JPH0834788A - ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 癌細胞に対して選択性が高く、固形腫瘍に対
しても有効でしかも低毒性な抗腫瘍剤を提供する。 【構成】 下記式（１）または（２） 〔式中、Ｚ^１、Ｚ^２は水素原子、ハロゲン原子など、Ａ
は Ｚ^３は水素原子、ハロゲン原子など、Ｒ^１はα−アミノ
酸残基、下記式の基など、 Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３は水素原子、ＯＨなど、ｎは０〜２、
Ｒ^２は水素原子、水酸基の保護基など、Ｙはハロゲン原
子、アレンスルホニルオキシ基などを示す〕で表わされ
るベンゾピロロカルバゾール誘導体、それらの光学活性
体、並びに薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ
［ｈ］カルバゾール誘導体及び１，２，１２，１２ａ−
テトラヒドロシクロプロパ［１’：３，４］ピロロ
［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−４（５Ｈ）
−オン誘導体、その光学活性体並びにそれらの薬理学上
許容される塩に関する。

【０００２】

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス(J.Antibiotics)」３１巻，１２１１頁（１
９７８）、同３４巻，１１１９頁（１９８１）、ＵＳＰ
４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカ
ルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５
号，ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アン
チバイオティックス」４２巻，１２２９頁（１９８９
年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体が特開昭６
０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、ま
たデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７
号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３
号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらは
いずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、
天然物からの化学修飾から誘導されたものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線による放射線療法、及び化学療法剤によ
る薬物療法等が臨床で用いられている。これらのうちで
化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌
や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負
担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副
作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。ま
た、化学療法剤のうちで細胞増殖の速い白血病に対して
は有効性を示すものの、増殖の遅い固形腫瘍に対して有
効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤に
よる癌治療は必ずしも第一選択的に行なわれてはいな
い。

【０００５】本発明者らはこのような化学療法剤の現状
を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対し
ても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）または（２）

【０００７】

【化８６】

【０００８】（式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜
Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ａは

【０００９】

【化８７】

【００１０】（Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ
₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、
Ｒ¹はα−アミノ酸残基または

【００１１】

【化８８】

【００１２】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原
子、ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖または分枝状の置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであ
り、、ＣＨＯ、ＮＯ₂、

【００１３】

【化８９】

【００１４】（Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は
互に独立して水素原子、置換されていてもよい直鎖また
は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基を示す）

【００１５】

【化９０】

【００１６】（Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原
子、ＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）または

【００１７】

【化９１】

【００１８】（ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、

【００１９】

【化９２】

【００２０】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、

【００２１】

【化９３】

【００２２】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を
示す）、

【００２３】

【化９４】

【００２４】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示
す）、

【００２５】

【化９５】

【００２６】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｘ⁹及びＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示
す）、

【００２７】

【化９６】

【００２８】（Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、

【００２９】

【化９７】

【００３０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであ
り、Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、

【００３１】

【化９８】

【００３２】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸
は前記と同じであり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、
Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮを示す）

【００３３】

【化９９】

【００３４】（Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−
Ｚ⁴−（ＣＨ₂）_n−、または

【００３５】

【化１００】

【００３６】を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示
し、ｍ及びｎは互に独立して０〜１６である）を、Ｒ²
は水素原子、水酸基の保護基、または生体内で分解可能
な置換基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキ
シ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカン
スルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わされ
るピロロベンゾカルバゾール誘導体、その光学活性体並
びにそれらの薬理学上許容される塩が優れた抗菌作用及
び抗腫瘍作用を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高
く低毒性であることを見出した。

【００３７】ここで、α−アミノ酸残基としては、グリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セ
リン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リ
ジン、アルギニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒス
チジン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン等の残基が挙げられる。

【００３８】アミノ基の保護基とはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖
状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基、２，２，
２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカルボニル
基等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
等の置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基を
意味する。水酸基の保護基とはメチル基、エチル基等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基、ベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンツ
ヒドリル基、トリチル基等の置換または無置換のアラル
キル基等を意味する。また、生体内で分解可能な置換基
とは低級アルカノイル基、アリロイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、置換又は無置換のアリールオキシカル
ボニル基、α−アミノ酸アシル残基、置換されていても
よいカルバモイル基、例えば、Ｎ−低級アルキルカルバ
モイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
−アリールカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基ま
たは３−（ジメチルアミノ）ピロリジノカルボニル基等
の置換されていてもよいピロリジノカルボニル基、４−
（ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニル基または（４
−ピペリジノピペリジノ）カルボニル基等の置換されて
いてもよいピペリジノカルボニル基、（４−メチル−１
−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カルボニル
基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル基、または［４−［２−［２−（ジメ
チルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラジニル］
カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピペラジニ
ルカルボニル基または置換されていてもよい１−モルホ
リノカルボニル基、アリールまたはアルキルで置換され
たシリル基等を意味し、生体内で分解して水酸基を与え
る置換基を示す。なお、Ａが

【００３９】

【化１０１】

【００４０】を示す場合には、Ａに隣接するいずれかの
二重結合の電子移動を伴って、Ａを含む六員環はベンゼ
ン構造をとる。

【００４１】本発明によれば、上記一般式（１）または
（２）で表わされる化合物は、例えば以下に述べる方法
によって製造することができる。

【００４２】即ち、下記一般式（３ａ）

【００４３】

【化１０２】

【００４４】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＹは前記と同じ
であり、Ｒ⁹はアミノ基の保護基を示す）で表わされる
化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ）

【００４５】

【化１０３】

【００４６】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＹは前記と同
じ）またはその塩に変換する。この脱保護反応は従来の
方法例えば「プロテクティブグループス イン オーガ
ニック シンセシス(Protective Groups in OrganicSy
nthesis)」第２版，１４５〜１６２頁及び３１５〜３４
８頁（１９９０年）に記載の方法で実施することができ
る。

【００４７】例えば、Ｒ⁹がｔ−ブトキシカルボニル基
の場合、３規定の塩化水素を含む酢酸エチル溶液中０℃
から５０℃、好ましくは室温で１０分から２時間反応さ
せた後、溶媒を留去するだけで純度の高い一般式（３
ｂ）で表わされる化合物が塩酸塩として得られる。

【００４８】次いで上記一般式（３ｂ）で表わされる化
合物またはその塩と、下記一般式（５ａ） Ｒ¹−Ｖ （５ａ） （式中、Ｒ¹は前記と同じであり、Ｖはハロゲン原子、
１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク
酸イミドイルオキシ基等の反応性残基またはＯＲ¹を示
す）で表わされるカルボン酸のハライド、カルボン酸の
イミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸
の混合または対称酸無水物とを反応させるか、下記一般
式（５ｂ） Ｒ¹−ＯＨ （５ｂ） （Ｒ¹は前記と同じ）で表わされるカルボン酸とをジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エ
チル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤を用いて縮合させる
ことにより、下記一般式（１ａ）

【００４９】

【化１０４】

【００５０】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ¹及びＹは前記
と同じ）で表わされる化合物を製造することができる。
この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基
の存在下または非存在下で塩化メチレン、トルエン、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中である
いはそれらの混合溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から
４８時間処理することにより容易に実施することができ
る。

【００５１】また、上記一般式（１ａ）で表わされた化
合物は低級アルカノイルクロライド、アリロイルクロラ
イド、低級アルコキシカルボニルクロライド、アリール
オキシカルボニルクロライド、α−アミノ酸の酸クロラ
イド、置換されていても良いカルバモイルクロライド、
あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下
記一般式（１ｂ）

【００５２】

【化１０５】

【００５３】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ^１及びＹは前記
と同じであり、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示
す）で表わされるプロドラッグに導くことができる。こ
の反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の
存在下または非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。

【００５４】さらに、下記一般式（１ａ）

【００５５】

【化１０６】

【００５６】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ^１及びＹは前記
と同じ）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環する
と、下記一般式（２）

【００５７】

【化１０７】

【００５８】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ^１及びＹは前記
と同じ）で表わされる化合物に導くことができる。この
反応は、上記一般式（１ａ）の化合物を１〜１０当量モ
ル、好ましくは１〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、
トリエチルアミン等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存
在下で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン等の不活性溶媒中あるい
はそれらの混合溶媒中、−７８〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃で１０分から２４時間、好ましくは２０分か
ら５時間作用させることにより実施できる。また、上記
一般式（２）で表わされる化合物を酸で処理することに
より、上記一般式（１ａ）で表わされる化合物に変換す
ることができる。上記酸としては、塩化水素、臭化水
素、塩酸、臭化水素酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、アジ化水素酸等を挙げることができる。この
反応は酢酸エチル、塩化メチレン、アルコール、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−
２０℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは０〜５０
℃の温度で好適に進行する。この反応には過剰の酸を用
いることが反応時間の短縮の点で望ましい。

【００５９】本発明の出発物質となる下記一般式
（３）、及び（４）

【００６０】

【化１０８】

【００６１】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ、Ｒ¹及びＹは前記
と同じであり、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基
を、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基を示す）で表
わされる化合物も、本発明の重要中間体であり、以下の
方法で製造される。

【００６２】

【化１０９】

【００６３】（式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＹは前記と同じ
であり、Ｒ¹¹は水酸基の保護基を、Ｒ¹²はアミノ基の保
護基を、Ｒ¹³は水素原子または水酸基の保護基を示す） 上記一般式（５）で表わされる化合物の光学活性体を用
いれば、一般式（１）または（２）で表わされる化合物
の光学活性体が製造される。ここで一般式（５）で表さ
れる化合物の光学活性体は、例えばジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー，１１２巻，５
２３０ページ，１９９０年記載の方法に準じ、ジアステ
レオマーとしてから光学分割することで製造することが
できる。また上記一般式（８）で表わされるアルコール
誘導体を光学活性カルボン酸とのジアステレオエステル
としたのち、分割して光学活性体製造の中間体として利
用することもできる。 一般式（１）または（２）で表
される化合物は、単独でまたは１種以上の製剤上許容さ
れる補助剤とともに抗菌、抗腫瘍組成物として用いるこ
とができる。

【００６４】例えば一般式（１）または（２）で表され
る化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコー
ス、マンニトール、ラクトース等の水溶液に溶解して注
射剤として適当な医薬組成物とする。または一般式
（１）または（２）で表される化合物の塩を常法により
凍結乾燥しこれに塩化ナトリウム等を加えることによっ
て粉末注射剤とする。本医薬組成物は必要に応じ製剤分
野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩等を含有
することができる。望まれる場合、これらは動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。

【００６５】また、経口剤として錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、アンプル剤等とすることも可能であり、
これらは製剤分野で周知の医薬補助剤を用いて製造でき
る。

【００６６】投与量は患者の年齢、症状等により異なる
が人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回
に分けて、または間欠的に１週間に１〜４回、２〜４週
間に１回投与する。

【００６７】

【実施例】以下に実施例をもって本発明の有用性を示す
が、本発明は実施例に限定されるものではない。

【００６８】［実施例１］

【００６９】

【化１１０】

【００７０】３−アセトキシメチル−５−アミノ−６−
ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール１０３．１ｍｇ（０．２
５ｍｍｏｌ）を水７．５ｍｌに懸濁し、酢酸１．０ｍｌ
に溶かしたナフトキノン７９．１ｍｇ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で一晩撹伴した。ジクロロメタンで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１．５：１）で精製すると赤紫色
結晶の２−（３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキ
シ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，４−ナフト
キノンが１０３．９ｍｇ（７３％）得られた。

【００７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５７（９
Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，
ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０８〜４．１９（３
Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，
ｓ），７．３１〜７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７３〜７．７８（２Ｈ，
ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，
ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。

【００７２】［実施例２］

【００７３】

【化１１１】

【００７４】２−（３−アセトキシメチル−６−ベンジ
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１，４−
ナフトキノン９１．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と酢酸
パラジウム３９．５ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を酢酸
１６ｍｌ中、１００℃で７時間加熱した。不溶物を濾去
し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製すると赤紫色結晶の１−アセトキシメチル−５−ベ
ンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾー
ル−７，１２−ジオンが２６．０ｍｇ（２９％）得られ
た。

【００７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６０（９
Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），４．０２〜４．０７
（３Ｈ，ｍ），４．３１〜４．３８（２Ｈ，ｍ），５．
１７（２Ｈ，ｍ），７．３７〜７．４６（５Ｈ，ｍ），
７．６５〜７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１０〜８．１８
（２Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｂｒ）。

【００７６】［実施例３］

【００７７】

【化１１２】

【００７８】１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピ
ロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−７，１
２−ジオン２６．０ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）をメタ
ノール０．５ｍｌに懸濁し、２０％水酸化カリウム水溶
液０．５ｍｌを加え、室温で２０分間撹伴した。１０％
クエン酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出、水洗し
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣をテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、氷冷
下でトリエチルアミン７．７μｌ（０．０５５ｍｍｏ
ｌ）とメタンスルホニルクロライド４．３μｌ（０．０
５５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹伴した。ジクロロメタ
ンで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すると赤紫色結晶の５−ベンジルオキシ−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メタンスルホニルオキ
シメチル−１，２−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベン
ゾ［ｈ］カルバゾール−７，１２−ジオンが２３．７ｍ
ｇ（８６％）得られた。

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６０（９
Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２８〜４．３２（１Ｈ，ｍ），
４．４３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，
ｓ），７．２９〜７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ
＝９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）。

【００８０】［実施例４］

【００８１】

【化１１３】

【００８２】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メタンスルホニルオキシメチル−１，２
−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾ
ール−７，１２−ジオン１２．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン０．５ｍｌに溶解し、三臭化ホウ
素ジクロロメタン溶液６０μｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を
−４０℃で滴下し、２時間反応させた。遠心分離により
上澄を除き、乾燥後、５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸５．０ｍｇ（０．０２ｍ
ｍｏｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩１１．５ｍｇ（０．０６ｍ
ｌ）を加え、ジメチルホルムアミド０．２ｍｌ中で一晩
反応させた。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロメタン：
アセトン＝５：１→テトラヒドロフラン）で精製すると
暗赤色結晶の５−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルオ
キシメチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−７，
１２−ジオンが６．１ｍｇ（４７％）得られた。

【００８３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）δ：３．０９（３
Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，
ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝９Ｈｚ），４．３８〜４．５８（３Ｈ，ｍ），４．６
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，
ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．８０〜７．９２（３
Ｈ，ｍ），８．０５〜８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１４
〜８．１６（１Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１
１．４２（１Ｈ，ｓ），１３．１７（１Ｈ，ｓ）。

【００８４】［実施例５］

【００８５】

【化１１４】

【００８６】５−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルオ
キシメチル−３−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニル）−１，２−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｃ］ベンゾ［ｈ］カルバゾール−７，
１２−ジオン６．１ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）をアセ
トニトリル０．５ｍｌとジメチルスルホキシド０．５ｍ
ｌで溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−
７−ウンデセン２．８ｍｌ（０．０１９ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４時間反応させた。０．５Ｎリン酸二水素カ
リウム水溶液で中和して、水で希釈しクロロホルムで抽
出、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝２０：
１：０．５）で精製すると黄色結晶の２−（５，６，７
−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル）−１，２，１２，１２ａ−テトラヒドロシクロプロ
パ［１’：３，４］ピロロ［２，３，−ｃ］ベンゾ
［ｈ］カルバゾール−４，６，１１（５Ｈ）−トリオン
が４．０ｍｇ（７８％）得られた。

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９０
（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（３
Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．
８１（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７１〜７．７３（２
Ｈ，ｍ），８．１３〜８．１９（２Ｈ，ｍ），９．３８
（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｂｒ）。

【００８８】［実験例１］ Ｐ３８８細胞増殖阻害活性；Ｐ３８８細胞は２ｍＭのグ
ルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０
％の非働化牛胎児血清及び５μＭの２−ハイドロキシエ
チルジスルフィドを含むＲＰＭＩ１６４０培地（大日本
製薬（株）、大阪）を用いて調整した。９×１０³ 個の
細胞を９６ウェルプレートに播種し、ジメチルスルフォ
キサイドを用いて溶解し，培地で適宜希釈した被験化合
物と７２時間炭酸ガス培養器中で接触させた。モスマン
らの方法（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．Ｍｅｔｈ．，６５，５５−６３，１９８３）に準
じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−
２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴ
Ｔ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞
数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細
胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％
阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表した。

【００８９】実験例２ コロン２６マウス結腸癌に対する効果；１×１０⁶ 個の
コロン２６細胞をＣＤＦ−₁ 雌マウス（日本エスエルシ
ー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指
により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物
を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重
量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照
群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫
瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）を
もって抗腫瘍効果とした。

【００９０】

【表１】

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 または下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化３】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ¹はα−ア
   ミノ酸残基または 【化４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化５】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化６】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化７】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化１０】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化１１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化１３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化１４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化１５】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化１６】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、 Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基または生体内で分解可
   能な置換基を、 Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級ア
   ルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオ
   キシ基またはアジド基を示す）で表わされるピロロベン
   ゾカルバゾール誘導体、それらの光学活性体、並びにそ
   の薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（３） 【化１７】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化１８】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ⁷は水素原
   子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子または水
   酸基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニル
   オキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアル
   カンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わ
   されるピロロベンゾカルバゾール中間体。
3. 【請求項３】 下記一般式（４） 【化１９】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化２０】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ⁷は水素原
   子またはアミノ基の保護基を示す）で表わされるシクロ
   プロパピロロベンゾカルバゾール中間体。
4. 【請求項４】 下記一般式（３ａ） 【化２１】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化２２】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ⁹はアミノ
   基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アレンスルホニルオ
   キシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロアルカ
   ンスルホニルオキシ基またはアジド基を示す）で表わさ
   れる化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ） 【化２３】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ｙ及びＡは前記と同じ）で表わされ
   る化合物またはその塩とし、この化合物をアシル化する
   ことを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化２４】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基または 【化２５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化２６】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化２７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化２８】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化２９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化３０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化３１】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化３２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化３４】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化３５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化３６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化３７】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、Ｚ¹、Ｚ²，Ａ及びＹ
   は前記と同じ）で表わされる化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（１ａ） 【化３８】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化３９】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ¹はα−ア
   ミノ酸残基または 【化４０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり、、ＣＨＯ、
   ＮＯ₂、 【化４１】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化４２】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化４３】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化４４】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化４５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化４６】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化４７】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４８】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化４９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ^８は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化５０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化５１】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化５２】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、
   アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
   キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
   基を示す）で表わされる化合物の水酸基を生体内で分解
   可能な置換基で保護することを特徴とする下記一般式
   （１ｂ） 【化５３】 （式中、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基を示し、
   Ｚ¹、Ｚ²、Ｒ¹及びＹは前記と同じ）で表わされる化合
   物の製造方法。
6. 【請求項６】 下記一般式（１ａ） 【化５４】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化５５】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ¹はα−ア
   ミノ酸残基または 【化５６】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じであり、、ＣＨＯ、
   ＮＯ₂、 【化５７】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化５８】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化５９】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化６０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化６１】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化６２】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化６３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化６４】 （Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^７は前記と同じであり、Ｘ¹¹
   及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化６５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化６６】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化６７】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化６８】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を、Ｙはハロゲン原子、
   アレンスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオ
   キシ基、ハロアルカンスルホニルオキシ基またはアジド
   基を示す）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環する
   ことを特徴とする下記一般式（２） 【化６９】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＲ¹は前記と同じ）で表わさ
   れる化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 下記一般式（２） 【化７０】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²は互いに独立して水素原子、ハロゲン
   原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   コキシ基、Ａは 【化７１】 （Ｚ³は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アル
   キル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基）、Ｒ^１はα−ア
   ミノ酸残基または 【化７２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化７３】 （Ｒ³は前記と同じであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して
   水素原子、置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ
   ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリー
   ル基を示す）、 【化７４】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³（Ｒ³
   は前記と同じ）、または 【化７５】 （ここでＲ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化７６】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化７７】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す）、 【化７８】 （Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は前記と同じであり、Ｘ⁷はＯ，Ｓま
   たはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを示す）、 【化７９】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｘ⁹及び
   Ｘ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化８０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³及びＸ⁷は前記と同じであり、Ｘ¹¹及び
   Ｘ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す）、 【化８１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じであり、Ｒ⁶は式
   ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す）、 【化８２】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷及びＸ⁸は前記と同じ
   であり、Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨま
   たはＮを示す） 【化８３】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ⁴−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化８４】 を示す。ここでＺ⁴はＳ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍ及びｎは
   互に独立して０〜１６である）を示す）で表される化合
   物を酸で処理することを特徴とする下記一般式（１ａ） 【化８５】 （式中、Ｚ¹、Ｚ²、Ａ及びＲ¹は前記と同じであり、Ｙ
   はハロゲン原子、アレンスルホニルオキシ基、低級アル
   カンスルホニルオキシ基、ハロアルカンスルホニルオキ
   シ基またはアジド基を示す）で表わされる化合物の製造
   方法。