JPH0826041B2 - キノリンカルボン酸ホウ酸無水物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 この発明は、新規な一般式（Ｉ）の１−置換−６−フ
ル オロ−７−置換−８−任意にフルオロ置換−４−オキソ
−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸ホウ酸無水
物誘導体及びその製造方法に関する。

一般式（Ｉ）において、Ｒはシクロプロピル基又は一
般式−CH₂CR⁵R⁶R⁷（式中、R⁵，R⁶及びR⁷は水素又はハロ
ゲンを表す。）より成る原子団又は任意に１個又は２個
のハロゲンで置換されたフエニル基を表し、R¹及びR²は
夫々同じか異なり、ハロゲン又は任意にハロゲンで置換
された、２個ないし６個の炭素原子を有する脂肪族アシ
ルオキシ基又は７個ないし11個の炭素原子を有する芳香
族アシルオキシ基を表す。又R³は塩素又はフッ素を、R⁴
は水素又はフッ素を表す。

１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−７−クロ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチルは抗菌活性を有する１−ｐ−フルオロフエ
ニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸を製造するための中間体である。（24回抗微生
物剤、抗微生物剤療法の学際会議（Intersci.Conf.Anti
microb.Agents.Chemother.）1984.概要（Abst.）72−7
8.）。後者の化合物は、１−ｐ−フルオロフエニル−６
−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチルから２段階で製造さ
れる。１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸はエステルの加水
分解で得られた１−ｐ−フルオロフエニル−６−フルオ
ロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸と１−メチル−ピペラジンとを溶媒
の存在下、100℃で20時間反応させて製造される。（欧
州特許明細書No.131839）。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
エチルは、１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸を製造するための中間体である。
この後者の化合物もやはり抗菌活性を有する。（ヨーロ
ツパ臨床微生物学ジヤーナル（Eur.J.Clin.Microbio
l.）1983.,２,111）。そしてこの化合物は、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−クロロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルから２
段階で得られる。エステルの加水分解で得られた１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸をピペラ
ジンと溶媒の存在下に135〜140℃で２時間反応させて１
−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−７（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カ
ルボン酸を得ている。（西独特許公開（German Off.）N
o.3033157,No.3142854）。

１−置換−6,7,8−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸誘導体（英特許明
細書No.2057440,ベルキー特許明細書887574,欧州特許明
細書No.106489及び15049,独特許明細書No.3433924,日本
特許明細書No.60006684及び61085381,ポルトガル特許明
細書No.80187）は７−置換−6,8−ジフルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸誘導体
（医化学ジヤーナル J.Med.Chem.）1986.29,445;（薬
の未来Drugs Fut.）1984.９,246;23回（抗微生物剤、抗
微生物剤療法の学際会議）（Intersci.Conf.Antimicro
b.Agents.Chemother.）1983.概要（Abstr.）658;7回
（抗微生物剤療法の今後の流れ国際シンポジウム（Int.
Symp.Fut.Trends Chemother.）1986,80.）を製造するた
めの中間体である。

この発明によれば、１−（任意にハロゲン置換）エチ
ル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７
−置換−キノリン−３−カルボン酸誘導体,1−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（任意に置換されたピペラジノ）−キノリン−３−
カルボン酸誘導体及び１−置換−６−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７（任意に置換されたピペラジ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸誘導体は簡単な方法で
出発物質として一般式（Ｉ）に示す新規な化合物を用い
て製造される。

一般式（Ｉ）（式中のR,R¹，R²，R³及びR⁴は前記と同
じ）の化合物は一般式（II） （式中のR,R³及びR⁴は前記と同じでR⁸は水素又は１個な
いし４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。）の化
合物と（III）式のフルオロホウ酸塩又は HBF⁴ （III） 一般式（IV） BX₃ （IV） （式中のＸはフッ素、塩素又は臭素を表す）の三ハロゲ
ン化ホウ素又はそのエーテル錯体 又は一般式（Ｖ） B(OCOR⁹)₃ （Ｖ） （式中のR⁹は任意にハロゲンで置換された１個ないし５
個の炭素原子を有するアルキル基又は６個ないし10個の
炭素原子を有するアリール基を表す）のトリアシルオキ
シホウ酸塩誘導体との反応により製造される。

三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素及び錯
体又はこれら化合物の水溶液は一般式（IV）の化合物と
して使用される。好ましくはエーテル又はアルコールの
錯体が用いられる。（例、三フッ化ホウ素とテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、メタノール又はプロパノ
ールとの錯体）。望ましくは三ハロゲン化ホウ素と脂肪
族炭化水素（例、ヘキサン）又はハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン）又はカルボン酸（例、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、プロピオン酸）との水溶液が用いられ
る。

（III）式のフルオロホウ酸塩、一般式（IV）のホウ
素−トリ−ハロゲン化物及びその錯体、及び一般式
（Ｖ）のトリアシルオキシホウ酸塩誘導体は一般式（I
I）の化合物に対し50:1、好ましくは5:1のモル比で用い
られる。しかし望ましくはそれ以外のモル比でも用いら
れる。

その反応は又溶媒の存在下にも行われる。溶媒として
は水、ケトン（例、アセトン、メチルエチルケトン）、
炭化水素（例、ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、エー
テル（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン）、又は有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸）が使用される。

望ましくは試薬類は室温で反応を行う。反応が高温に
なると反応時間は短くなる。反応はむしろ、20〜150℃
の温度で行うことが望ましいが、反応温度は使用する溶
媒に左右される。

一般式（Ｉ）の化合物は反応混合物から自然に又は冷
却すると沈降するが、例えば濾過によつて分離できる。

更に本発明の詳細は以下の実施例に示すが、その保護
の範囲は当該実施例に限定されるべきものではない。

実施例１ 4.6gの酢酸を0.93gのホウ酸と1.5mgの塩化亜鉛との混
合物に加え、生じた懸濁液はゆつくりかきまぜ乍ら加熱
する。80℃で透明液となる。3.1gの１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸エチルを5mlの加熱し
た96w/v％の酢酸に溶かした溶液を100℃で上述の透明液
に滴下する。反応混合物は110℃で２時間かきまぜ、10
℃に冷却し10mlの水でうすめる。得られた懸濁液は10℃
で２時間かきまぜる。沈降したクリーム色の結晶は濾
過、エタノール水溶液で洗浄し乾燥させる。かくして4.
02gの（１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−クロ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸塩−０ ^３，０ ^４）ビス（アセテート−０）−ホウ
素が得られる。生成物は254〜256℃で分解する。

式C₁₇H₁₇O₇NBClFの分析 理論値 Ｃ＝49.86％ Ｈ＝3.45％ Ｎ＝3.42％ 実験値 Ｃ＝50.03％ Ｈ＝3.41％ Ｎ＝3.50％ 実施例２ 3.0gの１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルを
15mlの50w/v％テトラフルオロホウ酸水溶液中、80〜90
℃で2.5時間かきまぜる。透明液からの結晶の沈降は30
分後に始まり、その結果濃厚な懸濁液が得られる。反応
混合物は室温まで冷却し、一晩氷冷し結晶化させる。沈
降した結晶は濾過、メタノール水溶液で洗浄する。乾燥
後、3.1gの（１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩−
０ ^３，０ ^４）−ジフルオロ−ホウ素が得られる。生成物
は289℃で分解する。

式C₁₂H₇BF₅NO₃の分析 理論値 Ｃ＝45.18％ Ｈ＝2.21％ Ｎ＝4.40％ 実験値 Ｃ＝45.26％ Ｈ＝2.18％ Ｎ＝4.32％ 実施例３ 0.93gのホウ酸と6.9gのプロピオン酸無水物との混合
物を95〜100℃で30分間かきまぜる。3.0gの１−エチル
−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸エチルを12mlの加温したプロ
ピオン酸に溶かした溶液を静かに加熱し乍ら反応混合物
に加える。得られた赤い溶液は110℃で５時間かきま
ぜ、室温に冷却し150mlの水でうすめる。沈降した結晶
は濾過し、メタノール水溶液で洗浄、乾燥する。4.1gの
（１−エチル−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩−０ ^３，
０ ^４）−ビス（プロピオネート−０）−ホウ素が得ら
れ、それは195〜196℃で分解する。

式C₁₈H₁₇BF₃NO₇の分析 理論値 Ｃ＝50.61％ Ｈ＝4.01％ Ｎ＝3.29％ 実験値 Ｃ＝50.72％ Ｈ＝4.11％ Ｎ＝3.31％ 実施例４ 10mlの無水酢酸を1.85gのホウ酸と20mgの塩化亜鉛と
の混合物に加える。懸濁液は混合物の温度が80℃まで上
昇しそれから低下する間かきまぜる。かきまぜは更に１
時間110℃で続ける。それから6.0gの１−エチル−6,7−
８−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルを20mlの加温した96w/v％
酢酸に溶かした溶液をを滴下する。反応混合物は110℃
で２時間かきまぜ、室温まで冷却する。150mlの水を反
応混合物に加え、得られた懸濁液は冷却し乍ら３時間か
きまぜる。沈降した結晶は濾過、メタノール水溶液で洗
浄し乾燥させる。7.7gの（１−エチル−6,7,8−トリフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸塩−０ ^３，０ ^４）−ビス（アセテート−０）
ホウ素が得られ、その生成物は211℃で分解する。

式C₁₆H₁₃BF₃NO₇の分析 理論値 Ｃ＝48.15％ Ｈ＝3.28％ Ｎ＝3.52％ 実験値 Ｃ＝48.12％ Ｈ＝3.28％ Ｎ＝3.54％ 実施例５ 3.64g（0.01モル）の１−（４′−フルオロ−フエニ
ル）−６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルを
30mlの50w/v％テトラフルオロホウ酸（III）水溶液にか
きまぜ乍ら加える。それから反応混合物を110℃に加熱
する。得られた溶液を110℃で２時間かきまぜると結晶
の沈降が始まる。反応混合物を冷却し、一晩氷冷して結
晶化させる。沈降した結晶を濾別し、5mlの水と5mlのメ
タノールで洗浄する。3.66gの（１−（４′−フルオロ
−フエニル）−６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩−
０ ^３，０ ^４）−ジフルオロ−ホウ素が白色結晶として得
られる。融点:324〜326℃。

式C₁₆H₇NO₃BF₄Clの分析 理論値 Ｃ＝50.11％ Ｈ＝1.84％ Ｎ＝3.65％ 実験値 Ｃ＝50.21％ Ｈ＝1.92％ Ｎ＝3.68％ 実施例６ 4.59gの酢酸を0.93gのホウ酸と1.5mgの塩化亜鉛との
混合物に加え、その懸濁液をかきまぜ乍らゆつくり加熱
する。80℃で透明液となる。3.64g（0.01モル）の１−
（４′−フルオロ−フエニル）−６−フルオロ−７−ク
ロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを20mlの加熱した96w/v％酢酸
に溶かした溶液を100℃でその３時間かきまぜ、冷却後1
0mlの水でうすめる。混合物は一晩氷冷して結晶化させ
る。沈降した白い結晶は濾別し、5mlの水と5mlのメタノ
ールで洗浄する。4.54gの（１−（４′−フルオロ−フ
エニル）−６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩−０ ^３，０
^４）−ビス（アセテート−０）−ホウ素が結晶として得
られる。生成物は248−250℃で分解する。

式C₂₀H₁₃NO₇BF₂Clの分析 理論値 Ｃ＝51.82％ Ｈ＝2.83％ Ｎ＝3.02％ 実験値 Ｃ＝52.01％ Ｈ＝2.91％ Ｎ＝3.07％ 実施例７ 5.3gの97w/v％プロピオン酸無水物を0.93gのホウ酸と
1.5mgの塩化亜鉛との混合物に加え、その懸濁液をゆつ
くりかきまぜ乍ら加熱する。90℃で透明液となる。3.64
g（0.01モル）の１−（４′−フルオロ−フエニル）−
６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステルをその溶
液に加え、その反応混合物を110℃で30分間かきまぜ、
冷却後6mlの水でうすめる。混合物は一晩氷冷して結晶
させる。沈降した結晶は濾別し、5mlの水と5mlのエタノ
ールで洗浄する。4.72gの（１−（４′−フルオロ−フ
エニル）−６−フルオロ−７−クロロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩−０ ^３，０
^４）−ビスプロピオネート−０−ホウ素が結晶として得
られる。生成物は278−280℃で分解する。

式C₂₂H₁₇NO₇BF₂Clの分析 理論値 Ｃ＝53.75％ Ｈ＝3.49％ Ｎ＝2.85％ 実験値 Ｃ＝53.71％ Ｈ＝3.39％ Ｎ＝2.79％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バスバリ，レルレ ハンガリア国 エッチ‐1122 ブダペス ト，ゴルドマルク ケイ．ユー．，33 (72)発明者 ホルバス，アグネス ハンガリア国 エッチ‐1021，ブダペス ト，ブデンツ ユー．，30／エイ (72)発明者 バログ，マリア ハンガリア国 エッチ‐2120，ダナケス ジ，バラトサグ ユー．，20 (72)発明者 リトリ，ペーター ハンガリア国 エッチ‐1066，ブダペス ト，オウ ユー．，43 (72)発明者 シポス，ユディット ハンガリア国 エッチ‐1116，ブダペス ト，サフラニィ ユー．，10 (72)発明者 パヨル，アニコ ハンガリア国 エッチ‐1092，ブダペス ト，フェレンク クルト．，36 (72)発明者 マルマロシ，カタリン ハンガリア国 エッチ‐2051，ビアトルバ ギィ，イブル エム．スト．，19 (56)参考文献 特開 昭63−501955（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−122470（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−500366（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−502428（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−294689（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−228071（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中Ｒはシクロプロピル基；R¹及びR²は任意にハロゲ
   ンで置換された２個ないし６個の炭素原子を有する脂肪
   族アシルオキシ基又は７個ないし11個の炭素原子を有す
   る芳香族アシルオキシ基；R³は塩素；R⁴は水素またはフ
   ッ素を表す）の化合物を製造する方法であって、それは
   一般式（II） （式中のＲ、R³及びR⁴は前記と同じ意味を持ち、R⁸は水
   素又は１個ないし４個の炭素原子を有するアルキル基）
   の化合物と（III）式の化合物 HBF₄ （III） または一般式（IV） BX₃ （IV） （式中のＸはフッ素、塩素または臭素を表す）のホウ素
   誘導体又はそのエーテル錯体又は一般式（Ｖ） B(OCOR⁹)₃ （Ｖ） （式中R⁹は任意にハロゲンで置換された１個ないし５個
   の炭素原子を有するアルキル基又は６個ないし10個の炭
   素原子を有するアリール基を表す）のトリアシルオキシ
   ホウ酸塩誘導体との反応を含む製造方法。
2. 【請求項２】一般式（II）の化合物と一般式（III）の
   化合物とを水溶媒中で反応させることを含む、請求項１
   に記載の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（II）の化合物と一般式（IV）の化
   合物とを溶媒の存在下に反応させることを含む請求項１
   に記載の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（II）の化合物と一般式（Ｖ）の化
   合物とを溶媒の存在下に反応させることを含む請求項１
   に記載の製造方法。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ） （式中Ｒはシクロプロピル基；R¹及びR²は任意にハロゲ
   ンで置換された２個ないし６個の炭素原子を有する脂肪
   族アシルオキシ基又は７個ないし11個の炭素原子を有す
   る芳香族アシルオキシ基；R³は塩素；R⁴は水素またはフ
   ッ素を表す）で示される化合物。