JPH02160727A - 肝胆管系の外的映像形成用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は肝胆管系の外的映像形成用組成物、更に詳しく
は、式、 ［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、メチ
ルまたはエチル、 Ｒ１とＲ３の一方は炭素数１〜４のアルキルで、他方は
臭素またはヨウ素、および ｎは０である。］ を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水溶性塩
、および第一錫還元剤から成ることを特徴とする肝胆管
系の外的映像形成用組成物に関する。

本発明組成物はテクネチウム−９９ｍと好適に複合する
。式［Ｉ］においておよび本明細書を通じて、記号は前
記と同意義である。

テクネチウム−９９ｍと式［Ｉ］の化合物との複合体類
は、肝胆管系の外的映像形成に有用である。

かかる複合体は良好な特異性（即ち、哺乳動物に注射し
た場合、複合体の多（は肝臓を通って胆汁に入る）を有
しており、また十分な胆管容量を考慮すれば肝臓から胆
汁への急速な輸送令示す。

脳を除いて、肝臓は核医学手順により最も頻繁に検査さ
れる器官である。これらの研究のほとんどは、クツペル
細胞により有効にトラップされるＴｃ−９９ｍ・イオウ
コロイドなどの標識粒子の静脈内投与を付随的に伴う。

このようにして得られる診断情報は、肝臓形態学やクツ
ペル細胞機能の研究に有用である。これらの研究に最適
な作用剤としては、健康なりッペル細胞への急速で排他
的な吸収（ｕｐｔａｋｅ）を有し、生体内分解性で非毒
性のものである。

放射性核種研究はまた、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
）機能および胆管開存性（胆のう機能を含む）を測定す
るのにも用いられる。これらの研究の最適作用剤は、肝
細胞による急速で排他的な吸収、急速な肝門移行、およ
び胆管系への迅速な排泄を有するものである。患者の放
射線量を制限しながら、最大限の診断情報を得るのに高
度の特異性が要求される。最大肝臓濃度への時間（１，
□）およびｔ□８濃度の５０％に低下する肝臓濃度の時
間（ｔｓｏ）はいずれも、研究に必要な時間を縮小する
ため短かくなければならない。このことは、長期間の間
不動化しておくことができない患者にとって重要である
。より短い研究時間は、映像形成機器の使用を最大限に
しながら一定期間内で処理できる患者数の増大を意味す
る。短いｔ’ｓｏもまた、胆汁内の放射能と肝臓内の放
射能との比の増大を意味し、これによって肝臓からの肝
門管を分解して、映像および結果的診断の質を改良する
。

最近まで、核医学胆管機能研究のほとんどはｌ−１３１
０−ズベンガルまたはｌ−１３１ブロモスルホツクレイ
ンを用いて遂行されていた。１１３１０−ズベンガルは
通常、肝臓機能作用剤を比較するための標準であるが、
その光子エネルギーはガンマカメラ映像形成（ｇａｍｍ
ａ　ｃａｍｅｒａ　ｉｍａｇｉｎｇ）に最適でな（、患
者の非診断性ベータ放射線への照射は、安全に投与しう
る用量を制限する。従って、映像分解（ｒｅｓｏｌｕｔ
　１ｏｎ）および診断情報は制限される。１９７４年の
チュビス（Ｔ　ｕｂｉｓ）らによるＴｃ−９９ｍ＋ペニ
シラミンの開発（サブラマニアン（Ｓｕｂｒａｍａｎ　
１ａｎ）ら著ｒ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｊｓＪ（ザーソサイアテイ・オブ・ニュークリア・メ
デイスン・インコーポレイテノド、ニューヨーク、１９
７５年、５５〜６２頁）参照）は、ヨウ素−１３１標識
（ｌａｂｅｌ）の制限を解消し、テクネチウム−９９ｍ
標識肝胆管作用剤の調査興味を活気づける重要なステッ
プであった。今日までに開発されてきたテクネチウム−
９９ｍ標識作用剤の最も有用なものは、Ｎ−置換イミノ
ジ酢酸類（ヘバトイミノジ酢酸類：ＨＩＤＡ’ｓ）であ
る。ロベーグ（Ｌ　ｏｂｅｒｇ）らは米国特許第４０１
７５９６において、就中、外的器官映像形成用のテクネ
チウム−９９ｍの牛し−ト薬および置換イミノジ酢酸の
使用を開示している。

ニッケルマン（Ｅ　ｃｋｅｌｍａｎ）らは、米国特許第
３７２５２９５においてテクネチウム−９９ｍによるジ
エチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）の標識法を
開示している。

上記文献に開示された各種ＨＩＤＡ誘導体は、式： ％式％ ここで討議される類似化合物としては、２．６ジメチル
誘導体（ロベーグらの米国特許第４０１７５９６参照）
、２，６−ジエチル、２，６−ジイツブロビル、２−ブ
トキシ、４−ブトキシ、４−ブチル、４−イソプロピル
、４−エトキシおよび４−ヨード誘導体（ライストウ（
Ｗｉｓｔｏｗ）ら著［ＲａｄｉｏｌｏｇｙＪ（１２８巻
、７９３〜７９４頁、１９７８年）参照）、２，３−ジ
メチル、２，４−ジメチル、２．５−ジメチル、３，４
−ジメチルおよび３．５ジメチル誘導体（パン・ウィッ
ク（Ｖａｎ　　Ｗｙｋ）ら著ｒＥｕｒ、　Ｊ、Ｎｕｃｌ
、Ｍｅｄ、　Ｊ（４巻、４４５〜４４８頁、１９７９年
）参照）、および２，４．６−トリ置換誘導体（ここで
、置換基の少なくとも２つは炭素数１〜４のアルキルで
、３つ目の置換基は水素または炭素数１〜４のアルキル
であり、また各置換基を合わせると少な（とも３個の炭
素を含有する。ベルギー特許第８５５１０７参照）、並
びに２，６−ジメチル、２，６−ジエチル、２．６−ジ
イソプロピル、４−メチル、４−エチル、４−イソプロ
ピル、４−ｎ−ブチル、４−ｎ−ペンチル、４−ｔ−ブ
チル、４−フェニル、４−メトキシ、３，５−ジメチル
、２，４．６−１リメチル、２．４．５−１−ジメチル
、４−フルオロ、２，４ジフルオロ、２．５−ジフルオ
ロおよヒ２．ａ、４゜５．６−ペンタフルオロ誘導体（
モルテン（Ｍｏｌｔｅｎ）ら著ｒ３ｒｄ　　Ｉｎｔ、Ｓ
ｙｍｐ、Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、Ｃｈｅｏ＋、　　Ｊ（
ミズリー州セントロイス、１９８０年６月）参照）が包
含される。また、フイールズ（Ｆ　１ｅｌｄｓ＋）ら１
ｔｒＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　　
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　　ａｎｄ　　Ｒａｄｉｏｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＪ（ＸＶ巻、３８７〜３９９頁
、１９７８年）には、Ｎ−（２−フェネチルカルバモイ
ルメチル）イミノジ酢酸が開示されている。

パン・ウィックら著ｒ　Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｎ　ｕｃ
ｌ、　Ｍｅｄ、　Ｊ（４巻、４４５〜４４８頁、１９７
９年）によれば、ジメチルＨ［）Ａ誘導体を用いるその
作用において、置換基の立体効果は胆汁吸収（ｂｉｌｉ
ａｒｙ　　ｕｐｔａｋｅ）に重要であることが示されて
いる。チオテリス（Ｃｈｉｏｔｅｌ　ｌ１ｓ）ら著ｒ　
Ｉ　ｎｔ、　Ｊ　、　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、　Ｂ　ｉｏ
ｌ。

」（７巻、１〜７頁、１９８０年）によれば、４ブチル
ＨＩＤＡ化合物を用いる作用において、置換基の分子大
きさは胆汁吸収に重要であることが示されている。

式［１］の化合物類およびそれらの塩類は、テクネチウ
ム−９９ｍで標識することができ、次いで肝胆管系を映
像形成するため患者に静脈内投与することができる。式
［１］の化合物類およびそれらの塩類の放射線標識は、
当該分野で周知の手順を用いて遂行することができる。

好ましい手順において、過テクネチウム酸ナトリウム水
溶ｉｌｌ（Ｎａ９９ｍＴｃＯ，）の形状のテクネチウム
−９９ｍを、還元剤および式［１］の化合物またはその
塩とコンバインする。上記三成分の混合順序は臨界的で
はないが、最初に還元剤と式［Ｉ］の化合物をコンバイ
ンすることが最も好ましい。次に、この本発明組成物（
非放射性組成物）を、放射化学者、技術者、放射製薬者
、医者およびその他に供給して、正に使用前のテクネチ
ウム−９９ｍで標識することができる。

第一錫イオンは、好ましい還元剤である。第一錫還元剤
の具体例は、塩化第一錫および弗化第一錫である。

過テクネチウム酸ナトリウムの水溶液形状のテクネチウ
ム−９９ｍは、慣用的に塩水で溶出される、商業上入手
可能なモリブデン−９９／テクネチウム−９９ｍ発生剤
から容易に得ることができる。

式［１］の化合物類は、出発物質としてニトリロトリ酢
酸、無水酢酸、および式： を有するアミン誘導体を用いて製造することができる。

先ず、ニトリロトリ酢酸と無水酢酸を反応させて無水ニ
トリロトリ酢酸を得、次いでこれを式［１１］のアミン
と反応させて式［＋］の対応化合物を得る。反応体が化
学量論量で存在する場合、反応は最も容易に進行する。

式［１］の化合物類は、当該分野で認められている手順
を用いて医薬的に許容しうる水溶性塩類に変換すること
ができる。好ましい塩類は、アルカリ金属塩類およびア
ルカリ土類金属塩類である。

テクネチウム−９９ｍと複合する、本発明組成物は、当
該分野で認められている手順を用いて製造することがで
きる。例えば、先ず式［１］の化合物（またはその塩）
を塩基（例えば水酸化ナトリウム）に溶解して、ｐＨ約
６〜７の溶液を得ることにより、“ウェット・キット（
ｗｅｔ　　ｋｉｔ）”を製造しうる。この溶液に塩酸中
の還元剤（例えば弗化第一錫）の酸性溶液を加える。水
を加えて所望容量にすることができる。この溶液にテク
ネチウム−９９ｍ（好ましくは過テクネチウム酸ナトリ
ウム水溶液）を加えることができる。凍結乾燥キットは
、テクネチウム−９９ｍの添加に先立ち溶液を凍結乾燥
する以外は、上述の手順を用い丁製造することができる
。凍結乾燥物質は、不活性雰囲気中で貯蔵されてよい。

次に、製造例および実施例を示す。

製造例１ ２．２°−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−トリ
メチルフエニル）アミノコ−２−オキソエチル］イミノ
］ビス酢酸の製造： Ａ）３−ブロモ−２，４，６−トリメチルアニリンの製
造： 濃塩酸（８０Ｒ１２）を水−水浴中で５℃に冷却する。

激しく撹拌しながら、２，４．６−トリメチルアニリン
（１３，５９）を２０分間にわたって添加し、その間温
度を１５℃以下に保つ。かかる濃厚スラリーを３℃に冷
却し、８０１（２の濃塩酸中の１６．８９の臭素を２５
分間にわたって添加する。スラリーを水浴で１時間加熱
し、次いで水浴で１時間冷却する。次に反応混合物を濾
過し、塩を５０ｘＱ部の冷蒸留水で３回洗う。乾燥後、
粗生成物を６００１σの蒸留水に溶解し、３．０９のダ
ルコ（Ｄ　ａｒｃｏ）で処理し、ハイフローベツド（Ｈ
ｙＨｏ−ｂｅｄ）にて濾過し、溶液を得る。濃水酸化ア
ンモニウムで中和して乳白色溶液を得、これを１０℃に
冷却すると生成物が固化する。約１６時間冷却（ｒｅｆ
ｒｉｇｅｒａ　−ｔｉｏｎ）後、黄褐色生成物を濾取し
、冷蒸留水で洗い、減圧下約１６時間乾燥して１２．０
ｇの表記化合物（融点３４．０〜３５．０℃）を得る。

Ｂ）２．２’−［［２−［（３−ブロモ−２，４，６−
トリメチルフエニル）アミノコ−２−オキソエチル］イ
ミノ］ビス酢酸の製造ニー 水分を除去（ＣａＳＯ，乾燥チューブ）した、ピリジン
（分子篩上で乾燥）中の９．５６ｇのニトリロトリ酢酸
の懸濁液を調製し、５０℃に加熱する。これに無水酢酸
（５，１１ｇ）を滴下する。反応混合物は透明化し、こ
れを１００℃に加熱する。この温度を４０分間維持した
後、反応混合物を５５℃に冷却し、２５１１Ｑの乾燥ピ
リジン中のｔｏ、７ｇの３−ブロモ−２，４，６−トリ
メチルアニリンの溶液をゆっくりと加える。反応系を１
００°Ｃに加熱し、この温度で１．５時間後溶液を水浴
にて冷却する。

反応混合物を回転エバポレータで蒸発させて半固体とし
、これをｌＯ％Ｗ／Ｖ水酸化ナトリウム１２５村に溶解
する。次いで、かかる塩基性層を１００ｍ（１部の塩化
メチレンで２回抽出する。塩基性層に蒸留水（ｌｏｏｍ
□を加え、次いで濃塩酸でｐＨ３とし沈澱物を得る。約
１６時間冷却後、粗生成物を濾取し、冷蒸留水で洗い、
減圧下４０°Ｃで乾燥する。粗生成物を６０％エタノー
ル水溶液１００！Ｑに溶解し、３．０２のダルコで処理
し、ハイフローベツドで予熱濾過して溶液を得る。結晶
が沈澱し、これを濾過し、２５酎部のエタノール５０％
水溶液で３回洗い、減圧下４０℃で乾燥する。

かかる反応によって９．１ｇの表記化合物が収得される
。融点１９８〜２００℃（分解）。

製造例２ ２．２’−［［２−［（３−ブロモ−２，６−ジエチル
−４−メチルフェニル）アミノ］−、２−オキソエチル
］イミノ］ビス酢酸の製造ニー Ａ）３−ブロモ−２，６−ジエチル−４−メチルアニリ
ンの製造： 濃ＨＣＱ（ｌＯＲＱ）を水−水浴で５°Ｃに冷却し、１
．６３ｇの２，６−ジエチル−４−メチルアニリンを滴
下してスラリーを得る。１Ｏｘｆｆの濃ＨＣＩ２と共に
臭素（１，５９ｇ）を３０分にわたって滴下する。反応
系を３．７５時間撹拌せしめ、２５１の蒸留水を加える
。１．０時間冷却後、反応混合物を濾過し、２５１１Ｑ
の冷蒸留水で２回洗う。減圧下で約１６時間乾燥後、粗
固体（２，３９）を１００１の１０％ＮａＯＨに溶解し
、１５０ｘＯ部および１００１部の塩化メチレンで抽出
する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、塩化メチレン溶液を
回転エバポレータで蒸発させて１．９ｇの粗生成物とす
る。

Ｂ）２．２’−［［２−［（３−ブロモ−２，６−ジエ
チル−４−メチルフェニル）アミノコ−２−オキソエチ
ル］イミノコビス酢酸の製造ニー１５ｘＱの乾燥ピリジ
ン（分子篩上で乾燥）中の１゜３４ｇのニトリロトリ酢
酸のスラリーを調製し、４６℃に加熱する。無水酢酸（
０，７２ｙ）を加え（ｌｘＱピリジンリンス）、溶液を
１００’Ｃに加熱する。

０．５時間加熱後、溶液を４６℃に冷却せしめ、６ＲＱ
のピリジン中の１．７９の粗３−ブロモ−２゜６−ジエ
チル−４−メチルアニリンの溶Ｗ１ヲゆっ（りと加える
。溶液をｌＯＯｏＣで２時間加熱し、冷却し、回転エバ
ポレータで蒸発させてペースト生成物とする。生成物を
２５ｘ（２の１０％水酸化ナトリウムに溶解し、得られ
る溶液を２５＊Ｑ部の塩化メチレンで２回抽出する。水
溶液を５０１１Ｑの蒸留水で希釈し、濃ＨＣρでｐＨ３
，０に中和し、約１６時間冷却する。濾過して固体を得
、これを減圧下６０℃で３時間乾燥して１．４９の粗生
成物を得る。２５Ｈの５０％エタノールより再結晶して
１．０４ｇの針状結晶（融点１９４．５〜１９５．５’
Ｃ）を得る。

製造例３ ２．２″−［［２−［（３−ヨード−４−メチルフェニ
ル）アミノコ−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸の
製造ニー ４０ｘ（ｌの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の４゜
７８９のニトリロトリ酢酸のスラリーを６０℃に加熱す
る。無水酢酸（２，５５ｇ）をゆっくりと加え、溶液を
１００’Ｃに加熱する。０．５時間加熱後、溶液を４０
°Ｃに冷却し、２０＊Ｑの乾燥ピリジン中の５．８９の
３−ヨード−４−メチルアニリンの溶液を２５分にわた
って加える。溶液を１００℃で１．０時間加熱する。反
応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発させて残留物と
し、これを６５ｊ１１２の１０％水酸化ナトリウムに溶
解する。この溶液を５０ｍ（１部の塩化メチレンで２回
抽出し、１００ｘＱの蒸留水で希釈し、濃ＨＣＱでｐＨ
３，２に中和する。粗生成物を約１６時間冷却し、濾過
し、５ＯＮ７２部の蒸留水で２回洗い、減圧下４０℃で
乾燥する。粗生成物（８，０９）をダルコ処理後再結晶
して、５．７ｇの生成物を収得する。融点２１３．５〜
２１５．０°Ｃ（分解）。

製造例４ ２、２’−［［２−［（４−ブロモー３−メチルフェニ
ル）アミノコ−２−オキンエチル］イミノコビス酢酸の
製造ニー ８０Ｒ（ｌの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の９゜
５６９のニトリロトリ酢酸のスラリーを５５°Ｃに加熱
する。無水酢酸（７，６６９）を加入、溶液を１００℃
に加熱する。０．５時間加熱後、溶液を５５℃に冷却し
、９．３０ｆの４−ブロモ−３−メチルアニリンを５１
１９ピリジンリンスと共にカロえる。

溶液を１００℃で１．０時間加熱する。反応系を冷却し
、回転エバポレータで蒸発させてペースト固体とし、こ
れを１２０ｉＱの水酸化アンモニウム水溶液（濃水酸化
アンモニウム３０１１Ｑ／蒸留水９０　ｍＱ）に溶解す
る。透明褐色溶液を１００ｊｌ（２部の塩化メチレンで
２回抽出し、３℃Ｍ！の濃ＨＣ（２でｐＨ３に中和する
。白色固体を濾取し、２５＊Ｑ部の冷蒸留水で３回洗い
、減圧下６０℃で２．７５時間乾燥する。粗生成物（１
２，９ｇ）を３６０ｉＣの５０％エタノールより再結晶
して、９．８５ｇの生成物（融点２０６．５〜２０９．
０℃）を得る。

製造例５ ２．２°−［［２−［（３−ブロモ−４−メチルフェニ
ル）アミノコ−２−オキソエチル］イミノ］ビス酢酸の
製造ニー ４０ｘ（ｌの乾燥ピリジン（分子篩上で乾燥）中の４８
７８９のニトリロトリ酢酸のスラリーを調製し、５０°
Ｃに加熱する。無水酢酸（２，５５ｇ）をゆっくりと加
え、溶液を１００℃に加熱する。０．５時間加熱後、溶
液を４２°Ｃに冷却し、５ｘ（ｌのピリジン中の４．８
１９の３−ブロモ−４−メチルアニリンをゆっ（りと加
える。溶液を１００’ｃに加熱する。２．０時間加熱後
、反応系を冷却し、回転エバポレータで蒸発させる。こ
の物質を１５ｒｔｒＱの１０％水酸化ナトリウムに溶解
し、５０＊（！部の塩化メチレンで２回抽出する。水性
部を１００１の蒸留水で希釈し、濃ＨＣ０，でｐＨ３，
２に中和し、夜釣１６時間冷却する。反応系を濾過し、
冷蒸留水で洗う。減圧下６０℃で３時間乾燥後、７．１
４ｇの粗生成物を得る（融点２０６．０〜２０８．０℃
）。１５０ｊ１１２の７５％エタノールより再結晶して
６．４９の固体（融点２０９．０〜２１０．０’Ｃ）を
得る。

実施例１ 下記表１に、式［１］の化合物と弗化第一錫還元剤の模
範配合例を示す。リガンド（配位子）を０゜４６Ｍ＝水
酸化ナトリウムに溶解して最終ｐＨ約６〜７．５の溶液
を得ることにより、各種配合物を調製する。これに６Ｍ
−塩酸中の弗化第一錫の７０ｘ９／ｘ（溶液０．０ＩＩ
ｆｆを加え、注射用水で容量を５１とする。以下に示す
表１の配合物は、リガンド：錫＝１５０：１の好ましい
モル比を有する。

（以下余白） 次に、式［１］の化合物と従来公知化合物の肝胆管活性
についての比較実験を例示する。なお、本実験で用いた
化合物は、以下の通りである。

化合物［１１ ２，２°−［［２−［（４−ブロモ ６−ドリメチルー４−ブロモ− ＨＩＤＡと称す） 従来公知化合物 ブロモ−ＨＩＤＡと称す） 称す） ６−ドリメチルー３−ブロモ− ＨＩＤＡと称す） 称す） ２．２°−［［２−［（２，６−ジ ２．２’−［［２−［（４−ヨード ４−ヨード−ＨＩＤＡと称す） ２．２’−［［２−［（２，４，６− ２，２°−［［２−［（２，４，５ チル−ＨＩＤＡと称す） メチル−４−ヨード−ＨＩＤＡ と称す） 但し、上記式において、Ｒは ＼ ＣＨ，Ｃ０ＯＨ である。

比較実験 （１）ラビットの動態−ガンマカメラによる実験雄ラビ
ット（４ｋｇ±１０％）を用いて、映像形成を行った。

ラビットには食物と水を任意に与え、各ラビットを特別
にデザインしたジャケットに拘束し、その間映像を観察
した。麻酔剤あるいは鎮静剤は全く使用せず、耳をアイ
スパックに１５秒間適用して耳を麻痺させた後、耳縁の
静脈に、適当なテクネチウム−９９ｎ＋錯体１０．９％
ＮａＣｌ２の４＠Ｃｉ／ｘＱ溶液（０，２５スのを注射
した。ラビットのガンマカメラに面する所定位置に注射
し、腹部側からラビットを映像形成した。

使用したガンマカメラは、ＭＤｓコンピューターに接続
したサール（Ｓｅａｒｌｅ）ＨＰｐｈｏガンマ■である
。１４０Ｋｅｖピークのテクネチウム−９９＋ｎのまわ
りの中心に２５％窓（ｗｉｎｄｏｗ）がある。試料をラ
ビットの静脈に注射すると同時に、コンピューターの管
理下でカメラを始動させた。最高３０分間にわたり３０
秒間隔で、データを絶えず記録した。

すべての情報が得られた後、関係領域（ｒｅｇｉｏｎｓ
ｏｆ　　１ｎｔｅｒｅｓｔ）（ＲＯＩ　）を映像化した
。これらのＲｏｔを心臓、肝臓、胆のうおよび場合によ
っては膀胱、腎臓および腸にわたって描いた。それが、
後の血液分析で得られるものと同一形状の曲線を与える
ことを確認したのち、心臓のＲｏＩを血液の時間／活性
曲線を得るために用いた。

各種ＲＯＩの時間／活性曲線を用いて、異なる錯体の比
較パラメータを得た。これらのパラメータは、肝臓の最
大活性に対する時間（ＴＩＩｌａｘ）、およびＴ　ｍａ
ｘと肝臓の活性がそのＴｍａｙ、値の５０％に低下する
時間（Ｔｓｏ）との時間的間隔である。

（２）ラットの肝胆管特異性 各テクネチウム−９９１１１／ＨＩＤＡ誘導体の肝胆管
特異性を、少な（とも６匹の雄スブラーグーダウレイ（
Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅｙ）ラット（体重２
００〜３７５９）のグループで評価した。テクネチウム
−９９＋／ＨＩＤＡ誘導体錯体溶液を作成するが、この
場合、注射用量に約１ｔａｃｉ／ｍ（ｌのテクネチウム
−９９Ｉｌｌおよび約１１９７Ｒ（ｌのリガンドが含ま
れるようにする。

ラットは使用前２４時間絶食状態させ、エーテルの麻酔
下で陰茎結紮を行った後、各ラットの外部頚静脈に０．
２５ｉ＋ｅ用量を注射した。注射３０公役に殺し、対画
性頚静脈から採血、（１，０ｘＱ）Ｌ、肝臓、大腸およ
び小腸、腎臓、胃および膀胱（内容物とともに）を取出
した。注射後３０分の殺ソ時間は、肝排泄が平衡に達し
たことが示される時間での活性の分布を考慮し１選択し
た。これらの組織の放射能の注射用量の割合は、自動式
ガンマ計数装置を用い、標準との直接比較から決定した
。

結果 化合物［Ｉ］と従来公知化合物の比較結果を、下記表２
に示す。

（以下余白） 表中、 １、ラビットの値 ２．３０分でのラットの全消化管 ３．３０分でのラットの腎臓、膀胱およびその内容物 ４、モルタ−およびクロスのｒ　Ｊ　、　Ｌ　ａｂ、Ｃ
ｐｄｓ。

Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、　Ｊ（上旦、５６頁、１９８１
年）に記載のデータ ５、ヘインデル、　Ｎ、　Ｄｌ、パーンズ、　Ｈ，Ｄ、
ホンダ、Ｔ、およびブラディ、Ｌ、Ｗ、のｒＭａｓｓｏ
ｎＪ（２６９〜２８９頁、１９７８年）、“放射性薬品
の化学”に記載のデータ ６、パーンズ、Ｈ，Ｄ、、ソー７．Ｄ、Ｔ、、ウォーレ
イ、Ｐ９、バウム、Ｒ０、マーシリル、Ｇ、の「Ｊ。

Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｓ　ｃｉ、　Ｊ（ヱ０．４３６〜４３
９頁、１９８１Ｊ）に記載のデータ、６０分でのマウス
の全消化管 ７、バーンズ、Ｈ，Ｄ１、ソー７．Ｄ、Ｔ、、ウォーレ
イ、Ｐ６、バウム、Ｒ１、マーシリ、Ｌ、Ｇ、のｒＪ。

ＰｈａｒｔＳａｉ、Ｊ（７０，４３６〜４３９頁、１９
８１年）に記載のデータ、６０分でのマウスの腎臓のみ 時論 肝胆管系の良好な映像形成剤は、短かい腎性抽出（ｅｘ
ｔｒａｃｔｉｏｎ）時間、長い肝抽出時間および短かい
肝胆管移行時間を有しなければならない。これらの条件
は、化合物（１）によって十分満足されるが、従来公知
化合物では満足されないことが認められる。すなわち、
化合物（１）を用いる本発明の組成物は、従来公知化合
物を用いたものと比較して、肝胆管映像形成剤として優
れていることが明らかである。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素、
   メチルまたはエチル、 Ｒ＿２とＲ＿３の一方は炭素数１〜４のアルキルで、他
   方は臭素またはヨウ素、および ｎは０である。］ を有する化合物またはその医薬的に許容しうる水溶性塩
   、および第一錫還元剤から成ることを特徴とする肝胆管
   系の外的映像形成用組成物。