JPH08253445A - エステル化合物 - Google Patents

エステル化合物

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JPH08253445A
JPH08253445A JP8025532A JP2553296A JPH08253445A JP H08253445 A JPH08253445 A JP H08253445A JP 8025532 A JP8025532 A JP 8025532A JP 2553296 A JP2553296 A JP 2553296A JP H08253445 A JPH08253445 A JP H08253445A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチル−ア
ゼチジノンの新規な合成中間体及びその製造方法の提
供。 【解決手段】 下記式(III）：（式中、Ｒ2 は水素、低
級アルキル、又はカルボキシ保護基であり、Ｒ3 はヒド
ロキシ、又は保護されたヒドロキシであり、そしてＲ4
は水素、又はカルボキシ保護基であり、あるいはＲ3 及
びＲ4 は一緒になって結合を表わし、そしてＺ 2 はアミ
ノ又はアシルアミノである）で表わされる化合物並びに
該化合物の純粋なジアステレオアイソマー及び塩、並び
にその製造方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は４−アセトキシ−
３−ヒドロキシエチル−アゼチジノン及びそのジアステ
レオアイソマーの新規な製造のための中間体に関し、こ
の最終化合物はβ−ラクタム抗生物質の製造のための出
発物質として使用することができる。この発明はさら
に、前記の中間体の出発物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の中間体から製造することができ
る次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化８】
【０００４】で表わされる４−アセトキシ−３−ヒドロ
キシエチル−アゼチジノン、特に次の式（Ｉａ）：
【０００５】
【化９】
【０００６】で表わされる４（Ｒ）−アセトキシ−３
（Ｒ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノンは、多数の非常に効果的な抗生物質、例えばペ
ネム、カルバペネムもしくは対応するオキサペネム、ペ
ニシリン、又はセファロスポリン誘導体の出発物質とし
て適当である。これらの反応において、アゼチジノンの
４−位のアセトキシ基が適当な硫黄又は炭素親核剤と交
換される。この様な反応は、例えば、W. Duerckheimer
等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．
２４，１８０（１９８５）による概説において説明され
ている。
【０００７】例えばペネムは、式（Ｉ）の化合物を、場
合によってはヒドロキシ基及び／又はラクタム窒素原子
に保護基を導入した後、メルカプタン、チオ酸、ジチオ
酸、トリチオカルボネート又は関連化合物と反応せし
め、適当な酢酸誘導体により窒素原子をアルキル化し、
そして最後に硫黄含有５−員環を閉じることにより得ら
れる。カルバペネムを合成するためには、例えば式
（Ｉ）の化合物又は該化合物の保護された誘導体を適当
に置換されたエノールシリルエーテル、錫エノラート、
硼素エノラート、テトラアリル錫又は関連化合物と反応
せしめ、そして生ずる生成物をさらに処理する。
【０００８】ペネム及びカルバペネムの抗生物質活性の
ための本質的規準は置換基の種類及び位置のみならず、
空間的配置も重要である。式（Ｉａ）のジアステレオア
イソマーは、抗菌活性を有するβ−ラクタム抗生物質の
ための出発物質としてのその使用に好都合な、ヒドロキ
シ、ヒドロキシメチル及びアセトキシ基の空間配置を有
する。しかしながら、他のジアステレオアイソマーもま
た他の処理のために適当である。例えば、適当な反応条
件下での硫黄及び炭素親核剤との置換反応において、Ｃ
（４）においてエピマー的であるｓｉｃ−化合物はま
た、式（Ｉａ）の化合物中にすでに存在するアゼチジノ
ンにおいて置換基のトランス配置をもたらす。後の段階
において（Ｒ）−ヒドロキシエチル化合物への転換が転
化（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）を伴う置換により達成し得る
から、Ｃ（１′）においてエピマー的である（Ｓ）−ヒ
ドロキシエチル化合物を使用することができる。
【０００９】式（Ｉ）の化合物の製造は知られている。
例えば、ＥＰ ７８０２６及びＴｅｔｒａｎｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３，２２９３−２２９６（１９８
２）は、Ｎ−保護アゼチジノン−４−カルボン酸のジア
ニオンのアシル化又はヒドロキシアルキル化によりＬ−
アスパラギン酸から製造する方法を記載している。ＥＰ
１０６６５２は、グリオキシル酸のシッフ塩基をジケ
テンと反応せしめ、側鎖中のアセチル基をヒドロキシエ
チルに還元し、そしてエナンチオマーをジアステレオア
イソマーエステルを介して分離する方法を記載してい
る。
【００１０】ＥＰ １７１０６４には、４−エチニルア
ゼチジノンを環付加により合成し、そして次にエチル基
をアセチルに転換し、そして最後にベーヤー−ビリガー
（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）反応によりアセト
キシに転換する方法が記載されている。ＥＰ １８１８
３１は、α，β−エポキシブチリル−アセトニルアミド
を塩基により環化し、そして生成した３−ヒドロキシエ
チル−４−アセチルアゼチジノンを４−アセトキシ化合
物に酸化する方法を記載している。
【００１１】
【発明の概要】本発明の化合物は、次の式（Ｉ）：
【００１２】
【化１０】
【００１３】で表わされるジアステレオアイソマー的に
純粋な化合物、特に式（Ｉａ）で示される（３Ｒ，４
Ｒ，１′Ｒ）−ジアステレオアイソマーの製造方法であ
って、次の式（II）：
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そし
てＺ1 はアミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ
又はアジドである）で表わされるエナンチオマー的に純
粋な化合物、又はその塩を水素で還元し、そして所望に
より、アシルアミノ基Ｚ1 及び／又は低級アルコキシカ
ルボニル基ＣＯＯＲ1 を加水分解し、次の式(III）：
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ2 は水素又は低級アルキルであ
り、そしてＲ3 及びＲ4 は一緒になって結合を表わし、
そしてＺ2 はアミノ又はアシルアミノである）で表わさ
れる生ずる化合物、又はその塩において、所望により基
Ｒ2 及びＺ2 を他のものに転換した後及び／又はジアス
テレオアイソマーを他のものに転換した後、ラクトン環
を塩基により開環し、そして、Ｚ2 がアシルアミノであ
れば該アシルアミノ基Ｚ2 を加水分解し；Ｒ2 が水素又
は低級アルキルであり、Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ4
が水素であり、そしてＺ2 がアミノである式(III）の生
ずる化合物、又はその塩において、Ｒ3 及びＣＯＯ
Ｒ4 、並びにＲ2 が水素であればさらにＣＯＯＲ2 を保
護基により保護し、β−ラクタム環を強塩基により閉環
しそして保護基を除去し；そして、次の式（IV）：
【００１８】
【化１３】
【００１９】で表わされる生ずる化合物又はその塩をア
セテート生成剤の存在下で酸化的に脱カルボキシル化す
る；ことを特徴とする方法において使用される。
【００２０】
【発明の効果】既知の方法に比べて、本発明の新規な方
法は重要な利点を有する。この方法により、式（Ｉ）の
化合物及びそのジアステレオアイソマーを高い全体収量
で、高い立体特異性を伴って、少い反応段階及び簡単で
安価な試薬を用いて製造することができる。驚くべきこ
とに、還元条件を選択し、そしてさらに適当であれば引
き続き異性化することにより１個のみのキラル炭素原子
を有する式（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物か
ら出発して、３個のキラル炭素原子を有する式(III）の
純粋なジアステレオアイソマーを得ることができる。
【００２１】さらにまた驚くべきことに、感受性の官能
基を含有する化合物（Ｉ）を製造するための反応連鎖
は、β−ラクタム環の形成のためにのみ保護基を必要と
し、この段階で保護基をその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）容
易に導入しそして除去することができる。式（II）の出
発物質から少い反応段階において式（Ｉ）の純粋なジア
ステレオアイソマーが得られるという事実は、この出発
物質が安価なエナンチオマー的に純粋な天然生成物から
簡単に合成され、又は合成されたラセミ体材料のエナン
チオマー分離により得られることを考慮すれば、やはり
驚くべきことである。
【００２２】
【発明の実施の形態】置換基を定義する場合に用いられ
る一般的用語及び名称は好ましくは次の意味を有する。
例えば低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルカノ
イルにおいて低級なる語は、示される基が１〜７個、そ
して好ましくは１〜４個の炭素原子を含有することを意
味する。低級アルキルＲ1 又はＲ2 は好ましくは１〜７
個の炭素原子を有し、そして例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−
ブチルである。
【００２３】アリールメチルアミノ、Ｚ1 は例えばベン
ジルアミノ、ジベンジルアミノ、２−，３−もしくは４
−メチルベンジルアミノ、α−もしくはβ−ナフチルメ
チルアミノ又はジフェニルメチルアミノである。アシル
アミノＺ1 又はＺ2 は、例えば、非置換のもしくは置換
されたアルカノイルアミノ、例えばホルミルアミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル
カルボニルアミノ、クロロアセチルアミノ、トリクロロ
アセチルアミノもしくはトリフルオロアセチルアミノ、
低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ、アリール低級アルコキシカル
ボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミ
ノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノもしく
はジフェニルメトキシカルボニルアミノ、又はアリール
カルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノである。
【００２４】カルボキシ保護基Ｒ2 又はＲ4 はあるいは
保護されたヒドロキシＲ3 の保護基は、標準的研究、例
えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ”、プレナムプレス、ロンドン及びニューヨーク
１９７３；Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９８
１；“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ３，Ｅ．Ｇ
ｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編集、アカデミ
ックプレス、ロンドン及びニューヨーク１９８１；並び
に“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第４
版、Ｖｏｌ １５／Ｉ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖ
ｅｒｌａｇ、スタットガルト１９７４に記載されている
保護基の１つである。
【００２５】好ましい保護基は、例えば、ヒドロキシ基
及びカルボキシ基に同時に導入することができ、これら
の官能基を非親核性の又はごくわずかに親核性の塩基性
試薬との反応に対して保護し、そして穏和な条件下で加
水分解により再び除去され得る基である。適当なカルボ
キシ保護基Ｒ2 又はＲ4 は特にトリ−低級アルキルシリ
ル基、例えばトリメチルシリル、トリブチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−
シリル又は１，１，２，−トリメチルプロピル−ジメチ
ル−シリル、好ましくはトリメチルシリル、しかしさら
にアリール−置換されたシリル基、例えばジメチルフェ
ニルシリル又はトリフェニルシリルである。
【００２６】さらに、１−位において置換されておりそ
して／又は分岐している低級アルキル基、例えばｔｅｒ
ｔ−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ジ−もし
くはトリ−アリールメチル、例えばジフェニルメチル、
ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルもしくはトリチル、
低級アルコキシ−低級アルキル、例えばメトキシメチ
ル、１−メトキシエチルもしくは１−エトキシエチル、
又は低級アルキルチオ−低級アルキル、例えばメチルチ
オメチル又は１−エチルチオエチル、そしてさらに対応
する環状基、例えば５〜７個の環原子を有する２−オキ
サ−又は２−チア−シクロアルキル、例えば２−テトラ
ヒドロフリル又は２−テトラヒドロピラニルである。
【００２７】保護されたヒドロキシＲ3 は好ましくは、
Ｒ2 及びＲ4 の前記定義に対応する−オキシ基、例えば
トリ−低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシ
リルオキシ、アリール−置換シリルオキシ、例えばトリ
フェニルシリルオキシ、１−位において置換されており
そして／又は分岐している低級アルコキシ、例えばｔｅ
ｒｔ−ブトキシもしくはメトキシメトキシ、又は２−オ
キサ−もしくは２−チア−シクロアルコキシ、例えば−
２−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００２８】塩は例えば、式（II）又は(III）の化合物
中のアミノ基の酸付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、
硫酸、硝酸又はリン酸、あるいは有機カルボン酸又はス
ルホン酸、例えば酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマ
ル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳−１０−スルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４−
ニトロベンゼンスルホン酸、２，４−ジニトロベンゼン
スルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸の酸付加塩
である。
【００２９】式(III）及び（IV）のカルボン酸はアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、又
はさらにアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩も
しくはカルシウム塩、重金属塩、例えば銅、鉛もしくは
亜鉛塩、アンモニウム塩、有機アミンとの塩、例えば、
場合によっては置換されているモノ−、ジ−又はトリ−
アルキルアミン、例えばシクロヘキシルアミン、ジエチ
ルアミン、シクロヘキシルエチルアミン、ジブチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはトリ
−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又はテトラ置換
有機アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニ
ウム、テトラエチルアンモニウム又はテトラブチルアン
モニウムとの塩である。
【００３０】Ｒ2 が水素であり、そして／又はＲ4 水素
でありそしてＺ2 がアミノである式(III）の化合物はま
た、内部塩を形成することができる。式（Ｉ）の化合物
は相互に独立の３個のキラル炭素原子を有し、これはβ
−ラクタムの炭素原子３及び４個並びに炭素原子１′で
あり、これはヒドロキシエチル側鎖のヒドロキシ基を担
持する。従って、式（Ｉ）の表示は８個のジアステレオ
アイソマー化合物を含む。この発明の方法は、これらジ
アステレオアイソマー化合物のすべてを純粋な形で製造
することに関する。式（Ｉ）の（３Ｒ，４Ｓ，１′Ｒ）
−及び（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−ジアステレオアイソマ
ー、特に式（Ｉａ）の（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−ジアス
テレオアイソマーを式（II）の化合物の（Ｒ）−エナン
チオマーから製造するのが特に好ましい。
【００３１】この明細書において、“エナンチオマー的
に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒ
ｅ）”、又は“ジアステレオアイソマー的に純粋な（ｄ
ｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）”な
る語は、そこに定義されるエナンチオマー又はジアステ
レオアイソマーが他のエナンチオマー又は他のジアステ
レオアイソマーとの混合物中に８０％以上の量で存在す
ることを意味する。１つのステレオアイソマーのこの高
い比率は、簡単な物理的分離法により、例えばこの発明
の化合物の、その適当な塩の又は適当な誘導体の再結晶
化により、そのステレオアイソマーの比率を例えば９５
％より高く増加せしめることができ、又は常用の分析法
によっては他のステレオアイソマーがもはや検出され得
ない程度に増加せしめることができることを意味する。
Ｚ1 がアミノ、アリールメチルアミノ又はアシルアミノ
である式（II）の化合物は、次の式（IIａ）：
【００３２】
【化１４】
【００３３】（式中、Ｙはイミノ、アリールメチルイミ
ノ又はアシルイミノである）で表わされる互変異性形と
平衡状態にある。互変異性体平衡は置換基Ｒ1 及びＺ 1
／Ｙ並びに物理的条件、例えば凝集、溶剤、pH、圧力及
び温度に依存し、そしてこの平衡は式（II）又は式（II
ａ）に示すように、結晶状態に凍結され得る。以後、
“式（II）の化合物”はまた、式（IIａ）の互変異性形
をも包含する。
【００３４】工程段階 Ｚ1 がアミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又
はアジドである式（II）の化合物、又はその塩の還元は
常用の水素化触媒のいずれかの存在下で水素を用いて行
うことができる。還元のために適当なこのような水素化
触媒は、貴金属触媒、例えば白金、パラジウム、ルテニ
ウム又はロジウムの微細金属形であり、例えば大表面積
を有する不活性担体、例えば活性炭素、アロックス（Ａ
ｌｏｘ）、硫酸バリウム又は他のアルカリ土類金属塩に
適用される。Ｃ＝Ｃ二重結合の還元のために特に適当な
貴金属水素化触媒、例えば酸化白金を水素で還元して得
られる白金、炭素上パラジウム、アロックス上ロジウ
ム、又はＮｉｓｈｉｍｕｒａ等の白金／ロジウム合金が
好ましい。他の適当な水素化触媒は、ニッケル、例え
ば、ニッケル／アルミニウム合金をアルカリにより分解
することにより形成されるラネーニッケル、そしてさら
に可溶性の貴金属錯体触媒、例えばロジウム／ホスフィ
ン錯体又はイリジウム／ホスフィン錯体である。
【００３５】水素化は不活性溶剤中で、例えばアルコー
ル、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパ
ノール、アルコール／水混合物、例えばエタノール水溶
液中で（アルコールはさらに鉱酸、例えば塩酸を含有す
ることができる）、カルボン酸中で、例えば酢酸もしく
はプロピオン酸、そしてさらに水性酢酸中で、極性エス
テル、例えば酢酸エチル中で、炭化水素、例えばトルエ
ンもしくはシクロヘキサン中で、又はハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレン中で行われる。
【００３６】好ましくは、水素化は０℃〜１００℃の温
度、例えば室温又は約８０℃までのわずかに上昇した温
度において、置換基Ｚ1 及び選択された触媒に依存し
て、常圧において、約５バールまでのわずかに上昇した
水素圧において、又は約１００バールまでの高水素圧に
おいて行われる。例えば、炭素上パラジウムを用いる場
合、水素化は好ましくは１〜５バールにおいて行われ、
そして白金、ロジウム又は白金／ロジウム合金を用いる
場合、上昇した圧力において、好ましくは５０〜１００
バールにおいて行われる。
【００３７】Ｚ1 がアリールメチルアミノ又はアジドで
ある化合物を水素化する場合、反応は一段階で、又はＺ
1 がアミノである式（II）の対応する化合物を介して２
段階で行われる。なぜなら、アリールメチルアミノ基及
びアジド基はＣ＝Ｃ炭素二重結合よりも容易に水素化さ
れ得るからである。好ましくは、アリールメチルアミノ
基、例えばベンジルアミノ基、又はアジド基は、炭素上
パラジウムの存在下室温又はわずかに上昇した温度で、
１〜５バールの水素圧、好ましくは常圧において、前記
の溶剤のいずれか、例えば塩酸／エタノール中又は酢酸
エチル中で、選択的に水素化される。
【００３８】Ｚ1 がアミノである式（II）の化合物又は
その塩は、式(III）の化合物に直接に水素化され得る。
他方、この方法に代えて、水素化の前にアミノ基をアシ
ルアミノ基Ｚ1 に転換することができる。アシル化は、
通常の反応条件下で、例えば、アシル基に対応する酸無
水物又は酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物を用いて、場
合によっては酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、又は
塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、
ジメチルベンジルアミンもしくはＮ−メチルホルホリ
ン、アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、ピリジン塩基、例
えばピリジンもしくはルチジン、又はアルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えばナトリウム、カ
リウムもしくはカルシウムの炭酸塩を添加して、過剰の
アシル化剤又は不活性溶剤中で、例えばエーテル、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオ
キサン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、エ
ステル、例えば酢酸エチル、アミド、例えばジメチルホ
ルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン、又はニトリ
ル、例えばアセトニトリル中で、−２０℃〜溶剤の沸点
の温度において、好ましくは０℃〜５０℃において行わ
れる。
【００３９】Ｚ1 がアシルアミノである式（II）の化合
物の還元の後、所望により該アシルアミノ基を対応する
アミノ基に転換することができる。通常の条件下で、例
えば酸又は塩基を用いて加水分解を行う。適当な酸は例
えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、あるいは
有機酸、例えばアルカンスルホン酸又はアレーンスルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸もしくはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸であり、好ま
しくは水性溶液中で、例えば水中で又は水と有機溶剤と
の混合物、例えば水とメタノール、エタノール、ジオキ
サン又はアセトニトリルとの混合物中で使用され、温度
は２０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃であ
る。Ｒ3 がヒドロキシでありそしてＲ4 が水素である場
合、これらは前記の酸性条件下で同時に除去され、その
際結合が形成される。
【００４０】適当な塩基は金属水酸化物、例えばアルカ
リ金属水酸化物、例えばリチウム、ナトリウムもしくは
カリウムの水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、例えばナト
リウムもしくはカリウムの炭酸塩、又はテトラー置換水
酸化アンモニウム、ベンビルトリメチルアンモニウム水
酸化物であり、好ましくは水中、又は前記の水と有機溶
剤との混合物中で使用し、温度は２０℃〜１２０℃、例
えば約５０℃である。過酸化水素を３０％水溶液の形で
加えて塩基性加水分解を促進することができる。塩基性
加水分解の間、同時にラクトン環が開環され、そしてＲ
3 がヒドロキシでありそしてＲ4 が水素である式(III）
の化合物が得られる。これらの基Ｒ3 及びＲ4 は、酸、
例えば前記の酸のいずれかで処理することにより除去す
ることができ、この際結合が形成される。
【００４１】アシル基Ｚ1 のための上記の酸性又は塩基
性加水分解条件はさらに、同時に低級アルキルエステル
基ＣＯＯＲ1 の加水分解を通常生じさせ、その結果Ｒ2
が水素である式(III）の化合物が生成する。式（II）の
化合物の水素化の後、低級アルキルエステル基ＣＯＯＲ
1 が選択的に加水分解されるべき場合、全く穏和な反応
条件で十分であろう。エステルは、例えば水溶液として
の前記の酸により、低下した温度、例えば０℃〜室温に
おいて開裂される。強有機カルボン酸、例えばクロロ酢
酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸、又は有
機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミンもしくはトリブチルアミン、又はピリジンを水
溶液として使用することもできる。
【００４２】次の段階において、Ｒ2 が水素でありそし
てＲ3 及びＲ4 が一緒になって結合を示す式(III）の化
合物をＲ2 が低級アルキルである対応する化合物に転換
しようとする場合、この目的のために通常のエステル化
条件が使用される。適当な条件は、例えば、酸、例えば
できるだけ無水の鉱酸、例えば塩酸、濃硫酸、ポリリン
酸又は五酸化リン、有機スルホン酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、酸性イオン交換体又はルイス酸、例えば
ボロントリフルオロエテレートの存在下、場合によって
は除水剤、例えばモレキュラーシーブの存在下、あるい
は、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロホルムもしくは四塩化炭素、又は芳香族炭化水
素、例えばベンゼンもしくはトルエンとの共沸蒸留によ
る反応水の除去を伴う、過剰の対応する低級アルカノー
ルＲ2 ＯＨである。
【００４３】酸性エステル化は、例えば０℃〜アルコー
ルＲ2 ＯＨの沸点又は前記の溶剤との共沸点の温度にお
いて行われる。エステル化はまた、アルキル化剤、例え
ばエタノール溶液中ジアゾメタンを用いて達成される。
Ｚ2 がアミノでありそしてＲ3 及びＲ4 が一緒になって
結合を表わす式III の化合物を、Ｚ2 がアシルアミノで
ある対応する化合物に転換するために、式（II）の化合
物について前記したアシル化条件が使用される。同様に
して、式(III）の化合物においてアシルアミノを表わす
Ｚ2 がアミノを表わすＺ2 に転換されるべき場合、及び
／又は低級アルキルを表わすＲ2 が水素を表わすＲ2 に
転換されるべき場合、前記の加水分解条件を用いること
ができる。
【００４４】Ｒ2 低級アルキルであり、そしてＲ3 及び
Ｒ4 が一緒になって結合を表わす式(III）の化合物にお
いて、適当な塩基により、純粋なジアステレオアイソマ
ー又はジアステレオアイソマーの混合物を、５−員ラク
トン環におけるすべての置換基ＣＨ3 ，ＣＯＯＲ2 及び
Ｚ2 がトランス型であるジアステレオアイソマーに転換
することができる。式（II）のエナンチオマー的に純粋
な出発物質の選択によりあらかじめ決定された、メチル
基を担持する炭素原子Ｃ（４）の配置（ｃｏｎｆｉｇｕ
ｒａｔｉｏｎ）に依存して、この転換は（２Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ）−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−ジアステレオアイ
ソマーをもたらす。
【００４５】この様な異性化のために適当な塩基は例え
ば、第三アミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ
ブチルアミン、ピリジンもしくはピリジン誘導体、例え
ばルチジン、アミン塩基、例えば１，５−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−５−エンもしくは１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、又は塩
基性アルカリ土類金属塩、例えば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウム、又は弗化カリウムである。異性化は好
ましくは極性の無水溶剤、例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中
で、０℃〜５０℃の温度において、例えばおよそ室温に
おいて行われる。
【００４６】次の段階において、Ｒ3 及びＲ4 が一緒に
なって結合を表わす式(III）の化合物中、ラクトン環の
開環を、水性塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物、
例えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化
物、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウムで処理することにより、所望により
可溶化有機溶剤、例えばエタノール又はエチレングリコ
ールの存在下で、好ましくは０℃〜室温において行う。
【００４７】アシルアミノ基Ｚ2 の加水分解において前
記した塩基性反応条件を適用することもできる。塩基処
理により形成された、Ｒ3 がヒドロキシでありそしてＲ
4 が水素である式(III）の化合物の塩、例えばアルカリ
金属塩は、等モル量のプロトン生成酸、例えば鉱酸、例
えば塩酸により酸性化される。Ｚ2 がアシルアミノであ
る場合、水性塩基によるラクトン環の開環と同時に、又
はそれに引き続いて、アシルアミノ基Ｚ2 もまた前記と
同様にして加水分解されるべきである。次の段階におい
て、式(III）の化合物中、ヒドロキシ基Ｒ3 、カルボキ
シ基ＣＯＯＲ4 、及びＲ2 が水素である場合にはさらに
カルボキシ基ＣＯＯＲ2 は適当な保護基により保護され
る。保護基の導入及び除去は保護基に関する前に引用し
た標準的研究に記載されている。
【００４８】シリル保護基、例えばトリメチルシリルは
対応するシリルハライド、例えばイオジド、ブロミド又
は好ましくはクロリドにより、塩基、例えばピリジン、
ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、トリエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン又はジ（トリメチルシリ
ル）アミンの存在下で、対応するシリルアミド、例えば
トリメチルシリルアセタミド又は３−（トリメチルシリ
ル）−２−オキサゾリジノンを介して、あるいは他の反
応性シリル誘導体を用いて導入される。上記の塩基の存
在下での対応するハライドはまた、ｔｅｒｔ−低級アル
キル、ジアリールメチル、トリアリールメチル、低級ア
ルコキシメチル又は低級アルキルチオメチル保護基の導
入のためにも適当である。
【００４９】ｔｅｒｔ−低級アルキル基、及び１−位に
おいて酸素又は硫黄により置換されている基は好ましく
は対応するオレフィン、例えばイソブチレン、エチルビ
ニルエーテル、２，３−ジヒドロフラン又は３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピランにより、無水酸、例えば鉱酸、例
えば塩化水素、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸、又はルイス酸、例えばボロントリフルオリドエテ
レートの存在下で導入される。保護基の導入のため、好
ましくは無水不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばトル
エン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、又は
エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒド
ロフランが０℃〜溶剤の沸点の温度において、例えばお
よそ室温において使用される。
【００５０】アミノ基と保護基導入剤との反応を回避す
るため、反応は制御された条件下で、例えば等量の試薬
を用いて行われるべきであり、そして／又はアミノ基は
例えばアンモニア又は第三級アミン、例えばメチルアミ
ンとの反応により再び遊離化されるべきである。Ｒ3 が
保護されたヒドロキシ基であり、ＣＯＯＲ4 が保護され
たカルボキシであり、そしてＣＯＯＲ2 が低級アルコキ
シカルボニル又は保護されたカルボキシである式(III）
の化合物は、強塩基により環化されβ−ラクタムが生成
する。適当な強塩基は、保護されたカルボキシ基、及び
適用可能であればアルコキシカルボニルＣＯＯＲ2 を同
時に修飾することなく、アミノ官能基を優先的に脱プロ
トン化するものである。
【００５１】例えば、非−親核性アルカリ金属アミド、
例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロ
ヘキシルエチルアミド、リチウム２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジド又はカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、又は１−位において分岐している低級アル
キルマグネシウム化合物又は低級アルキルリチウム化合
物、例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、イソプロピルマ
グネシウムハライド又は好ましくはｔｅｒｔ−ブチルマ
グネシウムハライド、例えばｔｅｒｔ−ブチルマグネシ
ウムクロリドを、不活性溶剤、例えばエーテル、例えば
ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、炭化水素、
例えばトルエン、ペンタン、ヘキサン又はシクロヘキサ
ン、あるいはこれらの溶剤の混合物中で、−８０℃〜室
温において、例えば約０℃において用いるのが好まし
い。
【００５２】反応混合物の処理はpH２〜５の弱酸性水溶
液、例えば、所望により緩衝化されている稀鉱酸水溶
液、例えばリン酸、カルボン酸、例えば酢酸の水溶液中
で、あるいは弱酸性塩溶液、例えば硫酸水素カリウム又
は酒石酸水素カリウムもしくはナトリウムの溶液中で行
われ、ヒドロキシ保護基及びカルボキシ保護基が同時に
除去される。こうして得られた式（IV）の化合物は、四
酢酸鉛により、又は好ましくはアセテート生成剤の存在
下で電気化学的に、酸化的に脱カルボキシル化される。
【００５３】化学的酸化的脱カルボキシル化のため、式
（IV）の化合物を等モル量の又は過剰量の四酢酸鉛と、
好ましくは１〜１．５当量で、不活性極性溶剤中２０℃
〜８０℃の温度において、例えば約５０℃において例え
ば酢酸、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等、好ましくは溶剤混合物、例えば酢酸
／ジメチルホルムアミド中で、そして例えばアルカリ金
属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウ
ム、及び／又はアミン、例えばピリジンもしくはルチジ
ンを添加して、反応せしめる。
【００５４】電気化学的酸化的脱カルボキシル化のた
め、モノ−セル（ｍｏｎｏ−ｃｅｌｌ）、あるいは、例
えば多孔性粘土もしくはガラス製の又はポリ塩化ビニル
製の機械的隔壁を有する、又は例えばナフィオン（Ｎａ
ｆｉｏｎ）の商品名のもとに得られるイオン交換隔壁、
及び貴金属、例えば白金、チタン合金、例えばチタン／
イリジウム又はチタン／タンタル、又はニッケル、二酸
化鉛、グラスカーボン及び／又はグラファイトで作られ
た電極を有する分割されたセルが使用される。
【００５５】電気化学的脱カルボキシル化はアセテート
生成剤の存在下で、例えば酢酸、又は酢酸と不活性有機
溶剤、例えばアセトニトリル、ジオキサンもしくはジメ
チルホルムアミド中で行われ、この場合、アミン、例え
ばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン
もしくはトリ−ｎ−ブチルアミン、又はピリジン、及び
／又はアルカリ金属の酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムも
しくは酢酸カリウム、及び追加の導電性塩、例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム又はテトラアルキルアンモ
ニウム塩、例えば対応する四弗化硼酸塩が添加される。
電気分解のための適当な電流密度は１０〜４００mA／cm
2 、例えば約４０mA／cm2 である。反応温度は０℃〜５
０℃、好ましくは室温〜３０℃である。
【００５６】四酢酸鉛を用いる酸化的脱カルボキシル
化、及びアセテート生成剤の存在下での電気化学的脱炭
酸化は、Ｃ（３）のヒドロキシエチル基及びＣ（４）の
アセトキシ基が相互に対してトランス位に配置されてい
る式（Ｉ）の化合物、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−又は
（３Ｓ，４Ｓ）−配置を有するジアステレオアイソマー
を優先的にもたらす。
【００５７】前記の化合物の塩は常法に従って得られ
る。式（II）又は式(III）の化合物中のアミノ基の酸付
加塩は、例えば、酸又は適当な陰イオン交換剤で処理す
ることにより形成され、この場合好ましくは理論量、又
は好ましくはわずかに過剰量の塩形成剤が使用される。
例えば遊離カルボキシ基を含有する式(III）化合物の内
部塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を、例えば塩基に
より等電点に中和するか、あるいはイオン交換体又はエ
ポキシド、例えばプロピレンオキシドで処理することに
より形成することができる。
【００５８】カルボキシ基を有する式(III）又は（IV）
の化合物の塩は、例えば、金属化合物、例えば適当な有
機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキ
サン酸のナトリウム塩、無機アルカリ金属又はアルカリ
土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、理論量のもし
くはわずかに過剰量のアルカリ金属水酸化物、例えばリ
チウム、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、又は
アンモニアもしくは適当な有機アミンにより処理するこ
とによって形成することができる。塩は常法に従って遊
離化合物に転換することができる。すなわち、金属塩又
はアンモニウム塩は例えば適当な酸で処理することによ
り、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で処理する
ことにより、それぞれ遊離化合物に転換することができ
る。
【００５９】この発明の方法はまた、中間体を単離し、
そしてこれを用いて残りの工程を実施し、出発物質及び
試薬をその場で生成せしめ、そして／又は中間体及び最
終生成物を単離することなくさらに処理する、等、の変
法を包含する。この発明は特にまた、式（Ｉ）の化合物
の製造のための全工程それ自体の、又はその一部として
の、前に記載した好ましい反応条件下での後に記載する
新規な方法に関する。式（IV）の化合物又はその塩を、
酢酸及び／又はアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリ
ウム又はカリウムの存在下で、１０〜４００mA／cm2 の
電流密度及び０℃〜５０℃の温度において電気化学的に
脱カルボキシル化することを特徴とする式（Ｉ）の化合
物の製造方法が好ましい。式（IV）の化合物の（３Ｓ，
４Ｓ，１′Ｒ）−ジアステレオアイソマーから式（Ｉ
ａ）の化合物を製造するための前記の方法がより一層好
ましい。
【００６０】そしてまた、Ｒ2 が低級アルキルであり、
Ｒ3 がヒドロキシであり、Ｒ4 が水素であり、そしてＺ
2 がアミノである式(III）の化合物又はその塩を、塩
基、例えばアミン、例えばヘキサメチルジシラザンの存
在下、不活性溶剤中でトリ−低級アルキルシリル化剤、
例えばトリメチルシリルクロリドと反応せしめ、Ｒ2 が
低級アルキルであり、Ｒ3 がトリ−低級アルキルシリル
オキシであり、Ｒ4 がトリ−低級アルキルシリルであり
そしてＺ2 がアミノである式(III）の生ずる化合物を強
塩基、例えば非親核性アルカリ金属アミド、又は１−位
において分岐している低級アルキルマグネシウム化合物
もしくは低級アルキルリチウム化合物、例えばｔｅｒｔ
−ブチルマグネシウムハライドにより、不活性溶剤中−
８０℃〜室温にて環化し、そして生ずる化合物を加水分
解し、そして所望により、生ずる塩を遊離化合物又は他
の塩に、あるいは生ずる遊離化合物を塩に転換すること
を特徴とする式（IV）の化合物又はその塩の製造方法も
好ましい。
【００６１】さらに具体的には、式(III）の化合物の対
応する（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマー
から式（IV）の化合物の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジア
ステレオアイソマー又はその塩を製造するための前記の
部分工程が好ましい。さらにまた、Ｒ2 が低級アルキル
であり、Ｒ3 及びＲ4 が一緒になって結合を表わし、そ
してＺ2 がアミノ又はアシルアミノである式(III）の化
合物又はその塩の製造方法であって、Ｒ1 が低級アルキ
ルでありそしてＺ1 がアミノ、アリールメチルアミノ、
アシルアミノ又はアジドである式（II）の化合物、又は
その塩を、貴金属触媒、例えば白金、パラジウム又はパ
ラジウム／ロジウム触媒の存在下、不活性溶剤中で、０
℃〜１００℃の温度でそして１〜１００バールの水素圧
において水素により還元し、そして所望により、生ずる
ジアステレオアイソマー混合物を塩基により、例えば第
三アミン又はアミジンにより、無水極性溶剤中、０℃〜
５０℃の温度において置換基のすべてがトランス形であ
るジアステレオアイソマーに転換し、そして所望によ
り、生ずる塩を遊離化合物もしくは異る塩に、又は生ず
る遊離化合物を塩に転換することを特徴とする方法が好
ましい。
【００６２】一層具体的には、式（II）の化合物の純粋
な（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーから、式(III）
の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−，（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−，（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｓ）−ジアステレオアイソマー並びにこれらの化合物の
塩を製造するための前記の部分工程が好ましい。この発
明は特に、例に記載する方法に関する。
【００６３】その後の処理 式（Ｉ）の化合物、そして特に式（Ｉａ）の純粋なジア
ステレオアイソマーは、当業界において知られている多
くの方法の１つに従って価値ある最終生成物に転換する
ことができる。この目的のため、これらの方法のほとん
どは、ヒドロキシ基及び／又はβ−ラクタム窒素原子が
保護基により保護されている式（Ｉ）の化合物の誘導体
を必要とする。この様な保護基は、例えば、保護基に関
する前記の概説書の１つに記載されているようにして容
易に導入することができる。
【００６４】しかしながら有利には、式（Ｉ）の化合物
及びそのジアステレオアイソマーは、追加の反応段階を
回避するために保護基を伴わないでさらに処理される。
例えば、式（Ｉａ）の化合物は、ヨーロッパ特許出願Ｎ
ｏ．２１５７３９に記載されている様に、窒素原子にお
いて保護されているα−アミノチオカルボン酸Ｎ−アリ
ルオキシカルボニル−チオグリシンと反応することがで
き、そしてさらに、少数の段階において非常に有効な抗
生物質（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−２−アミノメチル−６
−（１′−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸にすることができる。該最終生成物の価値ある性
質及びその使用は、例えば独国特許出願ＤＥ ３４ ３
１ ９８０に記載されている。
【００６５】中間体 この発明はさらに、新規な中間体に関する。この発明は
特に式(III）の化合物に関し、この式中、Ｒ2 は水素、
低級アルキル、例えばメチルもしくはエチル、又はカル
ボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキルシリル、例え
ばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シ
リルもしくは１，１，２−トリメチルプロピル−ジメチ
ル−シリル、アリール置換シリル、例えばジメチルフェ
ニルシリルもしくはトリフェニルシリル、１−位におい
て低級アルキル置換されておりそして／又は分岐してい
る低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ジフェニル
メチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチ
ル、メトキシメチル、１−エトキシエチルもしくはメチ
ルチオメチル、又は５〜７個の環原子を有する２−オキ
ソ−もしくは２−チア−シクロアルキル、例えば２−テ
トラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニルで
あり、
【００６６】Ｒ3 はヒドロキシ又は保護されたヒドロキ
シ、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシ、例えばト
リメチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシもしくは１，１，２−トリメチルプロピル−ジ
メチル−シリルオキシ、アリール置換シリルオキシ、例
えばジメチルフェニルシリルオキシもしくはトリフェニ
ルシリルオキシ、１−位において置換されておりそして
／又は分岐している低級アルコキシ、例えばｔｅｒｔ−
ブトキシ、ジフェニルメトキシ、ジ（ｐ−メトキシフェ
ニル）メトキシ、トリチルオキシ、メトキシメトキシ、
１−エトキシエトキシもしくはメチルチオメトキシ、又
は５〜７個の環原子を有する２−オキサ−もしくは２−
チア−シクロアルコキシ、例えば２−テトラヒドロフリ
ルオキシ又は２−テトラヒドロピラニルオキシであり、
【００６７】Ｒ4 は水素又はカルボキシ保護基、例えば
Ｒ2 において前記したカルボキシ保護基であり、あるい
はＲ3 とＲ4 は一緒になって結合を表わし、そしてＺ2
はアミノ又はアシルアミノ、例えば非置換のもしくは置
換された低級アルカノイルアミノ、例えばホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｔｅｒｔ−
ブチルカルボニルアミノ、クロロアセチルアミノ、トリ
クロロアセチルアミノもしくはトリフルオロアセチルア
ミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリール低級アルコキ
シカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニル
アミノ、４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノも
しくはジフェニルメトキシカルボニルアミノ、又はアリ
ールカルボニルアミノ、例えばベンゾイルアミノであ
り、さらにこれらの化合物の純粋なジアステレオアイソ
マー及び塩に関する。
【００６８】この発明は特に、式(III）の化合物の純粋
なジアステレオアイソマー、及びその塩に関し、ここで
Ｒ2 は水素、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチ
ル、又はカルボキシ保護基、例えばトリ−低級アルキル
シリル、例えばトリメチルシリルであり、Ｒ3 はヒドロ
キシ又は保護されたヒドロキシ、例えばトリ−低級アル
キルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシであ
り、Ｒ4 は水素又はカルボキシ保護基、例えばトリ−低
級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルであり、あ
るいはＲ3 及びＲ4 は一緒になって結合を表わし、そし
てＺ2 はアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセ
チルアミノもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミ
ノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ、又はアリールカルボニル
アミノ、例えばベンゾイルアミノである。
【００６９】この発明は主として式(III）の化合物の
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−，（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−，
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−，
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−ジ
アステレオアイソマー並びにこれらの塩に関し、ここで
Ｒ2 は水素、低級アルキル、例えばメチルもしくはエチ
ル、トリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリ
ルであり、Ｒ3 はヒドロキシ又はトリ−低級アルキルシ
リルオキシ、例えばトリメチルシリルオキシであり、Ｒ
4 は水素又はトリ−低級アルキルシリル、例えばトリメ
チルシリルであり、あるいはＲ3 とＲ4 は一緒になって
結合を表わし、そしてＺ2 はアミノ又は低級アルカノイ
ルアミノ、例えばアセチルアミノ又はｔｅｒｔ−ブチル
カルボニルアミノである。
【００７０】この発明は特に、Ｒ2 が水素又は低級アル
キル、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ3 とＲ4 が一
緒になって結合を表わし、そしてＺ2 がアミノ又は低級
アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノである式(I
II）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−，（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−及び（２Ｒ，３
Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマー、並びにこれらの
塩に関する。同様に、この発明は、Ｒ2 が水素又は低級
アルキル、例えばメチル又はエチルであり、Ｒ3 がヒド
ロキシ又はトリ−低級アルキルシリルオキシ、例えばト
リメチルシリルオキシであり、Ｒ4 が水素又はトリ−低
級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルであり、そ
してＺ2 がアミノである式(III）の化合物の（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマー及びその塩に関す
る。この発明はまた、式（IV）の化合物及びその純粋な
ジアステレオアイソマー、特に（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）
−ジアステレオアイソマーに関する。この発明は特に例
に記載する中間体に関する。
【００７１】出発物質 この発明はまた、新規な出発物質及びその製造方法に関
する。この発明は特に、Ｒ1 が低級アルキルであり、そ
してＺ1 がヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステ
ル化ヒドロキシ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシ
ルアミノ又はアジドである式（II）の化合物の純粋なエ
ナンチオマー、これらの化合物の互変異性形、例えばＲ
1 が低級アルキルであり、そしてＹがオキソ、イミノ、
アリールメチルイミノ又はアシルイミノである式（II
ａ）の化合物、並びに塩形成基を有するこれらの化合物
の塩に関する。
【００７２】エーテル化ヒドロキシＺ1 は例えば、非置
換の又は置換されている低級アルコキシ、例えば低級ア
ルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、低級アル
コキシ−低級アルコキシ、例えば１−もくしは２−メト
キシエトキシもしくは−エトキシエトキシ、又はメトキ
シメトキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキ
シ、例えばアセトキシメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチ
ルカルボニルオキシメトキシ、又はアリール低級アルコ
キシ、例えばベンジルオキシもしくは２−フェニルエト
キシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ、又はシリル
オキシ、例えばトリ−低級アルキルシリルオキシ、例え
ばトリメチルシリルオキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ、又はトリアリールシリルオキシ、
例えばトリフェニルシリルオキシである。
【００７３】エステル化ヒドロキシＺ1 は、例えば鉱
酸、有機スルホン酸又はカルボン酸によりエステル化さ
れたものであり、そして例えば、ハロゲン、例えば塩
素、臭素もしくはヨウ素、非置換のもしくは置換された
低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシもしく
はカンファー−１０−スルホニルオキシ、アレーンスル
ホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシもしくは２，４−ジニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ、非置換のもしくは置換された低級アルカノイ
ルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ク
ロロアセトキシ、フルオロアセトキシもしくはトリフル
オロアセトキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例
えばメトキシカルボニルオキシ、もしくはｎ−もしくは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、又はアリールカ
ルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシである。
【００７４】この発明は特に、Ｒ1 が低級アルキル、例
えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そし
てＺ1 はヒドロキシ、非置換のもしくは置換された低級
アルコキシ、例えば非置換の低級アルコキシ、例えばメ
トキシもしくはエトキシ、低級アルキル−低級アルコキ
シ、例えば１−もしくは２−メトキシエトキシもしくは
−エトキシエトキシ、もしくはメトキシメトキシ、低級
アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、例えばアセトキ
シメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ
メトキシ、又はアリール−低級アルコキシ、例えばベン
ジルオキシもしくは２−フェニルエトキシ、アリールオ
キシ、例えばフェノキシ、シリルオキシ、例えばトリ−
低級アルキルシリルオキシ、例えばトリメチルシリルオ
キシもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、
又はトリアリールシリルオキシ、例えばトリフェニルシ
リルオキシ、
【００７５】ハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素、非置換のもしくは置換された低級アルカンスルホニ
ルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシもしくはカンファー−１０−
スルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、例えば
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシもしくは
２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ、非置換の
もしくは置換された低級アルカノイルオキシ、例えばホ
ルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、クロロアセトキシ、フ
ルオロアセトキシもしくはトリフルオロアセトキシ、低
級カルコキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボ
ニルオキシ又はｎ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ、
【００７６】アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾ
イルオキシ、アミノ、アリールメチルアミノ、例えばベ
ンジルアミノ、ジベンジルアミノ、２−，３−もしくは
４−メチルベンジルアミノ、α−もしくはβ−ナフチル
アミノ又はジフェニルメチルアミノ、非置換のもしくは
置換された低級アルカノイルアミノ、例えばホルミルア
ミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルアミノ、クロロアセチルアミノ、ト
リクロロアセチルアミノもしくはトリフルオロアセチル
アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅ
ｒｔ−ブトキシカニボニルアミノ、
【００７７】アリール−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノもしくはジフェニル
メトキシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、例えばベンゾイルアミノ、又はアジドである式（I
I）の化合物の純粋なエナンチオマー；これらの化合
物、例えばＲ1 が低級アルキルであり、そしてＹがオキ
ソ、イミノ、アリールメチルイミノ又はアシルイミノで
ある式（IIａ）の化合物の互変異性形；並びに塩形成基
を有するこれらの化合物の塩に関する。
【００７８】この発明は主として、Ｒ1 が低級アルキ
ル、例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであ
り、そしてＺ1 がヒドロキシ、ハロゲン、例えば塩素、
臭素もしくはヨウ素、非置換のもしくは置換された低級
アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはカ
ンファー−１０−スルホニルオキシ、アレーンスルホニ
ルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル
オキシもしくは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオ
キシ、アミノ、アリールメチルアミノ、例えばベンジル
アミノもしくはジベンジルアミノ、
【００７９】低級アルカノイルアミノ、例えばアセチル
アミノもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、低
級アルコキシカルボニルアミノ、例えばｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、例
えばベンゾイルアミノ、又はアジドである式（II）の化
合物の純粋なエナンチオマー；これらの化合物の、例え
ばＲ1 が低級アルキルであり、そしてＹがオキソ、イミ
ノ、アリールメチルイミノ又はアシルイミノである式
（IIａ）の化合物の互変異性体；並びに塩形成基を有す
るこれらの化合物の塩に関する。
【００８０】この発明は特に、Ｒ1 が低級アルキル、例
えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そし
てＺ1 がヒドロキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、
例えばメタンスルホニルオキシ、カンファースルホニル
オキシ、例えばｄ−カンファー−１０−スルホニルオキ
シ、アレーンスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
もしくは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ、
アミノ、
【００８１】アリールメチルアミノ、例えばベンジルア
ミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミ
ノ、又はアジドである式（II）の化合物の純粋なエナン
チオマー；これらの化合物の、例えばＲ1 が低級アルキ
ルであり、そしてＹがオキソ、イミノ、アリールメチル
イミノ又は低級アルカノイルイミドである式（IIａ）の
化合物の互変異性体；並びに塩形成基を有するこれらの
化合物の塩に関する。この発明の式（II）の新規な化合
物、及びその塩は、それ自体既知の方法により、例えば
次の様にして製造することができる。 ａ）次の式（Ｖ）：
【００８２】
【化１５】
【００８３】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を表わす）
で表わされるエナンチオマー的に純粋な化合物を蓚酸ジ
エステルと縮合せしめ；あるいは ｂ）Ｒ1 が低級アルキルでありそしてＺ1 がヒドロキ
シ、アミノ又はアリールメチルアミノである式（II）の
ラセミ体化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル酸又
はその反応性誘導体と反応せしめ、生ずるジアステレオ
アイソマー混合物をジアステレオアイソマーに分離し、
そして所望により、純粋なジアステレオアイソマーを再
び開裂せしめ；あるいは、 ｃ）次の式（VI）：
【００８４】
【化１６】
【００８５】（式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そし
てＲ4 は水素、又はカルボキシ保護基であり、そしてＺ
1 は式（II）において定義した通りである）で表わされ
るプロキラル化合物において、カルボニル基をキラル還
元剤により還元し、そして適用可能であれば、保護基Ｒ
4 を除去した後ラクトン環を酸により閉環し、そして所
望により、式（II）の生ずるエナンチオマー的に純粋な
化合物を式（II）の異るエナンチオマー的に純粋な化合
物に転換し、そして／又は生ずる塩を遊離化合物にもし
くは異る塩に、又は生ずる遊離化合物を塩に転換する。
【００８６】変法（ａ）における縮合は、エステル交差
縮合（ｃｒｏｓｓｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）の通常の
反応条件下で行われる。ヒドロキシ酪酸エステルは２当
量以上の強非−親核性塩基により脱プロトン化され、そ
して生成されるジアニオンが極性の好ましくは非プロト
ン性溶剤中で蓚酸エステルと反応する。適当な非−親核
性塩基は、例えばアルカリ金属アミド、例えばリチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルエチル
アミド、リチウム２，２，６，６−トトラメチルピペリ
ジン、又はリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド、分岐したアルキルリチウ
ム化合物、例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、又はアル
カリ金属ヒドリド、例えばナトリウムもしくはカリウム
ヒドリドである。
【００８７】適当な極性非プロトン性溶剤は例えばエー
テル、例えばテトラヒドロフランもしくはジメトキシエ
タン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、
ジメチルスルホキシド、環状尿素、例えばＮ，Ｎ′−ジ
メチル−Ｎ，Ｎ′−プロピレン尿素、又はさらにこれら
の溶剤相互の及び／又は炭化水素、例えばｎ−ペンタ
ン、ｎ−ヘキサンもしくはシクロヘキサンとの混合物で
ある。溶剤として低級アルカノール、例えばアルコール
Ｒ1 ＯＨ、例えばメタノール、エタノール又はｔｅｒｔ
−ブタノールを使用することもでき、この場合、塩基と
して対応するアルカリ金属アルコラート、例えばナトリ
ウムメタノレート又はカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート
が使用される。
【００８８】縮合反応は好ましくは低温において、例え
ば−１００℃〜０℃、例えば−７８℃〜−３０℃におい
て、所望により保護ガス雰囲気下で、例えば窒素又はア
ルゴン雰囲気下で行われる。変法（ｂ）において、Ｚ1
がアミノ又はアリールメチルアミノ、例えばベンジルア
ミノである式（II）のラセミ体化合物がエナンチオマー
的に純粋なキラル酸を用いて２つのジアステレオアイソ
マー酸付加塩の混合物に転換される。適当な酸は、例え
ばキラルカルボン酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石
酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピロリドン−５−カルボ
ン酸（ピログルタミン酸）、又はメトキシ酢酸、そして
さらにキラルスルホン酸、例えばカンファー−１０−ス
ルホン酸である。得られるジアステレオアイソマー塩が
通常の物理的方法、例えば分別結晶化により分割され
る。ジアステレオアイソマー的に純粋な塩が、常法に従
って、例えば塩基又はイオン交換体による処理によって
式（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物に再び開裂
され得る。
【００８９】Ｚ1 がヒドロキシである式（II）のラセミ
体化合物はエナンチオマー的に純粋な酸又はこの様な酸
の適当な誘導体によりエステル化される。上記のキラル
カルボン酸のいずれかによるエステル化は通常の条件下
で、例えば、式(III）の化合物のいずれかの他の化合物
への転換について前に記載したように、無水鉱酸、有機
スルホン酸又はルイス酸の存在下で行われる。しかしな
がら好ましくは、前記のキラルカルボン酸又はスルホン
酸の誘導体、例えば無水物、例えば対称カルボン酸無水
物、又はハライド、例えば酸塩化物がエステル化のため
に使用される。
【００９０】塩化物、例えばピログルタミン酸塩化物、
メトキシ酢酸塩化物、又は特にカンファー−１０−スル
ホン酸塩化物によるエステル化は、不活性溶剤、例えば
トルエン、ジエチルエーテル又は塩化メチレン中、塩
基、例えば第三アミン、例えばトリエチルアミンもしく
はＮ−メチルモルホリン、又はアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属の炭酸塩、例えばナトリウム、カリウム
又はカルシウムの炭酸塩の存在下で、−３０℃〜５０
℃、好ましくは約０℃の温度において行われる。得られ
るジアステレオアイソマーエステルは通常の物理的方
法、例えば分別結晶化又はカラムクロマトグラフィーに
より分割される。
【００９１】得られるジアステレオアイソマー的に純粋
なエステルは、Ｚ1 がキラルにエステル化されたヒドロ
キシである式（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物
である。所望により、これらはエステル加水分解の常法
に従って、Ｚ1 がヒドロキシである式（II）のエナンチ
オマー的に純粋な化合物に再び開裂され得る。Ｚ2 がヒ
ドロキシである式（II）のラセミ体化合物はまた、ジ酸
の無水物、例えばフタル酸、コハク酸又はマレイン酸無
水物によりエステル化することができ、そして得られる
酸をエナンチオマー的に純粋なキラルアミン、例えばα
−フェネチルアミン、ブルシン又はアビエチルアミンと
の塩形成によりジアステレオアイソマー塩の混合物に転
換することができ、この塩を結晶化により分離すること
ができる。常法に従う開裂が式（II）のエナンチオマー
的に純粋な化合物をもたらす。
【００９２】Ｚ1 がアミノ又はアリールメチルアミノで
ある式（II）のラセミ体化合物は前記のようにしてアミ
ノ基においてアシル化することができる。使用されるア
シル化剤がエナンチオマー的に純粋なキラル酸の、例え
ば前記のカルボン酸又はスルホン酸の誘導体である場
合、シアステレオアイソマーアミドの混合物が形成さ
れ、これを分別結晶化又はクロマトグラフィーにより分
離することができる。得られるジアステレオアイソマー
的に純粋な化合物は、Ｚ1 がキラルアシルアミノである
式（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物である。
【００９３】変法（ｃ）のための適当なキラル還元剤は
例えば、移転性（ｔｒａｎｓｆｅｒａｂｌｅ）水素原子
を含有するエナンチオマー的に純粋なキラルボラン、例
えば（＋）- もしくは（−）- ジイソピノカンフェリル
ボラン、あるいはエナンチオマー的に純粋なキラルアル
コール、アミノアルコール又はアミン、例えば１，１′
−ジ（β−ナフトール）、ダーボン（Ｄａｒｖｏｎ）ア
ルコール又は２，６−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジニ
ルメチル）−アニリンの存在下でのリチウムアルミニウ
ムヒドリドである。適当な溶剤はヒドロボレーション又
はヒドリド還元において常用されている溶剤、例えば無
水エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン又は１，２−ジメトキシエタンである。好ましく
は、還元は低温、例えば−１００℃〜０℃、例えば約−
３０℃において行われる。
【００９４】還元により得られるヒドロキシ化合物は、
もし適当であれば、保護基Ｒ4 の除去の後、酸によって
環化され、前記のようにして式（II）のラクトンが生成
する。適当な酸及び反応条件は式(III）の化合物のエス
テル化において前に記載した通りであるが、ラクトン環
の形成のためには式Ｒ2 ＯＨアルコールが省略される。
【００９５】Ｚ1 がヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ
又はエステル化ヒドロキシである式（II）の化合物はそ
れ自体既知の方法に従って、Ｚ1 がアミノ、アリールメ
チルアミノ、アシルアミノ又はアジドである式（II）の
化合物に転換される。例えば、ヒドロキシ基は反応性脱
離基、例えばハライド、例えばクロリド、又はスルホネ
ート、例えば低級アルカンスルホネート、例えばメシレ
ート、又はアレーンスルホネート、例えばベンゼンスル
ホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホネート又は２，４−ジニトロベンゼンスルホ
ネートに転換され、そしてこの反応性脱離基がアリール
メチルアミン、例えばベンジルアミンもしくはジベンジ
ルアミンにより、又はアジドにより置き換えられる。
【００９６】Ｚ1 がエーテル化又はエステル化されたヒ
ドロキシである式（II）の化合物は、このエーテル化又
はエステル化されたヒドロキシがアジドにより又はアリ
ールメチルアミンにより置き換えられ得る反応性脱離
基、例えば２，４−ジニトロフェノキシ、ハロゲン、例
えば塩素、臭素もしくはヨウ素、低級アルカンスルホニ
ルオキシ、例えばメシルオキシもしくはカンファー−１
０−スルホニルオキシ、又はアレーンスルホニルオキ
シ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
もしくは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシで
なければ、Ｚ1 がヒドロキシである化合物にあらかじめ
転換される。
【００９７】ヒドロキシのハロゲンへの転換は、通常の
ハロゲン化剤、例えば三ハロゲン化リン又は五ハロゲン
化リン、例えば三塩化リン又は五塩化リン、三臭化リン
又はオキシ塩化リン、トリフェニルリンジハライド、例
えばトリフェニルリンジクロリド、又は塩化チオニルを
用いて、不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、トルエ
ン、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミド中で、又
は過剰の試薬中で、場合によっては塩基、例えばピリジ
ンの存在下で、−３０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温に
おいて行われる。
【００９８】ヒドロキシのスルホネートへの転換は、好
ましくは対応するスルホン酸ハライド、例えばスルホン
酸塩化物を用いて、不活性溶剤、例えばトルエン、ジエ
チルエーテル又は塩化メチレン中で、塩基、例えば第三
級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはＮ−メチル
モルホリン、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属の炭酸塩、例えばナトリウム、カリウムもしくはカル
シウムの炭酸塩の存在下で、−３０℃〜５０℃、好まし
くは約０℃において行われる。
【００９９】Ｚ1 が前記の脱離の１つである式（II）の
化合物は、アリールメチルアミン、例えばベンジルアミ
ン、ジベンジルアミン、２−，３−もしくは４−メチル
ベンジルアミン、α−もしくはβ−ナフチルメチルアミ
ン又はジフェニルメチルアミンと、あるいはアルカリ金
属アジド、例えばナトリウムアジド又はカリウムアジド
と、極性溶剤、例えば水、アルコール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、酢酸、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド、
あるいはこれらの混合物中で、０℃〜５０℃の温度にお
いて、好ましくは室温において反応せしめる。アリール
メチルアミンとの反応はまた、溶剤を用いないで、過剰
の試薬中で、又はわずかに極性の溶剤、例えば塩化メチ
レン又はトルエン中で行うこともできる。
【０１００】式（Ｖ）のエナンチオマー的に純粋な化合
物、例えば（Ｓ）−又は（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルは既知であり、又は既知の方法に従って、例えば
ポリヒドロキシ酪酸の脱重合により得られるヒドロキシ
酸のエステル化により製造することができる。式（II）
のラセミ体化合物は既知であり、あるいはＲ1 がエチル
でありそしてＺ1 がヒドロキシである式（II）の既知の
ラセミ体化合物から、式（II）又は(III）の化合物の転
換について前記した方法のいずれかに従って製造するこ
とができる。
【０１０１】式（VI）の化合物は既知であり、あるいは
既知の方法に従って、例えば変法（ａ）において記載し
たのと類似する方法で、アセト酢酸エステルと蓚酸エス
テルとの交差縮合、又は酢酸エステルとオキサロ酢酸エ
ステルとの交差縮合により製造することができる。次
に、例によりこの発明をさらに説明するが、これにより
この発明の範囲を限定するものではない。陽子核共鳴ス
ペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）の値は内部標準としてのテト
ラメチルシラン（δ＝０）に基いてppm(百万分の一部）
として示す。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝
トリブレット、ｑ＝クアルテット、ｍ＝マルチプレッ
ト、ｄ×ｄ＝二重ダブレット。旋光度〔α〕D は、特に
ことわらない限りナトリウム−Ｄ線において測定したも
のであり、濃度はｇ／１００mlで示す。
【０１０２】例１． （Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリド ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液７７
５mlを−２５℃にて２０分間以内に、６００mlのテトラ
ヒドロフラン中１．２７mol のジイソプロピルアミンの
溶液に滴加する。−７０℃にて、７０．９ｇの（Ｒ）−
３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを、３０分間以内に
滴加し、そして１時間後、７０．９ｇの蓚酸ジメチルエ
ステルを４０分間以内に滴加する。−６０℃にて２時間
の反応の後、全体を０℃に加温し、そして４３０mlの６
Ｎ塩酸によりph２に酸性化する。酢酸エチルで繰り返し
抽出することにより生成物を単離し、そして重炭酸塩水
溶液への抽出、６Ｎ塩酸によるph２．５への酸性化、及
び酢酸エチルによる再度の抽出により予備精製する。溶
剤を留去し、そして残渣をエーテル／石油エーテルから
再結晶化する。〔α〕D 20＝＋３０．０°（ＣＨＣｌ2
中３％）、融点９４℃〜９６℃。
【０１０３】例２．例１と同様にして次の化合物を製造
する。 ａ）（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルから、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；〔α〕D 20＝＋２５．０°
（ＣＨＣｌ3 中３％）、融点５６℃〜５７℃。 ｂ）（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルから、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；〔α〕D 20＝−３０°（ＣＨ
Ｃｌ3 中３％）、融点９４℃〜９６℃。
【０１０４】例３． （Ｒ）−及び（Ｓ）−２−（ｄ−
カンファー−１０−スルホニルオキシ）−３−エトキシ
カルボニル−２−ペンテン−４−オリド ５２．１ｇのラセミ体２−ヒドロキシ−３−エトキシカ
ルボニル−２−ペンテン−４−オリド〔Ａ．Ｒｏｓｓ；
及びＨ．Ｓｃｈｉｎｚ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
３１，４７３（１９４８）に従って製造される〕、及
び８７．８ｇのｄ（＋）- カンファー−１０−スルホニ
ルクロリドを２８０mlのトルエンに溶解し、そして溶液
を−１０℃にて３３．４ｇのトリエチルアミンと反応せ
しめる。溶液を酸性化し、中性になるまで洗浄し、シリ
カゲル上で濾過し、そして蒸発により濃縮する。橙赤色
の油状物を酢酸エチル／シクロヘキサンから分別結晶化
により結晶化せしめる。
【０１０５】（Ｓ）／ｄ−カンファースルホニル誘導体
がまず結晶化し、他方（Ｒ）／ｄ−カンファースルホニ
ル誘導体は母液に濃縮される。分画を反復することによ
り、（Ｒ）／ｄ−カンファースルホニル誘導体も結晶の
形で得られる。 （Ｓ）／ｄ−カンファースルホニル誘導体：〔α〕D 20
＝−１１°（ＣＨＣｌ 3 中３％）；融点１１４℃〜１１
５℃；ＩＲ １７６５，１７３０，１７１０cm -1。 （Ｒ）／ｄ−カンファースルホニル誘導体：〔α〕D 20
＝＋１６°（ＣＨＣｌ 3 中３％）；融点７５℃〜７７
℃；ＩＲ １７６５，１７３０，１７１０cm-1。
【０１０６】例４． （Ｒ）−２−メシルオキシ−３−
メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリド １３７．７６ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−２−ペネム−４−オリドを６６０mlのト
ルエンに溶解し、そして−１０°にて１１０ｇのメタン
スルホニルクロリド及び次に１時間以内に、９７ｇのト
リエチルアミンを加える。３５０mlの水及び１５０mlの
飽和塩化ナトリウム溶液を加え、トルエン生成物相を取
り出し、そして水相を２５０mlのトルエンで２回再抽出
する。トルエン相を塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄
し、そして蒸発濃縮する。オレンジ−赤色の油状物を得
る。〔α〕D 20＝＋１０．６°（ＣＨＣｌ3 中３％）。
【０１０７】例５． （Ｒ）−２−（２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−３−エトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド ２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド及び
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリドから例４の方法に類似する方法
により標記化合物を得る。〔α〕D 20＝−１７°（ＣＨ
Ｃｌ3 中３％）；融点９５℃〜９６℃。
【０１０８】例６． （Ｒ）−２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−３−メトキシカルボニル−２−
ペンテン−４−オリド ３４．４４ｇの（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−ペンテン−４−オリドを１７０mlのト
ルエンに４０℃にて溶解し、１６０mlのトルエン中４
９．４ｇのｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを添
加し、そして全体を５℃に冷却する。３０分間以内に、
２０．３ｇのＮ−メチルモルホリンを０℃〜５℃にて加
える。３５０mlの水を加え、トルエン生成物相を取り出
し、水相を１００mlのトルエンにより２回再抽出する。
トルエン相を塩化ナトリウム溶液によりそして水により
洗浄し、少量のシリカゲル上で濾過し、そして蒸発濃縮
する。残渣を酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化す
る。〔α〕D 20＝＋１２．４°（ＣＨＣｌ3 中３％）；
融点１２３℃〜１２４℃。
【０１０９】例７． （Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３
−メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリド ０℃にて、２５．５ｇのベンジルアミンを、１時間以内
に、２５０mlの塩化メチレン中３５．７ｇの（Ｒ）−２
−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−３−メト
キシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドの溶液に滴
加する。生ずるベンジルアミン−ｐ−ニトロベンゼンス
ルホン酸塩を濾去し、そして濾液を蒸発により濃縮し、
シリカゲル上でトルエンと共に濾過し、そしてエーテル
／石油エーテルから再結晶化する。〔α〕D 20＝＋２２
°（ＣＨＣｌ3 中３％）；融点６８℃〜７０℃；ＩＲ
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）１７５２，１６７８，１６３２cm-1。
【０１１０】例８． （Ｒ）−２−アジド−３−メトキ
シカルボニル−２−ペンテン−４−オリド １８０mlの水中６２ｇのナトリウムアジドの溶液を、１
時間以内に２０℃にて、２７５mlのアセトン及び５５ml
の氷酢酸中１９０．４ｇの（Ｒ）−２−メシルオキシ−
３−メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリドの
溶液に、内部温度が２５℃を超えない様に滴加する。２
５℃にて４時間の後、５００mlの水及び５００mlのトル
エンを撹拌により混合する。トルエン相を分離し、そし
てロータリーエバポレーター中で水相からアセトンを除
去し、そしてトルエンにより繰返し抽出する。トルエン
抽出液を乾燥し、そして真空濃縮して約３０％の溶液と
する。サンプルを蒸発濃縮し油状物を得る。〔α〕D 20
＝＋８°（ＣＨ3 ＣＮ中３％）、ＩＲ ２１１０cm-1。
同様にして、対応する（Ｒ）−２−（２，４−ジニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−，２−（４−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ）−又は２−（ｄ−カンファー−
１０−スルホニルオキシ）−３−メトキシカルボニル−
２−ペンテン−４−オリドから標記化合物を得ることが
できる。
【０１１１】例９． アジドの還元による（Ｒ）−２−
アミノ−３−メトキシカルボニル−２−ペンテン−４−
オリドの製造 例８の（Ｒ）−２−アジド−３−メトキシカルボニル−
２−ペンテン−４−オリド０．７５mol を含有する３０
％トルエン溶液を１．０Ｌの酢酸エチルで稀釈し、２２
ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加え、そして全体を２０℃〜２
５℃、常圧にて３〜４時間水素化する。触媒を濾去し、
溶剤を留去し、そして残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン
から再結晶化する。〔α〕D 20＝＋３０．９°（ＣＨＣ
ｌ3 中３％）；融点１０６℃〜１０８℃。
【０１１２】例１０．例３のカンファースルホネートか
ら出発し、そして対応するアジドを経て、例８及び９と
同様にして下記の化合物を得る。 ａ）（Ｒ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；〔α〕D 20＝＋２５．１°。 ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシカルボニル−２
−ペンテン−４−オリド；〔α〕D 20＝−２４．５°。
【０１１３】例１１． ベンジルアミンの水素化による
（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシカルボニル−２−ペ
ンテン−４−オリドの製造 ３ｇの（Ｒ）−２−ベンジルアミノ−３−メトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドを３０mlのエタノー
ルに溶解し、０．３ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を添加し、そ
して全体を４mlの１０％エタノール性塩酸溶液で稀釈
し、そして３５℃、常圧にて、飽和に達するまで水素化
を行う。触媒を濾去し、溶剤を留去し、そして残渣を酢
酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化する。〔α〕D
20＝＋３１°（ＣＨＣｌ3 中３％）；融点１０６℃〜１
０８℃。
【０１１４】例１２． （Ｒ）−２−アセタミド−３−
エトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリド １２．０４ｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−エトキシカル
ボニル−２−ペンテン−４−オリドを４８mlの無水酢酸
に溶解し、１２５mgのトルエンスルホン酸一水和物を添
加し、そして全体を４０℃にて一夜撹拌する。混合物を
蒸発濃縮し、酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄す
る。酢酸エチルを留去し、そして残渣を酢酸エチル／シ
クロヘキサンから再結晶化する。〔α〕D 20＝＋６２．
３°（ＣＨＣｌ3 中３％）；融点１１９℃〜１２２℃。
【０１１５】例１３．例１２と同様にして次の化合物を
製造する。 ａ）（Ｒ）−２−アセタミド−３−メトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド；〔α〕D 20＝６０．０°
（ＣＨＣｌ3 中３％）；融点１３３℃〜１３４℃。 ｂ）（Ｓ）−２−アセタミド−３−エトキシカルボニル
−２−ペンテン−４−オリド；〔α〕D 20＝−６３．０
°（ＣＨＣｌ3 中３％）；融点１２１℃〜１２２℃。
【０１１６】例１４． ２（Ｓ）−アセタミド−３
（Ｓ）−メトキシカルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリド １６９．２ｇの（Ｒ）−２−アセタミド−３−メトキシ
カルボニル−２−ペンテン−４−オリドを８００mgのメ
タノールに溶解し、１０ｇのＰｄ／Ｃ（５％）を添加
し、そして全体を３０℃にて８時間、３〜５バールにて
水素化する。触媒を濾去し、メタノールで洗浄し、そし
て濾液を蒸発濃縮する。ＨＰＬＣ分析により示された粗
生成物のジアステレオアイソマーの比率は、（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）：（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）＝約５：３：２である。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ジ
アステレオアイソマーの比率は１％未満である。混合物
を５００mlのメタノールに溶解し、１２ｇの１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エンを添加
し、そして全体を室温にて４８時間撹拌し混合物を得
る。
【０１１７】この８６〜８８％が目的とする（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマーから成る。溶液を
濃縮し、２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルに入れ、そして
飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。酢酸エチル／シク
ロヘキサンからの結晶化によりジアステレオアイソマー
的に純粋な標記化合物を得る。〔α〕D 20＝−４９．５
°（ＣＨ3 ＯＨ中３％）；融点１０５℃〜１０６℃；Ｉ
Ｒ １７８７，１７４０，１６８９，１５１０cm-1。粗
生成物から分取用ＨＰＬＣにより、（２Ｒ，３Ｓ，４
Ｒ）−ジアステレオアイソマー及び（２Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−ジアステレオアイソマーを純粋な形で単離するこ
とができる。
【０１１８】例１５． ２（Ｒ）−アセタミド−３
（Ｓ）−エトキシカルボニル−４（Ｓ）−ペンタノリド ０．４５ｇのロジウム／Ａｌ2 Ｏ3 触媒を、１００mlの
酢酸エチルに溶解した１５ｇの（Ｓ）−２−アセタミド
−３−エトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリド
に加え、そして全体を５０℃，５０バールにて２１時間
水素化し、そして例１４におけるようにして処理する。
ＨＰＬＣ分析により示された粗生成物のジアステレオア
イソマーの比率は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）：（２Ｓ，３
Ｒ，４Ｓ）：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）＝約８５：１３：２
である。酢酸エチルからの結晶化によりジアステレオア
イソマー的に純粋な標記化合物が得られる。〔α〕D 20
＝−１８３．２°（ＣＨＣｌ3 中３％）；融点１６５℃
〜１６７℃。Ａｌ2 Ｏ3 上Ｒｈの代わりにＮｉｓｈｉｍ
ｕｒａ触媒（Ｐｔ／Ｒｈ）を使用することにより同じジ
アステレオアイソマーを得ることができる。
【０１１９】例１６． ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−
カルボキシ−（４Ｒ）−ペンタノリド １１４．４ｇの２（Ｓ）−アセタミド−３（Ｓ）−メト
キシカルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリドを半濃塩酸中
で１２０℃にて２４時間加熱する。溶液を徐々に０℃に
冷却し、そして沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、高
真空下で乾燥し、そしてメタノールから再結晶化する。
標記化合物の塩酸塩を得る。〔α〕D 20＝−２１．５°
（Ｈ2 Ｏ中１％）；融点＞２５０℃。前記塩酸塩を熱メ
タノール中で過剰のプロピレンオキシドで処理すること
により遊離の標記化合物を得る。〔α〕D 20＝−２３．
１°（１Ｎ ＨＣｌ中１％）；融点１９６℃〜２００
℃。
【０１２０】例１７． ２（Ｒ）−アミノ−３（Ｒ）−
カルボキシ−（４Ｓ）−ペンタノリド 例１４及び１６と同様にして、（Ｓ）−２−アセタミド
−３−エトキシカルボニル−２−ペンテン−４−オリド
から標記化合物を得る。〔α〕D 20＝＋２２．５°（１
Ｎ ＨＣｌ中１％）；融点２００℃〜２０４℃。
【０１２１】例１８． ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−
メトキシカルボニル−（４Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩 １９．５６ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキ
シ−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩をメタノールに懸濁
し、全体に塩化水素を１５分間通気し、そして室温にて
一夜撹拌する。ロータリーエバポレーター中で溶剤を留
去し、そして残渣をクロロホルムから結晶化する。
〔α〕D 20＝−２７．３°（ＤＭＳＯ中１％）；融点１
７０℃〜１７２℃。
【０１２２】例１９．例１８と同様にして次の化合物を
製造する。 ａ）２（Ｒ）−アミノ−３（Ｒ）−メトキシカルボニル
−４（Ｓ）−ペンタノリド塩酸塩；〔α〕D 20＝＋２
６．７°（ＤＭＳＯ中１％）；融点１７１℃〜１７２
℃。 ｂ）２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカルボニル
−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩（メタノール中ではな
くエタノール中で製造される）；〔α〕D 20＝−２９．
６°（ＣＨＣｌ3 中３％）；非晶質。
【０１２３】例２０． ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−
メトキシカルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩 ４．２８ｇの（Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシカルボ
ニル−２−ペンテン−４−オリド（例９）を４５mlのメ
タノール中約０．６Ｍ ＨＣｌに溶解し、そして１ｇの
Ａｌｏｘ上ロジウム（５％）の存在下、６０℃〜６５℃
にて、約５０バールで７時間水素化する。触媒を濾去
し、そしてメタノールで洗浄する。濾液を蒸発濃縮し、
そして残渣をクロロホルム／シクロヘキサンから結晶化
する。〔α〕D 20＝＋１１３．４°（ＤＭＳＯ中１
％）；融点１７８℃〜１７９℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）：１．２６（３Ｈ，ｄ ６．４Hz），３．６９（３
Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｘｄ ７．２及び５．３
Hz），４．７７（１Ｈ，ｄ ７．２Hz），４．９２（１
Ｈ，ｄｘｑ ６．４及び５．３Hz），９．１（３Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ，ＮＨ3 + ）。
【０１２４】標記化合物を、例１４と同様にして、メタ
ノール中１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ク−７−エンにより、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステ
レオアイソマー（例１８）にエピマー化し、そしてクロ
ロホルムから塩酸塩の形でエピマー化する。〔α〕D 20
＝−２７．３℃（ＤＭＳＯ中１％）；融点１７０℃〜１
７２℃。
【０１２５】例２１． ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−
カルボキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸〔β
（Ｓ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−Ｌ−アス
パラギン酸〕 ２．０７ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−カルボキシ
−４（Ｒ）−ペンタノリドを１０mlのメタノール中に懸
濁し、そして１３mlの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添
加により、室温にて撹拌しながら溶解せしめる。溶剤混
合物を留去し、そして油状残渣にアセトニトリルを加え
る。徐々に生成する結晶を濾取し、少量のアセトニトリ
ルで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。標記化合物の
二ナトリウム塩が残る。〔α〕D 20＝−９．０°（水中
１％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）：１．２１（３Ｈ，ｄ
６．４Hz），２．５４（１Ｈ，ｄｘｄ ６．４及び
８．４Hz），３．４９（１Ｈ，ｄ ６Hz），３．９７
（１Ｈ，ｄｘｑ ８．４及び６．４Hz）。前記二ナトリ
ウム塩を等モル量の１Ｎ塩酸に溶解することにより遊離
酸が得られる。
【０１２６】例２２． ２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−
エトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−ペンタン
酸 ５６．０ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−４（Ｒ）−ペンタノリド塩酸塩を塩化メチレ
ンに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液によりpHを
７．５に調整する。塩化メチレン相を分離し、水相を塩
化ナトリウムで飽和し、そして塩化メチレンで繰り返し
抽出し、そして有機相を蒸発濃縮する。１２０mlのエタ
ノール中この残渣に、０℃にて６時間以内に、１０６ml
の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴加する。次に、この溶
液をその半容量に濃縮し、１０３mlの２Ｎ塩酸によりpH
３．９に調整し、そして完全に蒸発乾燥する。残渣をイ
ソプロパノール／ジイソプロピルエーテルから結晶化
し、メタノールと共に撹拌し、そしてシリカゲル上で濾
過する。〔α〕365 20 ＝＋１４．５°（Ｈ2 Ｏ中１
％）；融点１５０℃〜１５１℃。
【０１２７】例２３． ３（Ｓ）−（１′（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル）−２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボ
ン酸 ７．９ｇの２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸を４０mlのト
ルエン中に懸濁し、９．５mlのヘキサメチリジシラザン
及び２．８５mlのトリメチルクロロシランを加え、次に
全体を一夜還流する。冷却した後、水分を排除しながら
アルゴン雰囲気下で、沈澱した塩化アンモニウムを濾去
し、そしてトルエンを留去する。約１ｇのアンモニアガ
スを油状残渣に導入し、この残渣を室温にて一夜撹拌
し、そして脱気する。出発物質のビス−シリル化合物が
無色油状物の形で残る。沸点１１０℃／０．０１ｍバー
ル；〔α〕D 20＝−１１．８°（ＣＨ2 Ｃｌ2 中３
％）。
【０１２８】２０mlの純テトラヒドロフラン中７．７５
ｇの上記ビス−シリル化合物の溶液を−５℃にて３０分
間以内に、テトラヒドロフラン中ｔｅｒｔ−ブチルマグ
ネシウムクロリド溶液（４５ml，７３．２mmol）に滴加
する。次に、全体を室温にて４時間撹拌する。混合物を
０℃にて１０mlの水と共に注意深く加水分解し、そして
希リン酸によりpH４．０に調整する。テトラヒドロフラ
ンを留去し、沈澱したリン酸水素ナトリウムを濾去し、
そして透明な水溶液を濃縮し、リン酸によりpH２．８に
調整し、そして次に５Ｍアンモニア溶液によりpH４．５
に調整し、そして再び濾過する。
【０１２９】濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣をシ
リカゲル上でクロマトグラフ処理する。生成物をメタノ
ール、イソプロパノール及びアセトンから結晶化する。
ＩＲ（ＭＤＳＯ）：１７５９，１７２４cm-1。ナトリウ
ム塩、〔α〕436 20 ＝−３．８°（ＤＭＳＯ中０．４５
％）；ＩＲ（ＤＭＳＯ）：１７４７，１６１６，１４２
６cm-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；１．１４（３Ｈ，
ｄ ６．２Hz），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７１（１
Ｈ，ｄ ２．５Hz），３．８９（１Ｈ，ｍ），５．０８
（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＯＨ），７．９（１Ｈ，ｓ，Ｎ
Ｈ）。
【０１３０】例２４． ４（Ｒ）−アセトキシ−３
（Ｒ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノン 例２３の反応混合物を水及びリン酸により加水分解する
代りに、これを蒸発乾固する。３．０５ｇのこの粗生成
物〔その約５０％が３（Ｓ）−（１′（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル）−２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボン酸
である〕を４０mlの氷酢酸及び５mlのトリエチルアミン
（水含量０．５％）中に溶解し、そして白金電極を用い
てモノ−セル中で、４０mA／cmの電流密度及び３０℃の
温度にて電気分解する。電気分解中に生成される生成物
の成分をポラログラフィーにより追跡する。約５ファラ
デー／モルの電流を通した後、混合物をトルエンに入
れ、そしてロータリーエバポレーター中で４５℃より低
い温度において蒸発濃縮する。
【０１３１】後に残る油状物を塩化メチレンと共にシリ
カゲル上で濾過して塩及び副生物を除去し、そしてトル
エンから再結晶化する。〔α〕D 20＝＋６３°（ＣＨＣ
ｌ3中１％）；融点１０８℃〜１１０℃；Ｒｆ（酢酸エ
チル）＝０．４５。生成物は、目的とする（３Ｒ，４
Ｒ，１′Ｒ）−ジアステレオアイソマーのほかに、約１
０％の（３Ｒ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジアステレオアイソマ
ー（すなわち、シス−型）を含有する。Ｒｆ（酢酸エチ
ル）＝０．３５。
【０１３２】例２５． ４（Ｒ）−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニルグリシルチオ）−３（Ｓ）−（１′（Ｒ）−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン １．２mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中４２６mgのＮ
−アリルオキシカルボニル−チオグリシン−ジシクロヘ
キシルアンモニウム塩の溶液を１．５mgのＣＨ 2 Ｃｌ2
により３回洗浄し、そして０．１Ｎ塩酸によりpH８〜９
に調整する。生ずるチオール酸水性溶液を２５℃にて、
１．７mlのアセトニトリル中１７３．２mgの４（Ｒ）−
アセトキシ−３（Ｒ）−（１′Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−２−アゼチジノンの溶液に流し込む。０．１mlの
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、全体を
２１℃〜２３℃にてさらに３５分間撹拌する。処理する
ため、２５０mlの酢酸エチル及び３０ｇのＮａＣｌを分
液漏斗に入れ、これに反応混合物を添加する。十分に振
とうし、そして水相を除去した後、有機相を５０mlの５
％ＮａＨＣＯ3 水溶液、及び２回の５０ml塩水により洗
浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータリーエ
バポレーター中で溶剤を除去する。標記化合物を不定形
粉末の形で得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（トルエン／酢酸エチル２：３）上でクロマトグラ
フィーにより精製する。Ｒｆ＝０．２３（メルク製プレ
コートプレート；トルエン／酢酸エチル＝１：４；発色
剤ニンヒドリン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 271/22 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｄ 307/33 Ｃ０７Ｄ 307/68 307/68 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｔ Ｃ０７Ｄ 205/08 9159−4Ｃ 205/08 Ｋ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式(III）： 【化１】 （式中、Ｒ2 は低級アルキルであり、Ｒ3 及びＲ4 は一
    緒になって結合を表わし、そしてＺ2 はアミノ又はアシ
    ルアミノである）で表わされる化合物、及びこれらの化
    合物の塩の製造方法であって、次の式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＺ1 はアミ
    ノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又はアジドで
    ある）で表わされる化合物を、貴金属触媒の存在下、不
    活性溶剤中、０℃〜１００℃の温度において、そして１
    〜１００バールの水素圧において、水素により還元し、
    そして所望により、生ずるジアステレオアイソマー混合
    物を、非水極性溶剤中０℃〜５０℃の温度において塩基
    を用いて、すべての置換基がトランス配置あるジアステ
    レオアイソマーに転換し、そして所望により、生ずる塩
    を遊離化合物に又は異る塩に転換し、あるいは生ずる遊
    離化合物を塩に転換することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 前記貴金属触媒として白金、パラジウ
    ム、又は白金／ロジウム触媒を使用することを特徴とす
    る請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 式(III）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４
    Ｒ）−，（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４
    Ｓ）−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４
    Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−ジアステレオアイソ
    マー、並びにこれらの化合物の塩を製造するための請求
    項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 次の式(III）： 【化３】 （式中、Ｒ2 は水素、低級アルキル、又はカルボキシ保
    護基であり、Ｒ3 はヒドロキシ、又は保護されたヒドロ
    キシであり、そしてＲ4 は水素、又はカルボキシ保護基
    であり、あるいはＲ3 及びＲ4 は一緒になって結合を表
    わし、そしてＺ 2 はアミノ又はアシルアミノである）で
    表わされる化合物、並びに該化合物の純粋なジアステレ
    オアイソマー及び塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 が水素、低級アルキル、又はカルボ
    キシ保護基であり、Ｒ3 がヒドロキシ又は保護されたヒ
    ドロキシであり、そしてＲ4 が水素、又はカルボキシ保
    護基であり、あるいはＲ3 及びＲ4 は一緒になって結合
    を表わし、そしてＺ2 はアミノ、低級アルカノイルアミ
    ノ、低級アルコキシカルボニルアミノ又はアリールカル
    ボニルアミノである、請求項４に記載の式(III）の化合
    物の純粋なジアステレオアイソマー、及びその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 が水素、低級アルキル又はトリ−低
    級アルキルシリルであり、Ｒ3 がヒドロキシ又はトリ−
    低級アルキルシリルオキシであり、そしてＲ 4 が水素又
    はトリ−低級アルキルシリルであり、あるいはＲ3 及び
    Ｒ4 が一緒になって結合を表わし、そしてＺ2 がアミノ
    又は低級アルカノイルアミノである請求項４に記載の式
    (III）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−，（２Ｒ，３
    Ｒ，４Ｓ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−，（２Ｓ，３
    Ｒ，４Ｒ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−及び（２Ｓ，３
    Ｒ，４Ｓ）−ジアステレオアイソマー、並びに該化合物
    の塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ2 が水素又は低級アルキルであり、Ｒ
    3 及びＲ4 が一緒になって結合を表わし、そしてＺ2 が
    アミノ又は低級アルカノイルアミノである請求項４に記
    載の式(III）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−，（２
    Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−，（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−及び（２
    Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオアイソマー、並びにそ
    の塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 が水素又は低級アルキルであり、Ｒ
    3 がヒドロキシ又はトリ−低級アルキルシリルオキシで
    あり、Ｒ4 が水素又はトリ−低級アルキルシリルであ
    り、そしてＺ2 がアミノである請求項４に記載の式(II
    I）の化合物の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオア
    イソマー、及びその塩。
  9. 【請求項９】 次の式（II）： 【化４】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＺ1 はヒド
    ロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキ
    シ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又は
    アジドである）で表わされる化合物の純粋なエナンチオ
    マー、これらの化合物の互変異性体形、及び塩形成基を
    有するこれらの化合物の塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 が低級アルキルであり、そしてＺ
    1 がヒドロキシ、非置換のもしくは置換された低級アル
    コキシ、アリールオキシ、シリルオキシ、ハロゲン、非
    置換のもしくは置換された低級アルカンスルホニルオキ
    シ、アレーンスルホニルオキシ、非置換のもしくは置換
    された低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボ
    ニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノ、アリ
    ールメチルアミノ、非置換のもしくは置換された低級ア
    ルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、
    アリール−低級アルコキシカルボニルアミノ、アリール
    カルボニルアミノ、又はアジドである請求項９に記載の
    式（II）の化合物の純粋なエナンチオマー、これらの化
    合物の互変異性体形、及び塩形成基を有するこれらの化
    合物の塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 が低級アルキルであり、そしてＺ
    1 がヒドロキシ、ハロゲン、非置換のもしくは置換され
    た低級アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニル
    オキシ、アミノ、アリールメチルアミノ、低級アルカノ
    イルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アリー
    ルカルボニルアミノ又はアジドである請求項９に記載の
    式（II）の化合物の純粋なエナンチオマー、これらの化
    合物の互変異性体形、及び塩形成基を有するこれらの化
    合物の塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1 が低級アルキルであり、そしてＺ
    1 がヒドロキシ、非置換のもしくは置換された低級アル
    カンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、ア
    ミノ、アリールメチルアミノ、低級アルカノイルアミ
    ノ、又はアジドである請求項９に記載の式（II）の化合
    物の純粋なエナンチオマー、又は塩形成基を有するこれ
    らの化合物の塩。
  13. 【請求項１３】 次の式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＺ1 はヒド
    ロキシ、エーテル化ヒドロキシ、エステル化ヒドロキ
    シ、アミノ、アリールメチルアミノ、アシルアミノ又は
    アジドである）で表わされるエナンチオマー的に純粋な
    化合物、これらの化合物の互変異性体形、又は塩形成基
    を有するこれらの化合物の塩の製造方法であって、 ａ）次の式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルである）で表わされるエナ
    ンチオマー的に純粋な化合物を蓚酸ジエステルと縮合せ
    しめ；あるいは、 ｂ）Ｒ1 が低級アルキルであり、そしてＺ1 がヒドロキ
    シ、アミノ又はアリールメチルアミノである式（II）の
    ラセミ体化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル酸又
    はその反応性誘導体と反応せしめ、生ずるジアステレオ
    アイソマー混合物をジアステレオアイソマーに分離し、
    そして所望により純粋なジアステレオアイソマーを再び
    開裂せしめ；あるいは、 ｃ）次の式（VI）： 【化７】 （式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、そしてＲ4 は水
    素、又はカルボキシ保護基であり、そしてＺ1 は式（I
    I）において定義した通りである）で表わされるプロキ
    ラル化合物において、カルボニル基をキラル還元剤によ
    り還元し、そして適当な場合には、保護基Ｒ4 を除去し
    た後、ラクトン環を酸により閉環し、そして所望によ
    り、生ずる式（II）のエナンチオマー的に純粋な化合物
    を式（II）の異るエナンチオマー的に純粋な化合物に転
    換し、そして／又は生ずる塩を遊離化合物に又は異る塩
    に転換し、あるいは生ずる遊離化合物を塩に転換するこ
    とを特徴とする方法。
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