JPH0859598A - アリールベンゾイルグアニジン化合物 - Google Patents

アリールベンゾイルグアニジン化合物

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JPH0859598A
JPH0859598A JP7240499A JP24049995A JPH0859598A JP H0859598 A JPH0859598 A JP H0859598A JP 7240499 A JP7240499 A JP 7240499A JP 24049995 A JP24049995 A JP 24049995A JP H0859598 A JPH0859598 A JP H0859598A
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diaminomethylene
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methyl
methylphenyl
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JP7240499A
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Rolf Dr Gericke
ロルフ・ゲリッケ
Dieter Dr Dorsch
ディーター・ドルシュ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Klaus-Otto Dr Minck
クラウス−オットー・ミンク
Norbert Beier
ノルベルト・バイエル
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉのアリールベンゾイルグアニジン化
合物およびその塩、これら化合物の製造方法およびこれ
ら化合物を含有する医薬組成物。 本化合物の具体例には次のものがある：Ｎ−ジアミノメ
チレン−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）−５
−メチルスルホニルベンズアミド。 【効果】 本化合物とその生理学的に無害の塩は抗不整
脈作用性を示し、かつまた細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体
の抑制薬として作用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオルト- 置換ア
リールベンゾイルグアニジン化合物およびその生理学的
に無害の塩、該化合物の製造方法、該化合物を含有する
医薬組成物、特に不整脈、狭心症及び梗塞症の治療又は
予防処置に有用な医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】最も良く知られているアシルグアニジン
群の活性化合物は、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄ
ｅ）である。この物質は、真先に、血圧降下作用および
塩分排泄作用を示すが、これらの作用は心拍不調を処置
する場合には望ましくなく、特にその抗不整脈作用は非
常に弱く現われるのみである。この物質に加えて、構造
上で類似する化合物が、例えばＥＰ０４１６４９９に記
載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】本発明の課題は、良好な耐容性をともな
い、価値ある薬理学的性質を有する新規なオルト−置換
安息香酸誘導体及びその生理学的に無害の塩を提供する
ことにある。また、本発明の課題は良好な心臓保護効果
を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およ
びまた狭心症の処置に適し、また、あらゆるタイプの病
因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような
障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置
することができ、また、予防用にも良好に適した医薬を
提供することにある。
【０００５】さらに本発明の課題は外科手術に関連し
て、時間経過にしたがい良好な状態での供給が困難にな
る臓器の保護に、臓器移植に関連して、取り除かれる臓
器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、
神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連し
て、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に使用でき
る医薬を提供することにある。
【０００６】さらにまた、本発明の課題は細胞増殖から
発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の
線維症、およびまた臓器肥大および過形成における治療
剤、さらにはＮａ+／Ｈ+ 対向輸送体、例えば赤血球、
血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大
に関連する疾患の診断において、診断検査に使用するの
に適した医薬を提供することにある。さらに、本発明の
課題は別の医薬活性化合物を製造するための中間体を提
供することにある。
【０００７】
【発明の開示】本発明は、下記式Ｉで表わされるオルト
- 置換アリールベンゾイルグアニジン化合物およびその
生理学的に無害の塩に関するものである：
【化４】
【０００８】式中、Ｒ1 は、Ａ、ＣＦ3 、ＣＨ2 Ｆ、Ｃ
ＨＦ2 、Ｃ2 Ｆ5 、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｈａｌ、Ｃ≡ＣＨま
たは- Ｘ- Ｒ4 であり、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ相
互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、- Ｘ- Ｒ4 、ＣＮ、Ｎ
Ｏ2 、ＣＦ3 、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、Ｃ2 Ｆ5 、ＣＨ2
ＣＦ3 、- ＳＯn- Ｒ6 、- ＳＯ2 ＮＲ4 Ｒ5 、Ｐｈま
たはＯＰｈであり、Ｒ4 は、Ｈ、Ａ、Ｃ原子５〜７個を
有するシクロアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するシクロ
アルキルメチル、ＣＦ3 、ＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、ＣＨ2
ＣＦ3 、Ｐｈまたは- ＣＨ2 - Ｐｈであり、
【０００９】Ｒ5 は、ＨまたはＡであるか、あるいはま
た Ｒ4 とＲ5 とは一緒になって、Ｃ原子４〜５個を有する
アルキレンを表わし、このアルキレン基中に存在する１
個のＣＨ2 基はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ- ＡまたはＮ-
ＣＨ2 - Ｐｈにより置き換えられていてもよく、Ｒ6
は、ＡまたはＰｈであり、Ａは、Ｃ原子１〜６個を有す
るアルキルであり、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ5 であり、
Ｐｈは、フェニル、ナフチルまたはビフェニリルであ
り、この基は未置換であるか、または置換基として、１
個、２個または３個のＡ、ＯＡ、ＮＲ4 Ｒ5 、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3 を有しており、ｎは、１また
は２であり、そして Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００１０】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に無害の塩が、良好な寛容性をともない、価値あ
る薬理学的性質を有することが見出された。これらの新
規化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+ 対向輸送体（ａｎｔｉｐ
ｏｒｔｅｒ）の抑制薬である、すなわち細胞Ｎａ+／Ｈ
+ 交換メカニズム（Ｄｕｅｓｉｎｇ等による、Ｍｅｄ．
Ｋｌｉｎ．，８７，３７８−３８４（１９９２））を抑
制する活性を有する化合物であり、従って良好な抗不整
脈薬であって、特に酸素不足の結果として発症する不整
脈の処置に適している。
【００１１】本発明に係る新規物質は、良好な心臓保護
効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、
およびまた狭心症の処置に適している。さらにまた、こ
れらの物質はあらゆるタイプの病因性低酸素障害および
虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的に
または二次的に生じる障害を処置することができる。こ
れらの活性化合物はまた、予防用にも良好に適してい
る。
【００１２】これらの物質は、病因性低酸素状態または
虚血状態において予防効果を有することから、これらの
化合物はまた、外科手術に関連して、時間経過にしたが
い良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器
移植に関連して、取り除かれる臓器の保護に、血管形成
または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連し
て、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性
高血圧症の予防的防止に使用することができる。
【００１３】さらにまた、これらの化合物は、細胞増殖
から発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合
併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓
の線維症、およびまた臓器肥大および過形成における治
療剤として使用することもできる。これに加えて、これ
らの物質はＮａ+／Ｈ+ 対向輸送体、例えば赤血球、血
小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に
関連する疾患の診断において、診断検査に使用するのに
も適している。
【００１４】本発明に係る化合物の効果は、それ自体公
知の方法、例えばN.EscobalesおよびJ.Figueroaにより
J.Membrane Biol.,120,41-49(1991)に、あるいはL. Cou
nillon、W.Scholz、 H. J. LangおよびJ. Pouyssegurによ
りMol. Pharmacol. 44,1041-1045(1993)に記載されてい
る方法を使用して確認することができる。適当な実験動
物の例には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネ
コ、サルまたはブタがある。従って、本発明に係る化合
物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性化合物
として使用することができる。さらにまた、これらの化
合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体と
して使用することもできる。
【００１５】前記式において、基Ａは、好ましくはＣ原
子１〜６個を、好ましくは１〜４個を、特に１個、２個
または３個を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状のアル
キル基であり、詳細には好ましくはメチルであり、また
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルも好適であり、そしてまたｓｅｃ- ブチル、ｔｅｒ
ｔ- ブチル、ペンチル、イソペンチル（３-メチルブチ
ル）、ヘキシルまたはイソヘキシル（４- メチルペンチ
ル）も好ましい。
【００１６】Ｒ1 は好ましくは、Ａ、ＯＡまたはＨａｌ
であり、特にＢｒまたはＣｌであり、さらにまた好まし
くはＣＨ2 Ｆ、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 またはＣ2Ｆ5 であ
る。Ｒ2 およびＲ3 は好ましくは、相互に独立して、
Ｈ、Ａ- ＳＯ2 、Ａ、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは
ＯＡである。特に好ましくは、これらの２個の基の一方
は、Ｈ3 Ｃ- ＳＯ2 - であり、他方は好ましくは水素で
ある。これらの２個の基の一方が、Ａ- ＳＯ2 - である
場合には、この基は好ましくは、グアニジノカルボニル
基に対してメタ位置に存在する。５位置にメチルスルホ
ニル基を有し、かつまた２位置にアルキル基、好ましく
はメチルまたはエチル基を有するベンゾイル基はまた、
特に好適である。
【００１７】Ｒ4 は好ましくは、ＨまたはＡであり、Ｒ
5 もまた同様である。Ｒ4 およびＲ5 が一緒になってア
ルキレン基を表わす場合に、このアルキレン基は好まし
くは、非分枝鎖状であり、特に好ましくは、- （ＣＨ
2 ）k - （ここでｋは４または５である）である。しか
しながら、- （ＣＨ2 ）2 - Ｏ- （ＣＨ2）2 - 、-
（ＣＨ2）2 - ＮＨ−（ＣＨ2）2 - 、-（ＣＨ2）2 - Ｎ
Ａ- （ＣＨ2）2 - 、- ＣＨ2-Ｏ−（ＣＨ2）2 - 、- Ｃ
Ｈ2- ＮＨ- （ＣＨ2）2 - または-ＣＨ2- ＮＡ- （ＣＨ
2）2 - 、あるいはまた−ＣＯ−（ＣＨ2）3 - 、- ＣＯ
−（ＣＨ2）4 - または- ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）2 -
も好適である。
【００１８】Ｐｈは好ましくは、フェニルであり、この
基は未置換であるか、あるいは置換基として１個のＣ
ｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2 、ＮＨＡ、ＮＡ2 またはＣ
Ｆ3 を有する。Ｒ6 は好ましくは、Ａであり、特にメチ
ルであり、あるいはまた未置換のフェニルも好適であ
る。基Ｘは好ましくは、ＯまたはＮＨである。
【００１９】数個が存在する基である、Ｒ4 、Ｒ5 また
はＰｈはいずれも一般に、同一または相違していてもよ
く、従って相互に独立しているものとする。従って、本
発明は特に、前記基の少なくとも１つが前記の好適な意
味の一つを有する式Ｉで表わされる化合物に関する。数
種の好適群の化合物は、下記式Ｉａ〜Ｉｈで表わすこと
ができ、これらの式Ｉａ〜Ｉｈは、式Ｉに相当するが、
下記に正確に記載されている基を除いて、その他の基は
式Ｉに関して上記されている意味を有するものとする：
【００２０】Ｉａにおいて、Ｒ1 はＡであり、そしてＲ
2は- ＳＯ2 - ＣＨ3 または- ＳＯ2- ＮＨ2 である；Ｉ
ｂにおいて、Ｒ1 はＡであり、そしてＰｈは、未置換
の、または置換基として１個のＡまたはＨａｌを有する
フェニルである；Ｉｃにおいて、Ｒ1 はＡであり、そし
てＲ2 は- ＳＯ2 - ＣＨ3 である；Ｉｄにおいて、Ｐｈ
は、グアニジノカルボニル基に対してパラ位置に存在
し、そして未置換の、または置換基として１個のＡを有
するフェニルである；
【００２１】Ｉｅにおいて、Ｐｈは、Ｉｄに係わり挙げ
られている好適な意味を有し、そしてＲ2 は- ＳＯ2 -
Ａであって、グアニジノカルボニル基に対してメタ位置
に存在する；Ｉｆにおいて、Ｒ1 は、メチル、エチルあ
るいはまたプロピルまたはイソプロピルであり、そして
Ｒ3 は、Ｈである；Ｉｇにおいて、基Ｐｈは、グアニジ
ノカルボニル基に対してｐ位置に存在し、Ｒ2 は- ＳＯ
2 - ＣＨ3であり、そしてＲ3 はＨである；Ｉｈにおい
て、Ｒ1 は、Ｈａｌであり、そしてＲ2 は- ＳＯ2 - Ａ
である。
【００２２】本発明はまた、前記式Ｉで表わされる化合
物およびまたその塩の製造方法に関し、この方法は、式
ＩＩ：
【化５】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＰｈは前記の意味を有
し、そしてＱは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ- ＣＯ- Ａ、Ｏ
- ＣＯ- ＰｈまたはＯＨであるか、あるいはもう一種の
反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいは
またＱは、求核置換を容易に受けることができる脱離性
基である、で表わされる化合物を、グアニジンと反応さ
せる；あるいは
【００２３】式ＩＩＩ：
【化６】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3は前記の意味を有し、そし
てＲ7 は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯ- ＳＯ2 - Ｒ8 であ
り、そしてＲ8 はＡ、ＰｈまたはＣＦ3 である、で表わ
されるベンゾイルグアニジン化合物を、 式ＩＶ： Ｐｈ- Ｂ（ＯＲ9 ）2 ＩＶ 式中、Ｒ9 はそれぞれ、ＨまたはＡであり、あるいはＲ
9 は一緒になって、Ｃ原子２〜４個を有するアルキレン
である、で表わされる化合物と反応させる；あるいは
【００２４】その分子中の１個または２個以上の水素原
子の代わりに、１個または２個以上の還元できる基およ
び（または）１個または２個以上の追加のＣ-Ｃ結合お
よび（または）Ｃ−Ｎ結合を有する以外は、式Ｉに相当
する化合物を、還元剤により処理する；あるいはその分
子中の１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個
または２個以上の加溶媒分解性基を有する以外は、式Ｉ
に相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理する；そ
して（あるいは）得られる式Ｉで表わされる塩基化合物
を、酸により処理することによって、その塩の１種に変
換する、ことを特徴とする方法である。
【００２５】式Ｉで表わされる化合物は、別段の記載の
ないかぎり、刊行物［例えば、Houben- Weylによる Met
hoden der organischen Chemie（有機化学の方法）、Ge
org-Thieme出版社、Stuttgart;Organic Reaction、John
Wiley & Sons,Inc．，NewYorkなどの学術書；および
また前記特許出願）に記載の、それ自体公知の方法によ
り、特に前記反応に適しており、これらの反応に係り公
知の反応条件の下に製造される。この点に関して、ここ
には詳細には記載されていないが、それ自体公知の変法
を使用することもできる。
【００２６】所望により、出発化合物はまた、これらの
化合物を反応混合物から単離することなく、その代わり
に直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生
成させるような方法により、その場で生成させることも
できる。好ましくは、式Ｉで表わされる化合物は、式Ｉ
Ｉで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体（こ
こで、Ｑは好ましくは、Ｃｌまたは- Ｏ- ＣＨ3 であ
る）をグアニジンと反応させることにより製造される。
この反応方法には、遊離のカルボン酸化合物ＩＩ（Ｑ＝
ＯＨ）をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体に
変換し、この誘導体を次いで、直接に、中間体を単離す
ることなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当で
ある。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボニ
ルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる活性化、あるいはＭｕｋａｙａｍａの変法
（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，９１，７８８−８１２（１
９７９））がある。
【００２７】一般に、式ＩＩで表わされるカルボン化合
物は公知である。これらの化合物は特に、Ｐｄ触媒を使
用する交差結合反応により、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカプ
リング（Synlett. 207,1992）を用いて製造される。好
適触媒の例には、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 または（Ｐｈ3
Ｐ）2 ＰｄＣｌ2 がある。式ＩＩで表わされるカルボン
化合物はまた、適当な安息香酸誘導体から出発して、式
ＩＶで表わされる相当するアリールホウ酸化合物または
そのエステル化合物との反応による、求核性芳香族置換
によっても製造される。この反応は、化合物ＩＩＩと化
合物ＩＶとの反応と同様に行うことができる。この反応
は以下で説明する。
【００２８】式ＩＶで表わされる特に好適な化合物は、
フェニルホウ酸および２- 、３- または４- アルキルフ
ェニルホウ酸、あるいはそれらのアルキルエステル化合
物であり、これらの化合物は、所望により追加の置換基
を有することができる。式ＩＩで表わされる反応性カル
ボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体公知の
方法で、好ましくはプロトン放出性または中性の、極性
または無極性不活性有機溶媒中で行う。化合物ＩＩＩと
化合物ＩＶとの反応に適する溶媒は、以下に記載の溶媒
である。しかしながら、特に好適な溶媒には、メタノー
ル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはこれ
らの溶媒から生成される混合物、およびまた水がある。
反応温度としては、例えば２０゜から溶媒の沸点までの
温度が適している。反応時間は、５分〜１２時間であ
る。この反応には、酸捕獲剤を包含させることが推奨さ
れる。この目的には、反応それ自体を干渉しない種類の
塩基が適当である。しかしながら、無機塩基、例えば炭
酸カリウム、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミ
ンまたはピリジン、あるいはまた過剰量のグアニジンの
使用が特に適している。
【００２９】請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物
はまた、式ＩＩＩで表わされるベンゾイルグアニジン化
合物を式ＩＶで表わされる化合物と反応させることによ
っても製造することができる。式ＩＩＩで表わされる出
発化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、
またはこれらの酸化合物から誘導することができる、反
応性酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水
物などを、アミド製造に係りそれ自体公知であって、一
般に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応
させることによって、簡単な方法で製造することができ
る。特に好適な反応方法は、化合物ＩＩとグアニジンと
の反応に係る前記した方法である。
【００３０】式ＩＶで表わされる化合物は、それ自体公
知であり、またそれらの製造方法もそれ自体公知であ
る。これらが公知でない場合には、これらの化合物は、
それ自体公知の方法によって製造することができる。式
ＩＩで表わされる化合物の製造、およびまた化合物ＩＩ
Ｉと式ＩＶで表わされる化合物との反応は、それ自体公
知の方法で、特にプロトン放出性または中性の極性また
は無極性不活性有機溶媒中で行う。
【００３１】化合物ＩＩの製造、化合物ＩＩとグアニジ
ンとの反応、または化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応
において、これらの反応は塩基の存在の下で、または過
剰量の塩基成分を用いて行うことが同様に推奨される。
適当な塩基の好適例には、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩あるいはアルコレート、あ
るいはまた有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピ
リジンがあり、これらはまた過剰量で使用することがで
き、これらを同時に溶媒として使用することもできる。
【００３２】適当な不活性溶媒は特に、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ｎ-ブタノールまたはｔ
ｅｒｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレ
ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコ
ールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエ
ーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセ
トンまたはブタノンなどのケトン類；アセトニトリルな
どのニトリル類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンな
どのニトロ化合物；酢酸エチルまたはヘキサメチルホス
ホン酸トリアミドなどのエステル類；ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２- ジク
ロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；
ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類で
ある。これに加えて、前記溶媒の相互混合物もまた適当
である。
【００３３】化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとを反応させる
場合に特に好適な方法は、相当するベンゾイルグアニジ
ンを不活性溶媒、例えばトルエン中に懸濁し、次いでこ
の懸濁液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（Ｏ）により処理し、次いで所望のホウ酸と、あ
るいは相当するホウ酸エステルを滴下して添加すること
からなる（Ｓｕｚｕｋｉのカプリング）。式Ｉで表わさ
れる化合物はまた、加溶媒分解、特に加水分解により、
あるいは水素添加分解により、それらの官能性誘導体か
ら遊離させることによって得ることもできる。
【００３４】加溶媒分解あるいは水素添加分解に好適な
出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ基およ
び（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当する保護
アミノ基および（または）ヒドロキシル基を含有する以
外は式Ｉに相当する化合物、好ましくはＮ原子に結合し
ているＨ原子の代わりにアミノ保護基を有する化合物、
特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’- Ｎ（式中、Ｒ’はアミ
ノ保護基である）を有する化合物および（または）ヒド
ロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有
する化合物、例えばＯＨ基の代わりにＯＲ”基（式中、
Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を有する以外は式Ｉ
に相当する化合物である。
【００３５】出発化合物の分子中には、同一または相違
していてもよい数個の保護されているアミノ基および
（または）ヒドロキシル基が存在することができる。存
在する保護基が相互に相違している場合に、これらの基
は、かなりの場合に、選択的に分離することができる。
「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学
反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望
の化学が反応分子中の別の位置で行われた後に、容易に
分離することができる基に関する用語である。この種の
基の代表的な例には、特に未置換のまたは置換基を有す
る、アシル基、アリール基（例えば、２，４- ジニトロ
フェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例え
ば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラル
キル基（例えば、ベンジル、４- ニトロベンジルまたは
トリフェニルメチル）がある。
【００３６】アミノ保護基は、所望の反応（または一連
の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大
きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基と
しては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が
挙げられる。当該反応に係り、「アシル基」の用語は、
その最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル
基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族または
ヘテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導され
るアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた
特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００３７】この種のアシル基の例には、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；ア
ラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例
えばベンゾイルまたはトルオイル；アリールオキシアル
カノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル
（ＢＯＣ）または２- ヨウドエトキシカルボニル；アラ
ルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニ
ルまたは９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）がる。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよび
ＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセ
チルである。
【００３８】「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、
周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護
するのに適し、かつまた所望の化学が反応分子中の別の
位置で行われた後に、容易に分離される基に関する用語
である。この種の基の代表的例には、前記の未置換のま
たは置換を有する、アリール基、アラルキル基またはア
シル基があり、およびまたアルキル基がある。このヒド
ロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応が
行われた後にまた分離されるから、これらのヒドロキシ
ル保護基の性質および大きさに別段の制限はない；好ま
しい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜１０個を
有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の若干の例
には、ｔｅｒｔ- ブチル、ベンジル、ｐ- ニトロベンゾ
イル、ｐ- トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、
特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチルを挙
げることができる。
【００３９】出発化合物として使用される、式Ｉで表わ
される化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標
準的学術書および特許出願に記載されているような慣用
の方法を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物およ
び式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物
の少なくとも一方がＨ原子の代わりに保護基を有する化
合物を反応させることにより製造することができる。使
用されている保護基に依存して、式Ｉで表わされる化合
物は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用す
ることにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素
酸を使用することにより、あるいはまた、その他の強無
機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン
酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例え
ばベンゼンスルホン酸またはｐ- トルエンスルホン酸を
使用して、遊離させることができる。この反応は、追加
の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは
常時必須ではない。
【００４０】不活性溶媒として好ましく使用される溶媒
は、有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド
類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であ
り、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールなどのアルコール類、およびまた水を使用する
こともできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。ト
リフルオロ酢酸は、追加の溶媒を使用することなく過剰
量で好ましく使用され、また過塩素酸は、酢酸と７０％
過塩素酸との９：１の割合の混合物の形態で使用すると
好ましい。この開裂に適する反応温度は、有利には約０
〜約５０゜である；この反応は、１５〜３０゜（室温）
で行うと好ましい。
【００４１】ＢＯＣ基は好ましくは、例えばジクロロメ
タン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジ
オキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて、１５〜６０
゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジ
メチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤ
ＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜にお
いて分離することができる。ＤＮＰ基はまた、例えばＤ
ＭＦ／水中の２- メルカプトエタノールのほぼ３〜１０
％溶液を使用して、１５〜３０゜において成功裏に分離
することができる。
【００４２】水素添加分解により分離することができる
保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は例
えば、触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支
持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、
水素により処理することによって分離することができ
る。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特
別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのア
ルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類を使用する
ことができる。一般に、この水素添加分解は、約０〜１
００゜の温度および約１〜２００バールの圧力におい
て、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バー
ルの圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解
は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上にお
いて２０〜３０゜で成功裏に達成される。
【００４３】式Ｉで表わされる塩基化合物はまた、酸を
用いて相当する酸付加塩に変換することができる。この
反応に適する酸は特に、生理学的に無害の塩を生成させ
る酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒド
ロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例え
ばオルトリン酸、あるいはスルファミン酸、およびまた
有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族ま
たはヘテロ環状一塩基性または多塩基性のカルボン酸、
スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、
リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２-または３- フェ
ニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- ト
ルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジ
スルホン酸、あるいはラウリル硫酸を使用することがで
きる。
【００４４】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に無害の塩は、特に非化学的経路により、医薬製
剤の製造に使用することができる。この目的に使用する
場合に、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液
体および（または）半液体の担体物質または助剤物質と
ともに、およびまた所望により、１種または２種以上の
別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることがで
きる。本発明はさらにまた、組成物、特に医薬組成物に
関し、これらの組成物は、少なくとも１種の式Ｉで表わ
される化合物および（または）その生理学的に無害の塩
の１種を含有する。これらの組成物は、ヒトおよび動物
の医療における医薬として使用することができる。適当
な担体物質は、腸内投与（例えば経口投与）、非経口投
与、あるいは局所投与に適し、かつまた当該新規化合物
と反応しない、有機または無機物質であり、このような
担体物質の例には、水、植物油、ベンジルアルコール
類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセ
テート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまた
はワセリンがある。
【００４５】経口投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、シロップ、ジュースまたは滴剤が使用され
る。直腸用には座薬が使用され、他方非経口投与用に
は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた
懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態が用い
られる。局所施用には、軟膏、クリーム、ペースト、ロ
ーション、ゲル、スプレイ、フォーム、エアゾル、溶液
の形態（例えば、エタノールまたはイソプロパノールな
どのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルア
セトアミドまたは１，２- プロパンジオール、あるいは
これらの相互混合物および（または）水との混合物）、
あるいは粉末の形態で使用される。本発明に係わる新規
化合物はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍
結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することがで
きる。
【００４６】リポソーム製剤はまた、局所施用に特に適
している。前記製剤は、殺菌することができ、そして
（または）滑剤、保存剤、安定剤および（または）湿潤
剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色
物質、風味付与物質および（または）芳香付与物質など
の助剤物質を含有することができる。これらはまた、所
望により、１種または２種以上の別種の活性化合物、例
えば１種または２種以上のビタミン類を含有することが
できる。
【００４７】式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生
理学的に無害の塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イ
ヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与す
ることができ、ヒトまたは動物の身体の治療的処置に、
およびまた疾患の制御に、特に心臓血管系の障害の治療
および（または）予防に関連して使用することができ
る。従って、これらの製剤は、不整脈、特に酸素不足に
より発症した不整脈、狭心症、梗塞症、神経系の虚血、
例えば卒中または脳浮腫に、さらにまたショック状態の
処置に、およびまた予防的処置に適している。
【００４８】本発明に係る物質はまた、細胞増殖が役割
を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併
症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に
対して、治療剤として使用することができる。この態様
に関して、本発明に係る物質は一般に、公知不整脈薬、
例えばアプリンジン（ａｐｒｉｎｄｉｎｅ）と同様に投
与され、好ましくは投与単位あたりで約０．０１〜５ｍ
ｇ、特に０．０２〜０．５ｍｇの用量で投与される。一
日薬用量は、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／
体重ｋｇ、特に０．０００３〜０．０１ｍｇ／体重ｋｇ
である。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬
用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合
物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投
与の時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わ
せ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存
する。経口投与が好適である。
【００４９】
【実施例】以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の
用語は、下記の意味を有するものとする：必要に応じ
て、水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽
出を行い、その有機相を分離採取し、この有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた後
に、この残留物をクロマトグラフイおよび（または）結
晶化により精製する。
【００５０】例１ メタノール５０ｍｌ中のメチル ２- メチル- ４- （４
- メチルフェニル）-５- メチルスルホニルベンゾエー
ト１．８ｇ［この化合物は、メチル ３- メチルスルホ
ニル- ４- ブロモ- ６- メチルベンゾエートとトリルホ
ウ酸との反応により得られる］およびグアニジン１．５
ｇの溶液を、５時間沸騰させ、次いで溶媒を除去する。
この残留物を水により処理し、残留する結晶生成物を、
吸引濾過により採取し、次いで稀水酸化ナトリウム溶液
により処理する。この固形残留物を濾別し、次いでエタ
ノールから再結晶させ、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メ
チル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホ
ニルベンズアミドを得る、 融点：２２２〜２２４゜。
【００５１】同様にして、グアニジンとの反応により、
下記の化合物を得る：メチル ２- エチル- ４- （４-
メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエート
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル-
４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベ
ンズアミドを得る；メチル ２- プロピル- ４- （４-
メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエート
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル
- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニル
ベンズアミドを得る；メチル ２- イソプロピル- ４-
（４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イ
ソプロピル-４- （４- メチルフェニル）- ５- メチル
スルホニルベンズアミドを得る；
【００５２】メチル ２- ブチル- ４- （４- メチルフ
ェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応
により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- （４
- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る；メチル ２- （２- ブチル）- ４- （４- メ
チルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートと
の反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- （２- ブチ
ル）- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホ
ニルベンズアミドを得る；メチル ２- メチル- ４- フ
ェニル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- フェニ
ル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５３】メチル ２- エチル- ４- フェニル- ５-
メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- エチル- ４- フェニル- ５- メチ
ルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２- プロピ
ル- ４- フェニル- ５- メチルスルホニルベンゾエート
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル
- ４- フェニル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを
得る；メチル ２- イソプロピル- ４- フェニル- ５-
メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- イソプロピル- ４- フェニル-５-
メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２-
ブチル- ４- フェニル- ５- メチルスルホニルベンゾエ
ートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチ
ル- ４- フェニル- ５- メチルスルホニルベンズアミド
を得る；
【００５４】メチル ２- （２- ブチル）- ４- フェニ
ル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応によ
り、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- （２- ブチル）- ４-
フェニル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル ２- エチル- ４- （３- メチルフェニル）- ５
- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ-
ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （３- メチルフェ
ニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メ
チル ２- クロロ- ４- （４- メチルフェニル）- ５-
メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- クロロ- ４- （４- メチルフェニ
ル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチ
ル ２- ブロモ- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メ
チルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジア
ミノメチレン- ２- ブロモ- ４- （４- メチルフェニ
ル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５５】メチル ２- フルオロメチル- ４- （４-
メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエート
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ
メチル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスル
ホニルベンズアミドを得る；メチル ２- トリフルオロ
メチル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスル
ホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチ
レン- ２- トリフルオロメチル- ４- （４- メチルフェ
ニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メ
チル ２- ペンタフルオロエチル- ４- （４- メチルフ
ェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応
により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエ
チル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホ
ニルベンズアミドを得る；メチル ２- メトキシ- ４-
（４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾ
エートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メ
トキシ- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスル
ホニルベンズアミを得る；
【００５６】メチル ２- シアノ- ４- （４- メチルフ
ェニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応
により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- （４
- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る；メチル ２- ニトロ- ４- （４- メチルフェ
ニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４- （４-
メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド
を得る；メチル ２- エチニル- ４- （４- メチルフェ
ニル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- （４
- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミ
ドを得る。
【００５７】例２ Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （４- メチル
フェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド７００
ｍｇ［この化合物は、例１に従い得られる］を水５０ｍ
ｌ中に懸濁し、次いでこの懸濁液に、撹拌しながら１Ｎ
ＨＣｌ １．８ｍｌを添加する。濾過し、次いで凍結
乾燥させた後に、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル−
４−（４−メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベ
ンズアミド、塩酸塩を得る、融点：２０５゜。
【００５８】同様の方法により、遊離塩基から下記の塩
酸塩が得られる：Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル-
４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベ
ンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロ
ピル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホ
ニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２
- イソプロピル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メ
チルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメ
チレン- ２- ブチル- ４- （４- メチルフェニル）- ５
- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミ
ノメチレン- ２- （２- ブチル）- ４- （４- メチルフ
ェニル）-５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸
塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- フェニル
- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
【００５９】Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４
- フェニル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸
塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イソプロピル- ４- フ
ェニル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- フェニル- ５
- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミ
ノメチレン- ２- （２- ブチル）- ４- フェニル- ５-
メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノ
メチレン- ２- メチル- ４- フェニル- ５- メチルスル
ホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン-
２- クロロ- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチル
スルホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレ
ン- ２- ブロモ- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メ
チルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
【００６０】Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチ
ル- ４- （４- メチルフェニル）-５- メチルスルホニ
ルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２-
トリフルオロメチル- ４- （４- メチルフェニル）- ５
- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミ
ノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- （４- メ
チルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド、
塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４-
（４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズ
アミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ-
４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベ
ンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニト
ロ- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルスルホニ
ルベンズアミド、塩酸塩；Ｎ- ジアミノメチレン- ２-
エチニル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- メチルス
ルホニルベンズアミド、塩酸塩。
【００６１】例３ トルエン１００ｍｌ中のＮ- ジアミノメチレン- ２- メ
チル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンズアミド
６．０２ｇ［この化合物は、２- メチル- ４-ブロモ-
５- メチルスルホニルベンゾイルクロライドを、トリエ
チルアミンの存在の下に、グアニジンと反応させること
によって得られる］の懸濁液に、水１５ｍｌに溶解し
た、Ｎａ2ＣＯ 3 １．８ｇおよびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）- Ｐｄ（Ｏ） １０ｍｇを順次添加
し、この反応混合物を５０〜６０゜に加温し、エタノー
ル２０ｍｌに溶解した３- メチルフェニルホウ酸３ｇを
滴下して添加し、この混合物を９０゜で２時間撹拌す
る。濾過し、溶媒を除去し、次いで慣用の仕上げ処理に
付し、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （３-
メチルフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド
を得る。この生成物を、ＨＣｌ又はメタンスルホン酸の
稀水性溶液により処理し、凍結乾燥させて、相当する塩
酸塩またはメタンスルホン酸塩を得る。
【００６２】同様の方法により、Ｎ- ジアミノメチレン
- ２- メチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベン
ズアミドとの反応により、下記の化合物を得る：２，４
- ジメチルフェニルホウ酸との反応により、Ｎ- ジアミ
ノメチレン- ２- メチル- ４- （２，４- ジメチルフェ
ニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を
得る；２，４- ジクロロフェニルホウ酸との反応によ
り、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （２，４
- ジクロロフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズア
ミド、塩酸塩を得る、融点：２０９〜２１１゜；４- メ
トキシフェニルホウ酸との反応により、Ｎ- ジアミノメ
チレン- ２- メチル- ４- （４- メトキシフェニル）-
５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る；４
- フルオロフェニルホウ酸との反応により、Ｎ- ジアミ
ノメチレン- ２- メチル- ４- （４- フルオロフェニ
ル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得
る、融点：２３５〜２３７゜；メタンスルホン酸塩：１
９１〜１９４゜；
【００６３】３，５- ビス- （トリフルオロメチルフェ
ニル）ホウ酸との反応により、Ｎ-ジアミノメチレン-
２- メチル- ４- ［３，５- ビス- （トリフルオロメチ
ルフェニル）］- ５- メチルスルホニルベンズアミドを
得る、融点：１９０〜１９４゜；メタンスルホン酸塩、
融点：１５０゜；３- ブロモフェニルホウ酸との反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （３-
ブロモフェニル）- ５- メチルスルホニルベンズアミ
ド、塩酸塩を得る；２，４- ジメトキシフェニルホウ酸
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン-２- メチル-
４- （２，４- ジメトキシフェニル）- ５- メチルスル
ホニルベンズアミド、塩酸塩を得る；３，５- ジクロロ
フェニルホウ酸との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン
- ２- メチル- ４- （３，５- ジクロロフェニル）- ５
- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２１５
〜２１８゜；メタンスルホン酸塩、融点：２３１〜２３
３゜。
【００６４】例４ ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- フェニル安息
香酸１．０ｇ［この化合物は、メチル ２- エチル- ３
- メチルスルホニル- ４- ブロモベンゾエートを、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）- Ｐｄ（Ｏ）の存在
の下に、フェニルホウ酸と反応させ、次いで加水分解す
ることによって得られる］を、１- メチルピロリドン１
５ｍｌに溶解し、次いでこの溶液に、１- メチル- ２-
クロロピリジニウムクロライド０．６７ｇを添加し、次
いで１５分間撹拌する。グアニジニウムクロライド０．
９ｇおよびジイソプロピルエチルアミン２．６ｍｌを次
いで加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。慣用の
仕上げ処理の後に、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル
- ３- メチルスルホニル- ４- フェニルベンズアミドを
得る。
【００６５】同様の方法により、下記の化合物が得られ
る：２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ク
ロロフェニル）- 安息香酸から、Ｎ- ジアミノメチレン
- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３-クロ
ロフェニル）ベンズアミドを得る；２- ニトロ- ３- メ
チルスルホニル- ４- （４- メトキシフェニル）- 安息
香酸から、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ３- メ
チルスルホニル- ４- （４- メトキシフェニル）ベンズ
アミドを得る；２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４
- フェニル安息香酸から、Ｎ- ジアミノメチレン- ２-
シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- フェニルベンズア
ミドを得る；
【００６６】２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４
- （４- クロロフェニル）安息香酸から、Ｎ- ジアミノ
メチレン- ２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４-
（４- クロロフェニル）ベンズアミドを得る；２- フル
オロ- ３- メチルスルホニル- ４- フェニル安息香酸か
ら、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチル
スルホニル- ４- フェニルベンズアミドを得る；２- ジ
フルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- フェニル
安息香酸から、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロ
メチル- ３- メチルスルホニル- ４- フェニルベンズア
ミドを得る；２- フルオロメチル- ３- メチルスルホニ
ル- ４- （４- メチルフェニル）安息香酸から、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- フルオロメチル- ３- メチルスル
ホニル- ４- （４- メチルフェニル）ベンズアミドを得
る。
【００６７】例５ 例４と同様にして、２- エチル- ３- アミノスルホニル
- ４- フェニル安息香酸１．０ｇ［この化合物は、メチ
ル ２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４-ブロモベ
ンゾエートを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
- Ｐｄ（Ｏ）の存在の下に、フェニルホウ酸と反応さ
せ、次いで加水分解することによって得られる］を、グ
アニジニウムクロライド０．９ｇと反応させることによ
って、Ｎ-ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- アミノ
スルホニル- ４- フェニルベンズアミドを得る。
【００６８】同様の方法により、下記の化合物が得られ
る：メチル ２- メチル- ３- アミノスルホニル- ４-
（３- クロロフェニル）-ベンゾエートから、Ｎ- ジア
ミノメチレン- ２- メチル- ３- アミノスルホニル- ４
- （３- クロロフェニル）ベンズアミドを得る；２- ニ
トロ- ３- アミノスルホニル- ４- （４- メトキシフェ
ニル）安息香酸から、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニト
ロ- ３- アミノスルホニル- ４- （４-メトキシフェニ
ル）ベンズアミドを得る；２- シアノ- ３- アミノスル
ホニル- ４- フェニル安息香酸から、Ｎ- ジアミノメチ
レン- ２- シアノ- ３- アミノスルホニル- ４- フェニ
ルベンズアミドを得る；
【００６９】２- エチニル- ３- アミノスルホニル- ４
- （４- クロロフェニル）安息香酸から、Ｎ- ジアミノ
メチレン- ２- エチニル- ３- アミノスルホニル- ４-
（４- クロロフェニル）ベンズアミドを得る；２- フル
オロ- ３- アミノスルホニル- ４- フェニル安息香酸か
ら、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- アミノ
スルホニル- ４- フェニルベンズアミドを得る；２- ジ
フルオロメチル- ３- アミノスルホニル- ４- フェニル
安息香酸から、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロ
メチル- ３- アミノスルホニル- ４- フェニルベンズア
ミドを得る；２- フルオロメチル- ３- アミノスルホニ
ル- ４- （４- メチルフェニル）安息香酸から、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- フルオロメチル- ３- アミノスル
ホニル- ４- （４- メチルフェニル）ベンズアミドを得
る。
【００７０】例６ 例１と同様にして、メチル ２- メチル- ４- （４- メ
チルフェニル）- ５-アミノスルホニルベンゾエート
１．８ｇ［この化合物は、メチル ３- アミノスルホニ
ル- ４- ブロモ- ６- メチルベンゾエートとトリルホウ
酸とを反応させることによって得られる］を、メタノー
ル中でグアニジン１．５ｇと反応させることによって、
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （４- メチル
フェニル）- ５- アミノスルホニルベンズアミドを得
る。
【００７１】同様にして、グアニジンとの反応によっ
て、下記の化合物が得られる：メチル ２- エチル- ４
- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベン
ゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２-
エチル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスル
ホニルベンズアミドを得る；メチル ２- プロピル- ４
- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベン
ゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２-
プロピル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノス
ルホニルベンズアミドを得る；メチル ２- イソプロピ
ル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニ
ルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン
- ２- イソプロピル-４- （４- メチルフェニル）- ５-
アミノスルホニルベンズアミドを得る；
【００７２】メチル ２- ブチル- ４- （４- メチルフ
ェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反応
により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- （４
- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンズアミ
ドを得る；メチル ２- （２- ブチル）- ４- （４- メ
チルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートと
の反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- （２- ブチ
ル）- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホ
ニルベンズアミドを得る；メチル ２- エチル- ４- フ
ェニル- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- フェニ
ル- ５- アミノスルホニルベンズアミドを得る；メチル
２- プロピル- ４- フェニル- ５- アミノスルホニル
ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン-
２- プロピル- ４- フェニル- ５- アミノスルホニルベ
ンズアミドを得る；メチル ２- イソプロピル- ４- フ
ェニル- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イソプロピル- ４-
フェニル-５- アミノスルホニルベンズアミドを得る；
【００７３】メチル ２- ブチル- ４- フェニル- ５-
アミノスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- ブチル- ４- フェニル- ５- アミ
ノスルホニルベンズアミドを得る；メチル ２- （２-
ブチル）- ４- フェニル- ５- アミノスルホニルベンゾ
エートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２-
（２- ブチル）- ４- フェニル- ５- アミノスルホニル
ベンズアミドを得る；メチル ２- エチル- ４- （４-
メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエート
との反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル-
４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベ
ンズアミドを得る；メチル ２- クロロ- ４- （４- メ
チルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートと
の反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ４
- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベン
ズアミドを得る；
【００７４】メチル ２- ブロモ- ４- （４- メチルフ
ェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反応
により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- （４
- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンズアミ
ドを得る；メチル ２- フルオロメチル- ４- （４- メ
チルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートと
の反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメ
チル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホ
ニルベンズアミドを得る；メチル ２- トリフルオロメ
チル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホ
ニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレ
ン- ２- トリフルオロメチル- ４- （４- メチルフェニ
ル）- ５- アミノスルホニルベンズアミドを得る；メチ
ル ２- ペンタフルオロエチル- ４- （４- メチルフェ
ニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反応に
より、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチ
ル- ４- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニ
ルベンズアミドを得る；
【００７５】メチル ２- メトキシ- ４- （４- メチル
フェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反
応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４-
（４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンズ
アミドを得る；メチル ２- シアノ- ４- （４- メチル
フェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反
応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４-
（４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンズ
アミドを得る；メチル ２- ニトロ- ４- （４- メチル
フェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの反
応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４-
（４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンズ
アミドを得る；メチル ２- エチニル- ４- （４- メチ
ルフェニル）- ５- アミノスルホニルベンゾエートとの
反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４
- （４- メチルフェニル）- ５- アミノスルホニルベン
ズアミドを得る。
【００７６】例７ 例１と同様にして、グアニジンとの反応によって、下記
の化合物が得られる：メチル ２- トリフルオロ- ５-
フェニルベンゾエートとの反応により、Ｎ-ジアミノメ
チレン- ２- トリフルオロ- ５- フェニルベンズアミド
を得る；メチル ２- ブロモ- ５- フェニルベンゾエー
トとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ
- ５- フェニルベンズアミドを得る；メチル ２- メチ
ル- ５- フェニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジ
アミノメチレン- ２- メチル- ５- フェニルベンズアミ
ドを得る；メチル ２- メチル- ５- （４- メチルフェ
ニル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチ
レン- ２- メチル- ５- （４- メチルフェニル）ベンズ
アミドを得る。
【００７７】以下の例は、医薬組成物に関するものであ
る： 例Ａ：注射用バイアル 式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素
二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐ
Ｈを、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌濾過に付
し、注射用バイアルに充填する。次いでこのバイアル中
の溶液を無菌状態の下に凍結乾燥させ、このバイアルを
次いで、無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、
活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇを、大豆レシチン１
００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに融解し、この
混合物を型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活
性化合物２０ｍｇを含有する。
【００７８】例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物
１ｇ、ＮａＨ2 ＰＯ4・２Ｈ2 Ｏ ９．３８ｇ、Ｎａ2
ＨＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ ２８．４８ｇおよびベンザルコ
ニウムクロライド０．１ｇからなる溶液を調製する。こ
の溶液のｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リット
ルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、例え
ば点眼剤の形態で使用することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の
下に、ワセリン９９．５ｇと混合する。
【００７９】例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャ
ガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびス
テアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が
活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧
縮して錠剤を得る。 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジ
ャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着
色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【００８０】例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプ
セルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、慣用の方
法により硬質ゼラチンカプセルに充填する。 例Ｈ：アンプル剤 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合
物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプル中に充填
する。このアンプル中の溶液を、次いで無菌条件の下に
凍結乾燥させ、このアンプルを無菌状態でシールする。
各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 277/08 303/40 311/16 7419−4Ｈ 315/04 317/44 7419−4Ｈ 317/46 7419−4Ｈ (72)発明者 ロルフ・ゲリッケ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ディーター・ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 マンフレート・バウムガルト ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 クラウス−オットー・ミンク ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250 (72)発明者 ノルベルト・バイエル ドイツ連邦共和国 デー−64293 ダルム シュタット フランクフルター シュトラ ーセ 250

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで表わされるアリールベンゾイ
    ルグアニジン化合物およびその生理学的に無害の塩： 【化１】 式中、Ｒ1は、Ａ、ＣＦ3 、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ
    2Ｆ5、ＣＮ、ＮＯ2、Ｈａｌ、Ｃ≡ＣＨまたは- Ｘ- Ｒ4
    であり、 Ｒ2およびＲ3は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａ
    ｌ、Ａ、- Ｘ- Ｒ4、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＣＨ2Ｆ、
    ＣＨＦ2、Ｃ2Ｆ5 、ＣＨ2ＣＦ3 、- ＳＯn-Ｒ6 、- Ｓ
    Ｏ2ＮＲ4Ｒ5、ＰｈまたはＯＰｈであり、 Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ｃ原子５〜７個を有するシクロアルキ
    ル、Ｃ原子６〜８個を有するシクロアルキルメチル、Ｃ
    Ｆ3 、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3 、Ｐｈまたは-
    ＣＨ2- Ｐｈであり、 Ｒ5 は、ＨまたはＡであるか、あるいはまたＲ4とＲ5
    とは一緒になって、Ｃ原子４〜５個を有するアルキレン
    を表わし、このアルキレン基中に存在する１個のＣＨ2
    はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ- ＡまたはＮ- ＣＨ2- Ｐｈ
    により置き換えられていてもよく、 Ｒ6は、ＡまたはＰｈであり、 Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ5 であり、 Ｐｈは、フェニル、ナフチルまたはビフェニリルであ
    り、この基は未置換であるか、または置換基として、１
    個、２個または３個のＡ、ＯＡ、ＮＲ4Ｒ5 、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3 を有しており、 ｎは、１または２であり、そしてＨａｌは、Ｆ、Ｃｌ、
    ＢｒまたはＩである。
  2. 【請求項２】（ａ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル
    - ４- （４- メチルフェニル）-５- メチルスルホニル
    ベンズアミド； （ｂ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （４-
    メチルフェニル）-５- メチルスルホニルベンズアミ
    ド； （ｃ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチル
    スルホニル- ４- （２- メチルフェニル）ベンズアミ
    ド； （ｄ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチル
    スルホニル- ４- フェニルベンズアミド； （ｅ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （４-
    ビフェニリル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド； （ｆ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （２-
    ナフチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミド。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉで表わされるアリ
    ールベンゾイルグアニジン誘導体およびまたその塩の製
    造方法であって、式ＩＩ： 【化２】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＰｈは前記の意味を有
    し、そしてＱは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ- ＣＯ- Ａ、Ｏ
    - ＣＯ- ＰｈまたはＯＨであるか、あるいはもう一種の
    反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいは
    またＱは、求核置換を容易に受けることができる脱離性
    基である、で表わされる化合物を、グアニジンと反応さ
    せる；あるいは式ＩＩＩ： 【化３】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記の意味を有し、そし
    てＲ7 は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯ- ＳＯ2 - Ｒ8 であ
    り、そしてＲ8はＡ、ＰｈまたはＣＦ3 である、で表わ
    されるベンゾイルグアニジン化合物を、式ＩＶ： Ｐｈ- Ｂ（ＯＲ9 ）2 ＩＶ 式中、Ｒ9 はそれぞれ、ＨまたはＡであり、あるいはＲ
    9 は一緒になって、Ｃ原子２〜４個を有するアルキレン
    を表わす、で表わされる化合物と反応させる；あるいは
    その分子中の１個または２個以上の水素原子の代わり
    に、１個または２個以上の還元できる基および（また
    は）１個または２個以上の追加のＣ- Ｃ結合および（ま
    たは）Ｃ- Ｎ結合を有する以外は、式Ｉに相当する化合
    物を、還元剤により処理する；あるいはその分子中の１
    個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２
    個以上の加溶媒分解性基を有する以外は、式Ｉに相当す
    る化合物を、加溶媒分解剤により処理する；そして（あ
    るいは）得られる式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸に
    より処理することによって、その塩の１種に変換する、
    ことを特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】 医薬組成物の製造方法であって、請求項
    １に記載の式Ｉで表わされる化合物および（または）そ
    の生理学的に無害の塩の１種を、少なくとも１種の固
    体、液体または半液体の担体物質または助剤物質と一緒
    に配合して、適当な剤形にすることを特徴とする製造方
    法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉで表わされる
    少なくとも１種の化合物および（または）その生理学的
    に無害の塩の１種を含有することを特徴とする医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物および（または）その生理学的に無害の塩の少なくと
    も１種を、医薬の製造に使用すること。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物および（または）その生理学的に無害の塩を、病気の
    制御に使用すること。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合
    物を、不整脈、狭心症および梗塞症の処置用の、および
    またこれらの疾患の予防処置用の医薬の製造に使用する
    こと。
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