JPH0427978B2 - - Google Patents
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- JPH0427978B2 JPH0427978B2 JP57184794A JP18479482A JPH0427978B2 JP H0427978 B2 JPH0427978 B2 JP H0427978B2 JP 57184794 A JP57184794 A JP 57184794A JP 18479482 A JP18479482 A JP 18479482A JP H0427978 B2 JPH0427978 B2 JP H0427978B2
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
チエナマイシン及び数種のストレプトマイセス
（Streptomyces）菌株より生産されるその類録体
１−カルバペネム抗生物質の発見により、新規カ
ルバペネムの合成に強い興味が持たれた。 Ｌ−アスパラギン酸を出発原料としての、チエ
ナマイシンのキラル（chiral）合成はザルツマン
（Salzmann）等により成功し、又、米国特許第
4290947号中に記載されているが、これらは、工
業的に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反
応条件を必要としている。特にアゼチジン−２−
オンの４位に側鎖を導入するための化学がこれに
関連している。 アゼチジン−２−オンの４位に炭素−炭素結合
を形成出来れば、カルバペネム類の合成工程に広
く道を開く事が出来る。しかしながら従来の方法
では低収率で、反応条件が複雑であり、官能基が
限定される。 したがつて本発明の目的は、チエナマイシン類
を包含するカルバペネム類、ペネム類、オキサペ
ン−２−エム−３−カルボキシル酸類を製造する
改良法を提供する事、特にその新規合成中間体を
提供する事である。本発明の、これらの目的及び
他の目的は、以下の記述で明らかになろう。 この改良法を要約すれば、β−ラクタム蟻酸を
強塩基と反応せしめて、ジアニオンに変換し、こ
れをアシル化して、その３位にアシル基を導入
し、次に還元して、対応する３−（1′−アリール
又は1′−アルキル−1′−ヒドロキシメチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボキシル酸を製するも
のである。ジアニンとアルデヒドの直接アルキル
化によつても、同じヒドロキシメチル−２−アゼ
チジノン−４−カルボキシル酸が得られる。後者
の化合物において四酢酸鉛で酸化的脱炭酸反応を
行い、カルボキシ基をアセトキシ基に変換する。
Ｎ−保護基を除去した４−アセトキシ化合物を
Lewis酸の存在下シリルエノールエーテルと反応
せしめ、常法により酢酸ロジウム（）を用いて
環化せしめ、１−カルバペネム構造の化合物を、
ほぼ定量的に得る。又、アセトキシ基をトリフエ
ニルメチルチオ基に変え、既知の方法で反応せし
めペネムを得る。 本発明は、チエナマイシンを包含するカルバペ
ネム類、ペネム類、オキサペン−２−エム−３−
カルボキシル酸類に関連している。特に特異的に
言えば、その新規中間体を含む、これらの抗生物
質の新規合成法に関連している。 本発明に関連して、式Ａのアスパラギン酸を既
知の方法によりシリル化して式ＢのＮ，Ｏ，Ｏ−
トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換
する。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキ
サメチルジシラザンの使用、アミンの存在下トリ
メチルシリルクロライドの使用等である。式Ｂの
化合物を、次に、強塩基と反応せしめ、式Ｃのア
ゼチジノン蟻酸を製する。強塩基とはPKa＞20
の塩基であり適当な例としては、式RMgX（Ｒは
アルキル基、Ｘはハロゲン）の化合物、例えばｔ
−ブチルMgCl又はCH3MgI；トリメチルアルミ
ニウム、の如きトリアルキルアルミニウム；リチ
ウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジアル
キルアミド；リチウムメトキサイド、ナトリウム
イソプロポキサイド、Ｋ−ｔ−ブトキサイド、マ
グネシウム−ｔ−ブトキサイドの如き金属アルコ
キサイド；水素化カリウムの如きアルカリ金属水
素化合物等である。式Ｃの化合物を次にＮ−保護
化して本発明の原料化合物である式２の化合物を
得る。 式２のＮ−保護化したラクタム蟻酸を強塩基と
反応せしめる。この塩基は式２の化合物を式３の
ジアニオンに変換するものである。Ｎ−保護基
は、容易に除去できる多くの窒素保護基で、例え
ば、トリ置換シリル基で置換基がアルキル基又は
アリール基であるものである。適当なＮ−保護剤
は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフ
エニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソブ
チルシリルクロライドである。他のＮ−保護基の
例は、トシル又はベンジル基である。適当とする
強塩基は例えばリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラミド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、ブチルリ
チウムである。リチウムジイソプロピルアミドは
良好な塩基である。反応は例えばテトラヒドロフ
ラン（THF）、ジエチルエーテル、又はジメトキ
シエタンの如き非プロトン性溶媒中で行う。生成
した式３のジリチウム塩を、式
（Streptomyces）菌株より生産されるその類録体
１−カルバペネム抗生物質の発見により、新規カ
ルバペネムの合成に強い興味が持たれた。 Ｌ−アスパラギン酸を出発原料としての、チエ
ナマイシンのキラル（chiral）合成はザルツマン
（Salzmann）等により成功し、又、米国特許第
4290947号中に記載されているが、これらは、工
業的に利用出来ない長い製造工程と、きびしい反
応条件を必要としている。特にアゼチジン−２−
オンの４位に側鎖を導入するための化学がこれに
関連している。 アゼチジン−２−オンの４位に炭素−炭素結合
を形成出来れば、カルバペネム類の合成工程に広
く道を開く事が出来る。しかしながら従来の方法
では低収率で、反応条件が複雑であり、官能基が
限定される。 したがつて本発明の目的は、チエナマイシン類
を包含するカルバペネム類、ペネム類、オキサペ
ン−２−エム−３−カルボキシル酸類を製造する
改良法を提供する事、特にその新規合成中間体を
提供する事である。本発明の、これらの目的及び
他の目的は、以下の記述で明らかになろう。 この改良法を要約すれば、β−ラクタム蟻酸を
強塩基と反応せしめて、ジアニオンに変換し、こ
れをアシル化して、その３位にアシル基を導入
し、次に還元して、対応する３−（1′−アリール
又は1′−アルキル−1′−ヒドロキシメチル）−２
−アゼチジノン−４−カルボキシル酸を製するも
のである。ジアニンとアルデヒドの直接アルキル
化によつても、同じヒドロキシメチル−２−アゼ
チジノン−４−カルボキシル酸が得られる。後者
の化合物において四酢酸鉛で酸化的脱炭酸反応を
行い、カルボキシ基をアセトキシ基に変換する。
Ｎ−保護基を除去した４−アセトキシ化合物を
Lewis酸の存在下シリルエノールエーテルと反応
せしめ、常法により酢酸ロジウム（）を用いて
環化せしめ、１−カルバペネム構造の化合物を、
ほぼ定量的に得る。又、アセトキシ基をトリフエ
ニルメチルチオ基に変え、既知の方法で反応せし
めペネムを得る。 本発明は、チエナマイシンを包含するカルバペ
ネム類、ペネム類、オキサペン−２−エム−３−
カルボキシル酸類に関連している。特に特異的に
言えば、その新規中間体を含む、これらの抗生物
質の新規合成法に関連している。 本発明に関連して、式Ａのアスパラギン酸を既
知の方法によりシリル化して式ＢのＮ，Ｏ，Ｏ−
トリストリメチルシリル−アスパラギン酸に変換
する。既知の方法とは、例えば酸性触媒下、ヘキ
サメチルジシラザンの使用、アミンの存在下トリ
メチルシリルクロライドの使用等である。式Ｂの
化合物を、次に、強塩基と反応せしめ、式Ｃのア
ゼチジノン蟻酸を製する。強塩基とはPKa＞20
の塩基であり適当な例としては、式RMgX（Ｒは
アルキル基、Ｘはハロゲン）の化合物、例えばｔ
−ブチルMgCl又はCH3MgI；トリメチルアルミ
ニウム、の如きトリアルキルアルミニウム；リチ
ウムジイソプロピルアミドの如きリチウムジアル
キルアミド；リチウムメトキサイド、ナトリウム
イソプロポキサイド、Ｋ−ｔ−ブトキサイド、マ
グネシウム−ｔ−ブトキサイドの如き金属アルコ
キサイド；水素化カリウムの如きアルカリ金属水
素化合物等である。式Ｃの化合物を次にＮ−保護
化して本発明の原料化合物である式２の化合物を
得る。 式２のＮ−保護化したラクタム蟻酸を強塩基と
反応せしめる。この塩基は式２の化合物を式３の
ジアニオンに変換するものである。Ｎ−保護基
は、容易に除去できる多くの窒素保護基で、例え
ば、トリ置換シリル基で置換基がアルキル基又は
アリール基であるものである。適当なＮ−保護剤
は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフ
エニルメチルシリルクロライド、ジメチルイソブ
チルシリルクロライドである。他のＮ−保護基の
例は、トシル又はベンジル基である。適当とする
強塩基は例えばリチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラミド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、ブチルリ
チウムである。リチウムジイソプロピルアミドは
良好な塩基である。反応は例えばテトラヒドロフ
ラン（THF）、ジエチルエーテル、又はジメトキ
シエタンの如き非プロトン性溶媒中で行う。生成
した式３のジリチウム塩を、式
【式】（式
中、R4は炭素数１−４のアルキル、炭素数２−
４のアルケニル、フエニル、炭素数１−３のアル
キル基１〜３個、ハロゲン原子１〜３個、トリフ
ルオロメチル基１〜３個、アミノ、シアノ又はニ
トロで置換されたフエニルである。Ｘは、例えば
ハライド、アセトキシ、アルコキシ、イミダゾー
ル、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキルチオ
の如き脱離基である）のアシル化剤と反応せしめ
てアシル化する。アシル化は少くとも１当量過剰
のリチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応
せしめ式４の化合物を製する。 （式中Ｐは容易に除去できる窒素保護基であ
り、R4は前記したとおりである）又、式２のＮ
−保護化ラクタム蟻酸を少くとも３当量の塩基と
反応せしめると、更に塩基を加えなくてもアシル
化を行う事が出来る。 式３のジリチウム塩は又、3aのモノリチウム
塩を１当量のリチウムジイソプロピルアミドと反
応せしめても得られる。式3aのモノリチウム塩
は式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸を１当量のリチ
ウム塩基、例えば水素化リチウム、水酸化リチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミドと反応せしめて製する。 式４のジアニオン化合物は１当量の酸と反応せ
しめて式５のモノアニオン化合物を製する事が出
来、２当量の酸と反応せしめ式６の化合物を形成
せしめる事が出来る。 （式中R4及びＰは前記したとおりである） 式３のジリチウム塩を式R4CHOのアルデヒド
とアルキル化反応せしめ、式8aのヒドロキシメ
チル蟻酸化合物のエピマー混合物を製する。この
エピマー混合物は、ナトリウムジクロメート−硫
酸−水、三酸化クロム、ジメチルスルホキサイド
−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸化せ
しめ、式６のβ−ラクタムケト酸を製する。 式６のケト酸化合物をNaBH4，LiBH4、アミ
ンホウ素、H2／触媒還元等により還元せしめ、
式８のＲ，Ｓ，Ｓ−置換ヒドロキシメチル−β−
ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合物を得
る。しかしながら式５及び６の化合物を
４のアルケニル、フエニル、炭素数１−３のアル
キル基１〜３個、ハロゲン原子１〜３個、トリフ
ルオロメチル基１〜３個、アミノ、シアノ又はニ
トロで置換されたフエニルである。Ｘは、例えば
ハライド、アセトキシ、アルコキシ、イミダゾー
ル、ピリジルチオ、アリールチオ、アルキルチオ
の如き脱離基である）のアシル化剤と反応せしめ
てアシル化する。アシル化は少くとも１当量過剰
のリチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応
せしめ式４の化合物を製する。 （式中Ｐは容易に除去できる窒素保護基であ
り、R4は前記したとおりである）又、式２のＮ
−保護化ラクタム蟻酸を少くとも３当量の塩基と
反応せしめると、更に塩基を加えなくてもアシル
化を行う事が出来る。 式３のジリチウム塩は又、3aのモノリチウム
塩を１当量のリチウムジイソプロピルアミドと反
応せしめても得られる。式3aのモノリチウム塩
は式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸を１当量のリチ
ウム塩基、例えば水素化リチウム、水酸化リチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミドと反応せしめて製する。 式４のジアニオン化合物は１当量の酸と反応せ
しめて式５のモノアニオン化合物を製する事が出
来、２当量の酸と反応せしめ式６の化合物を形成
せしめる事が出来る。 （式中R4及びＰは前記したとおりである） 式３のジリチウム塩を式R4CHOのアルデヒド
とアルキル化反応せしめ、式8aのヒドロキシメ
チル蟻酸化合物のエピマー混合物を製する。この
エピマー混合物は、ナトリウムジクロメート−硫
酸−水、三酸化クロム、ジメチルスルホキサイド
−オキザリルクライドの如き種々の試薬で酸化せ
しめ、式６のβ−ラクタムケト酸を製する。 式６のケト酸化合物をNaBH4，LiBH4、アミ
ンホウ素、H2／触媒還元等により還元せしめ、
式８のＲ，Ｓ，Ｓ−置換ヒドロキシメチル−β−
ラクタム蟻酸化合物を含むエピマー混合物を得
る。しかしながら式５及び６の化合物を
【式】（マグネシウムトリフルオ
ロ酢酸）及びジイソプロピルアミンホウ素と反応
せしめると、立体特異的に、それぞれ式７及び式
８の化合物を製する事が出来る。 更に式７の化合物を酸で処理すると式８の化合
物を得る。 （式中R4及びＰは前記したとおりである） 式８の置換ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそ
のＮ−保護基を除去した化合物は四酢酸鉛と反応
せしめ、本発明の目的化合物であるR1がＨであ
る式９の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチ
ジノン又は、そのＮ−保護基を除去したR1がＨ
である式10の化合物を得る。次にR1がＨである
式９の化合物を既知の方法により、例えばトリフ
ルオロ酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド、メタノール−塩酸、アセトン−塩酸を用い
てＮ−保護基を除去し、R1がＨである式10の、
保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルアセト
キシアゼチジノン化合物を得る。 （式中R1はＨ、トリアルキルシリル、トリア
リールシリル、ジアリールアルキルシリル、アリ
ールジアルキルシリル、でそのアルキル基が、炭
素数１−４を有し、アリール基は、フエニル又は
置換フエニル、あるいはｐ−ニトロベンジルカル
ボネートであり、R4及びＰは前記したとおりで
ある） 式8aの置換ヒドロキシメチル蟻酸化合物のエ
ピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式9a
の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン
を製する。 一方又、式8aの化合物は上述の反応を45℃以
上（70〜75℃が良好）で行つても、R1がＨの、
式10aの化合物を直接製する事が出来る。 （式中R1，R4及びＰは前記したとおりである） 式9aの化合物又は式10aの、Ｎ−保護基を除去
した化合物のエピマー混合物を常法に従つて酸化
せしめ、Ｐが保護基、例えばｔ−ブチルジメチル
シリルである式19の化合物又はＰ＝Ｈの式20の化
合物を製する事が出来る。 式19又は20のケトアセテート化合物を、例えば
NaBH4，LiBH4，アミンホウ素又はH2／触媒に
よる還元により、式９，10のＲ，Ｒ，Ｒ−置換ヒ
ドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含む
エピマー混合物を得るが、式19，20の化合物を
せしめると、立体特異的に、それぞれ式７及び式
８の化合物を製する事が出来る。 更に式７の化合物を酸で処理すると式８の化合
物を得る。 （式中R4及びＰは前記したとおりである） 式８の置換ヒドロキシメチル蟻酸化合物又はそ
のＮ−保護基を除去した化合物は四酢酸鉛と反応
せしめ、本発明の目的化合物であるR1がＨであ
る式９の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチ
ジノン又は、そのＮ−保護基を除去したR1がＨ
である式10の化合物を得る。次にR1がＨである
式９の化合物を既知の方法により、例えばトリフ
ルオロ酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオラ
イド、メタノール−塩酸、アセトン−塩酸を用い
てＮ−保護基を除去し、R1がＨである式10の、
保護基を除去した、置換ヒドロキシメチルアセト
キシアゼチジノン化合物を得る。 （式中R1はＨ、トリアルキルシリル、トリア
リールシリル、ジアリールアルキルシリル、アリ
ールジアルキルシリル、でそのアルキル基が、炭
素数１−４を有し、アリール基は、フエニル又は
置換フエニル、あるいはｐ−ニトロベンジルカル
ボネートであり、R4及びＰは前記したとおりで
ある） 式8aの置換ヒドロキシメチル蟻酸化合物のエ
ピマーを四酢酸鉛と反応せしめ、対応する式9a
の置換ヒドロキシメチルアセトキシアゼチジノン
を製する。 一方又、式8aの化合物は上述の反応を45℃以
上（70〜75℃が良好）で行つても、R1がＨの、
式10aの化合物を直接製する事が出来る。 （式中R1，R4及びＰは前記したとおりである） 式9aの化合物又は式10aの、Ｎ−保護基を除去
した化合物のエピマー混合物を常法に従つて酸化
せしめ、Ｐが保護基、例えばｔ−ブチルジメチル
シリルである式19の化合物又はＰ＝Ｈの式20の化
合物を製する事が出来る。 式19又は20のケトアセテート化合物を、例えば
NaBH4，LiBH4，アミンホウ素又はH2／触媒に
よる還元により、式９，10のＲ，Ｒ，Ｒ−置換ヒ
ドロキシメチル−β−ラクタム蟻酸化合物を含む
エピマー混合物を得るが、式19，20の化合物を
【式】（マグネシウムトリフルオ
ロ酢酸）及びジイソプロピルアミンホウ素と反応
せしめ、立体特異的に式９，10の化合物を製する
事が出来る。 R1がＨ以外の式９の化合物は、R1がＨである
式９の化合物にトリメチルシリルクロライド、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライデ、４−ニトロ
フエニルクロロホルメートの如きハライドを反応
せしめて製する。 式10の化合物を、R2とR3が水素、又は各々独
立して炭素数１−４のアルキル、炭素数２−４の
アルケニル、ベンジル、フエネチルである、式11
のシリルエノールエーテルと、ハロゲン化亜鉛又
は、三フツ化ホウ素−エーテル溶液、チタニウム
テトラクロライド、塩化スズ、塩化アルミニウム
の如き他のLewis酸の存在下、又は、トリメチル
シリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤の
存在下で反応せしめ、R5がベンジル、アリル、
アルキル又はｐ−ニトロベンジル等である式12の
エステルを得る。R2及びR3の一ツが水素以外の
式11のモノ置換化合物は、Weller，J.A.C.S.96、
1082（1974）の方法に従い、ベンジルアセトアセ
テートを水素化ナトリウムと反応せしめ、ｎ−ブ
チルリチウムと反応せしめた後、導入すべき基を
有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及び
シリルエノールエーテル形成により式11の化合物
を得る。R2，R3が両者水素以外である式11の二
置換化合物は同様にして製する。 （式中R2及びR3は、水素、炭素数１−４のア
ルキル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジル又
はフエネチルであり、R5は、ベンジル、アリル、
アルキル又はｐ−ニトロベンジルであり、R1及
びR4は前記したとおりである） 次に式12の化合物を既知の方法、例えば、米国
特許4290947の実施例15−18に示した方法により
カルバペネムに変換する。 式12の化合物の他の製法は、式９，10の化合物
を、R2及びR3が式11の化合物と同一のものでＲ
が炭素数１−４のアルキル、又は、トリメチルシ
リルの如きシリル基である式13の化合物と、
Lewis酸又は、トリメチルシリルトリフレート、
トリメチルシリル化過フルオロ化スルホン酸樹脂
等の存在下反応せしめて、式14の化合物を製する
事を特徴としている。 （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル又はシリル
であり、R1，R2，R3及びR4は前記したとおりで
あり、Ｐは水素又はシリル基である） 後者の化合物（式14）は、ＲがＨ以外の場合ケ
ン化してＲを除去する（R1がＨ以外の場合R1も
除去される）。カルボキシル基をカルボニルジイ
ミダゾールで活性化し、次にMg
（O2CCH2CO2R5）2と反応せしめ、最後にジアゾ
基を導入して、式12の化合物を得る。 R6がLi，Na，Ｋ，Mg，Cu，Ag，Zn，Cd、
の如き、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カチ
オン；トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルの如き、トリアルキルシリル基；トリエチル
アンモニウムの如きトリアルキルアンモニウム塩
でありR5が式11の化合物で示したものと同一で
ある式15の２−ジアゾマロネートと式10の化合物
を反応せしめ式16の化合物を製する。 （式中R6はアルカリ金属又はアルカリ土類金
属のカチオン、トリアルキルシリル、トリアルキ
ルアンモニウムであり、R1，R4及びR5は前記の
とおりである。） 式16の化合物をロジウム（）触媒による環化
反応により式17の化合物に変換する。これは更
に、式の化合物を経由して式18のオキサペン−
２−エム−３−カルボキシル酸に変換する。式17
の化合物をジフエニルクロロホスフエートと、三
級アミンの存在下で反応せしめ式の化合物を製
し（実施例７参照）次に式の化合物を金属アル
キル、金属アリール、金属ヘテロアリール、金属
ヘテロサイクリル、又はHSR7（金属はLi，Na，
Ｋ，Mg，Cd；R7は上述で明示したもの）と反応
せしめ、式18の化合物を製する。 （式中R7は置換又は非置換アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又は
SR7（R7は上述したもの）であり、R1，R4及びR5
は前記したとおりである） 式10の化合物をナトリウムトリフエニルメチル
チオレートと反応せしめ、式21の化合物を得る。
この化合物（R1がＨ以外例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル）を英国特許2042512に記載の方法に
従い、式22，23，24，25の化合物に変換する。式
22の化合物は、式21の化合物をOHCCO2R5（R5は
式11で示したものと同一）、SOCl2及びトリフエ
ニルホスフインと反応せしめて製する。式22の化
合物はAgNO3と反応せしめ、式23の化合物を製
し、これをアシルハライドと反応せしめて式24の
化合物を製する。この化合物を加熱して式25の化
合物を得る。 （式中R1，R4，R5及びR7は前記したとおりで
あり、φはアリールである） 又、23の化合物をクロロチオネート ClＳ ‖ Ｃ SC2H5、 と反応せしめ、式26の化合物を製し、この化合物
をヨーロツパ特許出願第13662号及び英国特許第
2048261号の方法に従い加熱せしめ式27の化合物
を得る。 R1＝tBuMe2Si，R5＝アリル R1＝PNBO2C，R5＝PNB （ｐ−ニトロベンジル （Ｐ−ニトロ
オキシカルボニル） ベンジル） 以下の実施例は本発明及び関連する工程を例示
したものであり、本発明を限定するものではな
い。全ての温度はセツ氏で表わしてある。 実施例 １ チエナマイシンの製造 Ａ 式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸の製造 米国特許4290947に記載された如く製した非保
護化ラクタム、アゼチジノン−４−カルボキシル
酸ベンジルエステル（4.1ｇ、20ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド（DMF）15mlに溶かし
０℃に冷却する。これにｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド（3.165ｇ、21ミリモル）を加え、
続いて、トリエチルアミン（2.93ml、21ミリモ
ル）を加える。０℃で40分攪拌後、反応混合物を
石油エーテル（低沸点、200ml）で希釈し、水洗
する。有機層を75mlずつ水、2N HCl H2O、食
塩水で順々に洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒
を除去し、Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジノン−４−カルボキシル酸ベンジルエステルを
流動性油状物として93％収率（5.856ｇ）で得る。 Ｂ 式２の脱保護基ラクタム蟻酸の製造 無水エタノール（20ml）に溶かした保護化ラク
タム（4.452ｇ、14.1ミリモル）の溶液に10％
Pd／Ｃ（400mg）を加え、水素圧40psiにて25℃で
30分間接触還元する（理論量の水素を吸収するま
で）。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶
性の式２のラクタム蟻酸を得る（mp.143−145゜、
［α］D−74゜、Ｃ＝１、CHCl3）。収率86％（2.775
ｇ）。 Ｃ ジアニオンアシル化及び還元 THF（２ml）に溶かした式２のキラル
（chiral）酸（485mg、２ミリモル）の溶液を、
THF（６ml）に溶かした3.1当量のリチウムジイ
ソプロピルアミド（6.2ミリモル）の溶液に窒素
ガス下０℃でカニユーレで加える。次に溶液を35
分間攪拌する。この間に、温度は15℃に上昇す
る。溶液０℃に冷却し、ジアニオン溶液を、
THF（４ml）に溶かしたアセチルイミダゾール
（330mg、３ミリモル、1.5当量）の０℃に冷却し
た溶液中にカニユーレで加え入れ、30分攪拌する
と、温度が室温にまで上昇する。出来たアセチル
化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で５℃に
て、PH７にした後、混合物にNaBH4（76mg、２ミ
リモル）を加え、１時間攪拌する。クエン酸で更
にPH４にした後エーテルと水に分配する。エーテ
ル層を乾燥後留去すると油状物を得る（470mg、
86％）。NMRスペクトルでは、式8a（R4＝CH3）
のＲ，Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓ，Ｓ異性体が1.3：１の
比で混在している事を示している。 Ｄ 酸化的脱炭酸 DMF（10ml）と氷酢酸（２ml）中に溶かした式
８（R4＝CH3）（400mg、1.46ミリモル）のヒドロ
キシエチル蟻酸を四酢酸鉛（714mg、1.61モル）
と混合し、35℃で40分加温して反応せしめる。室
温にまで冷却し、DMFと酢酸を真空下留去し残
差をエーテル（100ml）中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和NaHCO3、食塩、で
それぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後、エーテルを
留去し、式９のヒドロキシエチルアセトキシアゼ
チジノン（R4＝CH3）を84％収率（352mg）で得
られる。この化合物をトリフルオロ酢酸と反応せ
しめて保護基を除去し、式10の化合物（R4＝
CH3）を得る。必要ならば保護基は四酢酸鉛との
反応の前に除去する事が出来る。 Ｅ 鎖延長 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノ
ン（R4＝CH3）（346mg、２ミリモル）及び11の
シリルエノールエーテル（Ｒ＝R3＝Ｈ，R5＝ベ
ンジル）（581mg、２ミリモル）の混合物を乾燥ジ
クロルメタン（２ml）に溶かし、ジクロルメタン
（２ml）中の溶融ヨウ化亜鉛（639mg、２ミリモ
ル）の懸濁液中に加え入れる。25℃、16時間攪拌
後、飽和NaHCO3水中に注ぎ入れ、酢酸エチル
（200ml）で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥後濃縮して油状物を得る。
シリカゲルクロマトグラフイーにより、式12（R2
＝R3＝Ｈ，R4＝CH3，R5＝ベンジル）の化合物
を89％収率（590mg）で得る。 Ｆ（5R，6S）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ
ン−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの
製造 乾燥ベンゼン（３ml）中の（3S，4R）−３−
［（Ｒ）−１−ヒトドロキシエチル］−４−［３−ベ
ンジロキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾ
プロピル］−アゼチジン−２−オン（50mg、0.15
ミリモル）、酢酸ロジウム（）、（0.1mg）、の懸
濁液に窒素ガスを10分間導入して酸素を除く。混
合物を１時間78℃に加熱すると出発物質の固形物
が徐々に溶ける。次にこれを冷却し、濾過して触
媒を除去する。濾液を真空下濃縮し、（5R，6S）
ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−３，７−ジ
オン−２−カルボキシレートを得る。45mg（98
％）無色油状物。 Ｇｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタ
ンチオールの製造 600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75mlの
H2Oの混液を氷浴中で攪拌し、3.2ｇのシステア
ミン塩酸塩（mw＝114；28.1ミリモル）を加え
る。75mlのH2Oに溶かした7.14ｇのNaHCl3の溶
液を加える。氷浴を除き、室温にて、270mlの
Et2Oに溶かした6.75ｇのｐ−ニトロベンジルクロ
ロ−ホルメート（mw＝216；31.3ミリモル）の溶
液を１時間以上かけて滴下する。10分後、層を分
離し、エーテル層を150mlの0.25N HCl及び200
mlの食塩水で洗浄する。各洗浄液を100mlのEt2O
で再び抽出し、抽出液を合併して無水MgSO4で
乾燥する。これを濾過し、N2ガス下濃縮する。
結晶性残渣を少量のエーテルでスラリーにし、濾
過する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し4.7ｇ
のｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタ
ンチオールを得る（65％収率）。 Ｈ（5R，6S）ベンジル３−［２−（ｐ−ニトロベ
ンジロキシカルボニル）−アミノエチルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−７−オン−２
−カルボキシレートの製造 （5R，6S）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
−３，７−ジオン−２−カルボキシレート（45
mg、0.147ミリモル）をアセトニトリル（３ml）
に溶かし０℃に冷却する。ジイソプロピルエチル
アミン（22mg、0.17ミリモル）をシリンジで加
え、０℃で１分間攪拌する。次に乾燥アセトニト
リル（１ml）に溶かした新たに再結晶したばかり
の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、0.156ミ
リモル）の溶液を加え、０℃で１時間攪拌すると
（5R，6S）ベンジル３−（ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートが得られる。こ
れを−25℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミ
ン（80.5mg、0.624ミリモル）をシリンジで加え
次に１mlの乾燥アセトニトリルに溶かしたＮ−ｐ
−ニトロベンジロキシカルボニル−アミノエタン
チオール（40mg、0.156ミリモル）の溶液を加え
る。反応混合物を冷蔵庫で16時間放置する。混合
物を25mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留
去すると、黄色油状物が得られる。これをシリカ
ゲル板にてクロマトグラフイーを行い（酢酸エチ
ル展開）、（5R，6S）ベンジル−３−［２−（ｐ−
ニトロ−ベンジロキシカルボニル）アミノ−エチ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−
７−ジオン−２−カルボキシレートを黄色油状物
として得る。 Ｉ チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルチエナ
マイシンベンジルエステル（9.5mg、0.017ミリモ
ル）、10％Pd／Ｃ−Bolhofer型をテトラヒドロフ
ラン（２ml）中で混合する。これに0.1Mのリン
酸水素二カリウム溶液（1.4ml）と２−プロパノ
ール（0.2ml）を加え、Parrの装置中40psiで30分
間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を水（３
×３ml）で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−エ
チルエーテルで抽出する。これを〜３mlに濃縮し
凍結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天
然のチエナマイシンと同一である。 実施例 ２ ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元 Ａ ジアニオンアルキル化 乾燥THF（６ml）に溶かした式２のキラル
（Chiral）酸（690mg、３ミリモル）の溶液を０℃
で、THF（２ml）に溶かした2.07当量のリチウム
ジイソプロピルアミド（6.2ミリモル）の溶液中
に加える。溶液を35分攪拌すると、この間に反応
温度が25℃に上昇する。この時点で、０℃のジア
ニオン溶液を過剰のアセトアルデヒド（0.5ml）
と10分間攪拌して反応せしめる。この間に反応温
度が25℃に上昇する。再び０℃に冷却した後クエ
ン酸水溶液で酸性にし、エーテルと水に分配す
る。エーテル層を乾燥後留去すると、式8Aのヒ
ドロキシ蟻酸化合物（R4＝CH3）をヒドロキシ
ルエピマーとの混合物で油状物として得られる
（734mg、90％） Ｂ 酸 化 式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合
物（R4＝CH3）（676mg、2.47ミリモル）をエーテ
ル（15ml）に溶かし石油エーテル（５ml）で希釈
し−20℃に冷却する。この溶液に、５mlの２当量
Na2Cr2O7溶液（100ｇ、Na2Cr2O7，300ml、
H2O、136H2SO4の混合物を、水で全量500mlに
する）を滴下する。−20℃で1.5時間攪拌後、エー
テルと氷水で分配する。エーテル層を乾燥して留
去し、式６のアセチル蟻酸化合物（R4＝CH3）
を油状物として得る。（430mg、64％） Ｃ 立体特異的還元 エーテル（５ml）に溶かした式６のアセチル蟻
酸化合物（R4＝CH3）（88mg、0.32ミリモル）の
溶液を−78℃に冷却する。初めに、マグネシウム
トリフルオロアセテート（425mg）次にエーテル
（１ml）中のイソプロピルアミンホウ素（80mg）
を加え１時間攪拌する。この間に温度が25℃に上
昇する。クエン酸水溶液で酸性にし、混合物をジ
クロルメタンと水の間で分配し、ジクロルメタン
層を乾燥し留去して油状物を85％収率で得る。
NMRスペクトルでは、式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体
（R4＝CH3）のみである事を示している。 Ｄ式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体を、実施例１、工程Ｄ
〜Ｆの方法に従つて反応せしめ、チエナマイシ
ンを得る。 実施例 ３ 式Ｃのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩
の合成変法 ＡＮ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパル
テートの製造 Ｌ−アスパラギン酸（13.31ｇ、100ミリモル）
をヘキサメチルジシラザン（60ml）中に懸濁させ
る。これを濃H2SO4（４滴）と反応せしめ16時間
還流（125℃）する。過剰のヘキサメチルジシラ
ザンを真空下留去すると、トリシリルアスパルテ
ート、Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアス
パルテートを得る（32.9ｇ、94％）、液体生成物
を蒸留する。b.p.84−93℃／0.05mm。 Ｂ式Ｃのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩
の製造 エーテル（80ml）に溶かしたトリシリルアスパ
ルテート（4.786ｇ、13.688ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、エーテル（10ml）中に溶かしたｔ
−ブチルマグネシウムクロライド（エーテル中
2.3M、９ml；20.7ミリモル）の溶液中に０℃で
カニユーレを用いて加える。混合物を25℃に加温
し４時間攪拌する。再び０℃に冷却後約40mlの
Dowex50樹脂（酸性）を加え混合物を水で抽出
する。水層をCCl4で洗浄しHPLCでチエツクす
る。 収量…700mg、44％。Et3Nで処理し水を除去し、
式Ｃの安定なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミ
ン塩を得る。 実施例 ４ 式２のＮ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アゼ
チジノン蟻酸の合成 DMF（８ml）に溶かした式Ｃのアゼチジノン蟻
酸のトリエチルアミン塩の溶液を０℃に冷却す
る。これをトリエチルアミン（5.6ミリモル）及
びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（11.76
ミリモル）と反応せしめる。０℃で１時間攪拌後
DMFを真空下除去し残渣をエーテルに溶かす。
エーテル層を1N HCl，H2O、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し濾過して濃縮すると式２の結晶
性Ｎ−シリル酸を得る（1.259ｇ、98％）、［α］25 D
−74゜（Ｃ＝１、CHCl3）、mp.143−145℃。 実施例 ５ 式10aの脱保護化したヒドロキシアセテートの
エピマー混合物の製造及び式９，10のヒドロキシ
アセテートへの変換 Ａ式9aのＮ−保護化ヒドロキシアセテートのエ
ピマー混合物の製造 DMF（137ml）及び氷酢酸（27ml）に溶かした、
式8a（R4＝CH3）のヒドロキシエチル蟻酸のエピ
マー混合物（7.47ｇ、27.3ミリモル）の溶液を四
酢酸鉛（18.17ｇ、41ミリモル）と混合し32℃で
1.5時間反応せしめる。室温に冷却後、DMFと酢
酸を真空下除去し残渣をエーテル（150ml）で粉
砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食
塩水（125ml）で洗浄する。乾燥（MgSO4）し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテ
ルに溶かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、
式9a（R4＝CH3）のヒドロキシアセテートのエピ
マー混合物を得る（5.51ｇ、70％）。 Ｂ式10aの、保護基を除去した、ヒドロキシアセ
テートのエピマー混合物の製造 １当量の、式9a（R4＝CH3）のヒドロキシアセ
テートのエピマー混合物を０℃で、テトラヒドロ
フラン（THF）に溶かした１当量のｔ−ブチル
アンモニウムフルオライド溶液及び２当量の酢酸
と反応せしめる。THFを除去し、シリカゲルク
ロマトグラフイーを行い、固形の式10a（R4＝
CH3）、ヒドロキシアセテートのエピマー混合物
を得る。 Ｃ保護化した、式8aのヒドロキシアセテートか
ら保護基を除去した式10aのヒドロキシアセテ
ートの直接的製造 工程Ａの反応を70−75℃で行い、同時にラクタ
ム窒素の脱シリル化を行つて、式10aのヒドロキ
シアセテートのエピマー混合物を得る。 Ｄ式19の、エナンチオマーとして純粋な、保護化
ケトアセテートの製造 ジクロルメタンに溶かした式9aのヒドロキシ
エチルアセトキシアゼチジノンのエピマー（11.7
ｇ、40.7ミリモル、CH2Cl250ml中）、溶液を
CH2Cl2（100ml）中のピリジニウムクロロクロメ
ート（17.55ｇ、81.4ミリモル）及び無水酢酸ナ
トリウム（1.67ｇ、20.35ミリモル）の懸濁液中
に室温で加える。12時間後、混合物を400mlのエ
ーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を
真空下留去し10.1ｇのエナンチオマーとして単一
で純粋な式19のケトアセテートを単離する（86
％）。 Ｅ式20の、保護基を除去した、エナンチオマーと
して純粋なケトアセテートの製造 ジクロルメタン（20ml）に溶かした式10aのヒ
ドロキシエチルアゼチジノンのエピマー（20ミリ
モル）溶液を、CH2Cl2（50ml）中のピリジニウム
クロロクロメート（8.77ｇ、40ミリモル）及び無
水酢酸ナトリウム（0.84ｇ、10ミリモル）の懸濁
液中に、室温で加える。８時間後、混合物を200
mlのエーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。
溶媒を真空下留去し、式20のケトアセテートを単
離する（74％収率）。 Ｆ 式10のヒドロキシアセテートの製造 無水エーテル（300ml）に溶かした式19のキラ
ル（chiral）ケトアセテート（10.0ｇ、35ミリモ
ル）の溶液を−78℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液
（2M溶液、86ml）と反応せしめる。５分間攪拌後
エーテル（95ml）に溶かしたジイソプロピルアミ
ンホウ素（6.0ｇ）の溶液と反応せしめる。10分
後−78℃の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混
合物を40分間攪拌し冷1N HCl（200ml）を加え
る。混合物をエーテル（２×100ml）で抽出し合
併した有機層をNaHCO3水溶液で中和する。食
塩水（200ml）で洗浄し乾燥（MgSO4）し濃縮し
油状物を得る（9.55ｇ）。 得られた油状ヒドロキシアセテートをTHF（40
ml）に溶かし、氷酢酸（3.5ml）と反応せしめ、
テトラブチルアンモニウムフルオライド（THF
中1M溶液、33ml）と反応せしめる。０℃で１時
間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフイーを行い、4.2ｇの、
式10の結晶性ヒドロキシアセテートを得る（式19
出発物質から69％収率）、mp.109−113℃［α］D
＋86゜、Ｃ＝0.5、CHCl3）。 実施例 ６ 式12の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセト
キシアゼチジノンの製造 Ａ ベンジル３−オキソペンタノエートの製造 Weiler，J.Am.Chem.Soc.96、1082（1974）の
方法に従い、THF（100ml）中、水素化ナトリウ
ムの懸濁液（50％懸濁液、2.1ｇ、42ミリモル）
を０℃に冷却し、ベンジルアセトアセテート、
7.68ｇ（40ミリモル）を加える。10分間攪拌後、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、16ml）
を加え、混合物を10分間反応せしめ、THF（４
ml）に溶かしたヨウドメタン（2.74ml、44ミリモ
ル）溶液を滴下する。混合物を１時間反応せしめ
てゆつくり室温に加温する。1N HClで０℃にて
反応を中止し、エーテルで抽出する。エーテルを
NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥する。溶媒を留去しベンジル３−オキソペン
タノエートを得る。 Ｂベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエー
トの製造 米国特許4284575に記載の方法に従い、アセト
ニトリル（６ml）中、ベンジル３−オキソペンタ
ノエート（1.05ｇ、5.1ミリモル）、ナフタレン−
２−スルホニルアジド（1.306ｇ、5.6ミリモル）、
トリエチルアミン（0.76ml、5.4ミリモル）の混
合物を一晩放置する。（0゜−25℃）エーテルで希
釈した後、H3PO4水溶液、NaHCO3水溶液、食
塩水、で洗浄し乾燥（MgSO4）する。これを濃
縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し975mg
（82％）のベンジル２−ジアゾ−３−オキソペン
タノエートを得る。NMR（CCl4）δ：1.2（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、2.9（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.3
（2H，Ｓ）、7.3（5H，Ｓ）。 Ｃベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエー
トのシリルエノールエーテルの製造 THF（1.2ml）中に溶かしたベンジル２−ジア
ゾ−３−オキソペンタノエート（330mg、1.42ミ
リモル）の溶液をTHF（12ml）に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン（0.37ml）、ｎ−ブチルリチウ
ム（2.5M、0.71ml）テトラメチルエチレンジア
ミン（TMEDA−0.28ml）の−78℃溶液中に加え
る。10分後、クロロトリメチルシラン（0.23ml）
を加え混合物をゆつくり25℃に加温する。１時間
後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕
する。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、
394mg（91％）の油状シリルエノールエーテルを
得る。NMR（CDCl3）δ：1.6（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、5.1（2H，ｓ）、5.1（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.2（5H、ｓ）。 Ｄ鎖延長した式12のヒドロキシエチルアセトキシ
アゼチジノンの製造 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノ
ン（112mg、0.65ミリモル）、ベンジル２−ジアゾ
−３−オキソペンタノエート（394mg、1.3ミリモ
ル）の混合物を乾燥ジクロルメタン（２ml）に溶
かし、ジクロルメタン（２ml）中の溶融（真空
下）塩化亜鉛（55mg、0.4ミリモル）の懸濁液中
に加える。緩和に12時間還流した後混合物を飽和
NaHCO3水溶液（50ml）中に注ぎ入れる。酢酸
エチル（100ml）で抽出し酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮して油状物を得
る。シリカゲルによるクロマトグラフイーにより
式12の化合物を77％収率で得る。 実施例 ７ THF（250ml）に溶かした式の５−ジアゾ−
４，６−ジケト−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン（ジアゾMeldrum酸）（170.13ｇ、１モ
ル）の溶液にｐ−ニトロベンジルアルコール
（153.14ｇ、1.0モル）を加える。混合物を25℃で
８時間攪拌する。エーテル（500ml）で希釈し、
濾過して結晶生成物を取り、真空乾燥して223ｇ
（84％）の式15のジアゾ酸−エステルを得る。R6
はＨ、R5はｐ−ニトロベンジルである。 ジクロロメタン（10ml）に溶かした式15のジア
ゾ酸−エステル（2.652ｇ、10ミリモル）の溶液
を０℃に冷却し、トリエチルアミン（1.4ml、10
ミリモル）と反応せしめ、式10のＲ，Ｒ，Ｒ−４
−アセトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノンを加える。反応混合物を25℃で４
時間攪拌した後、CH2Cl2（50ml）で希釈し、食塩
水（25ml）で洗浄し、乾燥（Na2CO4）する。こ
れを濃縮し残渣の油状物をシリカゲルでクロマト
グラフイーを行い、式16のジアゾマロネートを黄
色固形物として得る（2.16ｇ、57％）。式中のR1
はＨ、R4はメチル、R5はｐ−ニトロベンジルで
ある。 式16のジアゾマロネート（378mg、１ミリモル）
をジクロルメタン（４ml）中に懸濁する。これを
触媒量のロジウム（）アセテートダイマー（５
mg）と反応せしめる。スラリーを均一になるまで
40℃で攪拌する。溶液を25℃に冷却する。これに
ヘキサンを加えて生成物を沈澱せしめる。濾過
し、ヘキサンで洗浄し式17の化合物を得る。式中
R1はＨ、R4はメチル、R5はｐ−ニトロベンジル
である。 ジクロルメタンに溶かした式17のオキサペネム
化合物の溶液をジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml、1.0ミリモル）及びジフエニルクロロ
ホスフエート（268mg、0.99ミリモル）と反応せ
しめる。出来たＶの溶液を、更に手を加えずに、
そのまま用いる。 化合物の溶液をジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml、1.0ミリモル） 及びＮ−保護化システアミン（256mg、1.0ミ
リモル）と反応せしめる。混合物を25℃で14時間
攪拌して全ての生成物を沈澱せしめる。結晶性の
式28の二保護化したオキサペネムを濾過して単離
し、CH2Cl2：ヘキサン（１：１）で洗浄し、492
mgを得る（0.81ミリモル、83％）。 式28の二保護化オキサペネム（492mg、0.81ミ
リモル）を10％Pd／Ｃ、THF（100ml）、0.1Mリ
ン酸二カリウム溶液（70ml）、２−プロパノール
（10ml）と混合する。混合物をParrの装置中40psi
で40分間接触還元する。混合物を濾過し触媒を水
洗（２×100ml）する。濾液を合併し酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し水層を100mlに濃縮す
る。これを凍結乾燥して式18aのオキサペネムを
白色固形物として得る。 実施例 ８ 式10のＮ−保護基を除去した化合物から式14の
メチル化合物の製造 無水CH2Cl2（0.05ml）に溶かした式10でR1がｔ
−ブチルジメチルシリル、R4がメチルのＯ−ｔ
−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物
（114.4mg、0.05モル）の溶液をドライアイス−ア
セトン浴中、N2ガス下で冷却する。Ｒ及びR3が
メチル、R2がＨの式13のシリルエノールエーテ
ル（25μl、0.15ミリモル）及びMe3SiOTf（10μl、
0.055ミリモル）を加え、溶液をゆつくり室温に
まで加温する。３時間後、TLCでは出発物質を
示す。６時間後、溶液をEtOAcで希釈し、５％
NaHCO3、食塩水、で洗浄し、MgSO4で乾燥し
濾過する。これを真空下留去し、白色固形物を得
る（13.5mg、86％）。NMRでは、R1がｔ−ブチ
ルジメチルシリル、R4がメチル、R2がＨ、Ｒと
R3がメチルである式14のα−及びβ−メチル生
成物の１：１混合物である事を示している。出発
物質又はＮ−シリル生成物のシグナルは発現しな
い。 実施例 ９ 式10のＮ−保護化、化合物から式14のメチル化
合物の製造 N2ガス下ZnI2（13.8mg、0.043ミリモル）を溶融
する。室温に冷却した後ZnI2を、無水CH2Cl2
（430μl）に溶かしたR1がｔ−ブチル−ジメチル
シリル、R4がメチル、Ｐ＝トリメチルシリルで
ある式９のＮ−トリメチルシリル保護化、化合物
の溶液と反応せしめ、次にＲ，R3がメチル、R2
がＨである式13のシリルエノールエーテル
（40μl、0.25ミリモル）と反応せしめる。出来た
混合物を室温で２時間、はげしく攪拌する。次に
EtOAcで希釈し、５％NaHCO3、食塩水でそれ
ぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後真空下留去し透明
油状物を得る（31.2mg）。 粗生成物を無水THF（130μl）に溶かし、氷浴
中、N2ガス下で冷却する。AcOH（9.8μl、0.17ミ
リモル）、1MBu4NF（80μl）を加え、溶液を１時
間０℃で放置する。 EcOAcで希釈し、H2O、食塩水、で洗浄し、
乾燥（MgSO4）して濾過する。これを真空留去
しトルエンを加えて、再び留去し、無色半固形物
を得る（24mg）。NMRスペクトルでは実施例８
の如く、α及びβ−メチルの５：４混合物の存在
を示している。 実施例 10 式10のＮ−保護基を除去した化合物から式14の
メチル化合物の製造 無水CH2Cl2（250μl）中でZnI2（8.0mg、0.025ミ
リモル、N2ガス下新たに溶融）を懸濁する。こ
れを、R1＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル、R4が
メチルである式10のアセトキシアゼチジノン
（14.4mg、0.05ミリモル）及びＲとR3がメチルR2
がＨである式13のシリルエノールエーテル
（25μl、〜0.15ミリモル）と反応せしめる。混合
物を室温で70分、はげしく攪拌する。EtOAcで
希釈し、５％NaHCO3、食塩水で、それぞれ洗
浄し、MgSO4で乾燥する。これを濾過し、真空
下留去し透明油状物を得る（19mg）。NMRでは
Ｎ−トリメチルシリル化した出発物質と、Ｎ−ト
リメチルシリルα−及びβ−メチルメトキシカル
ボニル生成物が20：63：17の比で混在している事
を示す。 粗生成物を無水THF（75μl）に溶かし、N2ガ
ス下氷浴中で冷却しAcOH（5.7μl、0.1ミリモル）
及び1M Bu4NF／THF（50μl）を加え１時間反
応せしめる。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、５
％NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。これを濾過し真空下留去して白色固形物を得
る（11mg）。NMRでは、19％の出発物質、63％
のα−Me生成物、18％のβ−Me生成物の混合物
である事を示している。R1がｔ−ブチルジメチ
ルシリル、R2，R4がメチル、R3が水素である式
14のα，とβ生成物の比は3.5：１である。 実施例 11 式21の化合物の製造 無水MeOH（1.0ml）に溶かしたNaOMe（5.4mg、
0.1ミリモル）の溶液を氷冷し攪拌する。これに、
R1がＨ、R4がメチルである式10のアセチジノン
化合物（17.5mg、0.1ミリモル）及びトリチルメ
ルカプタン（27.6mg、0.1ミリモル）を加える。
氷浴を除去しN2ガス下、１時間攪拌する。
MeOHで希釈し、真空下留去する。残渣を
EtOAcに溶かし、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥する。これを濾過し真空下留去すると油状物を
得る（52mg）。粗生成物を１mm×20×20cmSGGF
板を用い、EtOAcで展開してクロマトグラフイ
ーを行う。UV吸収帯をカキ取り、EtOAcで溶出
し、R1がＨ、R4がCH3である式21の４−SCO3ア
ゼチジノンを油状物として得（77％）、これは放
置すると、ゆつくり固形化する。 実施例 12 式26の化合物の製造 15mlの乾燥CH2Cl2中の1.83ｇの式23の化合物
（R5＝ｐ−ニトロベンジル、R1＝ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル）の攪拌懸濁液に、室温で、
347mgのエチルクロロジチオホルメート及び212mg
のピリジンを加える。混合物をN2ガス下、室温
で1.5時間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾
液をEtOAcで良く洗浄する。 EtOAc／氷水／2.5N HClで分配し、有機層を
分離する。飽和NaCl、飽和NaHCO3、で洗浄
し、Na2SO4で乾燥後濾過する。留去し、真空下
１晩乾燥して、暗色泡状物質を得る。生成物を50
ｇEM−60シリカゲルをトルエンで充てんしたカ
ラムで、トルエン：EtOAc、３：１で溶出して
クロマトグラフイーを行い、1.5ｇの式26（R5＝ｐ
−ニトロベンジル、R1−ｐ−ニトロ−ベンジロ
キシカルボニル）の生成物を黄色泡状物として得
る。 実施例 13 式26の化合物の製造 90mlのMeOH、22.5mlのCH2Cl2に溶かした式
22の化合物（R1＝ｔ−ブチルメチルシリル、R5
＝ｐ−ニトロベンジル）の溶液に、攪拌下、室温
で、2.08ml（2.04ｇ、1.48eq.，2.58×10-2モル）
のピリジンを加え、次にメタノールに溶かした
0.15Ｍ AgNO3、139.4ml（2.09×10-2モル、1.2
当量）を加える。混合物をN2ガス下0.5時間、室
温で攪拌し濃縮して暗色溶液とする。濃縮液を
CH2Cl2／氷水で分配し、有機層を分離する。
Na2SO4で乾燥し、濾過して留去し真空下乾燥す
る。 上述の残渣を125mlのCH2Cl2に溶かし、室温で
攪拌する。これに1.4mlのピリジン（1.38ｇ、1.74
×10-2モル、１当量）を加え、次に、2.25mlのエ
チルジチオクロロホルメート（2.92ｇ、2.09×
10-2モル、1.2当量）を加える。混合物をN2ガス
下室温で0.5時間攪拌し、不純物をセライトを用
いて濾過して除く。CH2Cl2で良く洗浄し、濾液
を留去する。残渣をEtOAc／氷水／濃HClで分
配し、有機層を分離する。飽和NaCl、氷冷希
NaHCO3水溶液、飽和NaClで順々に洗浄する。
無水Na2SO4で乾燥後、留去し１晩真空乾燥す
る。これを500mgのEM−60シリカゲルでCH2Cl2
に充てんしたカラムを用い、初めてCH2Cl2で溶
出し、次に２リツトルのCH2Cl−EtOAc（20：
１）最後に９リツトルのCH2Cl2：EtOAc（10：
１）で溶出してクロマトグラフイーを行い8.97ｇ
の、R1とR5が、出発物質の置換基に対応したも
のである黄色生成物を得る。
せしめ、立体特異的に式９，10の化合物を製する
事が出来る。 R1がＨ以外の式９の化合物は、R1がＨである
式９の化合物にトリメチルシリルクロライド、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライデ、４−ニトロ
フエニルクロロホルメートの如きハライドを反応
せしめて製する。 式10の化合物を、R2とR3が水素、又は各々独
立して炭素数１−４のアルキル、炭素数２−４の
アルケニル、ベンジル、フエネチルである、式11
のシリルエノールエーテルと、ハロゲン化亜鉛又
は、三フツ化ホウ素−エーテル溶液、チタニウム
テトラクロライド、塩化スズ、塩化アルミニウム
の如き他のLewis酸の存在下、又は、トリメチル
シリルトリフレートの如き高反応性シリル化剤の
存在下で反応せしめ、R5がベンジル、アリル、
アルキル又はｐ−ニトロベンジル等である式12の
エステルを得る。R2及びR3の一ツが水素以外の
式11のモノ置換化合物は、Weller，J.A.C.S.96、
1082（1974）の方法に従い、ベンジルアセトアセ
テートを水素化ナトリウムと反応せしめ、ｎ−ブ
チルリチウムと反応せしめた後、導入すべき基を
有するハライド、例えばヨウ化メチル、臭化アリ
ル、臭化ベンジルを加えて製する。ジアゾ化及び
シリルエノールエーテル形成により式11の化合物
を得る。R2，R3が両者水素以外である式11の二
置換化合物は同様にして製する。 （式中R2及びR3は、水素、炭素数１−４のア
ルキル、炭素数２−４のアルケニル、ベンジル又
はフエネチルであり、R5は、ベンジル、アリル、
アルキル又はｐ−ニトロベンジルであり、R1及
びR4は前記したとおりである） 次に式12の化合物を既知の方法、例えば、米国
特許4290947の実施例15−18に示した方法により
カルバペネムに変換する。 式12の化合物の他の製法は、式９，10の化合物
を、R2及びR3が式11の化合物と同一のものでＲ
が炭素数１−４のアルキル、又は、トリメチルシ
リルの如きシリル基である式13の化合物と、
Lewis酸又は、トリメチルシリルトリフレート、
トリメチルシリル化過フルオロ化スルホン酸樹脂
等の存在下反応せしめて、式14の化合物を製する
事を特徴としている。 （式中Ｒは炭素数１−４のアルキル又はシリル
であり、R1，R2，R3及びR4は前記したとおりで
あり、Ｐは水素又はシリル基である） 後者の化合物（式14）は、ＲがＨ以外の場合ケ
ン化してＲを除去する（R1がＨ以外の場合R1も
除去される）。カルボキシル基をカルボニルジイ
ミダゾールで活性化し、次にMg
（O2CCH2CO2R5）2と反応せしめ、最後にジアゾ
基を導入して、式12の化合物を得る。 R6がLi，Na，Ｋ，Mg，Cu，Ag，Zn，Cd、
の如き、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カチ
オン；トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルの如き、トリアルキルシリル基；トリエチル
アンモニウムの如きトリアルキルアンモニウム塩
でありR5が式11の化合物で示したものと同一で
ある式15の２−ジアゾマロネートと式10の化合物
を反応せしめ式16の化合物を製する。 （式中R6はアルカリ金属又はアルカリ土類金
属のカチオン、トリアルキルシリル、トリアルキ
ルアンモニウムであり、R1，R4及びR5は前記の
とおりである。） 式16の化合物をロジウム（）触媒による環化
反応により式17の化合物に変換する。これは更
に、式の化合物を経由して式18のオキサペン−
２−エム−３−カルボキシル酸に変換する。式17
の化合物をジフエニルクロロホスフエートと、三
級アミンの存在下で反応せしめ式の化合物を製
し（実施例７参照）次に式の化合物を金属アル
キル、金属アリール、金属ヘテロアリール、金属
ヘテロサイクリル、又はHSR7（金属はLi，Na，
Ｋ，Mg，Cd；R7は上述で明示したもの）と反応
せしめ、式18の化合物を製する。 （式中R7は置換又は非置換アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又は
SR7（R7は上述したもの）であり、R1，R4及びR5
は前記したとおりである） 式10の化合物をナトリウムトリフエニルメチル
チオレートと反応せしめ、式21の化合物を得る。
この化合物（R1がＨ以外例えばｔ−ブチルジメ
チルシリル）を英国特許2042512に記載の方法に
従い、式22，23，24，25の化合物に変換する。式
22の化合物は、式21の化合物をOHCCO2R5（R5は
式11で示したものと同一）、SOCl2及びトリフエ
ニルホスフインと反応せしめて製する。式22の化
合物はAgNO3と反応せしめ、式23の化合物を製
し、これをアシルハライドと反応せしめて式24の
化合物を製する。この化合物を加熱して式25の化
合物を得る。 （式中R1，R4，R5及びR7は前記したとおりで
あり、φはアリールである） 又、23の化合物をクロロチオネート ClＳ ‖ Ｃ SC2H5、 と反応せしめ、式26の化合物を製し、この化合物
をヨーロツパ特許出願第13662号及び英国特許第
2048261号の方法に従い加熱せしめ式27の化合物
を得る。 R1＝tBuMe2Si，R5＝アリル R1＝PNBO2C，R5＝PNB （ｐ−ニトロベンジル （Ｐ−ニトロ
オキシカルボニル） ベンジル） 以下の実施例は本発明及び関連する工程を例示
したものであり、本発明を限定するものではな
い。全ての温度はセツ氏で表わしてある。 実施例 １ チエナマイシンの製造 Ａ 式２のＮ−保護化ラクタム蟻酸の製造 米国特許4290947に記載された如く製した非保
護化ラクタム、アゼチジノン−４−カルボキシル
酸ベンジルエステル（4.1ｇ、20ミリモル）を乾
燥ジメチルホルムアミド（DMF）15mlに溶かし
０℃に冷却する。これにｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライド（3.165ｇ、21ミリモル）を加え、
続いて、トリエチルアミン（2.93ml、21ミリモ
ル）を加える。０℃で40分攪拌後、反応混合物を
石油エーテル（低沸点、200ml）で希釈し、水洗
する。有機層を75mlずつ水、2N HCl H2O、食
塩水で順々に洗浄し、MgSO4で乾燥する。溶媒
を除去し、Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアゼチ
ジノン−４−カルボキシル酸ベンジルエステルを
流動性油状物として93％収率（5.856ｇ）で得る。 Ｂ 式２の脱保護基ラクタム蟻酸の製造 無水エタノール（20ml）に溶かした保護化ラク
タム（4.452ｇ、14.1ミリモル）の溶液に10％
Pd／Ｃ（400mg）を加え、水素圧40psiにて25℃で
30分間接触還元する（理論量の水素を吸収するま
で）。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、結晶
性の式２のラクタム蟻酸を得る（mp.143−145゜、
［α］D−74゜、Ｃ＝１、CHCl3）。収率86％（2.775
ｇ）。 Ｃ ジアニオンアシル化及び還元 THF（２ml）に溶かした式２のキラル
（chiral）酸（485mg、２ミリモル）の溶液を、
THF（６ml）に溶かした3.1当量のリチウムジイ
ソプロピルアミド（6.2ミリモル）の溶液に窒素
ガス下０℃でカニユーレで加える。次に溶液を35
分間攪拌する。この間に、温度は15℃に上昇す
る。溶液０℃に冷却し、ジアニオン溶液を、
THF（４ml）に溶かしたアセチルイミダゾール
（330mg、３ミリモル、1.5当量）の０℃に冷却し
た溶液中にカニユーレで加え入れ、30分攪拌する
と、温度が室温にまで上昇する。出来たアセチル
化生成物は単離せず、クエン酸水溶液で５℃に
て、PH７にした後、混合物にNaBH4（76mg、２ミ
リモル）を加え、１時間攪拌する。クエン酸で更
にPH４にした後エーテルと水に分配する。エーテ
ル層を乾燥後留去すると油状物を得る（470mg、
86％）。NMRスペクトルでは、式8a（R4＝CH3）
のＲ，Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｓ，Ｓ異性体が1.3：１の
比で混在している事を示している。 Ｄ 酸化的脱炭酸 DMF（10ml）と氷酢酸（２ml）中に溶かした式
８（R4＝CH3）（400mg、1.46ミリモル）のヒドロ
キシエチル蟻酸を四酢酸鉛（714mg、1.61モル）
と混合し、35℃で40分加温して反応せしめる。室
温にまで冷却し、DMFと酢酸を真空下留去し残
差をエーテル（100ml）中で粉砕する。エーテル
層を過塩素酸水溶液、飽和NaHCO3、食塩、で
それぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後、エーテルを
留去し、式９のヒドロキシエチルアセトキシアゼ
チジノン（R4＝CH3）を84％収率（352mg）で得
られる。この化合物をトリフルオロ酢酸と反応せ
しめて保護基を除去し、式10の化合物（R4＝
CH3）を得る。必要ならば保護基は四酢酸鉛との
反応の前に除去する事が出来る。 Ｅ 鎖延長 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノ
ン（R4＝CH3）（346mg、２ミリモル）及び11の
シリルエノールエーテル（Ｒ＝R3＝Ｈ，R5＝ベ
ンジル）（581mg、２ミリモル）の混合物を乾燥ジ
クロルメタン（２ml）に溶かし、ジクロルメタン
（２ml）中の溶融ヨウ化亜鉛（639mg、２ミリモ
ル）の懸濁液中に加え入れる。25℃、16時間攪拌
後、飽和NaHCO3水中に注ぎ入れ、酢酸エチル
（200ml）で抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥後濃縮して油状物を得る。
シリカゲルクロマトグラフイーにより、式12（R2
＝R3＝Ｈ，R4＝CH3，R5＝ベンジル）の化合物
を89％収率（590mg）で得る。 Ｆ（5R，6S）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタ
ン−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの
製造 乾燥ベンゼン（３ml）中の（3S，4R）−３−
［（Ｒ）−１−ヒトドロキシエチル］−４−［３−ベ
ンジロキシカルボニル−２−オキソ−３−ジアゾ
プロピル］−アゼチジン−２−オン（50mg、0.15
ミリモル）、酢酸ロジウム（）、（0.1mg）、の懸
濁液に窒素ガスを10分間導入して酸素を除く。混
合物を１時間78℃に加熱すると出発物質の固形物
が徐々に溶ける。次にこれを冷却し、濾過して触
媒を除去する。濾液を真空下濃縮し、（5R，6S）
ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−３，７−ジ
オン−２−カルボキシレートを得る。45mg（98
％）無色油状物。 Ｇｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタ
ンチオールの製造 600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75mlの
H2Oの混液を氷浴中で攪拌し、3.2ｇのシステア
ミン塩酸塩（mw＝114；28.1ミリモル）を加え
る。75mlのH2Oに溶かした7.14ｇのNaHCl3の溶
液を加える。氷浴を除き、室温にて、270mlの
Et2Oに溶かした6.75ｇのｐ−ニトロベンジルクロ
ロ−ホルメート（mw＝216；31.3ミリモル）の溶
液を１時間以上かけて滴下する。10分後、層を分
離し、エーテル層を150mlの0.25N HCl及び200
mlの食塩水で洗浄する。各洗浄液を100mlのEt2O
で再び抽出し、抽出液を合併して無水MgSO4で
乾燥する。これを濾過し、N2ガス下濃縮する。
結晶性残渣を少量のエーテルでスラリーにし、濾
過する。淡黄色の結晶を高真空下で乾燥し4.7ｇ
のｐ−ニトロベンジロキシカルボニルアミノエタ
ンチオールを得る（65％収率）。 Ｈ（5R，6S）ベンジル３−［２−（ｐ−ニトロベ
ンジロキシカルボニル）−アミノエチルチオ］−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−アザ
ビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−７−オン−２
−カルボキシレートの製造 （5R，6S）ベンジル６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
−３，７−ジオン−２−カルボキシレート（45
mg、0.147ミリモル）をアセトニトリル（３ml）
に溶かし０℃に冷却する。ジイソプロピルエチル
アミン（22mg、0.17ミリモル）をシリンジで加
え、０℃で１分間攪拌する。次に乾燥アセトニト
リル（１ml）に溶かした新たに再結晶したばかり
の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、0.156ミ
リモル）の溶液を加え、０℃で１時間攪拌すると
（5R，6S）ベンジル３−（ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートが得られる。こ
れを−25℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミ
ン（80.5mg、0.624ミリモル）をシリンジで加え
次に１mlの乾燥アセトニトリルに溶かしたＮ−ｐ
−ニトロベンジロキシカルボニル−アミノエタン
チオール（40mg、0.156ミリモル）の溶液を加え
る。反応混合物を冷蔵庫で16時間放置する。混合
物を25mlの酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下溶媒留
去すると、黄色油状物が得られる。これをシリカ
ゲル板にてクロマトグラフイーを行い（酢酸エチ
ル展開）、（5R，6S）ベンジル−３−［２−（ｐ−
ニトロ−ベンジロキシカルボニル）アミノ−エチ
ルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−アザビシクロ［3.2.0］−ヘプト−２−エン−
７−ジオン−２−カルボキシレートを黄色油状物
として得る。 Ｉ チエナマイシンの製造 Ｎ−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニルチエナ
マイシンベンジルエステル（9.5mg、0.017ミリモ
ル）、10％Pd／Ｃ−Bolhofer型をテトラヒドロフ
ラン（２ml）中で混合する。これに0.1Mのリン
酸水素二カリウム溶液（1.4ml）と２−プロパノ
ール（0.2ml）を加え、Parrの装置中40psiで30分
間水素添加する。混合物を濾過し、触媒を水（３
×３ml）で洗浄後濾液を合併して酢酸エチル−エ
チルエーテルで抽出する。これを〜３mlに濃縮し
凍結乾燥する。出来た白色粉末は、全ての面で天
然のチエナマイシンと同一である。 実施例 ２ ジアニオンアルキル化、酸化、立体特異的還元 Ａ ジアニオンアルキル化 乾燥THF（６ml）に溶かした式２のキラル
（Chiral）酸（690mg、３ミリモル）の溶液を０℃
で、THF（２ml）に溶かした2.07当量のリチウム
ジイソプロピルアミド（6.2ミリモル）の溶液中
に加える。溶液を35分攪拌すると、この間に反応
温度が25℃に上昇する。この時点で、０℃のジア
ニオン溶液を過剰のアセトアルデヒド（0.5ml）
と10分間攪拌して反応せしめる。この間に反応温
度が25℃に上昇する。再び０℃に冷却した後クエ
ン酸水溶液で酸性にし、エーテルと水に分配す
る。エーテル層を乾燥後留去すると、式8Aのヒ
ドロキシ蟻酸化合物（R4＝CH3）をヒドロキシ
ルエピマーとの混合物で油状物として得られる
（734mg、90％） Ｂ 酸 化 式8Aのヒドロキシ蟻酸化合物のエピマー混合
物（R4＝CH3）（676mg、2.47ミリモル）をエーテ
ル（15ml）に溶かし石油エーテル（５ml）で希釈
し−20℃に冷却する。この溶液に、５mlの２当量
Na2Cr2O7溶液（100ｇ、Na2Cr2O7，300ml、
H2O、136H2SO4の混合物を、水で全量500mlに
する）を滴下する。−20℃で1.5時間攪拌後、エー
テルと氷水で分配する。エーテル層を乾燥して留
去し、式６のアセチル蟻酸化合物（R4＝CH3）
を油状物として得る。（430mg、64％） Ｃ 立体特異的還元 エーテル（５ml）に溶かした式６のアセチル蟻
酸化合物（R4＝CH3）（88mg、0.32ミリモル）の
溶液を−78℃に冷却する。初めに、マグネシウム
トリフルオロアセテート（425mg）次にエーテル
（１ml）中のイソプロピルアミンホウ素（80mg）
を加え１時間攪拌する。この間に温度が25℃に上
昇する。クエン酸水溶液で酸性にし、混合物をジ
クロルメタンと水の間で分配し、ジクロルメタン
層を乾燥し留去して油状物を85％収率で得る。
NMRスペクトルでは、式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体
（R4＝CH3）のみである事を示している。 Ｄ式８のＲ，Ｓ，Ｓ異性体を、実施例１、工程Ｄ
〜Ｆの方法に従つて反応せしめ、チエナマイシ
ンを得る。 実施例 ３ 式Ｃのアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミン塩
の合成変法 ＡＮ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアスパル
テートの製造 Ｌ−アスパラギン酸（13.31ｇ、100ミリモル）
をヘキサメチルジシラザン（60ml）中に懸濁させ
る。これを濃H2SO4（４滴）と反応せしめ16時間
還流（125℃）する。過剰のヘキサメチルジシラ
ザンを真空下留去すると、トリシリルアスパルテ
ート、Ｎ，Ｏ，Ｏ−トリストリメチルシリルアス
パルテートを得る（32.9ｇ、94％）、液体生成物
を蒸留する。b.p.84−93℃／0.05mm。 Ｂ式Ｃのアゼチジノン蟻酸・トリエチルアミン塩
の製造 エーテル（80ml）に溶かしたトリシリルアスパ
ルテート（4.786ｇ、13.688ミリモル）の溶液を
０℃に冷却し、エーテル（10ml）中に溶かしたｔ
−ブチルマグネシウムクロライド（エーテル中
2.3M、９ml；20.7ミリモル）の溶液中に０℃で
カニユーレを用いて加える。混合物を25℃に加温
し４時間攪拌する。再び０℃に冷却後約40mlの
Dowex50樹脂（酸性）を加え混合物を水で抽出
する。水層をCCl4で洗浄しHPLCでチエツクす
る。 収量…700mg、44％。Et3Nで処理し水を除去し、
式Ｃの安定なアゼチジノン蟻酸−トリエチルアミ
ン塩を得る。 実施例 ４ 式２のＮ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）アゼ
チジノン蟻酸の合成 DMF（８ml）に溶かした式Ｃのアゼチジノン蟻
酸のトリエチルアミン塩の溶液を０℃に冷却す
る。これをトリエチルアミン（5.6ミリモル）及
びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（11.76
ミリモル）と反応せしめる。０℃で１時間攪拌後
DMFを真空下除去し残渣をエーテルに溶かす。
エーテル層を1N HCl，H2O、食塩水で洗浄し、
MgSO4で乾燥し濾過して濃縮すると式２の結晶
性Ｎ−シリル酸を得る（1.259ｇ、98％）、［α］25 D
−74゜（Ｃ＝１、CHCl3）、mp.143−145℃。 実施例 ５ 式10aの脱保護化したヒドロキシアセテートの
エピマー混合物の製造及び式９，10のヒドロキシ
アセテートへの変換 Ａ式9aのＮ−保護化ヒドロキシアセテートのエ
ピマー混合物の製造 DMF（137ml）及び氷酢酸（27ml）に溶かした、
式8a（R4＝CH3）のヒドロキシエチル蟻酸のエピ
マー混合物（7.47ｇ、27.3ミリモル）の溶液を四
酢酸鉛（18.17ｇ、41ミリモル）と混合し32℃で
1.5時間反応せしめる。室温に冷却後、DMFと酢
酸を真空下除去し残渣をエーテル（150ml）で粉
砕し、不溶性鉛塩を濾過して除去した後濾液を食
塩水（125ml）で洗浄する。乾燥（MgSO4）し、
これを濃縮して油状物を得る。これを石油エーテ
ルに溶かし、食塩水で洗浄後、乾燥して濃縮し、
式9a（R4＝CH3）のヒドロキシアセテートのエピ
マー混合物を得る（5.51ｇ、70％）。 Ｂ式10aの、保護基を除去した、ヒドロキシアセ
テートのエピマー混合物の製造 １当量の、式9a（R4＝CH3）のヒドロキシアセ
テートのエピマー混合物を０℃で、テトラヒドロ
フラン（THF）に溶かした１当量のｔ−ブチル
アンモニウムフルオライド溶液及び２当量の酢酸
と反応せしめる。THFを除去し、シリカゲルク
ロマトグラフイーを行い、固形の式10a（R4＝
CH3）、ヒドロキシアセテートのエピマー混合物
を得る。 Ｃ保護化した、式8aのヒドロキシアセテートか
ら保護基を除去した式10aのヒドロキシアセテ
ートの直接的製造 工程Ａの反応を70−75℃で行い、同時にラクタ
ム窒素の脱シリル化を行つて、式10aのヒドロキ
シアセテートのエピマー混合物を得る。 Ｄ式19の、エナンチオマーとして純粋な、保護化
ケトアセテートの製造 ジクロルメタンに溶かした式9aのヒドロキシ
エチルアセトキシアゼチジノンのエピマー（11.7
ｇ、40.7ミリモル、CH2Cl250ml中）、溶液を
CH2Cl2（100ml）中のピリジニウムクロロクロメ
ート（17.55ｇ、81.4ミリモル）及び無水酢酸ナ
トリウム（1.67ｇ、20.35ミリモル）の懸濁液中
に室温で加える。12時間後、混合物を400mlのエ
ーテルで希釈し、フロラジルで濾過する。溶媒を
真空下留去し10.1ｇのエナンチオマーとして単一
で純粋な式19のケトアセテートを単離する（86
％）。 Ｅ式20の、保護基を除去した、エナンチオマーと
して純粋なケトアセテートの製造 ジクロルメタン（20ml）に溶かした式10aのヒ
ドロキシエチルアゼチジノンのエピマー（20ミリ
モル）溶液を、CH2Cl2（50ml）中のピリジニウム
クロロクロメート（8.77ｇ、40ミリモル）及び無
水酢酸ナトリウム（0.84ｇ、10ミリモル）の懸濁
液中に、室温で加える。８時間後、混合物を200
mlのエーテルで希釈しフロラジカルで濾過する。
溶媒を真空下留去し、式20のケトアセテートを単
離する（74％収率）。 Ｆ 式10のヒドロキシアセテートの製造 無水エーテル（300ml）に溶かした式19のキラ
ル（chiral）ケトアセテート（10.0ｇ、35ミリモ
ル）の溶液を−78℃に冷却する。これを、マグネ
シウムトリフルオロアセテートのエーテル溶液
（2M溶液、86ml）と反応せしめる。５分間攪拌後
エーテル（95ml）に溶かしたジイソプロピルアミ
ンホウ素（6.0ｇ）の溶液と反応せしめる。10分
後−78℃の冷却浴を取り除き、氷浴に変える。混
合物を40分間攪拌し冷1N HCl（200ml）を加え
る。混合物をエーテル（２×100ml）で抽出し合
併した有機層をNaHCO3水溶液で中和する。食
塩水（200ml）で洗浄し乾燥（MgSO4）し濃縮し
油状物を得る（9.55ｇ）。 得られた油状ヒドロキシアセテートをTHF（40
ml）に溶かし、氷酢酸（3.5ml）と反応せしめ、
テトラブチルアンモニウムフルオライド（THF
中1M溶液、33ml）と反応せしめる。０℃で１時
間反応後、混合物を濃縮し油状固形物を得る。シ
リカゲルでクロマトグラフイーを行い、4.2ｇの、
式10の結晶性ヒドロキシアセテートを得る（式19
出発物質から69％収率）、mp.109−113℃［α］D
＋86゜、Ｃ＝0.5、CHCl3）。 実施例 ６ 式12の、鎖延長した、ヒドロキシエチルアセト
キシアゼチジノンの製造 Ａ ベンジル３−オキソペンタノエートの製造 Weiler，J.Am.Chem.Soc.96、1082（1974）の
方法に従い、THF（100ml）中、水素化ナトリウ
ムの懸濁液（50％懸濁液、2.1ｇ、42ミリモル）
を０℃に冷却し、ベンジルアセトアセテート、
7.68ｇ（40ミリモル）を加える。10分間攪拌後、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、16ml）
を加え、混合物を10分間反応せしめ、THF（４
ml）に溶かしたヨウドメタン（2.74ml、44ミリモ
ル）溶液を滴下する。混合物を１時間反応せしめ
てゆつくり室温に加温する。1N HClで０℃にて
反応を中止し、エーテルで抽出する。エーテルを
NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥する。溶媒を留去しベンジル３−オキソペン
タノエートを得る。 Ｂベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエー
トの製造 米国特許4284575に記載の方法に従い、アセト
ニトリル（６ml）中、ベンジル３−オキソペンタ
ノエート（1.05ｇ、5.1ミリモル）、ナフタレン−
２−スルホニルアジド（1.306ｇ、5.6ミリモル）、
トリエチルアミン（0.76ml、5.4ミリモル）の混
合物を一晩放置する。（0゜−25℃）エーテルで希
釈した後、H3PO4水溶液、NaHCO3水溶液、食
塩水、で洗浄し乾燥（MgSO4）する。これを濃
縮し油状残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（４：１、ヘキサン：酢酸エチル）で精製し975mg
（82％）のベンジル２−ジアゾ−３−オキソペン
タノエートを得る。NMR（CCl4）δ：1.2（3H，
ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、2.9（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、5.3
（2H，Ｓ）、7.3（5H，Ｓ）。 Ｃベンジル２−ジアゾ−３−オキソペンタノエー
トのシリルエノールエーテルの製造 THF（1.2ml）中に溶かしたベンジル２−ジア
ゾ−３−オキソペンタノエート（330mg、1.42ミ
リモル）の溶液をTHF（12ml）に溶かしたヘキサ
メチルジシラザン（0.37ml）、ｎ−ブチルリチウ
ム（2.5M、0.71ml）テトラメチルエチレンジア
ミン（TMEDA−0.28ml）の−78℃溶液中に加え
る。10分後、クロロトリメチルシラン（0.23ml）
を加え混合物をゆつくり25℃に加温する。１時間
後混合物を真空下濃縮し、残渣をヘキサンで粉砕
する。ヘキサン不溶物を濾過して濾液を濃縮し、
394mg（91％）の油状シリルエノールエーテルを
得る。NMR（CDCl3）δ：1.6（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、5.1（2H，ｓ）、5.1（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、
7.2（5H、ｓ）。 Ｄ鎖延長した式12のヒドロキシエチルアセトキシ
アゼチジノンの製造 式10のヒドロキシエチルアセトキシアゼチジノ
ン（112mg、0.65ミリモル）、ベンジル２−ジアゾ
−３−オキソペンタノエート（394mg、1.3ミリモ
ル）の混合物を乾燥ジクロルメタン（２ml）に溶
かし、ジクロルメタン（２ml）中の溶融（真空
下）塩化亜鉛（55mg、0.4ミリモル）の懸濁液中
に加える。緩和に12時間還流した後混合物を飽和
NaHCO3水溶液（50ml）中に注ぎ入れる。酢酸
エチル（100ml）で抽出し酢酸エチル層を食塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥し濃縮して油状物を得
る。シリカゲルによるクロマトグラフイーにより
式12の化合物を77％収率で得る。 実施例 ７ THF（250ml）に溶かした式の５−ジアゾ−
４，６−ジケト−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン（ジアゾMeldrum酸）（170.13ｇ、１モ
ル）の溶液にｐ−ニトロベンジルアルコール
（153.14ｇ、1.0モル）を加える。混合物を25℃で
８時間攪拌する。エーテル（500ml）で希釈し、
濾過して結晶生成物を取り、真空乾燥して223ｇ
（84％）の式15のジアゾ酸−エステルを得る。R6
はＨ、R5はｐ−ニトロベンジルである。 ジクロロメタン（10ml）に溶かした式15のジア
ゾ酸−エステル（2.652ｇ、10ミリモル）の溶液
を０℃に冷却し、トリエチルアミン（1.4ml、10
ミリモル）と反応せしめ、式10のＲ，Ｒ，Ｒ−４
−アセトキシ−３−（１−ヒドロキシエチル）−２
−アゼチジノンを加える。反応混合物を25℃で４
時間攪拌した後、CH2Cl2（50ml）で希釈し、食塩
水（25ml）で洗浄し、乾燥（Na2CO4）する。こ
れを濃縮し残渣の油状物をシリカゲルでクロマト
グラフイーを行い、式16のジアゾマロネートを黄
色固形物として得る（2.16ｇ、57％）。式中のR1
はＨ、R4はメチル、R5はｐ−ニトロベンジルで
ある。 式16のジアゾマロネート（378mg、１ミリモル）
をジクロルメタン（４ml）中に懸濁する。これを
触媒量のロジウム（）アセテートダイマー（５
mg）と反応せしめる。スラリーを均一になるまで
40℃で攪拌する。溶液を25℃に冷却する。これに
ヘキサンを加えて生成物を沈澱せしめる。濾過
し、ヘキサンで洗浄し式17の化合物を得る。式中
R1はＨ、R4はメチル、R5はｐ−ニトロベンジル
である。 ジクロルメタンに溶かした式17のオキサペネム
化合物の溶液をジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml、1.0ミリモル）及びジフエニルクロロ
ホスフエート（268mg、0.99ミリモル）と反応せ
しめる。出来たＶの溶液を、更に手を加えずに、
そのまま用いる。 化合物の溶液をジイソプロピルエチルアミン
（0.174ml、1.0ミリモル） 及びＮ−保護化システアミン（256mg、1.0ミ
リモル）と反応せしめる。混合物を25℃で14時間
攪拌して全ての生成物を沈澱せしめる。結晶性の
式28の二保護化したオキサペネムを濾過して単離
し、CH2Cl2：ヘキサン（１：１）で洗浄し、492
mgを得る（0.81ミリモル、83％）。 式28の二保護化オキサペネム（492mg、0.81ミ
リモル）を10％Pd／Ｃ、THF（100ml）、0.1Mリ
ン酸二カリウム溶液（70ml）、２−プロパノール
（10ml）と混合する。混合物をParrの装置中40psi
で40分間接触還元する。混合物を濾過し触媒を水
洗（２×100ml）する。濾液を合併し酢酸エチル
−エチルエーテルで抽出し水層を100mlに濃縮す
る。これを凍結乾燥して式18aのオキサペネムを
白色固形物として得る。 実施例 ８ 式10のＮ−保護基を除去した化合物から式14の
メチル化合物の製造 無水CH2Cl2（0.05ml）に溶かした式10でR1がｔ
−ブチルジメチルシリル、R4がメチルのＯ−ｔ
−ブチルジメチルシリルアゼチジノン化合物
（114.4mg、0.05モル）の溶液をドライアイス−ア
セトン浴中、N2ガス下で冷却する。Ｒ及びR3が
メチル、R2がＨの式13のシリルエノールエーテ
ル（25μl、0.15ミリモル）及びMe3SiOTf（10μl、
0.055ミリモル）を加え、溶液をゆつくり室温に
まで加温する。３時間後、TLCでは出発物質を
示す。６時間後、溶液をEtOAcで希釈し、５％
NaHCO3、食塩水、で洗浄し、MgSO4で乾燥し
濾過する。これを真空下留去し、白色固形物を得
る（13.5mg、86％）。NMRでは、R1がｔ−ブチ
ルジメチルシリル、R4がメチル、R2がＨ、Ｒと
R3がメチルである式14のα−及びβ−メチル生
成物の１：１混合物である事を示している。出発
物質又はＮ−シリル生成物のシグナルは発現しな
い。 実施例 ９ 式10のＮ−保護化、化合物から式14のメチル化
合物の製造 N2ガス下ZnI2（13.8mg、0.043ミリモル）を溶融
する。室温に冷却した後ZnI2を、無水CH2Cl2
（430μl）に溶かしたR1がｔ−ブチル−ジメチル
シリル、R4がメチル、Ｐ＝トリメチルシリルで
ある式９のＮ−トリメチルシリル保護化、化合物
の溶液と反応せしめ、次にＲ，R3がメチル、R2
がＨである式13のシリルエノールエーテル
（40μl、0.25ミリモル）と反応せしめる。出来た
混合物を室温で２時間、はげしく攪拌する。次に
EtOAcで希釈し、５％NaHCO3、食塩水でそれ
ぞれ洗浄し、MgSO4で乾燥後真空下留去し透明
油状物を得る（31.2mg）。 粗生成物を無水THF（130μl）に溶かし、氷浴
中、N2ガス下で冷却する。AcOH（9.8μl、0.17ミ
リモル）、1MBu4NF（80μl）を加え、溶液を１時
間０℃で放置する。 EcOAcで希釈し、H2O、食塩水、で洗浄し、
乾燥（MgSO4）して濾過する。これを真空留去
しトルエンを加えて、再び留去し、無色半固形物
を得る（24mg）。NMRスペクトルでは実施例８
の如く、α及びβ−メチルの５：４混合物の存在
を示している。 実施例 10 式10のＮ−保護基を除去した化合物から式14の
メチル化合物の製造 無水CH2Cl2（250μl）中でZnI2（8.0mg、0.025ミ
リモル、N2ガス下新たに溶融）を懸濁する。こ
れを、R1＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル、R4が
メチルである式10のアセトキシアゼチジノン
（14.4mg、0.05ミリモル）及びＲとR3がメチルR2
がＨである式13のシリルエノールエーテル
（25μl、〜0.15ミリモル）と反応せしめる。混合
物を室温で70分、はげしく攪拌する。EtOAcで
希釈し、５％NaHCO3、食塩水で、それぞれ洗
浄し、MgSO4で乾燥する。これを濾過し、真空
下留去し透明油状物を得る（19mg）。NMRでは
Ｎ−トリメチルシリル化した出発物質と、Ｎ−ト
リメチルシリルα−及びβ−メチルメトキシカル
ボニル生成物が20：63：17の比で混在している事
を示す。 粗生成物を無水THF（75μl）に溶かし、N2ガ
ス下氷浴中で冷却しAcOH（5.7μl、0.1ミリモル）
及び1M Bu4NF／THF（50μl）を加え１時間反
応せしめる。溶液をEtOAcで希釈し、H2O、５
％NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥す
る。これを濾過し真空下留去して白色固形物を得
る（11mg）。NMRでは、19％の出発物質、63％
のα−Me生成物、18％のβ−Me生成物の混合物
である事を示している。R1がｔ−ブチルジメチ
ルシリル、R2，R4がメチル、R3が水素である式
14のα，とβ生成物の比は3.5：１である。 実施例 11 式21の化合物の製造 無水MeOH（1.0ml）に溶かしたNaOMe（5.4mg、
0.1ミリモル）の溶液を氷冷し攪拌する。これに、
R1がＨ、R4がメチルである式10のアセチジノン
化合物（17.5mg、0.1ミリモル）及びトリチルメ
ルカプタン（27.6mg、0.1ミリモル）を加える。
氷浴を除去しN2ガス下、１時間攪拌する。
MeOHで希釈し、真空下留去する。残渣を
EtOAcに溶かし、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥する。これを濾過し真空下留去すると油状物を
得る（52mg）。粗生成物を１mm×20×20cmSGGF
板を用い、EtOAcで展開してクロマトグラフイ
ーを行う。UV吸収帯をカキ取り、EtOAcで溶出
し、R1がＨ、R4がCH3である式21の４−SCO3ア
ゼチジノンを油状物として得（77％）、これは放
置すると、ゆつくり固形化する。 実施例 12 式26の化合物の製造 15mlの乾燥CH2Cl2中の1.83ｇの式23の化合物
（R5＝ｐ−ニトロベンジル、R1＝ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル）の攪拌懸濁液に、室温で、
347mgのエチルクロロジチオホルメート及び212mg
のピリジンを加える。混合物をN2ガス下、室温
で1.5時間攪拌する。不溶物を濾過して除き、濾
液をEtOAcで良く洗浄する。 EtOAc／氷水／2.5N HClで分配し、有機層を
分離する。飽和NaCl、飽和NaHCO3、で洗浄
し、Na2SO4で乾燥後濾過する。留去し、真空下
１晩乾燥して、暗色泡状物質を得る。生成物を50
ｇEM−60シリカゲルをトルエンで充てんしたカ
ラムで、トルエン：EtOAc、３：１で溶出して
クロマトグラフイーを行い、1.5ｇの式26（R5＝ｐ
−ニトロベンジル、R1−ｐ−ニトロ−ベンジロ
キシカルボニル）の生成物を黄色泡状物として得
る。 実施例 13 式26の化合物の製造 90mlのMeOH、22.5mlのCH2Cl2に溶かした式
22の化合物（R1＝ｔ−ブチルメチルシリル、R5
＝ｐ−ニトロベンジル）の溶液に、攪拌下、室温
で、2.08ml（2.04ｇ、1.48eq.，2.58×10-2モル）
のピリジンを加え、次にメタノールに溶かした
0.15Ｍ AgNO3、139.4ml（2.09×10-2モル、1.2
当量）を加える。混合物をN2ガス下0.5時間、室
温で攪拌し濃縮して暗色溶液とする。濃縮液を
CH2Cl2／氷水で分配し、有機層を分離する。
Na2SO4で乾燥し、濾過して留去し真空下乾燥す
る。 上述の残渣を125mlのCH2Cl2に溶かし、室温で
攪拌する。これに1.4mlのピリジン（1.38ｇ、1.74
×10-2モル、１当量）を加え、次に、2.25mlのエ
チルジチオクロロホルメート（2.92ｇ、2.09×
10-2モル、1.2当量）を加える。混合物をN2ガス
下室温で0.5時間攪拌し、不純物をセライトを用
いて濾過して除く。CH2Cl2で良く洗浄し、濾液
を留去する。残渣をEtOAc／氷水／濃HClで分
配し、有機層を分離する。飽和NaCl、氷冷希
NaHCO3水溶液、飽和NaClで順々に洗浄する。
無水Na2SO4で乾燥後、留去し１晩真空乾燥す
る。これを500mgのEM−60シリカゲルでCH2Cl2
に充てんしたカラムを用い、初めてCH2Cl2で溶
出し、次に２リツトルのCH2Cl−EtOAc（20：
１）最後に９リツトルのCH2Cl2：EtOAc（10：
１）で溶出してクロマトグラフイーを行い8.97ｇ
の、R1とR5が、出発物質の置換基に対応したも
のである黄色生成物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式２ （式中及び以下の式において、Ｐは容易に除去
できる窒素保護基である）で表わされるＮ−保護
化β−ラクタム蟻酸を強塩基と反応せしめて式３ で表わされるジアニオンに変換し、これにアセチ
ル化剤を反応させて３位にアセチル基が導入され
た式４ で表わされる化合物を得、この３−アセチル化ジ
アニオンに酸を反応せしめて式６ の化合物を形成せしめ、これに還元剤を反応させ
て式８ 又はそのエピマー混合物である式8a で表わされる３−（１−ヒドロキシエチル）−２−
アゼチジノン−４−カルボン酸化合物を得、これ
ら両式で表わされる化合物又はそのＮ−脱保護化
合物（両式においてＰが水素に変換された化合
物）に四酢酸鉛を反応せしめることを特徴とする
式９又は10、又はそれらのエピマー混合物である
式9a又は10a で表わされる抗生物質の中間体化合物の製造方
法。 ２ 強塩基がリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラミド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド又はブチル
リチウムである特許請求の範囲第１項の方法。 ３ アセチル化剤が式；【式】（Ｘは脱離 基）を有するものである特許請求の範囲第１項の
方法。 ４ Ｘがハライド、アセトキシ、アルコキシ又は
イミダゾールである特許請求の範囲第３項の方
法。 ５ 還元剤がNaBH4，LiBH4，アミンボランで
あるか又は接触還元を用いる特許請求の範囲第１
項の方法。 ６ 還元剤がマグネシウムトリフルオロアセテー
ト及びジイソプロピルアミンボランである特許請
求の範囲第１項の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31415281A | 1981-10-23 | 1981-10-23 | |
| US314152 | 1981-10-23 | ||
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Family
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Family Applications (1)
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Country Status (1)
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-
1982
- 1982-10-22 JP JP57184794A patent/JPS58103358A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58103358A (ja) | 1983-06-20 |
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