JPH0825880B2 - ナフトキサジン類の新用途 - Google Patents
ナフトキサジン類の新用途Info
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- JPH0825880B2 JPH0825880B2 JP2410720A JP41072090A JPH0825880B2 JP H0825880 B2 JPH0825880 B2 JP H0825880B2 JP 2410720 A JP2410720 A JP 2410720A JP 41072090 A JP41072090 A JP 41072090A JP H0825880 B2 JPH0825880 B2 JP H0825880B2
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- JP
- Japan
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- hexahydro
- naphtha
- methylthio
- methoxy
- methyl
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３，４，４ａ，５，１
０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタ［２，３−
ｂ］−１，４−オキサジン類の新規医薬用途に関する。
さらに、本発明は式（Ｉ）
０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ナフタ［２，３−
ｂ］−１，４−オキサジン類の新規医薬用途に関する。
さらに、本発明は式（Ｉ）
【０００２】
【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素または
（Ｃ1-4）アルキル、Ｒ３はヒドロキシまたは（Ｃ1-4）
アルコキシ、およびＲ４は（Ｃ1-4）アルキルチオ、
（Ｃ1-4）アルキルスルホキシド、（Ｃ1-4）アルキルス
ルホン、塩素、臭素、よう素またはトリフルオロメチル
を意味する］で示される化合物の遊離塩基または医薬と
して許容される酸付加塩形（以下、本発明で使用する化
合物と称する）の新規医薬用途に関する。
（Ｃ1-4）アルキル、Ｒ３はヒドロキシまたは（Ｃ1-4）
アルコキシ、およびＲ４は（Ｃ1-4）アルキルチオ、
（Ｃ1-4）アルキルスルホキシド、（Ｃ1-4）アルキルス
ルホン、塩素、臭素、よう素またはトリフルオロメチル
を意味する］で示される化合物の遊離塩基または医薬と
して許容される酸付加塩形（以下、本発明で使用する化
合物と称する）の新規医薬用途に関する。
【０００３】式（Ｉ）の化合物は４ａ位および１０ａ位
にトランス配置を有する。一般に認められている命名規
約によると、式（Ｉ）の上記表示は、ＩＡ配置およびＩ
Ｂ配置のトランス異性体を包含する。
にトランス配置を有する。一般に認められている命名規
約によると、式（Ｉ）の上記表示は、ＩＡ配置およびＩ
Ｂ配置のトランス異性体を包含する。
【０００４】
【化３】
【０００５】式（Ｉ）はラセミ体と光学活性形の両者を
含む。Ｒ２が水素ではない場合も、可能な異性体および
相当するラセミ化合物の両者を含む。
含む。Ｒ２が水素ではない場合も、可能な異性体および
相当するラセミ化合物の両者を含む。
【０００６】
【従来の技術】本発明で使用する化合物およびそれらの
製造方法は例えば米国特許第４，６５６，１６７号によ
り既知である。この特許は例えば覚醒の増加およびうつ
病の処置のような中枢神経系の刺激における化合物の使
用を開示している。本発明によれば、驚くべきことに本
発明で使用する化合物は例えば発作のような脳虚血を伴
なう症状の予防および治療に有用であることを発見し
た。
製造方法は例えば米国特許第４，６５６，１６７号によ
り既知である。この特許は例えば覚醒の増加およびうつ
病の処置のような中枢神経系の刺激における化合物の使
用を開示している。本発明によれば、驚くべきことに本
発明で使用する化合物は例えば発作のような脳虚血を伴
なう症状の予防および治療に有用であることを発見し
た。
【０００７】上記化合物の有効性は、例えば１−３０ｍ
ｇ／ｋｇ／日経口でのラットの中大脳動脈（ＭＣＡ）発
作モデルの死亡率の減少［Ａ．田村等、ジャーナル・オ
ブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・アンド・メタボリ
ズム(J.Cereb.Blood Flow Metabol.)、第１巻、第５３
−６０頁（１９８１年）、Ａ．サウター、Ｍ．ルディ
ン、ストローク(Stroke)、第１７巻、第１２２８−１２
３４頁（１９８６年）参照］による動物試験により示さ
れる。化合物はＭＣＡ発作後第３日目から３週間毎日経
口投与する。例えば（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−
３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ
［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンを２ｍｇ／ｋｇ／
日経口で処置後、生存する動物数の顕著な増加が観察さ
れる。
ｇ／ｋｇ／日経口でのラットの中大脳動脈（ＭＣＡ）発
作モデルの死亡率の減少［Ａ．田村等、ジャーナル・オ
ブ・セレブラル・ブラッド・フロウ・アンド・メタボリ
ズム(J.Cereb.Blood Flow Metabol.)、第１巻、第５３
−６０頁（１９８１年）、Ａ．サウター、Ｍ．ルディ
ン、ストローク(Stroke)、第１７巻、第１２２８−１２
３４頁（１９８６年）参照］による動物試験により示さ
れる。化合物はＭＣＡ発作後第３日目から３週間毎日経
口投与する。例えば（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−
３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ
［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンを２ｍｇ／ｋｇ／
日経口で処置後、生存する動物数の顕著な増加が観察さ
れる。
【０００８】本発明で使用する化合物はそれ故例えば発
作のような脳虚血を伴なう症状の予防および治療に有用
である。この適応症では、適当な用量は例えば使用した
化合物、宿主、投与様式および処置する状態の性質およ
び重さなどにより異なる。しかしながら、一般に、動物
における十分な結果は動物体重当たり約３−約３０ｍｇ
／ｋｇ日用量で得られることが示される。大きい動物、
例えばヒトでは、指示日用量は本発明の化合物の約１−
約２００ｍｇの範囲内であり、例えば１日４回に分けて
投与するのが好都合である。
作のような脳虚血を伴なう症状の予防および治療に有用
である。この適応症では、適当な用量は例えば使用した
化合物、宿主、投与様式および処置する状態の性質およ
び重さなどにより異なる。しかしながら、一般に、動物
における十分な結果は動物体重当たり約３−約３０ｍｇ
／ｋｇ日用量で得られることが示される。大きい動物、
例えばヒトでは、指示日用量は本発明の化合物の約１−
約２００ｍｇの範囲内であり、例えば１日４回に分けて
投与するのが好都合である。
【０００９】本発明で使用する化合物は任意の通常方法
で投与することができ、特に腸内、好ましくは例えば錠
剤またはカプセル剤のような経口的、または例えば注入
可能な溶液または懸濁剤のような非経口的に投与するこ
とができる。本発明で使用する化合物は遊離塩基または
例えば酸性マロン酸塩のような医薬として許容される酸
付加塩形で投与することができる。上記塩は遊離塩基と
同程度の活性を示す。
で投与することができ、特に腸内、好ましくは例えば錠
剤またはカプセル剤のような経口的、または例えば注入
可能な溶液または懸濁剤のような非経口的に投与するこ
とができる。本発明で使用する化合物は遊離塩基または
例えば酸性マロン酸塩のような医薬として許容される酸
付加塩形で投与することができる。上記塩は遊離塩基と
同程度の活性を示す。
【００１０】本発明はまた医薬用担体または希釈剤を少
なくとも１種と共に本発明の化合物を含む脳虚血を伴な
う症状の処置用医薬組成物を提供する。上記組成物は常
法により製造することができる。単位用量形は例えば遊
離塩基または医薬として許容される酸付加塩で化合物を
約０．３−約１００ｍｇ含むことができる。
なくとも１種と共に本発明の化合物を含む脳虚血を伴な
う症状の処置用医薬組成物を提供する。上記組成物は常
法により製造することができる。単位用量形は例えば遊
離塩基または医薬として許容される酸付加塩で化合物を
約０．３−約１００ｍｇ含むことができる。
【００１１】以下に示した成分を含むカプセルは通常技
術により製造することができ、例えば１日３回以内１−
２カプセルの用量で投与する。 成分 重量（ｍｇ） （−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，４ａ，５，１０， １０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル− ９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３−ｂ］− １，４−オキサジン酸性マロン酸塩 ４．１２ 無水コロイド状シリカ １．８０ ステアリン酸マグネシウム ３．６０ コーンスターチ ７２．００ 乳糖 ２７８．４８ 合計 ３６０．００
術により製造することができ、例えば１日３回以内１−
２カプセルの用量で投与する。 成分 重量（ｍｇ） （−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，４ａ，５，１０， １０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル− ９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３−ｂ］− １，４−オキサジン酸性マロン酸塩 ４．１２ 無水コロイド状シリカ １．８０ ステアリン酸マグネシウム ３．６０ コーンスターチ ７２．００ 乳糖 ２７８．４８ 合計 ３６０．００
【００１２】本発明はさらに脳虚血を伴なう症状の処置
用医薬組成物の製造における、遊離塩基または医薬とし
て許容される酸付加塩形である式（Ｉ）の化合物の使用
を提供する。本発明はさらに対象に遊離塩基または医薬
として許容される酸付加塩形である式（Ｉ）の化合物の
有効量を投与することからなる、処置を必要とする対象
における脳虚血を伴なう症状の処置法を提供する。
用医薬組成物の製造における、遊離塩基または医薬とし
て許容される酸付加塩形である式（Ｉ）の化合物の使用
を提供する。本発明はさらに対象に遊離塩基または医薬
として許容される酸付加塩形である式（Ｉ）の化合物の
有効量を投与することからなる、処置を必要とする対象
における脳虚血を伴なう症状の処置法を提供する。
【００１３】また本発明は（−）−（４ａＲ，１０ａ
Ｒ）−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−
ナフタ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンの遊離塩基
またはその酸性マロン酸塩を提供する。遊離塩基および
その塩酸塩の化合物は上記記載の米国特許第４，６５
６，１６７号に記載されている。実施例２によれば、遊
離塩基は油状として得られる。塩酸塩および他の様々な
塩は出願人によって製造され、多形を示すので不利を生
じる酸性マレイン酸塩および酸性フマル酸塩を含む。例
えば、経口投与において多形塩は非均一吸収を引き起こ
すことが知られている。驚くべきことに、以下本発明の
化合物と称する、（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ
［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンの酸性マロン酸塩
は多形を示さないことが見出された。
Ｒ）−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−
ナフタ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンの遊離塩基
またはその酸性マロン酸塩を提供する。遊離塩基および
その塩酸塩の化合物は上記記載の米国特許第４，６５
６，１６７号に記載されている。実施例２によれば、遊
離塩基は油状として得られる。塩酸塩および他の様々な
塩は出願人によって製造され、多形を示すので不利を生
じる酸性マレイン酸塩および酸性フマル酸塩を含む。例
えば、経口投与において多形塩は非均一吸収を引き起こ
すことが知られている。驚くべきことに、以下本発明の
化合物と称する、（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ
［２，３−ｂ］−１，４−オキサジンの酸性マロン酸塩
は多形を示さないことが見出された。
【００１４】本発明の化合物は具体的に文献に記載され
たことがない。例えば次の実施例に記載されたようなマ
ロン酸との反応により遊離塩基から製造することができ
る。本発明の化合物は上記記載の米国特許第４，６５
６，１６７号に示したように実証された中枢、ノルアド
レナリン活性を有する。それ故、精神刺激薬および抗う
つ薬として有用である。さらに本発明の化合物は、例え
ば発作のような脳虚血を伴なう症状の予防および治療に
有用である。適当な用量および投与方法は精神刺激薬お
よび抗うつ薬用途についておよび抗脳虚血用途における
本発明の式（Ｉ）の化合物について、上記記載の米国特
許第４，６５６，１６７号の（−）−（４ａＲ，１０ａ
Ｒ）−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−
ナフタ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン類に開示さ
れたものである。
たことがない。例えば次の実施例に記載されたようなマ
ロン酸との反応により遊離塩基から製造することができ
る。本発明の化合物は上記記載の米国特許第４，６５
６，１６７号に示したように実証された中枢、ノルアド
レナリン活性を有する。それ故、精神刺激薬および抗う
つ薬として有用である。さらに本発明の化合物は、例え
ば発作のような脳虚血を伴なう症状の予防および治療に
有用である。適当な用量および投与方法は精神刺激薬お
よび抗うつ薬用途についておよび抗脳虚血用途における
本発明の式（Ｉ）の化合物について、上記記載の米国特
許第４，６５６，１６７号の（−）−（４ａＲ，１０ａ
Ｒ）−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−
ナフタ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン類に開示さ
れたものである。
【００１５】さらに本発明は有効成分として本発明の化
合物を医薬用担体または希釈剤とともに含む医薬組成物
を提供する。次の実施例では、全温度は未補正であり温
度は摂氏である。
合物を医薬用担体または希釈剤とともに含む医薬組成物
を提供する。次の実施例では、全温度は未補正であり温
度は摂氏である。
【００１６】
【実施例】（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，４
ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３−
ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩 アセトン中マロン酸０．７５ｇ（７．２ミリモル）の溶
液をアセトン中（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ
［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン２．００ｇ（７．
２ミリモル）に加えた。結晶生成物を吸引濾過し、酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄および乾燥させた。アセト
ン／酢酸エチル／エーテルによる再結晶後、標題化合物
を得た。 融点＝１２７℃；［α］Ｄ（２０℃）＝−１０２．５°
（塩化メチレン：メタノール＝１：１中ｃ＝０．５）
ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３−
ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩 アセトン中マロン酸０．７５ｇ（７．２ミリモル）の溶
液をアセトン中（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，
４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メト
キシ−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ
［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン２．００ｇ（７．
２ミリモル）に加えた。結晶生成物を吸引濾過し、酢酸
エチルおよびエーテルで洗浄および乾燥させた。アセト
ン／酢酸エチル／エーテルによる再結晶後、標題化合物
を得た。 融点＝１２７℃；［α］Ｄ（２０℃）＝−１０２．５°
（塩化メチレン：メタノール＝１：１中ｃ＝０．５）
Claims (4)
- 【請求項１】有効成分として式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素または
（Ｃ1-4）アルキル、 Ｒ３はヒドロキシまたは（Ｃ1-4）アルコキシ、 Ｒ４は（Ｃ1-4）アルキルチオ、（Ｃ1-4）アルキルスル
ホキシド、（Ｃ1-4）アルキルスルホン、塩素、臭素、
よう素またはトリフルオロメチルを意味する］で示され
る化合物の遊離塩基または医薬として許容される酸付加
塩形を含有する、脳虚血を伴なう症状の処置剤。 - 【請求項２】有効成分が（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）
−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ−２−Ｈ−ナ
フタ［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸
塩である、請求項１記載の剤。 - 【請求項３】（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，
４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３
−ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩。 - 【請求項４】対応する遊離塩基をマロン酸と反応させる
段階を含む、（−）−（４ａＲ，１０ａＲ）−３，４，
４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−４−メチル−９−メチルチオ−２Ｈ−ナフタ［２，３
−ｂ］−１，４−オキサジン酸性マロン酸塩の製造法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8928316 | 1989-12-14 | ||
| GB898928316A GB8928316D0 (en) | 1989-12-14 | 1989-12-14 | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE8928316 | 1990-02-03 | ||
| DE4003262.0 | 1990-02-03 | ||
| DE19904003262 DE4003262A1 (de) | 1990-02-03 | 1990-02-03 | Neues naphthoxazin, seine herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03271223A JPH03271223A (ja) | 1991-12-03 |
| JPH0825880B2 true JPH0825880B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=25889734
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2410720A Expired - Lifetime JPH0825880B2 (ja) | 1989-12-14 | 1990-12-13 | ナフトキサジン類の新用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5190941A (ja) |
| EP (1) | EP0433239B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0825880B2 (ja) |
| KR (1) | KR0182276B1 (ja) |
| AT (1) | ATE113040T1 (ja) |
| AU (1) | AU639512B2 (ja) |
| CA (1) | CA2032132A1 (ja) |
| CY (1) | CY2065B1 (ja) |
| DE (1) | DE69013476T2 (ja) |
| DK (1) | DK0433239T3 (ja) |
| ES (1) | ES2063328T3 (ja) |
| HU (1) | HU214591B (ja) |
| IE (1) | IE66143B1 (ja) |
| PT (1) | PT96178B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0647137B1 (en) * | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
| KR20110071014A (ko) | 2008-10-17 | 2011-06-27 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 생물학적으로 활성인 알파-베타 펩티드의 제조 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540691A (en) * | 1984-04-13 | 1985-09-10 | Nelson Research & Development Co. | Dopamine agonists and use thereof |
| NL194166C (nl) * | 1984-06-12 | 2001-08-03 | Novartis Ag | Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| EP0233728A1 (en) * | 1986-02-11 | 1987-08-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,4-Benzoxazine derivatives their production and use |
-
1990
- 1990-11-30 HU HU908017A patent/HU214591B/hu not_active IP Right Cessation
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