低酸素症検出放射性医薬品は標的細
胞内に移行しにくくかつ正常細胞からの消失も遅くな
り、標的細胞−正常細胞間の選択性の向上も望めない。
る種の腫瘍において、低酸素部位またはミトコンドリア
機能障害部位の存在が指摘されている。このような部位
は、高いエネルギー要求性と血流低下による低酸素状態
またはミトコンドリア機能障害から生じる電子過剰状態
が生じていると考えられる。このような低酸素部位また
はミトコンドリア機能障害部位の検出は、脳、心筋にお
ける虚血性疾患においては代謝機能を保持しながら酸素
欠乏状態またはミトコンドリア機能障害状態にある組織
に対する治療を開始するにおいて、ある種の腫瘍におい
ては低酸素腫瘍の放射線感受性改善を目的とする放射線
増感剤利用の決定に重要である。この分野において、従
来ニトロイミダゾール基を骨格とする多くの低酸素症検
出放射性医薬品の開発が試みられてきた。しかしながら
従来のニトロイミダゾールを母体とする放射性医薬品
は、基本的に放射線増感剤として開発された化合物を標
識体として調製するという観点に基づくものである。放
射線増感剤の最大の問題点は神経毒性を有することであ
り、これを軽減するために脂溶性を低くし細胞移行性を
低下させる方向で該放射性医薬品の開発が行われてき
た。放射性医薬品として考えた場合には投与量が非常に
少ないために、早期に細胞内に到達して低酸素部位に蓄
積すると共に正常部位からは速やかに消失する性質を重
視することができる。従来のごとく、膜透過性の低い放
射性医薬品の設計をそのまま低酸素症検出放射性医薬品
に導入する限り、該低酸素症検出放射性医薬品は標的細
胞内に移行しにくくかつ正常細胞からの消失も遅くな
り、標的細胞−正常細胞間の選択性の向上も望めない。
【０００３】また、細胞移行性および正常細胞からの移
行性の良好なものとしてＦ−１８標識体が数多く検討さ
れたが、これの製造には院内サイクロトロンが必要であ
り汎用性に問題がある。このように従来検討されてきた
低酸素症検出放射性医薬品は、選択性や汎用性の点で問
題があり実用化されるに至っていない。また、ミトコン
ドリア機能障害検出放射性医薬品は知られていなかっ
た。しかし、近年Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレータ
ーが開発され、ポジトロン核種であるＣｕ−６２がグリ
シン錯体の形で容易に得ることができるようになり、院
内サイクロトロンを必要とせずにポジトロン核種標識体
を得ることができるようになった。
行性の良好なものとしてＦ−１８標識体が数多く検討さ
れたが、これの製造には院内サイクロトロンが必要であ
り汎用性に問題がある。このように従来検討されてきた
低酸素症検出放射性医薬品は、選択性や汎用性の点で問
題があり実用化されるに至っていない。また、ミトコン
ドリア機能障害検出放射性医薬品は知られていなかっ
た。しかし、近年Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレータ
ーが開発され、ポジトロン核種であるＣｕ−６２がグリ
シン錯体の形で容易に得ることができるようになり、院
内サイクロトロンを必要とせずにポジトロン核種標識体
を得ることができるようになった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来のかかる状況に鑑
み、本発明は低酸素症またはミトコンドリア機能障害検
出体として良好な標的組織への移行性、該標的組織での
還元反応親和性、非標的組織での高い安定性とそこから
の速やかな消失性を有する低酸素症またはミトコンドリ
ア機能障害診断剤の提供を目的とする。
み、本発明は低酸素症またはミトコンドリア機能障害検
出体として良好な標的組織への移行性、該標的組織での
還元反応親和性、非標的組織での高い安定性とそこから
の速やかな消失性を有する低酸素症またはミトコンドリ
ア機能障害診断剤の提供を目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、低酸素部
位またはミトコンドリア機能障害部位を検出するには基
本的に非常に低い酸化還元電位を有する有機化合物が、
電子過剰状態の細胞内でのみ電子を受容し滞留すること
が必要であるという観点から鋭意研究を行った結果、ジ
チオセミカルバゾン誘導体の銅錯体またはジアミンジオ
ールシッフベース誘導体の銅錯体が脳、心筋等に高い移
行性を有する一方、非常に低い酸化還元電位を有するの
で正常ミトコンドリアにおいては還元を受けずに速やか
に細胞外に移行すること、ラットの灌流心筋モデルにお
いて無酸素灌流液と酸素存在灌流液とで心筋への滞留性
に著しい差異が生じることを見いだし本発明に至った。
即ち、本発明は下記一般式化７で示される放射性ジチオ
セミカルバゾン銅錯体（以下Ｃｕ−６２−ＤＴＳと略
す）または一般式化８もしくは一般式化９で示される放
射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体（以下Ｃｕ−
６２−ＤＤＳと略す）を含有する低酸素症またはミトコ
ンドリア機能障害診断剤に関する。
位またはミトコンドリア機能障害部位を検出するには基
本的に非常に低い酸化還元電位を有する有機化合物が、
電子過剰状態の細胞内でのみ電子を受容し滞留すること
が必要であるという観点から鋭意研究を行った結果、ジ
チオセミカルバゾン誘導体の銅錯体またはジアミンジオ
ールシッフベース誘導体の銅錯体が脳、心筋等に高い移
行性を有する一方、非常に低い酸化還元電位を有するの
で正常ミトコンドリアにおいては還元を受けずに速やか
に細胞外に移行すること、ラットの灌流心筋モデルにお
いて無酸素灌流液と酸素存在灌流液とで心筋への滞留性
に著しい差異が生じることを見いだし本発明に至った。
即ち、本発明は下記一般式化７で示される放射性ジチオ
セミカルバゾン銅錯体（以下Ｃｕ−６２−ＤＴＳと略
す）または一般式化８もしくは一般式化９で示される放
射性ジアミンジオールシッフベース銅錯体（以下Ｃｕ−
６２−ＤＤＳと略す）を含有する低酸素症またはミトコ
ンドリア機能障害診断剤に関する。
【化７】 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、
水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕ
は放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕ
は放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【化８】 （但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素原
子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射
性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射
性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【化９】 （但し、Ｒ８は水素原子、アルキル基を表す。Ｃｕは放
射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
射性同位体Ｃｕ−６２を表す。）
【０００６】
【発明の実施の形態】化７の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４の定義中のアルキル基およびアルコキシ基の炭素数
はそれぞれ通常１〜５であり、好ましくは１〜３であ
る。具体的には、グリオキザール−ビス（Ｎ４−メチル
チオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＧＴ
ＳＭと略す）、グリオキザール−ビス（Ｎ４−ジメチル
チオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＧＴ
ＳＭ２と略す）、エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−
メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２
−ＥＴＳＭと略す）、エチルグリオキザール−ビス（Ｎ
４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−
６２−ＥＴＳＥと略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ
４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−
６２−ＰＴＳＭと略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ
４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ
−６２−ＰＴＳＭ２と略す）、ピルブアルデヒド−ビス
（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃ
ｕ−６２−ＰＴＳＥと略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４
−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６
２−ＡＴＳＭと略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−ジメ
チルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−
ＡＴＳＭ２と略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−エチル
チオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＡＴ
ＳＥと略す）等が示される。中でもジアセチル−ビス
（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体またはピル
ブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾ
ン）銅錯体は好ましい態様である。
Ｒ４の定義中のアルキル基およびアルコキシ基の炭素数
はそれぞれ通常１〜５であり、好ましくは１〜３であ
る。具体的には、グリオキザール−ビス（Ｎ４−メチル
チオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＧＴ
ＳＭと略す）、グリオキザール−ビス（Ｎ４−ジメチル
チオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＧＴ
ＳＭ２と略す）、エチルグリオキザール−ビス（Ｎ４−
メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２
−ＥＴＳＭと略す）、エチルグリオキザール−ビス（Ｎ
４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−
６２−ＥＴＳＥと略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ
４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−
６２−ＰＴＳＭと略す）、ピルブアルデヒド−ビス（Ｎ
４−ジメチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ
−６２−ＰＴＳＭ２と略す）、ピルブアルデヒド−ビス
（Ｎ４−エチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃ
ｕ−６２−ＰＴＳＥと略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４
−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６
２−ＡＴＳＭと略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−ジメ
チルチオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−
ＡＴＳＭ２と略す）、ジアセチル−ビス（Ｎ４−エチル
チオセミカルバゾン）銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＡＴ
ＳＥと略す）等が示される。中でもジアセチル−ビス
（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン）銅錯体またはピル
ブアルデヒド−ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾ
ン）銅錯体は好ましい態様である。
【０００７】化８の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義中の
アルキル基およびアルコキシ基の炭素数はそれぞれ通常
１〜５であり、好ましくは１〜３である。具体的には、
ジサリチルアルデヒド−１，３−プロパンジアミン銅錯
体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＳＰと略す）、ジサリチルア
ルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミ
ン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＳＤＰと略す）、ジ−
４−メトキシサリチルアルデヒド−１，３−プロパンジ
アミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＭＳＰと略す）、
ジ−４−メトキシサリチルアルデヒド−２，２−ジメチ
ル−１，３−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６
２−ＤＭＳＤＰと略す）、中でもジサリチルアルデヒド
−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン銅錯体
は好ましい態様である。化９の置換基Ｒ８の定義中のア
ルキル基の炭素数は通常１〜５であり、好ましくは１〜
３である。具体的には、ジアセチルアセトンエチレンジ
アミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＡＥＤと略す）、
ジアセチルアセトン−１，２−プロパンジアミン銅錯体
（以下、Ｃｕ−６２−ＤＡＰＤと略す）等が示される。
中でもジアセチルアセトンエチレンジアミン銅錯体は好
ましい態様である。
アルキル基およびアルコキシ基の炭素数はそれぞれ通常
１〜５であり、好ましくは１〜３である。具体的には、
ジサリチルアルデヒド−１，３−プロパンジアミン銅錯
体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＳＰと略す）、ジサリチルア
ルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミ
ン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＳＤＰと略す）、ジ−
４−メトキシサリチルアルデヒド−１，３−プロパンジ
アミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＭＳＰと略す）、
ジ−４−メトキシサリチルアルデヒド−２，２−ジメチ
ル−１，３−プロパンジアミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６
２−ＤＭＳＤＰと略す）、中でもジサリチルアルデヒド
−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン銅錯体
は好ましい態様である。化９の置換基Ｒ８の定義中のア
ルキル基の炭素数は通常１〜５であり、好ましくは１〜
３である。具体的には、ジアセチルアセトンエチレンジ
アミン銅錯体（以下、Ｃｕ−６２−ＤＡＥＤと略す）、
ジアセチルアセトン−１，２−プロパンジアミン銅錯体
（以下、Ｃｕ−６２−ＤＡＰＤと略す）等が示される。
中でもジアセチルアセトンエチレンジアミン銅錯体は好
ましい態様である。
【０００８】ジチオセミカルバゾン誘導体の銅錯体は次
のごとくにして合成される。例えば、Petering et al.
(Cancer Res., 24, 367-372, 1964)に記載の方法、即
ち、α−ケトアルデヒドの１モル水溶液または５０％エ
タノール溶液を３０〜４０分かけてチオセミカルバジ
ド、Ｎ４−メチルチオセミカルバジド、Ｎ４−ジメチル
チオセミカルバジド等の２．２モル含有５％氷酢酸溶液
に５０〜６０℃で滴下する。滴下中は反応液を撹拌す
る。滴下終了後室温で数時間放置した後、冷却して結晶
を分離する。結晶はメタノールに溶解して再結晶を行い
精製する。得られたジチオセミカルバゾン誘導体を Gre
en et al. (Nucl. Med. Biol., 14, 59-61,1987) に記
載の方法によってジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）
溶液として、硝酸銅の溶液と接触させて銅錯体が得られ
る。また、Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレーター（Fu
jibayashi et al.: J. Nucl. Med., 30, 1838-1842, 19
89) によって得られたＣｕ−６２−グリシン錯体とジチ
オセミカルバゾン誘導体をFujibayashi et al.の方法に
準じて（Fujibayashi et al.: Nucl. Med. Biol., 19,3
9-44, 1992)リガンド交換反応を行うことによってＣｕ
−６２−ＤＴＳ誘導体が得られる。
のごとくにして合成される。例えば、Petering et al.
(Cancer Res., 24, 367-372, 1964)に記載の方法、即
ち、α−ケトアルデヒドの１モル水溶液または５０％エ
タノール溶液を３０〜４０分かけてチオセミカルバジ
ド、Ｎ４−メチルチオセミカルバジド、Ｎ４−ジメチル
チオセミカルバジド等の２．２モル含有５％氷酢酸溶液
に５０〜６０℃で滴下する。滴下中は反応液を撹拌す
る。滴下終了後室温で数時間放置した後、冷却して結晶
を分離する。結晶はメタノールに溶解して再結晶を行い
精製する。得られたジチオセミカルバゾン誘導体を Gre
en et al. (Nucl. Med. Biol., 14, 59-61,1987) に記
載の方法によってジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）
溶液として、硝酸銅の溶液と接触させて銅錯体が得られ
る。また、Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレーター（Fu
jibayashi et al.: J. Nucl. Med., 30, 1838-1842, 19
89) によって得られたＣｕ−６２−グリシン錯体とジチ
オセミカルバゾン誘導体をFujibayashi et al.の方法に
準じて（Fujibayashi et al.: Nucl. Med. Biol., 19,3
9-44, 1992)リガンド交換反応を行うことによってＣｕ
−６２−ＤＴＳ誘導体が得られる。
【０００９】Ｃｕ−６２−グリシンとピルブアルデヒド
−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン銅錯体（以
下、ＰＴＳＭと略す）とのリガンド交換反応は具体的に
次のごとく行う。Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレータ
ーに２００ｍＭグリシンを含有する注射用水溶液を溶離
液として用いて溶離を行うとＣｕ−６２−グリシン錯体
がグリシン溶液として得られる。得られたＣｕ−６２−
グリシン錯体のグリシン溶液をＰＴＳＭのエタノールま
たはＤＭＳＯ溶液と室温で混合することにより、簡単に
リガンド交換反応が行われ定量的にＣｕ−６２−ＰＴＳ
Ｍを得ることができる。得られたＣｕ−６２−ＰＴＳＭ
の放射化学的純度は９５％以上である。ジアミンジオー
ルシッフベース誘導体の銅錯体は、Chen D. et al.(Ino
rg. Chem., 26, 1026-1030, 1987 ；Inorg. Chem. 28,
2647-2652, 1989) に記載の方法に準じて合成し、前述
のごとくＣｕ−６２−グリシンとリガンド交換反応を行
い、Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘導体が得られる。同様にして
得られた非放射性Ｃｕ錯体であるＣｕ−ＡＴＳＭの例に
おいて、マウスの脳ミトコンドリアによるＣｕの還元状
況を検討したところ、正常な脳のミトコンドリアによる
Ｃｕの還元はほとんど生じないが、ミトコンドリアを電
子伝達系阻害剤であるロテノンで処理をして低酸素また
はミトコンドリア機能障害と同様の電子過剰状態に導び
いたミトコンドリアでは、Ｃｕの還元が進行し、電子過
剰状態におけるＣｕ−ＡＴＳＭの特異的還元の存在が示
された。このような還元反応亢進は、他のＣｕ−ＤＴＳ
誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体においても同様に見出
された。このことはＣｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−Ｄ
ＤＳ誘導体が組織の低酸素状態またはミトコンドリア機
能障害のマーカーとして有用であることを示しているも
のである。このような酸素に対する挙動は、放射性同位
体であるＣｕ−６２の標識体でも同様のことが言える。
−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカルバゾン銅錯体（以
下、ＰＴＳＭと略す）とのリガンド交換反応は具体的に
次のごとく行う。Ｚｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェネレータ
ーに２００ｍＭグリシンを含有する注射用水溶液を溶離
液として用いて溶離を行うとＣｕ−６２−グリシン錯体
がグリシン溶液として得られる。得られたＣｕ−６２−
グリシン錯体のグリシン溶液をＰＴＳＭのエタノールま
たはＤＭＳＯ溶液と室温で混合することにより、簡単に
リガンド交換反応が行われ定量的にＣｕ−６２−ＰＴＳ
Ｍを得ることができる。得られたＣｕ−６２−ＰＴＳＭ
の放射化学的純度は９５％以上である。ジアミンジオー
ルシッフベース誘導体の銅錯体は、Chen D. et al.(Ino
rg. Chem., 26, 1026-1030, 1987 ；Inorg. Chem. 28,
2647-2652, 1989) に記載の方法に準じて合成し、前述
のごとくＣｕ−６２−グリシンとリガンド交換反応を行
い、Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘導体が得られる。同様にして
得られた非放射性Ｃｕ錯体であるＣｕ−ＡＴＳＭの例に
おいて、マウスの脳ミトコンドリアによるＣｕの還元状
況を検討したところ、正常な脳のミトコンドリアによる
Ｃｕの還元はほとんど生じないが、ミトコンドリアを電
子伝達系阻害剤であるロテノンで処理をして低酸素また
はミトコンドリア機能障害と同様の電子過剰状態に導び
いたミトコンドリアでは、Ｃｕの還元が進行し、電子過
剰状態におけるＣｕ−ＡＴＳＭの特異的還元の存在が示
された。このような還元反応亢進は、他のＣｕ−ＤＴＳ
誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体においても同様に見出
された。このことはＣｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−Ｄ
ＤＳ誘導体が組織の低酸素状態またはミトコンドリア機
能障害のマーカーとして有用であることを示しているも
のである。このような酸素に対する挙動は、放射性同位
体であるＣｕ−６２の標識体でも同様のことが言える。
【００１０】さらに、ラットの灌流心筋モデルを用いた
検討では、灌流液中の酸素存在下ではＣｕ−６２−ＡＴ
ＳＭは心筋から速やかに消失し、投与１５分後には最大
値の２０％程度にまで低下した。この灌流心臓標本の灌
流液を無酸素に切り替え、約１０分後に再度Ｃｕ−６２
−ＡＴＳＭを投与すると高い滞留性を示した。さらに灌
流液を元にもどした後Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与する
と、最初に投与したときと同様の滞留曲線を示した。す
なわち、組織への滞留は酸素濃度によって変化するので
組織中のＣｕ−６２−ＡＴＳＭの濃度を測定することに
より、組織中の酸素濃度の状態を知ることができる。
検討では、灌流液中の酸素存在下ではＣｕ−６２−ＡＴ
ＳＭは心筋から速やかに消失し、投与１５分後には最大
値の２０％程度にまで低下した。この灌流心臓標本の灌
流液を無酸素に切り替え、約１０分後に再度Ｃｕ−６２
−ＡＴＳＭを投与すると高い滞留性を示した。さらに灌
流液を元にもどした後Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与する
と、最初に投与したときと同様の滞留曲線を示した。す
なわち、組織への滞留は酸素濃度によって変化するので
組織中のＣｕ−６２−ＡＴＳＭの濃度を測定することに
より、組織中の酸素濃度の状態を知ることができる。
【００１１】各Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−
６２−ＤＤＳ誘導体の体内分布は、それぞれ側鎖の相違
に応じて特徴的な集積挙動を示す。例えばＣｕ−６２−
ＰＴＳＭは、脳への高い移行性とともに比較的高い滞留
性を示すが異常時にはさらに高い滞留性を示す可能性が
期待された。また、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２
−ＰＴＳＭ２、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２などは、一旦脳
に移行した後速やかに消失し、正常動物脳においては滞
留性を示さないことが明らかとなった。同様の傾向はＣ
ｕ−６２−ＥＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＥＴＳＥ、Ｃｕ−６
２−ＰＴＳＥ、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＥ、Ｃｕ−６２−Ｄ
ＳＤＰ、Ｃｕ−６２−ＤＡＥＤ等についても示された。
このようにＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２
−ＤＤＳ誘導体は、脳への移行性および前述の電子過剰
状態でのみ還元を受ける性質と併せて、低酸素検出に適
した性質を有するものである。さらにポジトロン核種で
あるＣｕ−６２−標識体が容易に得られることにより、
微量の移行量の検出が容易になった。
６２−ＤＤＳ誘導体の体内分布は、それぞれ側鎖の相違
に応じて特徴的な集積挙動を示す。例えばＣｕ−６２−
ＰＴＳＭは、脳への高い移行性とともに比較的高い滞留
性を示すが異常時にはさらに高い滞留性を示す可能性が
期待された。また、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２
−ＰＴＳＭ２、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２などは、一旦脳
に移行した後速やかに消失し、正常動物脳においては滞
留性を示さないことが明らかとなった。同様の傾向はＣ
ｕ−６２−ＥＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＥＴＳＥ、Ｃｕ−６
２−ＰＴＳＥ、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＥ、Ｃｕ−６２−Ｄ
ＳＤＰ、Ｃｕ−６２−ＤＡＥＤ等についても示された。
このようにＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２
−ＤＤＳ誘導体は、脳への移行性および前述の電子過剰
状態でのみ還元を受ける性質と併せて、低酸素検出に適
した性質を有するものである。さらにポジトロン核種で
あるＣｕ−６２−標識体が容易に得られることにより、
微量の移行量の検出が容易になった。
【００１２】本発明によるＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体ま
たはＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、通常診断剤として次
のごとく調製される。例えば、ＤＴＳ０．１ｍｇを含む
ＤＭＳＯ溶液０．２ｍｌにＺｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェ
ネレーターより０．２Ｍのグリシンを含有する注射用水
溶液によりＣｕ−６２を溶離して得られたＣｕ−６２を
放射能として５〜２０ｍＣｉ含むＣｕ−６２−グリシン
錯体のグリシン水溶液４ｍｌを無菌的に加え数回撹拌す
ることによって得られる。これは１回の投与量に相当す
る。本発明の診断剤は、脳、心臓、腫瘍その他の組織に
おける低酸素障害またはミトコンドリア機能障害の診断
に有用であり、具体的疾患としては脳梗塞、虚血性心疾
患、てんかん、痴呆、心筋梗塞、腫瘍等が挙げられる。
以下に本発明について、実施例によりさらに具体的に説
明する。
たはＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、通常診断剤として次
のごとく調製される。例えば、ＤＴＳ０．１ｍｇを含む
ＤＭＳＯ溶液０．２ｍｌにＺｎ−６２／Ｃｕ−６２ジェ
ネレーターより０．２Ｍのグリシンを含有する注射用水
溶液によりＣｕ−６２を溶離して得られたＣｕ−６２を
放射能として５〜２０ｍＣｉ含むＣｕ−６２−グリシン
錯体のグリシン水溶液４ｍｌを無菌的に加え数回撹拌す
ることによって得られる。これは１回の投与量に相当す
る。本発明の診断剤は、脳、心臓、腫瘍その他の組織に
おける低酸素障害またはミトコンドリア機能障害の診断
に有用であり、具体的疾患としては脳梗塞、虚血性心疾
患、てんかん、痴呆、心筋梗塞、腫瘍等が挙げられる。
以下に本発明について、実施例によりさらに具体的に説
明する。
【００１３】
（実施例１） Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−ＤＤＳ誘導体の還元に
及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害の影響 雄性ｄｄＹマウス脳をＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｅｖｅｈｊｅ
ｍ型ホモジナイザーにて１．５ｇ／ｍｌの濃度でホモジ
ネートした。１０００ｇで５分遠沈し、さらにその上清
をとり１００００ｇで１０分遠沈することにより、粗ミ
トコンドリア画分を調製した。得られたミトコンドリア
画分を低酸素と同様の状態に導くため、電子伝達系阻害
剤であるロテノンを該ミトコンドリア画分に加えた。ロ
テノン薬剤処理によりミトコンドリアの電子伝達系複合
体およびその上流部位において低酸素状態と同様の電子
過剰状態を得ることができる。Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体およ
びＣｕ−ＤＤＳ誘導体の還元の度合いは電子スピン共鳴
装置（ＥＳＲ）で定量した。各誘導体０．２ｍＭのＤＭ
ＳＯ溶液０．２ｍｌを正常あるいはロテノン処理ミトコ
ンドリア懸濁液１．８ｍｌに加え、３７℃、１５分イン
キュベートした。０．３ｍｌをＥＳＲチューブに取り、
液体窒素冷却下ＥＳＲ信号を測定した。ＥＳＲ測定には
ＪＯＥＬ社製ＸバンドスペルトロメータＪＥＳ−ＦＥ３
ＸＧを用いた。測定条件は、マイクロウェーブ出力５ｍ
Ｗ、モジュレーションアンプリチュード６．３ガウス、
モジュレーション周波数１００ｋＨｚ、マイクロウェー
ブ周波数９．２５ＧＨｚ、磁界３３００±５００ガウス
であった。定量は信号強度を比較して行った。結果を表
１に示す。また、Ｃｕ−ＡＴＳＭおよびＣｕ−ＰＴＳＭ
２についての結果を図１に示す。Ｃｕ−ＡＴＳＭの例に
おいて、正常なミトコンドリアによるＣｕの還元はほと
んど生じないが、ロテノン処理した場合にはＣｕの還元
が進行し、電子過剰状態におけるＣｕ−ＡＴＳＭの特異
的還元の存在が示された。このような還元反応亢進は、
他のＣｕ−ＤＴＳ誘導体、Ｃｕ−ＤＤＳ誘導体において
も同様に見出された。
及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害の影響 雄性ｄｄＹマウス脳をＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｅｖｅｈｊｅ
ｍ型ホモジナイザーにて１．５ｇ／ｍｌの濃度でホモジ
ネートした。１０００ｇで５分遠沈し、さらにその上清
をとり１００００ｇで１０分遠沈することにより、粗ミ
トコンドリア画分を調製した。得られたミトコンドリア
画分を低酸素と同様の状態に導くため、電子伝達系阻害
剤であるロテノンを該ミトコンドリア画分に加えた。ロ
テノン薬剤処理によりミトコンドリアの電子伝達系複合
体およびその上流部位において低酸素状態と同様の電子
過剰状態を得ることができる。Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体およ
びＣｕ−ＤＤＳ誘導体の還元の度合いは電子スピン共鳴
装置（ＥＳＲ）で定量した。各誘導体０．２ｍＭのＤＭ
ＳＯ溶液０．２ｍｌを正常あるいはロテノン処理ミトコ
ンドリア懸濁液１．８ｍｌに加え、３７℃、１５分イン
キュベートした。０．３ｍｌをＥＳＲチューブに取り、
液体窒素冷却下ＥＳＲ信号を測定した。ＥＳＲ測定には
ＪＯＥＬ社製ＸバンドスペルトロメータＪＥＳ−ＦＥ３
ＸＧを用いた。測定条件は、マイクロウェーブ出力５ｍ
Ｗ、モジュレーションアンプリチュード６．３ガウス、
モジュレーション周波数１００ｋＨｚ、マイクロウェー
ブ周波数９．２５ＧＨｚ、磁界３３００±５００ガウス
であった。定量は信号強度を比較して行った。結果を表
１に示す。また、Ｃｕ−ＡＴＳＭおよびＣｕ−ＰＴＳＭ
２についての結果を図１に示す。Ｃｕ−ＡＴＳＭの例に
おいて、正常なミトコンドリアによるＣｕの還元はほと
んど生じないが、ロテノン処理した場合にはＣｕの還元
が進行し、電子過剰状態におけるＣｕ−ＡＴＳＭの特異
的還元の存在が示された。このような還元反応亢進は、
他のＣｕ−ＤＴＳ誘導体、Ｃｕ−ＤＤＳ誘導体において
も同様に見出された。
【００１４】（実施例２） 灌流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体および
Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の心筋への滞留に対する酸素
の影響 前述のごとくにして得たＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体の錯
体としてＣｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ
２およびＣｕ−６２−ＰＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘
導体の錯体としてＣｕ−６２−ＤＡＥＤを用いて以下の
ごとく実験を行った。ラット灌流心筋モデルは、ランゲ
ルドルフ等の方法にしたがい作成した。Ｗｉｓｔａｒ系
雄性ラットにヘパリン５００ｉ．ｕ．を腹腔内投与した
後、心臓を摘出した。心臓を冷灌流液にて洗浄し、大動
脈にステンレスカニューレを挿入し、ただちに灌流を開
始した。灌流液はクレブスリンガー重炭酸溶液を３７℃
としたものを用い、灌流速度は６ｍｌ／ｍｉｎとした。
灌流液は、あらかじめ９５％酸素＋５％二酸化炭素、あ
るいは９５％窒素＋５％二酸化炭素で飽和したものを適
時用いた。Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体溶液は、灌流液で
適時希釈し六方バルブインジェクターを用いて灌流心臓
モデルにボーラス投与した。心臓部位に鉛で遮蔽したＢ
ＧＯ検出器を設置し、心筋に滞留した放射能を連続的に
測定し半減期補正後、最大値を１００として滞留曲線を
得た。酸素存在下（コントロール）、無酸素下（無酸
素）、再酸素存在下（再酸素供給）における実験結果を
Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２につい
て図２、図３に示す。投与後１０分における集積量の比
較を表２、図４に示す。酸素存在下（コントロール）で
はＣｕ−６２−ＡＴＳＭは心筋から速やかに消失し、投
与１５分後には最大値の２０％程度にまで低下した。こ
の灌流心臓標本の灌流液を無酸素状態に切り替え、約１
０分後に再度Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると高い滞
留性を示した。さらに灌流液を元にもどした（再酸素供
給）後Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると、最初に投与
したときと同様の滞留曲線を示した。図３に示したＣｕ
−６２−ＰＴＳＭ２は消失速度はＣｕ−６２−ＡＴＳＭ
に比し遅いが約１５分後には同様な傾向を示した。投与
後１５分における酸素存在下（コントロール）、無酸素
下（無酸素）、再酸素存在下（再酸素供給）における集
積量を比較したのが表２および図４である。いずれの例
も酸素存在下での速やかな組織からの消失と、低酸素状
態での高い集積、滞留性が明らかあった。これらの結
果、Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤ
Ｓ誘導体は組織内酸素の存在の有無により滞留性に明ら
かな差異が認められ、低酸素部位に選択的に集積するこ
とが示された。
Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の心筋への滞留に対する酸素
の影響 前述のごとくにして得たＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体の錯
体としてＣｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ
２およびＣｕ−６２−ＰＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＤＤＳ誘
導体の錯体としてＣｕ−６２−ＤＡＥＤを用いて以下の
ごとく実験を行った。ラット灌流心筋モデルは、ランゲ
ルドルフ等の方法にしたがい作成した。Ｗｉｓｔａｒ系
雄性ラットにヘパリン５００ｉ．ｕ．を腹腔内投与した
後、心臓を摘出した。心臓を冷灌流液にて洗浄し、大動
脈にステンレスカニューレを挿入し、ただちに灌流を開
始した。灌流液はクレブスリンガー重炭酸溶液を３７℃
としたものを用い、灌流速度は６ｍｌ／ｍｉｎとした。
灌流液は、あらかじめ９５％酸素＋５％二酸化炭素、あ
るいは９５％窒素＋５％二酸化炭素で飽和したものを適
時用いた。Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体溶液は、灌流液で
適時希釈し六方バルブインジェクターを用いて灌流心臓
モデルにボーラス投与した。心臓部位に鉛で遮蔽したＢ
ＧＯ検出器を設置し、心筋に滞留した放射能を連続的に
測定し半減期補正後、最大値を１００として滞留曲線を
得た。酸素存在下（コントロール）、無酸素下（無酸
素）、再酸素存在下（再酸素供給）における実験結果を
Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２につい
て図２、図３に示す。投与後１０分における集積量の比
較を表２、図４に示す。酸素存在下（コントロール）で
はＣｕ−６２−ＡＴＳＭは心筋から速やかに消失し、投
与１５分後には最大値の２０％程度にまで低下した。こ
の灌流心臓標本の灌流液を無酸素状態に切り替え、約１
０分後に再度Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると高い滞
留性を示した。さらに灌流液を元にもどした（再酸素供
給）後Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭを投与すると、最初に投与
したときと同様の滞留曲線を示した。図３に示したＣｕ
−６２−ＰＴＳＭ２は消失速度はＣｕ−６２−ＡＴＳＭ
に比し遅いが約１５分後には同様な傾向を示した。投与
後１５分における酸素存在下（コントロール）、無酸素
下（無酸素）、再酸素存在下（再酸素供給）における集
積量を比較したのが表２および図４である。いずれの例
も酸素存在下での速やかな組織からの消失と、低酸素状
態での高い集積、滞留性が明らかあった。これらの結
果、Ｃｕ−６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤ
Ｓ誘導体は組織内酸素の存在の有無により滞留性に明ら
かな差異が認められ、低酸素部位に選択的に集積するこ
とが示された。
【００１５】（実施例３） Ｃｕ−ＤＴＳ誘導体及びＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体の体
内分布 雄性ｄｄＹマウスにＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体またはＣ
ｕ−６２−ＤＤＳ誘導体を尾静脈より投与し、経時的に
屠殺解剖した。血液および各臓器を摘出し秤量した後、
それぞれに含まれる放射能をウエル型シンチレーション
カウンターにて測定し、各臓器への集積値を算出した。
表３−表１２にその結果を示す。各Ｃｕ−６２−ＤＴＳ
誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、それぞれ側
鎖の相違に応じて特徴的な集積挙動を示した。例えばＣ
ｕ−６２−ＰＴＳＭは、脳へ高い移行性とともに滞留性
を示していた。これに対して、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、
Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２など
は、一旦脳に移行した後すみやかに消失し、また正常動
物脳においてはこれらのＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体は滞
留性を示さないことが明らかとなった。その他のＣｕ−
６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体に
ついても同様のことがいえる。この性質は、前述の電子
過剰状態でのみ還元を受ける性質と併せて、低酸素検出
に適した性質と考えられた。
内分布 雄性ｄｄＹマウスにＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体またはＣ
ｕ−６２−ＤＤＳ誘導体を尾静脈より投与し、経時的に
屠殺解剖した。血液および各臓器を摘出し秤量した後、
それぞれに含まれる放射能をウエル型シンチレーション
カウンターにて測定し、各臓器への集積値を算出した。
表３−表１２にその結果を示す。各Ｃｕ−６２−ＤＴＳ
誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体は、それぞれ側
鎖の相違に応じて特徴的な集積挙動を示した。例えばＣ
ｕ−６２−ＰＴＳＭは、脳へ高い移行性とともに滞留性
を示していた。これに対して、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ、
Ｃｕ−６２−ＰＴＳＭ２、Ｃｕ−６２−ＡＴＳＭ２など
は、一旦脳に移行した後すみやかに消失し、また正常動
物脳においてはこれらのＣｕ−６２−ＤＴＳ誘導体は滞
留性を示さないことが明らかとなった。その他のＣｕ−
６２−ＤＴＳ誘導体およびＣｕ−６２−ＤＤＳ誘導体に
ついても同様のことがいえる。この性質は、前述の電子
過剰状態でのみ還元を受ける性質と併せて、低酸素検出
に適した性質と考えられた。
【００１６】
【表１】 Cu-DTS誘導体及びCu-DDS誘導体の還元に及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害処 理の影響 ─────────────────────────────────── 還元銅 (％） ───────────────────────── 銅錯体 コントロール ロテノン処理後 ─────────────────────────────────── Cu-PTSM 48.8 ± 3.7 77.8 ± 2.9 Cu-PTSM2 4.9 ± 2.1 15.3 ± 4.3 ─────────────────────────────────── Cu-ATSM 3.4 ± 2.7 14.7 ± 3.4 Cu-ATSE 10.4 ± 4.7 24.5 ± 5.6 Cu-ATSM2 4.3 ± 2.9 15.1 ± 5.4 ─────────────────────────────────── Cu-ETSE 56.5 ± 7.3 76.6 ± 4.6 ─────────────────────────────────── Cu-DAED 19.1 ± 2.7 30.8 ± 1.7 ───────────────────────────────────
【００１７】
【表２】 潅流心筋モデルによる Cu-62-DTS誘導体および Cu-62-DDS誘導体の心筋への滞 留に対する酸素の影響（投与10分後） ────────────────────────────────── 心筋への滞留割合 (％） ─────────────────────────── Cu-62-錯体 コントロール 無酸素 再酸素供給 ────────────────────────────────── Cu-62-ATSM 23.77 ± 2.98 81.10 ± 3.41 22.88 ± 4.75 Cu-62-PTSM2 38.35 ± 7.51 85.23 ± 19.49 29.40 ± 7.86 Cu-62-PTSM 89.72 ± 4.01 98.88 ± 2.63 81.42 ± 14.03 Cu-DAED 55.65 ± 15.50 68.87 ± 19.12 43.37 ± 5.34 ──────────────────────────────────
【００１８】
【表３】 Cu-62-PTSMの体内分布（ｎ＝４） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 ５分 ３０分 ─────────────────────────── 血液 4.01 2.73 1.48 (O.27) (0.27) (0.18) 脳 8.23 7.15 7.42 (1.37) (O.56) (1.01) 心臓 21.64 14.94 14.62 (7.25) (1.39) (2.69) 肺 26.21 22.26 17.54 (6.43) (2.77) (1.31) 肝臓 5.35 14.34 23.99 (2.44) (2.18) (3.40) 腎臓 12.75 13.90 12.08 (3.54) (1.63) (0.79) ─────────────────────────── 脳／血液 2.05 2.64 4.73 (0.29) (0.37) (0.40) 心臓／血液 5.36 5.53 8.42 (1.57) (0.99) (1.43) ───────────────────────────
【００１９】
【表４】 Cu-62-ATSM の体内分布（ｎ＝４） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 ５分 ３０分 ─────────────────────────── 血液 2.94 1.42 2.13 (O.51) (0.25) (0.29) 脳 6.01 2.37 2.81 (0.82) (O.30) (0.41) 心臓 5.63 2.10 2.97 (1.19) (0.27) (0.44) 肺 36.00 34.92 13.12 (4.17) (8.11) (3.90) 肝臓 4.45 10.61 18.07 (0.47) (1.62) (3.33) 腎臓 16.60 12.76 10.91 (1.37) (1.99) (1.19) ─────────────────────────── 脳／血液 2.06 1.68 1.33 (0.22) (0.11) (0.15) 心臓／血液 1.91 1.49 1.41 (0.18) (0.17) (0.18) ───────────────────────────
【００２０】
【表５】 Cu-62-PTSM2の体内分布（ｎ＝４） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 ５分 ３０分 ─────────────────────────── 血液 1.99 1.50 1.42 (O.35) (0.22) (0.37) 脳 5.16 3.35 1.58 (1.40) (O.48) (0.06) 心臓 6.30 2.04 1.64 (1.56) (0.39) (0.20) 肺 26.15 17.19 11.45 (4.52) (3.36) (1.90) 肝臓 2.59 11.34 13.77 (0.50) (2.13) (2.90) 腎臓 9.09 3.96 5.08 (1.31) (0.28) (0.68) ─────────────────────────── 脳／血液 2.57 2.25 1.19 (0.41) (0.28) (0.36) 心臓／血液 3.14 1.36 1.25 (0.35) (0.22) (0.49) ───────────────────────────
【００２１】
【表６】 Cu-62-ATSM2の体内分布（ｎ＝４） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 ５分 ３０分 ─────────────────────────── 血液 21.41 2.78 1.79 (7.15) (0.64) (0.38) 脳 1.82 1.54 0.50 (0.74) (O.39) (0.11) 心臓 14.70 2.64 1.60 (7.87) (0.75) (0.27) 肺 85.75 12.23 7.37 (20.70) (5.48) (1.46) 肝臓 19.40 30.70 17.59 (6.41) (6.46) (1.35) 腎臓 4.84 3.77 6.32 (1.36) (0.95) (1.06) ─────────────────────────── 脳／血液 0.08 8.56 0.28 (0.01) (0.13) (0.06) 心臓／血液 0.65 0.95 0.28 (0.65) (0.95) (0.91) ───────────────────────────
【００２２】
【表７】 Cu-62-ETSM の体内分布（ｎ＝５） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 １０分 ２０分 ─────────────────────────── 血液 5.85 4.46 2.94 (0.78) (0.30) (0.31) 脳 9.63 9.79 8.50 (0.63) (O.69) (1.17) 心臓 18.64 16.43 12.10 (2.00) (0.96) (2.06) 肺 27.24 28.95 23.76 (2.63) (2.79) (4.70) 肝臓 10.17 18.80 17.95 (1.98) (1.23) (1.84) 腎臓 25.27 21.02 15.17 (1.91) (1.49) (1.73) ───────────────────────────
【００２３】
【表８】 Cu-62-ETSE の体内分布（ｎ＝５） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 １０分 ２０分 ─────────────────────────── 血液 5.90 3.92 3.21 (0.62) (0.41) (0.62) 脳 9.99 6.69 5.88 (0.73) (O.77) (0.65) 心臓 16.13 8.43 6.96 (1.40) (1.51) (0.96) 肺 17.95 18.67 16.71 (1.50) (2.35) (0.69) 肝臓 10.92 21.37 19.87 (1.47) (2.40) (2.52) 腎臓 21.34 15.76 12.35 (1.14) (1.60) (1.97) ───────────────────────────
【００２４】
【表９】 Cu-62-PTSE の体内分布（ｎ＝５） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 １０分 ２０分 ─────────────────────────── 血液 4.89 3.89 2.56 (0.34) (0.48) (0.21) 脳 8.45 8.28 6.42 (0.77) (O.30) (O.73) 心臓 13.24 11.61 8.48 (1.81) (1.58) (1.28) 肺 17.20 23.14 18.79 (1.80) (1.11) (3.36) 肝臓 8.78 18.82 16.97 (1.05) (2.63) (4.58) 腎臓 19.80 17.43 13.23 (3.08) (1.93) (0.95) ───────────────────────────
【００２５】
【表１０】 Cu-62-ATSE の体内分布（ｎ＝５） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 １０分 ２０分 ─────────────────────────── 血液 4.51 2.78 1.73 (0.41) (0.49) (0.10) 脳 7.54 2.99 1.59 (0.64) (O.55) (0.18) 心臓 7.32 3.42 2.20 (0.76) (0.64) (0.34) 肺 40.42 27.96 20.52 (3.33) (1.46) (2.04) 肝臓 8.08 16.93 13.46 (2.16) (1.05) (1.79) 腎臓 20.24 12.62 7.84 (1.78) (2.07) (1.13) ───────────────────────────
【００２６】
【表１１】 Cu-62-DSDPの体内分布（ｎ＝５） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 １０分 ２０分 ─────────────────────────── 血液 16.03 5.40 3.09 (2.12) (0.77) (0.53) 脳 1.50 0.69 0.53 (1.19) (0.11) (0.03) 心臓 8.32 6.66 5.01 (1.37) (0.92) (0.72) 肺 17.49 21.49 16.49 (1.63) (2.56) (3.43) 肝臓 14.61 25.03 24.42 (1.29) (0.57) (2.90) 腎臓 19.76 22.22 15.71 (1.49) (1.48) (2.84) ───────────────────────────
【００２７】
【表１２】 Cu-62-DAEDの体内分布（ｎ＝５） 〔上段：％ＩＤ／ｇ（組織），下段：平均±標準偏差〕 ─────────────────────────── １分 １０分 ２０分 ─────────────────────────── 血液 16.03 4.76 3.42 (2.36) (0.60) (0.27) 脳 0.69 0.52 0.43 (0.11) (0.07) (0.06) 心臓 7.36 6.13 4.99 (1.46) (0.46) (0.59) 肺 16.48 20.19 15.94 (2.44) (3.72) (2.25) 肝臓 14.78 25.55 22.48 (1.73) (3.27) (2.62) 腎臓 19.64 20.13 15.36 (2.88) (2.04) (1.55) ───────────────────────────
【００２８】
【発明の効果】本発明の放射性ジチオセミカルバゾン誘
導体の銅錯体または放射性ジアミンジオールシッフベー
ス誘導体の銅錯体を含有する低酸素症およびミトコンド
リア機能障害診断剤は、低酸素症またはミトコンドリア
機能障害検出体として良好な標的組織移行性、低酸素部
位での還元反応親和性、非標的組織での高い安定性とそ
こからの速やかな消失性を有するので脳、心筋等の各種
臓器、組織の低酸素症またはミトコンドリア機能障害の
診断剤として極めて有用である。
導体の銅錯体または放射性ジアミンジオールシッフベー
ス誘導体の銅錯体を含有する低酸素症およびミトコンド
リア機能障害診断剤は、低酸素症またはミトコンドリア
機能障害検出体として良好な標的組織移行性、低酸素部
位での還元反応親和性、非標的組織での高い安定性とそ
こからの速やかな消失性を有するので脳、心筋等の各種
臓器、組織の低酸素症またはミトコンドリア機能障害の
診断剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｃｕ−ＡＴＳＭおよびＣｕ−ＰＴＳＭ２の還元
に及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害の影響を示す図で
ある。
に及ぼすミトコンドリア電子伝達阻害の影響を示す図で
ある。
【図２】潅流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＡＴＳＭ錯
体の心筋への滞留に対する酸素の影響を示す図である。
体の心筋への滞留に対する酸素の影響を示す図である。
【図３】灌流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＰＴＳＭ２
錯体の心筋への滞留に対する酸素の影響を示す図であ
る。
錯体の心筋への滞留に対する酸素の影響を示す図であ
る。
【図４】灌流心筋モデルによるＣｕ−６２−ＡＴＳＭ錯
体およびＣｕ−６２−ＰＴＳＭ２の心筋への集積性に対
する酸素の影響を示す図である。
体およびＣｕ−６２−ＰＴＳＭ２の心筋への集積性に対
する酸素の影響を示す図である。
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式化１で示される放射性ジチオ
セミカルバゾン銅錯体または一般式化２もしくは一般式
化３で示される放射性ジアミンジオールシッフベース銅
錯体を含有する低酸素症またはミトコンドリア機能障害
診断剤。 【化１】 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、
水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕ
は放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。） 【化２】 （但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素原
子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射
性同位体Ｃｕ−６２を表す。） 【化３】 （但し、Ｒ８は水素原子、またはアルキル基を表す。Ｃ
ｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。） - 【請求項２】 下記一般式化４で示される放射性ジチオ
セミカルバゾン銅錯体を含有する低酸素症またはミトコ
ンドリア機能障害診断剤。 【化４】 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、
水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕ
は放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。） - 【請求項３】 下記一般式化５で示される放射性ジアミ
ンジオールシッフベース銅錯体を含有する低酸素症また
はミトコンドリア機能障害診断剤。 【化５】 （但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素原
子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｃｕは放射
性同位体Ｃｕ−６２を表す。） - 【請求項４】 下記一般式化６で示される放射性ジアミ
ンジオールシッフベース銅錯体を含有する低酸素症また
はミトコンドリア機能障害診断剤。 【化６】 （但し、Ｒ８は水素原子、またはアルキル基を表す。Ｃ
ｕは放射性同位体Ｃｕ−６２を表す。） - 【請求項５】 放射性ジチオセミカルバゾン銅錯体がＣ
ｕ−６２−ジアセチル−ビス（Ｎ４−メチルチオセミカ
ルバゾン）錯体またはＣｕ−６２−ピルブアルデヒド−
ビス（Ｎ４−ジメチルチオセミカルバゾン）錯体である
請求項１または２記載の低酸素症またはミトコンドリア
機能障害診断剤。 - 【請求項６】 放射性ジアミンジオールシッフベース銅
錯体がＣｕ−６２−ジサリチルアルデヒド−２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジアミン錯体である請求項１
または３記載の低酸素症またはミトコンドリア機能障害
診断剤。 - 【請求項７】 放射性ジアミンジオールシッフベース銅
錯体がジアセチルアセトンエチレンジアミン錯体である
請求項１または４記載の低酸素症またはミトコンドリア
機能障害診断剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34973595A JP3808121B2 (ja) | 1995-01-09 | 1995-12-21 | 低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1750495 | 1995-01-09 | ||
| JP7-17504 | 1995-01-09 | ||
| JP34973595A JP3808121B2 (ja) | 1995-01-09 | 1995-12-21 | 低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245425A true JPH08245425A (ja) | 1996-09-24 |
| JP3808121B2 JP3808121B2 (ja) | 2006-08-09 |
Family
ID=26354037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34973595A Expired - Lifetime JP3808121B2 (ja) | 1995-01-09 | 1995-12-21 | 低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3808121B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100879559B1 (ko) * | 1999-02-23 | 2009-01-22 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 |
| EP2749294A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-07-02 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Anti-tumor agent and anti-tumor kit |
| EP2749295A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-07-02 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radiopharmaceutical and pharmaceutical kit |
| JP2015134798A (ja) * | 2008-12-12 | 2015-07-27 | ザ ユニバーシティ オブ メルボルン | 非対称性ビス（チオセミカルバゾン）の調製方法 |
| WO2021042048A1 (en) * | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Copper-atsm for treating neurodegenerative disorders associated with mitochondrial dysfunction |
| US12533427B2 (en) | 2017-11-01 | 2026-01-27 | National Institutes For Quantum Science & Technology | Radioactive antitumor agent |
-
1995
- 1995-12-21 JP JP34973595A patent/JP3808121B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100879559B1 (ko) * | 1999-02-23 | 2009-01-22 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 |
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| EP2749295A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-07-02 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radiopharmaceutical and pharmaceutical kit |
| JP2014129316A (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-10 | Nihon Medi Physics Co Ltd | 放射性医薬及び医薬キット |
| US12533427B2 (en) | 2017-11-01 | 2026-01-27 | National Institutes For Quantum Science & Technology | Radioactive antitumor agent |
| WO2021042048A1 (en) * | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Research Institute At Nationwide Children's Hospital | Copper-atsm for treating neurodegenerative disorders associated with mitochondrial dysfunction |
| JP2022546700A (ja) * | 2019-08-30 | 2022-11-07 | リサーチ インスティチュート アット ネイションワイド チルドレンズ ホスピタル | ミトコンドリア機能障害に関連する神経変性障害の治療のための銅－ａｔｓｍ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3808121B2 (ja) | 2006-08-09 |
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