JPH0825992B2 - イソチウロニウム塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はイソチウロニウム塩、その製造方法及びそれ
を含有する医薬組成物に関する。該イソチウロニウム塩
の大半は新規化合物である。該化合物は有用な抗腫瘍
性、抗寄生虫及び免疫刺激効果を有しそしてヒト及び獣
医用治療に用いることができる。

背景技術 一般式Ｉ （式中、R¹はメチル、エチル、又はベンジルでありそし
てR²は水素を示す。）の化合物は知られている（仏国特
許第788,429号及び西独特許第2,426,683号）。しかしこ
れらの刊行物では、該化合物は中間体として指摘されて
いるのみでありそしてこの刊行物はその生物活性又はそ
れらの治療への使用のいずれも全く記述していない。

発明の説明 本発明の特徴に従えば、一般式Ｉ （式中R¹は、C_{1 〜 6}アルキル、C_{2 〜 6}アルケニル、C_{2 〜 6}
アルキニル、C_{3 〜 6}シクロアルキル、アールアルキル又
はアリールであり、該基は任意に一つ又はそれ以上のヒ
ドロキシ、メルカプト及び／又はハロゲンによつて置換
されており、 R²は、水素、C_{1 〜 6}アルキル、C_{2 〜 6}アルケニル、C_{2 〜 6}
アルキニル又はC_{3 〜 6}シクロアルキルを示し、 Ｘは、有機又は無機アニオンを表わし、 R²が水素を示す場合には、R¹はメチル、エチル又はベン
ジル以外である。） の新規化合物及び塩が提供される。

この用語「C_{1 〜 6}アルキル」は、直鎖又は分枝鎖飽和
脂肪族炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等）であ
る。用語「C_{2 〜 6}アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖オレ
フイン系不飽和基（例えば、ビニル、アリル、メタアリ
ル等）である。用語「C_{2 〜 6}アルキニル」は、少なくと
も一つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族基（例
えばプロパルジル等）である。用語「C_{3 〜 6}シクロアル
キル」は環状飽和脂肪族炭化水素基（例えば、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）である。用
語「アリール基」はモノ−及びポリサイクリツク芳香族
炭化水素基（例えば、フエニル、ナフチル等）である。
用語「アールアルキル」は、少なくとも一つのアリール
基で置換されたアルキル基（例えば、ベンジル、β−フ
エニル−エチル等）である。用語「ハロゲン」は、弗
素、塩素、臭素及び沃素原子を含む。

該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール及びアールアルキル基は、任意にヒドロキ
シ、メルカプト及びハロゲンより成る基から選ばれる一
種又はそれ以上の置換基を担持してもよい。かくして、
該置換基の例としては、以下の基:2−クロロ−エチル、
３−ブロモ−プロピル、２−ヒドロキシ−エチル、３−
クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル等が指摘される。

一般式Ｉの化合物の好ましい群は、R¹がアリルである
如き誘導体である。

一般式Ｉの化合物の更に好ましい群は、R¹が２−ハロ
ゲノ−エチルである如き誘導体である。

R²は、好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アリル又はシクロヘキ
シルを示す。

Ｘは、好ましくはハライドアニオン、特に塩素、臭素
又は沃素イオンを示す。

一般式Ｉの化合物の特に好ましい例は、以下の誘導体
の医薬用に受容される塩である。

Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−メチル−イソチウロニウ
ム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−プロピル−イソチウロニ
ウム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチウロニウ
ム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−クロロエチル）−
イソチウロニウム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（１−クロロ−２−ヒド
ロキシ−プロピル）−イソチウロニウム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（３−クロロ−プロピ
ル）−イソチウロニウム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−イソチウロニウム塩、 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（グリシジル）−イソチ
ウロニウム塩。

一般式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｎ−アミノイミノ
メチル−Ｎ′−アルキル−Ｓ−アリル−イソチウロニウ
ム塩、特に相当するＮ′−メチル、Ｎ′−エチル、Ｎ′
−ｎ−プロピル及びＮ′−イソプロピル化合物である。
本発明の他の観点に従えば、 ａ）一般式II （式中、R²は上記のものである）の化合物又はその適当
な塩を、R¹基を導入することができるアルキル化剤、好
ましくは一般式R¹‐Ｙ（式中R¹は上記のものでありそし
てＹは放出基、好ましくはハロゲンを示す）のアルキル
化剤と反応させるか、又は ｂ）式III の化合物を一般式R¹‐SH（式中R¹は上記の如くである）
の化合物と反応し、 そして望ましい場合には、かくして得られる生成物を一
般式HX（式中Ｘは有機又は無機酸のアニオンである）の
酸と反応することによつて塩に転化することを含む、一
般式Ｉの化合物及びその塩の製造方法が提供される。

該反応に於いて、イソチウロニウム塩が形成される。
この反応は、一般にＮ−アルキル化副生物の形成を伴
う。

発明の詳細記述 方法ａ）の実現の好ましい形態に従えば、一般式IIの
出発物質は遊離塩基状ではなく、その適した塩、好まし
くは炭酸塩の形で用いられる。かくしてＮ−アルキル化
誘導体の形成は抑制されるが、そしてこれは発生する二
酸化炭素が強塩基性媒体のpHを低下させることによる。

アルキル化剤として、好ましくは相当するハロゲン化
アルキル類又は硫酸ジアルキルを用いることができる
が、しかし他のアルキル化剤が同様に適用される。反応
剤は等モル量で用いられるか又はアルキル化剤は過剰に
加えられる。反応媒体として、不活性有機溶媒、好まし
くはアルコール、脂肪族ケトン、脂肪族ニトリル又はエ
ーテルが用いられる。

この反応は、大気圧下に20〜80℃の温度で達成され
る。

方法ａ）の実現の好ましい形態に従えば、一般式IIの
出発物質及びアルキル化剤は、1:1〜1:1.8のモル比で、
無水エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン又はエーテル中20℃及び30℃の間の温度で
反応させる。

方法ｂ）に従えば、一般式IV （これは一般式Ｉの化合物の狭いサブグループを形成
し、R²は水素である）の化合物は、式IIIの化合物を一
般式R¹‐SHのチオアルコールと反応することによつて調
製される。反応剤は等モル量で用いられるか又は一般式
R¹‐SHのチオアルコールが過剰に適用される。反応媒体
として好ましくはアルコール、特にエタノールが用いら
れる。この反応は、必要によつては加圧下に達成され
る。１〜５バールの圧力下にそして20〜100℃の温度で
実施することが好ましい。

一般式IIの出発物質は知られており、あるいはそれ自
体知られている方法によつて調製することができる。か
くして、Ｎ−アミノイミノメチル−チオウレアは、ジシ
アンジアミンを硫化水素と反応することによつて容易に
調製することができる（Houben-Weyl VIII.,214）。一
般式IIのＮ−アミノイミノメチル−Ｎ′−アルキル−チ
オウレア誘導体は、グアニジン塩基を相当するアルキル
イソチオシアネートと反応することによつて調製するこ
とができる（米国特許第4,009,163号）。

式IIIの出発物質は知られた方法によつて調製するこ
とができる。

かくして得られる生成物は、有機又は無機酸で形成さ
れる医薬用に受容される塩に転化することができる。塩
形成のためには、好ましくは蟻酸、乳酸、クエン酸、マ
レイン酸又は硫酸、塩酸、燐酸又は臭酸が用いられる。

一般式Ｉの化合物は、抗腫瘍性及び寄生虫に対して作
用する免疫刺激性を有する。活性の強さ及び方向及び毒
性は、分子の置換置に依つて決まる。構造的に一般式Ｉ
の化合物に関連するグチミン（gutimine）が、薬理的に
抗低酸素症剤として試験され〔C.A.66 452、929（1972
年）;Pathol.Phys.Exp.Ther、10（６）〕、そして微小
循環障害を起す物質として臨床試験されている〔Gemato
l.Transfusiol.（1984）、29（１）、49〜52〕。

一般式Ｉの化合物は、組織の低下した天然免疫系を正
常値に保持するか又は前記同じ正常値に増大させること
が判つた。

かくして動物及びヒトの組織は免疫系（例えば腫瘍消
滅系）を有する。一旦該系の活性が機能低下又は停止す
ると、種々の疾病及び腫瘍が現われそしてそれ自体明ら
かになる。一般式Ｉの化合物は天然免疫系を活性化し、
そしてかくして免疫系の低下した活性を増大させそして
更にその正常活性を上昇することが望まれるときのすべ
ての場合に有用である。

一般式Ｉの化合物は、更に有用な生物学的効用（例え
ば、微少循環障害の治療、健康への有害なラジカルの結
合、酸素欠乏段階にある細胞の機能改善及び寿命を長く
することを示す。

一般式Ｉの化合物の生理活性は、以下の試験によつて
示される。しかし、高活性化合物のすべての効果を示し
てはいない。

特定効果の試験 免疫試験 リンパ球、健康な供与者及びそれぞれ悪性リンパ腫及
び転移する固形腫瘍に羅患している患者から金を払つて
入手した血液から、フイコール・ウロミロ（Ficoll-Uro
miro）（ベーユウム（Ｂyum）1968年）生理勾配上リ
ンパ球を分離した。後者の群に属する患者を選ぶとき
は、低下したADCC及びNK活性に注意を払つた。食細胞
は、鉄粉及び磁石での処理によつて除去した。ADCC 、ADCCは、少し変更した（ラング等（Ｌng et a
l）1981年）パールマン及びパールマン（Perlman and P
erlman）（1970年）の方法に従つて測定した。10^{5 51}c
rでラベルしそして抗ニワトリ赤血球ウサギ血清で被覆
したニワトリ赤血球をリンパ球と共に４時間37℃で培養
した。表面に浮いている円心分離細胞の活性を停止した
反応をガンマー線計量器で測定した。クロム放出の速度
を細胞障害指数（Cytotoxicity index:CI％）として表
わす。この値は、本発明者等の先の刊行物の一つ（Ｌ
ng等、1980年）に記述した如く計算した。第１表参照。NK :NK活性は、少し変更して（Ｌng等、1981年）ジヨ
ンダル及びプロス（Jondal and Pross）（1975年）の方
法によつて測定した。⁵¹crでラベルしたK-562腫瘍細胞
を、10％の非相補子牛血清を含むように構成されるTC19
9液体栄養剤媒体中でエフエクター細胞と共に培養し
た。表面に浮いた円心分離細胞の放射線活性（クロム放
出）を停止した反応をガンマー線計量器で測定した。目
的とした細胞を殺すことは（細胞障害指数）、試験放出
と自然に起る放出の差として表わした。

統計計算を単一試料試験によつて行つた。一般式Ｉの
いくつかの化合物は、著しい免疫刺激効果を示す（例え
ば、実施例11、12及び16に従つて調製される化合物）。
該化合物は、正常な及び強く減少したNK及びＫ細胞活性
を、正常水準を越えても尚著しく増大させることを可能
にする。該効果は非常に強く、初期値の1/10に減少した
細胞障害活性を初期水準まで回復させる（第II表）。

予期されるヒト血漿濃度に相当する投与範囲では、一
般式Ｉの化合物はヒトリンパ球のNK及びＫ細胞活性を増
大させ、そして各々投与量依存性速度でNCMC及びADCC反
応を促進する。更に免疫試験の予備的結果に従えば、こ
の化合物はバストス形質転換及び移行を増大させる。

窒素原子上の置換を行うと、毒性に関連するモル等比
性免疫刺激効果は一般に減少する。

腫瘍に羅つている患者の細胞障害活性は疾病の段階に
比例して低下しており、そして更にこれは普通の細胞固
定治療によつて更に低下するので、一般式Ｉの化合物が
強い免疫刺激効果を有しそして免疫抑制物質でないこと
は非常に重要である。このことは快復の観点から特に重
要である。

白血球の移行 白血球の自然に起る（不規則な）移行を、いくらか少
し変更して行う（カルマー及びジヤージリー（Kalmr
and Gergely）、1982年）ことによつて、マツコイ等（M
cCoy et al）（1977年）の方法に従つてアガロース微細
滴下上で測定した。

2mlアガロース滴下（0.2％）を移行プレート上におい
た。（グライナー（Greiner）、独連邦共和国）。TC199
液体栄養剤媒体を加え、そしてプレートを気密密閉し
た。24時間後移行領域を立体顕微鏡で測定した。移行領
域はmm²で表わした。

白赤球の移行 健康な供与者の多形核細胞の直接（不規則）移行は実
施例11、12及び14に従う化合物によつて増大した。最適
投与量は1.0μg/mlに達した。高投与量（10μg/ml）で
は、効果はあまり発揮されなかつた（第III表）。

分裂促進剤誘発芽形質転換 10％の非相補子牛血清、抗生物質及び25mH HEPES（Se
rva）で仕上げされたTC199液体栄養剤媒体中で、リンパ
球を培養した。2.10⁵リンパ球を含む細胞懸濁液200μｌ
をマイクロプレート（メーカー：ステリリン（Sterili
n）英国）に入れ、各々平行して５実験を行つた。

各々２及び10μg/mlのフイトヘマグルチニン／白血球
アグルチニン（メーカー：フアルマシー、スウエーデ
ン）及び25μg/mlのコンカナヴアリンＡ（カルビオケ
ム）を培養液に加え、上記の値は最終濃度に関連する。
培養液は37℃で72時間培養した。培養期間の終期の終る
８時間前0.5μCi ³Hチミジン（ケマポール、チエコスロ
バキア）を試料に加えた。培養液を凍結することによつ
てインキユベーシヨンを停止した。溶融後試料を自動収
獲器（ダイナテツク）上で濾過した。試料の放射線活性
をシンチレーターカウンターで測定した。この活性はc.
p.m.として表現した（第IV及びＶ表）。

統計分析 単一試料2T2試験によつて有意性を測定した。実施例1
1の生成物で得た結果を、第Ｉ、II及びIII表に示す。

抗腫瘍及び免疫刺激効果の測定用の予備迅速試験 この方法は、多数の試料の迅速試験用に本発明者の実
験室で考案された。CFLP雌マウス（平均体重30g）に、
４百万の腹水リンパ腫細胞をi.p.接種した。

この試験では、４日目に容易に目に見える腫瘍−即ち
腹水が発達した如き動物を用いた。各群について少なく
とも10動物を用いたが、そしてマウスはLD₅₀値の1/10で
径口治療した。

径口治療24時間後、細胞学的分析を基準としてジエム
サ（Giemsa）ステンド腹水塗布標本によつて結果を評価
した。コントロール群では、治療群に於けると同じ数の
動物を用いた。

腫瘍細胞の損傷、組織の活性化及び最終毒性効果を評
価した。

抗腫瘍効果を評価するのに、殺されたそして健全な腫
瘍細胞の％比を評価した。結果は、以下の目盛に従つて
表わされる。腫瘍細胞の殺害比 効 果 0〜30％ 効果なし。

30〜70％ 中程度の効果。

70〜100％ 強い効果（抑制）。

組織の免疫系の増大を、腹水腫瘍細胞に見られそして
免疫系にあづかる好中性顆粒細胞、リンパ球及びマクロ
フアージの数及び活性を基準として評価した。免疫系の
活性は、同様に腹水中の上記細胞が腫瘍細胞と血漿−架
橋結合を形成する速度によつて明示される。この評価に
従つて該細胞の数及び活性に差がない場合には、コント
ロールを越える増大はないであろう。細胞数又は活性の
コントロールを越える増大が20％に達する場合は中程度
効果が観察される。細胞数及び免疫系の活性の増大がコ
ントロールより20％以上高い場合には、この効果は強
い。

毒性は、好中性顆粒細胞及びリンパ球の形態変化、血
漿のバスクオリゼーシヨン（Vasquolization）、核の分
裂状態、多節の形成及び毒性肉芽形成を評価することに
よつて測定した。毒性は以下の目盛で表わされる。観察された結果 毒 性 自身の細胞に上記の変化なし 毒性なし 20％変化 中程度毒性 20％を越える変化 高毒性 抗腫瘍効果の試験 1.イン ヴイトロ K-562ヒト赤血球白血病細胞及びP-388マウスリンパ球
細胞培養物を１〜100μg/mlの試験物質で処理した。

2.イン ヴイヴオ ａ）NK様腹水リンパ腫 １百万のネメス−ケルナー（Ｎmeth-Kellner）腹水
リンパ球を20匹のCFLP雄マウス（平均体重30g）にi.p.
移植した。〔スクリーニング手段として新しいマウス腹
水腫瘍を用いるべきである。ネオプラズマ（Neoplasm
a）８巻、337頁（1961年）〕。動物の半分をコントロー
ルとして供し、そして他の半分をLD₅₀値の1/10の一般式
Ｉの種々の化合物で各々１日及び５日間p.o.及びi.p.処
置した。（LD₅₀値の1/10が有効である場合には更に低投
与量を用いた。）一日処置に曝された群では、腹水塗布
標本の細胞形態学的測定を24時間後に行ない、そして損
傷した及び致死した細胞の比をそれぞれ評価した。５日
間処置した群では、生存比を測定した。

ｂ）L₁₂₁₀腫瘍 10⁶L₁₂₁₀腫瘍細胞を20匹のBDF₁雌マウス（体重20g）
にi.p.移殖した。処置は腫瘍移殖24時間後に開始しそし
て８日間継続した。各群５動物から成り、投与量は毎日
５、50及び500mg/kg p.o.とした。コントロール群も同
様に５動物から成つた。生存比を観察した。

ｃ）ルイス長腫瘍 各群で６動物を用いた。投与量は５及び50mg/kg。コ
ントロール群は同様６動物より成つた。試験ではC₅₇B₁
雌マウス（重量20g）を用いた。

腫瘍は右脚の筋肉にs.c.移殖した。10日後脚を切断
し、径口処置を開始しそして９日間継続した。動物を犠
牲にしそして立体顕微鏡で転移を計測した。

ｄ）種々の種に属しそして自然発生哺乳動物腫瘍（管c
c.）を有する犬を、試験物質の１〜10mg/kg径口投与で
４週間処置した。試験切除を行ないそして組織試料を組
織学分析のために収集した。

実施例11、13、14、15、27、28、34、35、36、38に従
う化合物は顕著な抗腫瘍効果を示す。かくして実施例11
に従う化合物は、４μg/mlの濃度の組織培養におけるK-
562ヒト赤血球白血病細胞を抑制する。一方この化合物
はP-388細胞の増殖を40μg/mlの濃度でのみ抑制しそし
て400μg/mlに濃度を増大させると活性は強くならな
い。強い活性を有する化合物は0.5〜５μg/mlの濃度範
囲で投与量依存効果を示し、一方低活性を有する化合物
は投与量依存性でない。in vivo試験に従えば、この化
合物群はL₁₂₁₀に対して全く活性がないか又は非常に僅
かに活性であるのみである。

この化合物は、ルイス長腫瘍中の肺転移の数を著しく
減少させる。化合物11、13、14、15、22、27、28、45
は、LD₅₀値の1/10より低い投与量で有効である。実施例
14に従う化合物は、5mg/kgの投与量での肺転移の数を50
％減少させ、そしてこの結果はLD₅₀＝2380mg/kgである
事実から特に重要である。

この効果は、投与量を増大するより処置を繰り返すこ
とによつて大巾に強化することができることが判つた。

実施例11、13、14、20、22、27、45に従う化合物は、
LD₅₀値の1/10より低い濃度でNK様腹水腫瘍に対して活性
であることが証明された。これらの化合物は投与量依存
性を示しながら生存比及び寿命を増大する。これらの化
合物は、低投与量で免疫刺激効果を示し、一方高投与量
では直接的抗腫瘍効果を同時に示す。かくして実施例11
及び22の化合物は、各々25mg/kg及び20mg/kgの投与量で
免疫刺激効果を示す。実施例11及び22の化合物は、各々
250〜500mg/kg及び40〜160mg/kgの範囲の投与量で細胞
障害性である。一般式ＩのＳ−アリル−、Ｓ−１−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−プロピル−又はＳ−１−ブロモ−
２−ヒドロキシ−プロピル−置換化合物は、犬の自然発
生哺乳動物腫瘍に対して高活性である。３〜４週間行わ
れた処置後にとられた生検法では、リンパ球及び好中性
顆粒細胞、マクロフアージ及び場合によつては好酸性顆
粒細胞から成る腫瘍（管cc.）中に侵攻性の細胞侵入が
観察された。腫瘍細胞上には変性の変化及び強い分解が
観察された。

NK細胞は腫瘍細胞との血漿架橋結合を形成しそしてこ
れは腫瘍細胞の血漿の液泡変性及び核のDNSスタンド中
に大きな希薄化を生じさせる。この核−血漿関係が変
り、核は強く膨潤しそして血漿の好塩基性が減少する。

これらの場合の約1/4では、腫瘍中の赤血球侵入が無
視でき、一方腫瘍細胞は膨潤しそして透明に変性する。
細胞間スタンドでは、非常に多量のヒアリン汚染物質が
沈着する。

30〜120mg（0.5〜2mg/kg）の日ごとの径口投与６〜12
ケ月での実施例11の化合物投与で、哺乳動物腫瘍、卵巣
腫瘍及び膵臓腫瘍のヒト由来転移に著しい改善又は回復
が観察された。

組合せでの抗腫瘍効果の試験 １）知られた細胞固定化剤との組合せ 生物学的アルキル化作用を有する種々の細胞固定化剤
を一般式Ｉの化合物と一緒に、NK様腹水腫瘍を有するCF
LPマウスに投与した。細胞固定剤は、LD₅₀値の1/5又は1
/10に相当する投与量で又は従来技術に示されている最
も有効な投与量で、径口、腹腔内又は静脈注射投与し
た。一般式Ｉの化合物は、細胞固定化剤での処置の48時
間後、LD₅₀値の1/10又は1/20の投与量で一回又は数回径
口投与した。かくして一方シクロホスホアミド、カルノ
ムスチン、デグラノール、シブロモダルシトール及びジ
ブロモマンニトール及び他方実施例11、13、14、15、1
6、27、28、45の化合物の組合せを投与した。細胞固定
化剤でのみ処置したコントロール群に比較して、抗腫瘍
効果は強化されそして免疫抑制は低減した。

２）知られたビタミンとの組合せ 一般式Ｉのイソチウロニウム塩は、中程度投与量のビ
タミンＡ及びD₃とそして高投与量のビタミンＣと有効に
組合せることができる。薬理試験及びヒトの臨床事例両
方で良好な結果が得られた。

３）知られたホルモンとの組合せ ホルモン依存性腫瘍の処置では、この組合せは薬理試
験及びヒト臨床例の両方で有用であることが証明され
た。

４）手術での使用 一般式Ｉの化合物は、外科的前及び後処置に固形腫瘍
の場合に薬理試験で成功裡に用いた（NK様固形、吉
田）。薬理試験に基づいて、一般式Ｉの化合物は同様に
前及び後処置用にヒトの外科の用途にも適しているとい
うことができる。

抗寄生虫効果の試験 一般式Ｉの化合物をマダニ（イクソーデス リシヌ
ス）に感染している犬に３日間径口投与した。かくして
Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチウロニウ
ム塩化水素を、１〜2mg/kgの投与量で径口投与し、そし
てマダニの殺害比を記録した。一般式Ｉの活性成分の投
与48時間後、すべてのマダニが犬中殺された。

クラーラジカルの結合 実施例９、10、11、16、23及び29の化合物は、過酸化
水素、有機過酸化物及び生物学的アルキル化（フリーラ
ジカル形成）剤の毒性（LD₅₀）を著しく低減させる。こ
れらの好ましい毒性データに基づいて、一般式Ｉの化合
物は相当するチオウレアから得られる知られるイソチウ
ロニウム誘導体よりフリーラジカルを結合しそして放射
線に対して保護するのに適している。かくして実施例23
の化合物の治療効果は、ベータ−アミノエチル−イソチ
ウロニウム塩化水素のそれより良好である。

イソプレナリン壊死に於ける心臓保護効果 5mg/kgのイソプロテレノールを雄CFYラツト（重量250
〜300g）にi.p.投与する。各群で10動物を用いた。一部
の動物をコントロールとして用い、そして他は化合物N
o.14の１〜5mg/kg、i.p.又は10〜50mg/kg p.o.投与で処
置した。二週間後、心臓を組織評価に処した。壊死比及
び心臓筋肉の無傷領域を測定した。一般式ＩのＮ−アミ
ノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチウロニウム塩化水
素でのすべての処置は壊死の著しい減少をもたらすこと
が判つた。

損傷領域では、試験化合物は好中性顆粒細胞によつて
生成する過酸化水素の結合を通してその効果を示すと考
えられる。このモデルで他のフリーラジカル結合及び抗
酸化分子は同様の効果を発揮する。

循環及び呼吸への効果 実施例11に従う化合物は、10mg/kgのi.v.投与量で投
与されるとき、開口及び閉口胸部で猫の血行パラメータ
ー及び呼吸機能にあまり影響を与えない。以下のパラメ
ーターを試験した。即ち、心室及び周辺圧力、心臓周期
（動作）ECG、容積／分、伸縮性、呼吸容積、呼吸速度
及び抵抗。10mg/kgを越える静注投与では、左心室の圧
及び周期が低下した。50mg/kg投与量では、これらの効
果は著しくそして長く続いた。100mg/kgのi.v.投与で
は、強い血行変化が観察されたが、しかし猫は死ななか
つた。Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｓ−アリル−イソ
チウロニウム塩（ハロゲン化物）の効果。（化合物Ａ） 本発明の更に他の特徴に従えば、一般式Ｉ （式中、 R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニ
ル、C_3-6シクロアルキル、アールアルキル又はアリール
であり、該基は一つ又はそれ以上のヒドロキシ、メルカ
プト及び／又はハロゲンで任意に置換され、R²は、水
素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル又
はC_3-6シクロアルキルを示し、 Ｘは、有機又は無機アニオンを表わす。） の少なくとも一種の化合物を活性成分として含む医薬組
成物が提供される。

本発明の医薬組成物は、それ自体知られている製薬工
業の方法によつて調製することができる。一般式Ｉの活
性成分は、通常一般に用いられる補助剤（滑り剤等）と
の混合物でのカプセルの形で好ましく仕上げすることが
でき、このカプセルは自動カプセル化機械を用いること
によつて製造される。医薬組成物は、同様に粉末アンプ
ル注射及び煎じ出し用の非径口組成物の形で調製するこ
とができ、これらの組成物は同様にそれ自体知られた方
法によつて調製される。溶媒としては、例えば蒸溜水又
は生理学的食塩水を用いることができる。

一般式Ｉの活性成分は、同様に軟膏、特に親脂性の軟
膏の形で仕上げすることができる。強い臭いを有する一
般式Ｉの活性成分は、マイクロカプセルに詰めることに
よつて、例えばシクロデキストリン包含コンプレツクス
の形成によつて好ましく仕上げされる。

本発明の医薬組成物は、同様に一般式Ｉの化合物に加
えて、一種又はそれ以上の知られた生理活性物質を活性
成分として含有してもよい。

本発明の医薬組成物は、ヒト及び獣医治療両方に用い
ることができる。免疫刺激剤として用いられるときは、
径口又は直腸による投与量は、好ましくは0.5-25mg/kg
である。局部的処置には、より高投与量を適用すること
が好ましい。

工業的適用性 本発明は、主に抗腫瘍及び免疫刺激効果を有する新規
化合物に関する。

本発明を実施する態様 本発明の更に詳細を実施例に示すが、これらの実施例
に保護範囲を限定するものではない。

出発物質 実施例１ Ｎ−アミノイミノメチル−チオウレアカーボネート。

84.0g（1.0モル）のジシアンジアミド及び300mlの水
をオートクレーヴに満たす。密閉オートクレーヴに34.0
g（１モル）のガス状硫化水素を以下のようにして導入
する。即ち、20℃の温度でオートクレーヴ中の圧力が1.
5バールに達するのに充分な硫化水素ガスが導入され
る。ガスの導入を停止しそしてオートクレーヴをゆつく
り80℃に加熱する。その間にガス状硫化水素を、オート
クレーヴ中の圧力が一定して1.5バールとなるような速
度で導入する。硫化水素ガスの全量が導入された後、オ
ートクレーヴを圧力が0.3〜0.4バールに低下するまで80
℃に保つ。この反応混合物を20℃に冷却し、窒素でフラ
ツシユしそして濾過する。清澄な濾液を０℃に冷却し、
そして二酸化炭素ガスを入れる。沈澱した白色結晶状Ｎ
−（アミノイミノメチル）−チオウレアカーボネートを
濾別し、冷水で洗滌しそして60-80℃で乾燥する。かく
して、100gの所望の化合物、収率67％、融点127〜129℃
が得られる。

かくして得られる生成物のIRスペクトルを、化合物の
標準試料のそれと比較する。

実施例２ Ｎ−アミノイミノメチル‐Ｎ′−メチル−チオウレアカ
ーボネート。

5.9g（0.1モル）のグアニジン塩基及び30mlのアセト
ンの溶液に、10mlのアセトン中の7.3g（0.1モル）のメ
チルイソチオシアネートの溶液を加える。このイソチオ
シアネート溶液は、混合物の温度が40℃を越えないよう
な速度でグアニジン溶液に加える。この反応混合物を40
℃で４時間放置し、すると溶媒が真空で除去される。残
留明黄色油を水に懸濁し、乳白光を出す溶液を得る。二
酸化炭素ガスをかくして得られる溶液に導入し、そして
所望の化合物は白色結晶の形で沈澱する。

収率:12.0g（73.5％）。融点:132-134℃。

実施例3-8 実施例２と類似の方法で、以下の化合物が調製され
る。

3.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−エチル−チオウレア
−カーボネート 4.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−n−プロピル−チオウ
レア−カーボネート 5.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−イソプロピル−チオ
ウレア−カーボネート 6.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−n−ブチル−チオウレ
ア−カーボネート 7.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−アリル−チオウレア
−カーボネート 8.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−チ
オウレア−カーボネート 以下の実施例では、一般式Ｉの最終生成物の調製を示
す。

実施例９ Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−メチル−イソチウロニウ
ム沃化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに懸濁す
る。かくして得られる懸濁液に17.0g（0.12モル）の沃
化メチルを加える。この反応混合物をゆつくり沸騰する
まで加熱し、これによつて二酸化炭素が発生する。反応
混合物を沸騰するまで30分間加熱しそして室温に冷却す
る。この混合物は、結果的に起る結晶性沈澱物を除くた
めに、濾過する。清澄な濾液を真空で蒸発しそして残留
油を酢酸エチルから再結晶化される。黄色結晶を濾別し
そして40〜50℃で乾燥する。かくして、22.1gの所望の
化合物が得られる。収率85％、融点:124-125℃ 実施例10 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−n−プロピル−イソチウ
ロニウム臭化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノール中に懸濁す
る。この懸濁液混合物を攪拌しながら沸騰するまでゆつ
くり加熱すると、二酸化炭素が発生する。この反応混合
物を45分間沸騰するまで加熱し、そして室温に冷却す
る。混合物を、結果として起る結晶化物質を除去するた
めに濾過する。清澄な濾液を真空で蒸発し、そして油状
残留物は酢酸エチルから結晶化される。この白色結晶
は、濾過されそして40〜50℃で乾燥される。かくして1
9.5gの所望の化合物が得られる。収率81％、融点122〜1
24℃。

実施例11 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチウロニウ
ム臭化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られるこの懸濁液に14.5g（0.12モル）の臭
化アリルを加える。この反応混合物を激しい攪拌下に沸
騰するまでゆつくり加熱する。反応混合物を30分間リフ
ラツクスしそして室温に冷却する。結果的に起る沈澱さ
れた物質を除去するために、混合物を濾過する。濾液を
真空で蒸発し、そして油状残留物は酢酸エチルから結晶
化される。沈澱した結晶を濾過しそして40〜50℃で乾燥
する。かくして、19.6gの所望化合物が得られる。収率8
2％、融点:123〜125℃。

実施例12 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチウロニウ
ム塩化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られる懸濁液に9.18g（0.12モル）の塩化ア
リルを加え、そして反応混合物を激しく攪拌しながら沸
騰するまでゆつくり加熱する。この反応混合物を１時間
リフラツクスしそして室温に冷却する。この混合物は、
結果的に起る結晶化物を除去するために、濾過される。
濾液を真空下に蒸発する。油状残留物を酢酸エチルから
結晶化される。沈澱した結晶を濾過しそして40〜50℃で
乾燥する。かくして、15.7gの所望の化合物が得られ
る。収率81％、融点:125〜127℃。

実施例13 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−クロロエチル）−
イソチウロニウム臭化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られる懸濁液に、17.2g（0.12モル）の１−
ブロモ−２−クロロ−エタンを加え、そしてこの反応混
合物を強い攪拌下に沸騰するまで加熱する。反応混合物
を90分間リフラツクスしそして室温まで冷却する。結果
的に起る沈澱物質を除去するために、混合物を濾過す
る。清澄な濾液を真空で蒸発する。油状残留物は酢酸エ
チルから結晶化する。沈澱白色結晶を濾過しそして40〜
50℃で乾燥する。かくして17.2gの所望の化合物が得ら
れる。収率66％、融点:142〜143℃。

実施例14 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（１−クロロ−２−ヒド
ロキシ−プロピル）−イソチウロニウム臭化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られる懸濁液に、20.8g（0.12モル）の１−
ブロモ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−プロパンを加え
る。この反応混合物を、激しい攪拌下に沸騰するまでゆ
つくり加熱する。反応混合物を90分間リフラツクスしそ
して室温に冷却する。結果的に起る沈澱物質を除去する
ために混合物を濾過する。清澄な濾液は真空で蒸発す
る。油状残留物を酢酸エチルから結晶化する。沈澱した
かすかにクリーム色に着色した結晶を濾過しそして40-5
0℃で乾燥する。かくして17.8gの所望化合物が得られ
る。収率61％、融点:118-119℃。

実施例15 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（３−クロロプロピル）
−イソチウロニウム臭化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを、80mlのアセトニトリルに加え
る。かくして得られる懸濁液に18.9g（0.12モル）の１
−ブロモ−３−クロロ−プロパンを加え、そしてこの反
応混合物を激しい攪拌下に沸騰するまでゆつくり加熱す
る。反応混合物を90分間リフラツクスし、高温反応混合
物を濾過することによつて固体物質を除去しそして濾液
を室温に冷却させる。沈澱した白色結晶を濾過しそして
40-50℃で乾燥する。かくして17.3gの所望化合物が得ら
れる。収率65％、融点:129〜131℃。

実施例16 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−イソチウロニウム塩化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに加える。
この懸濁液に9.7g（0.12モル）のエチレンクロロヒドリ
ンを加え、そして反応混合物を激しい攪拌下に沸騰する
までゆつくり加熱する。この反応混合物を90分間リフラ
ツクスしそして室温に冷却する。結果的に起る沈澱物質
を除去するために混合物を濾過し、そして清澄な濾液を
真空で蒸発する。油状残留物は酢酸エチルから結晶化さ
れる。この結晶を濾過し、そして40-50℃で乾燥する。
かくして13.5gの所望化合物が得られる。収率68％、融
点:134〜136℃。

実施例17 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−グリシジル−イソチウロ
ニウム臭化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを、80mlのアセトニトリルに加え
る。かくして得られる懸濁液に16.5g（0.12モル）のエ
ピブロモヒドリンを加え、そして反応混合物を激しい攪
拌下に沸騰するまでゆつくり加熱する。この反応混合物
を２時間リフラツクスし、そして高温のうちに濾過す
る。清澄な濾液を室温に冷却する。沈澱した白色結晶を
濾別しそして40-50℃で乾燥する。かくして13.5gの所望
の化合物が得られる。収率53％、融点:138〜139℃。

実施例18 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−ベンジル−イソチウロニ
ウム塩化物。

14.9g（0.05モル）のＮ−アミノイミノメチル−チオ
ウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られる懸濁液に、15.2g（0.12モル）の塩化
ベンジルを加え、そしてこの反応混合物を激しい攪拌下
に沸騰するまで加熱する。この反応混合物を１時間リフ
ラツクスし、そして室温に冷却する。結果的に起る沈澱
物質を除去するために、混合物を濾過する。清澄な濾液
を真空で蒸発し、そして油状残留物は酢酸エチルから結
晶化される。沈澱した白色結晶を濾別しそして40〜50℃
で乾燥する。かくして19.1gの所望化合物が得られる。
収率78％、融点159〜161℃。

実施例19 実施例９〜18に従つて調製されるイソチウロニウム塩
は、所望によつて以下の方法によつて再結晶することが
できる。この方法を、Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−ア
リル−イソチウロニウム塩化物を用いることによつて示
す。

10gのＮ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチ
ウロニウム塩化物を、エタノールとメタノールの5:1混
合物60mlに加える。少量の非溶解結晶を、高温混合物を
濾過することによつて除去する。濾液を、必要によつて
は活性炭で精製する。清澄な濾液を室温に冷却し、それ
によつて白色結晶が沈澱する。混合物を０〜５℃に冷却
し、この温度に１時間放置しそして濾過する。この結晶
を氷冷エタノールで洗滌しそして40〜50℃で乾燥する。
かくして8.1gの所望化合物が得られる。収率81％。

実施例20 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｎ′−メチル−Ｓ−アリル−
イソチウロニウム塩化物。

実施例２に従つて調製される16.3g（0.05モル）のＮ
−アミノイミノメチル−Ｎ′−メチル−チオウレアカー
ボネートを、50mlの無水エタノールに加える。かくして
得られる懸濁液に、9.18g（0.12モル）の塩化アリルを
加え、そしてこの反応混合物を激しく攪拌しながら沸騰
するまで加熱する。反応混合物を１時間リフラツクス
し、そして室温に冷却する。結果的に生ずる沈澱物質を
除去するために、混合物を濾過する。清澄な濾液を真空
で蒸発する。油状残留物を酢酸エチルから結晶化する。
白色結晶を濾別しそして40〜50℃で乾燥する。かくして
13.6gの所望の化合物が得られる。収率61％、融点:137
〜139℃。

実施例21 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｎ′−イソプロピル−Ｓ−ア
リル−イソチウロニウム塩化物。

19.1g（0.05モル）の、実施例５に従つて調製される
Ｎ−アミノイミノメチル−Ｎ′−イソプロピル−チオウ
レアカーバネートを、50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られる懸濁液に、9.18g（0.12モル）の塩化
アリルを加え、そして反応混合物を激しく攪拌しながら
沸騰するまで加熱する。反応混合物を１時間リフラツク
スし、そして室温に冷却する。結果として生ずる沈澱物
質を除却するために、混合物を濾過する。清澄な濾液を
真空で蒸留し、そして油状残留物を酢酸エチルから結晶
化させる。沈澱した白色結晶を濾別しそして40〜50℃で
乾燥する。かくして、13.3gの所望の化合物が得られ
る。収率56％、融点:134〜135℃。

実施例22 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−Ｓ−
アリル−イソチウロニウム塩化物。

実施例８に従つて調製される23.1g（0.05モル）のＮ
−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−チオウ
レアカーボネートを、50mlの無水エタノールに加える。
かくして得られる懸濁液に、9.18g（0.12モル）の塩化
アリルを加えそしてこの反応混合物を激しく攪拌しなが
ら沸騰するまで加熱する。反応混合物を１時間リフラツ
クスしそして室温に冷却する。結果として生ずる沈澱物
質を除去するために混合物を濾過し、そして清澄な濾液
を真空で蒸発する。油状残留物を酢酸エチルから結晶化
させる。沈澱した白色結晶を濾過しそして40〜50℃で乾
燥する。かくして、20.85gの所望化合物が得られる。収
率85％、融点:129〜130℃。

実施例23-31 実施例12と類似の方法で、一般式Ｉの以下のイソチウ
ロニウム化合物を調製する。

23.N−アミノイミノメチル−Ｓ−エチル−イソチウロニ
ウム臭化物。融点:123-124℃。

24.N−アミノイミノメチル−Ｓ−イソプロピル−イソチ
ウロニウム臭化物。融点:120-122℃。

25.N−アミノイミノメチル−Ｓ−n−ブチル−イソチウ
ロニウム臭化物。融点:116-118℃。

26.N−アミノイミノメチル−Ｓ−イソアミル−イソチウ
ロニウム臭化物。融点:111-113℃。

27.N−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−ブロモ−エチ
ル）−イソチウロニウム臭化物。融点:129-131℃。

28.N−アミノイミノメチル−Ｓ−（３−ブロモ−プロピ
ル）−イソチウロニウム臭化物。融点:127-129℃。

29.N−アミノイミノメチル−Ｓ−（３−ヒドロキシ−プ
ロピル）−イソチウロニウム臭化物。融点:132-135℃。

30.N−アミノイミノメチル−Ｓ−（３−メルカプト−プ
ロピル）−イソチウロニウム臭化物。融点:141-142℃。

31.N−アミノイミノメチル−Ｓ−プロパギル−イソチウ
ロニウム臭化物。融点:131-133℃。

実施例32〜40 実施例20と類似の方法で、以下の化合物を調製する。

32.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−メチル−Ｓ−（２−
ヒドロキシエチル）−イソチウロニウム臭化物。融点:1
47-148℃。

33.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−エチル−Ｓ−（２−
クロロエチル）−イソチウロニウム臭化物。融点:143-1
44℃。

34.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−エチル−Ｓ−アリル
−イソチウロニウム塩化物。融点:138-139℃。

35.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−イソプロピル−Ｓ−
（３−クロロプロピル）−イソチウロニウム臭化物。融
点:140-142℃。

36.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−イソプロピル−Ｓ−
メタアリル−イソチウロニウム塩化物。融点:138-139
℃。

37.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−Ｓ
−n−プロピル−イソチウロニウム臭化物。融点:133-13
5℃。

38.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−Ｓ
−メタアリル−イソチウロニウム臭化物。融点:130-132
℃。

39.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−Ｓ
−グリシジル−イソチウロニウム塩化物。融点:143-145
℃。

40.N−アミノイミノメチル−Ｎ′−シクロヘキシル−Ｓ
−ベンジル−イソチウロニウム塩化物。融点:147-149
℃。

一般式Ｉの化合物の融点及びIRスペクトルを以下の第
VIII表に要約する。

実施例41 錠剤及び糖衣錠の調製。

自動供給装置を備えたプレス装置で錠剤及び糖衣錠を
調製する。活性成分は、予め乾燥又は湿潤方法によつて
適した補助剤と一緒に顆粒状にされる。湿潤顆粒が調製
される場合には、顆粒は好ましくは真空で乾燥される。
錠剤又は糖衣錠核の調製に用いられる顆粒は、適した非
金属篩を通してプレスされる。顆粒の調製のためには、
好ましくはフアーマコピーデイアに従う顆粒単純組成物
又は他の適した組成物が用いられる。30mgの活性成分を
含む錠剤及び糖衣錠の核を調製し、そして70mgの賦形剤
（例えば、顆粒単体）を行なう。

実施例42 カプセルの調製。

好ましくは自動充填装置を用いる。活性成分は、適し
た補助剤（例えば、顆粒単体）又は他の不活性添加物と
一緒に顆粒にされる。この顆粒を適した粒径にし、篩に
かけそしてカプセルに充填する。カプセルの活性成分含
量は、30mgに達する。

実施例43 粉末アンプルの調製 粉末アンプルの調製には、別の補助剤は用いない。粉
末アンプルの活性成分含量は各々10及び20mgになる。溶
媒アンプルは各々１又は2mlの蒸留水又は生理塩溶液を
含有する。少なくとも100mlの注入液で希釈すること及
びアンプルの内容物を溶解後直接用いることが好まし
い。

実施例44 Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｓ−メタアリル−イソチ
ウロニウム臭化物。

14.9gのＮ−（アミノイミノメチル）−チオウレアカ
ーボネートを50mlの純粋アルコールに懸濁する。16.1g
の臭化メタアリルを加え、そして反応混合物を30分間リ
フラツクスする。濾過後、溶媒を真空で蒸溜する。放置
すると結晶化する蜂蜜様生成物21gが得られる。

実施例45 Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｎ′−アリル−Ｓ−アリ
ル−イソチウロニウム臭化物。

17.6gN−（アミノイミノメチル）−Ｎ′−アリル−チ
オウレアカーボネートを50mlの無水エタノールに懸濁す
る。14.5gの臭化アリルを加え、そして反応混合物を強
く攪拌しながら１時間リフラツクスし、その時点で混合
物を濾過しそして溶媒を真空で蒸溜する。23gの油状粘
性生成物が得られる。

実施例46 Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イソチウロニウ
ム塩化物。

4.2gのジシアンジアミン、塩酸で飽和された20mlのエ
タノール及び3.7gのアリルメルカプタンの混合物を、激
しく攪拌しながら沸騰するまでゆつくり加熱する。この
反応混合物を３時間リフラツクスしそして０℃に冷却す
る。沈澱した結晶を濾別しそしてエタノールで洗滌す
る。かくして7gの所望の化合物が得られる。融点:125-1
27℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＢＤ Ｃ０７Ｄ 303/34

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、 R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニ
   ル、C_3-6シクロアルキル、アールアルキル又はアリール
   であり、該基はヒドロキシ、メルカプト及びハロゲンか
   ら選ばれる一つ又は二つ以上によって任意に置換され、 R²は水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキ
   ニル又はC_3-6シクロアルキルを示し、 Ｘは、有機又は無機アニオンを表わし、 R²が水素を示す場合、R¹はメチル、エチル又はベンジル
   でない。） の化合物及び塩。
2. 【請求項２】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イ
   ソチウロニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物及び塩。
3. 【請求項３】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−ハロ
   ゲノ−エチル）−イソチウロニウム塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物及び塩。
4. 【請求項４】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−プロピル−
   イソチウロニウム塩である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物及び塩。
5. 【請求項５】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−アリル−イ
   ソチウロニウムハロゲン化物である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物及び塩。
6. 【請求項６】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−クロ
   ロエチル）−イソチウロニウム塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物及び塩。
7. 【請求項７】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（１−クロ
   ロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−イソチウロニウム塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物及び塩。
8. 【請求項８】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（３−クロ
   ロ−プロピル）−イソチウロニウム塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物及び塩。
9. 【請求項９】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−（２−ヒド
   ロキシ−エチル）−イソチウロニウム塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物及び塩。
10. 【請求項１０】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｓ−グリシジ
    ル−イソチウロニウム塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物及び塩。
11. 【請求項１１】Ｎ−アミノイミノメチル−Ｎ′−アルキ
    ル−Ｓ−アリル−イソチウロニウム塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物及び塩。
12. 【請求項１２】一般式 （式中、 R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニ
    ル、C_3-6シクロアルキル、アールアルキル又はアリール
    であり、該基はヒドロキシ、メルカプト及びハロゲンか
    ら選ばれる一つ又は二つ以上によって任意に置換され、 R²は、水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アル
    キニル又はC_3-6シクロアルキルを示し、 Ｘは、有機又は無機アニオンを表わす。） の化合物及び塩の製造方法であって、 ａ）一般式II （式中R²は上記の如くである。）の化合物又はその適し
    た塩を、R¹基を導入することができるアルキル化剤と−
    好ましくは一般式R¹−Ｙ（式中R¹は上記の如くでありそ
    してＹは残基、好ましくはハロゲンを示す。）の化合物
    と反応するか、又は ｂ）式III の化合物を、一般式R¹−SH（式中R¹は上記の如くであ
    る。）のチオアルコールと反応することを含み、そし
    て、所望によってかくして得られる一般式Ｉの化合物
    を、一般式NX（式中Ｘは上記の如くである。）の酸と反
    応することによって、その塩に転化することを含む方
    法。
13. 【請求項１３】前記ａ）の反応に従い、一般式IIの出発
    物質をその塩−好ましくは炭酸塩の形で用いる特許請求
    の範囲第12項に記載の方法。
14. 【請求項１４】前記ａ）の反応に従い、アルキル化剤と
    してハロゲン化アルキル又は硫酸ジアルキルを用いる特
    許請求の範囲第12項又は第13項に記載の方法。
15. 【請求項１５】前記ａ）の反応を有機溶媒、好ましくは
    アルコール、脂肪族ケトン、ニトリル及びエーテルから
    選ばれる少なくとも一つの存在下に行う特許請求の範囲
    第12項から第14項のいずれかに記載の方法。
16. 【請求項１６】前記ｂ）の反応に従い、等モル量の反応
    剤を用いるか又は一般式R¹−SHのチオアルコールを過剰
    に適用する、一般式IV （式中R¹は上記第12項に記した如くである。）の化合物
    の調製のための特許請求の範囲第12項に記載の方法。
17. 【請求項１７】一般式Ｉ （式中、 R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニ
    ル、C_3-6シクロアルキル、アールアルキル又はアリール
    であり、該基はヒドロキシ、メルカプト及びハロゲンか
    ら選ばれる一つ又は二つ以上で任意に置換され、 R²は、水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アル
    キニル又はC_3-6シクロアルキルを示し、 Ｘは、有機又は無機アニオンを表わす。） の少なくとも一つの化合物又は塩を、活性成分として、
    遊離塩基又はその医薬用に受容される塩の形で、適当な
    不活性医薬担体、賦形剤又はその両方との混合物で含む
    免疫刺激医薬組成物。
18. 【請求項１８】一般式Ｉ （式中、 R¹は、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニ
    ル、C_3-6シクロアルキル、アールアルキル又はアリール
    であり、該基はヒドロキシ、メルカプト及びハロゲンか
    ら選ばれる一つ又は二つ以上で任意に置換され、 R²は、水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アル
    キニル又はC_3-6シクロアルキルを示し、 Ｘは、有機又は無機アニオンを表わす。） の少なくとも一つの化合物又は塩を、活性成分として、
    遊離塩基又はその医薬用に受容される塩の形で、適当な
    不活性医薬担体、賦形剤又はその両方との混合物で含む
    細胞固定医薬組成物。
19. 【請求項１９】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−アリル−イソチウロニウム塩を含む、特許請求
    の範囲第17項に記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−（２−ハロゲノ−エチル）−イソチウロニウム
    塩を含む、特許請求の範囲第17項に記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−メチル−イソチウロニウム塩又はＮ−アミノメ
    チル−Ｓ−エチル−イソチウロニウム塩を含む、特許請
    求の範囲第17項に記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−プロピル−イソチウロニウム塩を含む、特許請
    求の範囲第17項に記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−アリル−イソチウロニウムハロゲン化物を含
    む、特許請求の範囲第17項に記載の医薬組成物。
24. 【請求項２４】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−（２−クロロエチル）−イソチウロニウムハロ
    ゲン化物を含む、特許請求の範囲第17項に記載の医薬組
    成物。
25. 【請求項２５】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−アリル−イソチウロニウム塩を含む、特許請求
    の範囲第18項に記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−（２−ハロゲノ−エチル）−イソチウロニウム
    塩を含む、特許請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−メチル−イソチウロニウム塩又はＮ−アミノメ
    チル−Ｓ−エチル−イソチウロニウム塩を含む、特許請
    求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−プロピル−イソチウロニウム塩を含む、特許請
    求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−アリル−イソチウロニウムハロゲン化物を含
    む、特許請求の範囲第18項に記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】活性成分として、Ｎ−アミノイミノメチ
    ル−Ｓ−（２−クロロエチル）−イソチウロニウムハロ
    ゲン化物を含む、特許請求の範囲第18項に記載の医薬組
    成物。