JPH0826059B2 - アベルメクチン誘導体 - Google Patents
アベルメクチン誘導体Info
- Publication number
- JPH0826059B2 JPH0826059B2 JP2203791A JP20379190A JPH0826059B2 JP H0826059 B2 JPH0826059 B2 JP H0826059B2 JP 2203791 A JP2203791 A JP 2203791A JP 20379190 A JP20379190 A JP 20379190A JP H0826059 B2 JPH0826059 B2 JP H0826059B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- epi
- avermectin
- amino
- deoxy
- substituted
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前Ｃ−076と称された）という用
語は、ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyc
es avermitilis）のアベルメクチン産生株の発酵ブロス
から単離された一連の化合物及びその誘導体を表すため
に用いられる。培養物の形態学的特徴は米国特許第4,31
0,519号明細書で詳細に記載されている。アベルメクチ
ン化合物はマクロライド系であって、その各々は13位に
おいて４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−αＬ−オレ
アンドロース基で置換されている。アベルメクチン化合
物及びその簡単な誘導体は非常に高度の駆虫及び抗寄生
虫活性を有している。発酵ブロスから単離されたアベル
メクチン系の化合物は下記構造を有する： 上記式中R4は下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である： 上記式中22,23位のＡは単結合又は二重結合を示す；R1
は水素又はヒドロキシルであって、上記Ａが単結合を示
す場合にのみ存在する；R2はイソプロピル又はsec−ブ
チルである；R3はメトキシ又はヒドロキシルである。
語は、ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyc
es avermitilis）のアベルメクチン産生株の発酵ブロス
から単離された一連の化合物及びその誘導体を表すため
に用いられる。培養物の形態学的特徴は米国特許第4,31
0,519号明細書で詳細に記載されている。アベルメクチ
ン化合物はマクロライド系であって、その各々は13位に
おいて４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−αＬ−オレ
アンドロース基で置換されている。アベルメクチン化合
物及びその簡単な誘導体は非常に高度の駆虫及び抗寄生
虫活性を有している。発酵ブロスから単離されたアベル
メクチン系の化合物は下記構造を有する： 上記式中R4は下記構造の４′−（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である： 上記式中22,23位のＡは単結合又は二重結合を示す；R1
は水素又はヒドロキシルであって、上記Ａが単結合を示
す場合にのみ存在する；R2はイソプロピル又はsec−ブ
チルである；R3はメトキシ又はヒドロキシルである。
８種の異なるアベルメクチン天然産化合物が存在し、
それらは個々の化合物の構造に基づきA1a,A1b,A2a,A2b,
B1a,B1b,B2a及びB2bと表示される。
それらは個々の化合物の構造に基づきA1a,A1b,A2a,A2b,
B1a,B1b,B2a及びB2bと表示される。
前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は
下記のとおりである〔Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシであ
る〕： アベルメクチン化合物はａ及びｂ成分の混合物として
通常単離される。このような化合物はR2置換基の性質の
みが異なり、わずかな構造的差異ではかかる化合物の単
離操作、化学反応性及び生物活性に関してほとんど影響
を与えないことが判明した。
下記のとおりである〔Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシであ
る〕： アベルメクチン化合物はａ及びｂ成分の混合物として
通常単離される。このような化合物はR2置換基の性質の
みが異なり、わずかな構造的差異ではかかる化合物の単
離操作、化学反応性及び生物活性に関してほとんど影響
を与えないことが判明した。
25−イソプロピル又は25−sec−ブチル置換基を有す
るこれらの天然アベルメクチンに加えて、他の分岐鎖状
又は環状の25−アルキル又は25−アルケニル置換基を有
し場合により更に酸素、イオウ、窒素、ハロゲン等のよ
うなヘテロ原子で置換された密接に関連する誘導体が文
献で公知である。これらの誘導体は欧州特許出願第0214
731号明細書で詳細に記載されているような発酵操作に
様々な調整及び付加を施して得られる。
るこれらの天然アベルメクチンに加えて、他の分岐鎖状
又は環状の25−アルキル又は25−アルケニル置換基を有
し場合により更に酸素、イオウ、窒素、ハロゲン等のよ
うなヘテロ原子で置換された密接に関連する誘導体が文
献で公知である。これらの誘導体は欧州特許出願第0214
731号明細書で詳細に記載されているような発酵操作に
様々な調整及び付加を施して得られる。
アベルメクチンは放射菌ストレプトミセス・アベルミ
チリスを用いた微生物発酵産物である。これらの微生物
はアベルメクチン炭素鎖のほとんどの構成ブロックとし
て酢酸及びプロピオン酸を用いているが、これは更に微
生物酵素で修正されて完全なアベルメクチン分子を生じ
る。しかしながら、炭素Ｃ−25並びにこの炭素における
２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸又はプロピオ
ン酸単位から誘導されるのではなく、アミノ酸のＬ−バ
リン置換Ｌ−イソロイシンから各々誘導されることが知
られている。これらのアミノ酸は対応２−ケト酸に脱ア
ミノ化され、しかる後これらは脱カルボキシル化されて
２−メチルプロピル酸及び２−メチル酪酸を生じると判
断された。次いでこれらの酸は、チェンら、アブスト・
ペーパ・アメ・ケミ・ソサ（186回,MBTD28,1983年）〔C
hen et al.,Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.（186 Meet.MBTD 2
8,1983）〕で報告されているように、直接アベルメクチ
ン構造中に取込まれて２−プロピル及び２−ブチル25位
置換基を形成することが発見されている。欧州特許出願
第0214731号明細書では、S.アベルミチリスの発酵ブロ
スへのシクロ吉草酸、シクロ酪酸、２−メチル吉草酸、
２−メチルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸そ
の他のような他の酸の多量添加により微生物にこれらの
酸を基質として受容させて新規25位置換基の形でこれら
の酸を有する少量のアベルメクチンを製造させうること
も開示された。このような新規アベルメクチン誘導体の
例は以下である： 25−（チエン−３−イル）−25−デ（１−メチルプロピ
ル）アベルメクチンA2a 25−（シクロヘキサ−３−エニル）−25−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチンA2a 25−シクロヘキシル−25−デ（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンA2a 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ（１−メチルプ
ロピル）アベルメクチンA2a 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチンA2a Ｃ−25置換基として２−ペンチル及び２−ヘキシル基を
含むアベルメクチン“c"及び“d"を製造する同様な実験
が、ティー．エス．チエン等、イン アーク．バイオケ
ム．バイオフィズ（T.S.Chen et al.in Arch.Biochem.B
iophys.） 1989,269,544−547に記載されている。
チリスを用いた微生物発酵産物である。これらの微生物
はアベルメクチン炭素鎖のほとんどの構成ブロックとし
て酢酸及びプロピオン酸を用いているが、これは更に微
生物酵素で修正されて完全なアベルメクチン分子を生じ
る。しかしながら、炭素Ｃ−25並びにこの炭素における
２−プロピル及び２−ブチル置換基は酢酸又はプロピオ
ン酸単位から誘導されるのではなく、アミノ酸のＬ−バ
リン置換Ｌ−イソロイシンから各々誘導されることが知
られている。これらのアミノ酸は対応２−ケト酸に脱ア
ミノ化され、しかる後これらは脱カルボキシル化されて
２−メチルプロピル酸及び２−メチル酪酸を生じると判
断された。次いでこれらの酸は、チェンら、アブスト・
ペーパ・アメ・ケミ・ソサ（186回,MBTD28,1983年）〔C
hen et al.,Abstr.Pap.Am.Chem.Soc.（186 Meet.MBTD 2
8,1983）〕で報告されているように、直接アベルメクチ
ン構造中に取込まれて２−プロピル及び２−ブチル25位
置換基を形成することが発見されている。欧州特許出願
第0214731号明細書では、S.アベルミチリスの発酵ブロ
スへのシクロ吉草酸、シクロ酪酸、２−メチル吉草酸、
２−メチルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸そ
の他のような他の酸の多量添加により微生物にこれらの
酸を基質として受容させて新規25位置換基の形でこれら
の酸を有する少量のアベルメクチンを製造させうること
も開示された。このような新規アベルメクチン誘導体の
例は以下である： 25−（チエン−３−イル）−25−デ（１−メチルプロピ
ル）アベルメクチンA2a 25−（シクロヘキサ−３−エニル）−25−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチンA2a 25−シクロヘキシル−25−デ（１−メチルプロピル）ア
ベルメクチンA2a 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ（１−メチルプ
ロピル）アベルメクチンA2a 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチンA2a Ｃ−25置換基として２−ペンチル及び２−ヘキシル基を
含むアベルメクチン“c"及び“d"を製造する同様な実験
が、ティー．エス．チエン等、イン アーク．バイオケ
ム．バイオフィズ（T.S.Chen et al.in Arch.Biochem.B
iophys.） 1989,269,544−547に記載されている。
更に別のアベルメクチン誘導体は、〔シュールマン
（Schulman）ら，ジャーナル・オブ・アンチバイオティ
クス（Journal of Antibiotics）,1985年，第38巻，第1
494−1498頁で記載されるように〕シンフンジン（Sinef
ungin）のような代謝阻害剤の添加又は〔シュールマン
ら，アンチマイクロビアル・エージェンツ・アンド・ケ
モセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherap
y）,1987年，第31巻，第744−747頁及びファイザー社
（Pfizer Inc.）の欧州特許出願公開第276,131号明細書
で記載されるように〕親株の変異のいずれかによってス
トレプトミセス・アベルミチリス発酵の人工的修正を介
し産生される。これらアベルメクチン誘導体の一部は更
に修正され、１又は２つの、３′及び３″−Ｏ−メチル
基を欠いている（シュールマンら，ジャーナル・オブ・
アンチバイオティクス,1985年，第38巻，第1494−1498
頁）。このような誘導体の例は以下である： ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB1a及びB1b ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB2a及びB2b ３″−デスメチルアベルメクチンB1a及びB1b ３″−デスメチルアベルメクチンB2a及びB2b ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロヘキシル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロペンチル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−チエニル）−25
−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−フリル）−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（１−メチルチオエチ
ル）−25−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB1a 発酵産物は、改善された性質の抗寄生虫及び殺虫アナ
ログを更に得るため化学的に修正された。科学的及び特
許文献中におけるこのような操作の開示は、スィッシャ
ー,M.H.,ムロジク，マクロライド・アンチバイオティク
ス，オムラ,S.編集，アカデミック：ニューヨーク,1984
年，第553−606頁（Fisher,M.H.,Mrozik.H.,Macrolide
Antibiotics,Omura,S.,Ed,Academic:New York,1984,pp5
53−606）及びデービス,H.G.,グリーン,R.H.,ナショ・
プロデ・レポ,1986年，第３巻，第87−121頁（Davies.
H.G.,Green,R.H.,Nat.prod.Rep.,1986,3,87−121）で再
検討されていた。
（Schulman）ら，ジャーナル・オブ・アンチバイオティ
クス（Journal of Antibiotics）,1985年，第38巻，第1
494−1498頁で記載されるように〕シンフンジン（Sinef
ungin）のような代謝阻害剤の添加又は〔シュールマン
ら，アンチマイクロビアル・エージェンツ・アンド・ケ
モセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherap
y）,1987年，第31巻，第744−747頁及びファイザー社
（Pfizer Inc.）の欧州特許出願公開第276,131号明細書
で記載されるように〕親株の変異のいずれかによってス
トレプトミセス・アベルミチリス発酵の人工的修正を介
し産生される。これらアベルメクチン誘導体の一部は更
に修正され、１又は２つの、３′及び３″−Ｏ−メチル
基を欠いている（シュールマンら，ジャーナル・オブ・
アンチバイオティクス,1985年，第38巻，第1494−1498
頁）。このような誘導体の例は以下である： ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB1a及びB1b ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB2a及びB2b ３″−デスメチルアベルメクチンB1a及びB1b ３″−デスメチルアベルメクチンB2a及びB2b ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロヘキシル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロペンチル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−チエニル）−25
−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−フリル）−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（１−メチルチオエチ
ル）−25−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB1a 発酵産物は、改善された性質の抗寄生虫及び殺虫アナ
ログを更に得るため化学的に修正された。科学的及び特
許文献中におけるこのような操作の開示は、スィッシャ
ー,M.H.,ムロジク，マクロライド・アンチバイオティク
ス，オムラ,S.編集，アカデミック：ニューヨーク,1984
年，第553−606頁（Fisher,M.H.,Mrozik.H.,Macrolide
Antibiotics,Omura,S.,Ed,Academic:New York,1984,pp5
53−606）及びデービス,H.G.,グリーン,R.H.,ナショ・
プロデ・レポ,1986年，第３巻，第87−121頁（Davies.
H.G.,Green,R.H.,Nat.prod.Rep.,1986,3,87−121）で再
検討されていた。
例えば、半合成アベルメクチン誘導体の群はアベルメ
クチンB1の22,23−二重結合を特異的に水素添加するこ
とにより得られ、非常に強力な駆虫及び抗寄生虫性質を
有する22,23−ジヒドロアベルメクチンB1誘導体を生じ
る。他の例の半合成アベルメクチン誘導体は8,9−オキ
シド基、4a−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、23−ケト
基を有しており、これらはすべて強力な抗寄生虫及び殺
虫化合物である。
クチンB1の22,23−二重結合を特異的に水素添加するこ
とにより得られ、非常に強力な駆虫及び抗寄生虫性質を
有する22,23−ジヒドロアベルメクチンB1誘導体を生じ
る。他の例の半合成アベルメクチン誘導体は8,9−オキ
シド基、4a−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、23−ケト
基を有しており、これらはすべて強力な抗寄生虫及び殺
虫化合物である。
又、４″−及び４′−位のアミノ置換基が非常に高い
抗寄生虫及び殺虫活性を有することが、ムロジク（Mroz
ik）米国特許No.4,427,663に記載されている。
抗寄生虫及び殺虫活性を有することが、ムロジク（Mroz
ik）米国特許No.4,427,663に記載されている。
これらの化合物は、更に変成されることなく又は適切
な保護基での保護後においてのみ適用反応条件下で変成
されない反応基を更に有する場合に本発明の化合物の出
発物質として用いられる。
な保護基での保護後においてのみ適用反応条件下で変成
されない反応基を更に有する場合に本発明の化合物の出
発物質として用いられる。
本発明は、４″−ヒドロキシル基が置換アシルアミノ
基で置き換ったアベルメクチン化合物の誘導体に関す
る。また、置換アシルアミノ類似体もさらに変成されう
る。このようにかかる化合物について記載することが本
発明の目的である。かかる化合物の製造にとって有用な
方法を記載することが本発明のもう１つの目的である。
更にもう１つの目的は駆虫、殺虫及び殺ダニ剤としての
かかる化合物の用途について記載することである。更に
他の目的は以下の記載を読めば明らかになるであろう。
基で置き換ったアベルメクチン化合物の誘導体に関す
る。また、置換アシルアミノ類似体もさらに変成されう
る。このようにかかる化合物について記載することが本
発明の目的である。かかる化合物の製造にとって有用な
方法を記載することが本発明のもう１つの目的である。
更にもう１つの目的は駆虫、殺虫及び殺ダニ剤としての
かかる化合物の用途について記載することである。更に
他の目的は以下の記載を読めば明らかになるであろう。
本発明の化合物は、下記の構造を有している。
式中、22,23位のＡは単結合を表わし、この場合のR1
は水素又はヒドロキシ又はオキソであるか、あるいはＡ
が二重結合を表わす場合には、R1は不存在である； R2はメチル、エチル、α−分岐鎖C3−C8アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル又はアルキ
ルチオアルキル基、メチレン又は１個又はそれ以上のC1
−C4アルキル基又はハロゲン原子によって所望により置
換されうるC3−C6シクロアルキル又はC5−C8シクロアル
ケニル基のいずれか；又は飽和であるか、完全に又は部
分的に不飽和であり、そして１個又はそれ以上のC1−C4
アルキル基又はハロ原子により所望により置換されうる
３〜６員の酸素又は硫黄含有複素環である； R3は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、オキソ又はオキシムである； R4は、 であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低
級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルであり；又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノである置換ベンゾイルであり；又は
R6は、ピリジノイルである、R7は、水素、低級アルキ
ル、置換基がフェニル、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィ
ニルである置換低級アルキルである。又、R5は である、 又、R5は である、 又はR5は−NH−CO−NR8R9であり、R8，R9及びR10は独立
的に水素又は低級アルキルである、 又はR5は−NH−CNである。
は水素又はヒドロキシ又はオキソであるか、あるいはＡ
が二重結合を表わす場合には、R1は不存在である； R2はメチル、エチル、α−分岐鎖C3−C8アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル又はアルキ
ルチオアルキル基、メチレン又は１個又はそれ以上のC1
−C4アルキル基又はハロゲン原子によって所望により置
換されうるC3−C6シクロアルキル又はC5−C8シクロアル
ケニル基のいずれか；又は飽和であるか、完全に又は部
分的に不飽和であり、そして１個又はそれ以上のC1−C4
アルキル基又はハロ原子により所望により置換されうる
３〜６員の酸素又は硫黄含有複素環である； R3は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノ
イルオキシ、オキソ又はオキシムである； R4は、 であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低
級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルであり；又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノである置換ベンゾイルであり；又は
R6は、ピリジノイルである、R7は、水素、低級アルキ
ル、置換基がフェニル、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルア
ミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィ
ニルである置換低級アルキルである。又、R5は である、 又、R5は である、 又はR5は−NH−CO−NR8R9であり、R8，R9及びR10は独立
的に水素又は低級アルキルである、 又はR5は−NH−CNである。
上記構造式で表わされる本発明化合物の好ましい態様
は以下のごとくである。すなわち 22,23位のＡは単結合を表わし、その場合にはR1が水
素又はヒドロキシルであり、又、Ａが二重結合を表わす
場合にはR1が不存在である； R2は、イソプロピル、sec−ブチル又はα−分岐鎖C3
−C8アルケニル基である； R3は、ヒドロキシル又はオキシムである； R4は であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低
級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルである、又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルである置換ベンゾイルである、又はR6はピ
リジノイルである、R7は水素、低級アルキル、置換基が
フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルカノイルアミノ、低級アルカノイルアミノ、メチ
ルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィニルである
置換低級アルキルである；またはR5は−NH−CO−NR8R9
であり、ここでR8、R9及びR10は、独立的に水素又は低
級アルキルである上記化合物。
は以下のごとくである。すなわち 22,23位のＡは単結合を表わし、その場合にはR1が水
素又はヒドロキシルであり、又、Ａが二重結合を表わす
場合にはR1が不存在である； R2は、イソプロピル、sec−ブチル又はα−分岐鎖C3
−C8アルケニル基である； R3は、ヒドロキシル又はオキシムである； R4は であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低
級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルである、又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルである置換ベンゾイルである、又はR6はピ
リジノイルである、R7は水素、低級アルキル、置換基が
フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルカノイルアミノ、低級アルカノイルアミノ、メチ
ルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィニルである
置換低級アルキルである；またはR5は−NH−CO−NR8R9
であり、ここでR8、R9及びR10は、独立的に水素又は低
級アルキルである上記化合物。
上記構造式で表わされる本発明化合物の最も好ましい
態様は以下のごとくである。すなわち、 22,23位のＡが単結合を表わし、その場合にR1が水素
またはヒドロキシル基であり、またＡが二重結合の場合
には、R1は不存在である； R2が２−プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２イ
ル、２−ペンテン−２イル又は４−メチル−２−ペンテ
ン−２−イルである； R3がヒドロキシルである； R4が であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイル、低級アル
キルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミノ、オ
キソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニルである
置換低級アルカノイルである、又はR6はシクロ低級アル
カノイル又はベンゾイルであるか、または置換基がハロ
ゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルである置換ベンゾイルである、又はR6は、ピリジノ
イルである；R7は、水素、低級アルキル、置換基がフェ
ニルである置換低級アルキルである； またはR5は−NH−CO−NR8R9であり、ここでR8，R9及
びR10は、独立的に水素又は低級アルキルである、上記
化合物。
態様は以下のごとくである。すなわち、 22,23位のＡが単結合を表わし、その場合にR1が水素
またはヒドロキシル基であり、またＡが二重結合の場合
には、R1は不存在である； R2が２−プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２イ
ル、２−ペンテン−２イル又は４−メチル−２−ペンテ
ン−２−イルである； R3がヒドロキシルである； R4が であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイル、低級アル
キルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミノ、オ
キソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニルである
置換低級アルカノイルである、又はR6はシクロ低級アル
カノイル又はベンゾイルであるか、または置換基がハロ
ゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルである置換ベンゾイルである、又はR6は、ピリジノ
イルである；R7は、水素、低級アルキル、置換基がフェ
ニルである置換低級アルキルである； またはR5は−NH−CO−NR8R9であり、ここでR8，R9及
びR10は、独立的に水素又は低級アルキルである、上記
化合物。
本発明の好ましい化合物はさらに以下の化合物におい
て示される。
て示される。
４″−デオキシ−４″−epi−メトキシアセチルアミノ
アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−メトキシアセチルアミノアベル
メクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″−epi−メトキ
シアセチルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メトキシアセチルアミノ
アベルメクチンB2a/B2b、 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−epi−メトキシアセチルアミノアベルメクチンB
1a、 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル
−Ｎ−メチルアミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルチオアセチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルスルフィニルアセ
チルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルスルホニルアセチ
ルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルチオアセチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド、 ４″−デオキシ−４″−epi−グリシルアミノアベルメ
クチンB1a/B1b、 ４″−epi−（Ｎ−アセチルグリシルアミノ）−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（２−ヒドロキシプロピ
オニルアミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−フェノキシアセチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル）−グリシルアミノアベルメクチンB1a/
B1b、 ４″−epi−ベンゾイルアミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（−４−クロロベンゾイルアミノ）−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（３−クロロ−４−アミノスルホニルベン
ゾイルアミノ）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1
b、 ４″−デオキシ−４″−epi−ニコチノイルアミノ−
４″−アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（３−クロロ−４−ジメチルアミノベンゾ
イルアミノ）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1
b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（2,2,2−ドリメチルアセ
チルアミノ）−アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−クロロアセチルアミノ−４″−デオキシア
ベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（フェニルアラニルアミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メトキシカルボニルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（２−メチルプロピルオ
キシ）カルボニルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−フェノキシカルボニルア
ミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（メチルアミノカルボニル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（フェニルアミノカルボニル）
アミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（２−プロピルアミノカルボニ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（イミノメチレンアミノ）アミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（Ｎ−モルホリニルメチレンイ
ミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a
/B1b N,N−ジメチルアセトアミジン。
アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−メトキシアセチルアミノアベル
メクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″−epi−メトキ
シアセチルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メトキシアセチルアミノ
アベルメクチンB2a/B2b、 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−epi−メトキシアセチルアミノアベルメクチンB
1a、 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル
−Ｎ−メチルアミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルチオアセチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルスルフィニルアセ
チルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルスルホニルアセチ
ルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メチルチオアセチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド、 ４″−デオキシ−４″−epi−グリシルアミノアベルメ
クチンB1a/B1b、 ４″−epi−（Ｎ−アセチルグリシルアミノ）−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（２−ヒドロキシプロピ
オニルアミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−フェノキシアセチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（2,2,2−トリクロロエト
キシカルボニル）−グリシルアミノアベルメクチンB1a/
B1b、 ４″−epi−ベンゾイルアミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（−４−クロロベンゾイルアミノ）−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（３−クロロ−４−アミノスルホニルベン
ゾイルアミノ）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1
b、 ４″−デオキシ−４″−epi−ニコチノイルアミノ−
４″−アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−シクロヘキシルカルボニルアミノ−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−（３−クロロ−４−ジメチルアミノベンゾ
イルアミノ）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1
b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（2,2,2−ドリメチルアセ
チルアミノ）−アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−クロロアセチルアミノ−４″−デオキシア
ベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（フェニルアラニルアミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−メトキシカルボニルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−（２−メチルプロピルオ
キシ）カルボニルアミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−epi−フェノキシカルボニルア
ミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（メチルアミノカルボニル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（フェニルアミノカルボニル）
アミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（２−プロピルアミノカルボニ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（イミノメチレンアミノ）アミ
ノアベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−デオキシ−４″−（Ｎ−モルホリニルメチレンイ
ミノ）アベルメクチンB1a/B1b、 ４″−epi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a
/B1b N,N−ジメチルアセトアミジン。
本発明において“低級アルキル”という用語は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素原子１〜６のアルキル基を含めた
意味である。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素原子１〜６のアルキル基を含めた
意味である。
“低級アルコキシ”という用語は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等のような炭素原子１〜６のアルコキシ
基を含めた意味である。
シ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等のような炭素原子１〜６のアルコキシ
基を含めた意味である。
“低級アルカノイル”という用語は、ホルミル、アエチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンタノイル、ヘキサノ
イル等のような炭素原子１〜６のアルカノイル基を含め
た意味である。
ル、プロピオニル、ブチリル、ベンタノイル、ヘキサノ
イル等のような炭素原子１〜６のアルカノイル基を含め
た意味である。
“シクロ低級アルカノイル”という用語は、シクロプ
ロピオニル、シクロブチロイル、シクロペンタノイル、
シクロヘキサノイル等のような炭素原子３〜６のシクロ
アルカノイル基を含めた意味である。
ロピオニル、シクロブチロイル、シクロペンタノイル、
シクロヘキサノイル等のような炭素原子３〜６のシクロ
アルカノイル基を含めた意味である。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子のフッ素、
塩素、臭素又はヨウ素を含めた意味である。
塩素、臭素又はヨウ素を含めた意味である。
前記構造式は限定的立体化学性なしに示されている。
しかしながら、かかる化合物を製造するため用いられる
合成操作の過程において、かかる操作の生成物は立体異
性体の混合物となることがある。特に４″位、４′位、
13位及び23位における立体異性体はα又はβのいずれか
に配向しているが、これはかかる基が各々分子の一般的
平面の下又は上に位置することを示している。このよう
な各場合においてα及びβ−配置は双方とも本発明の範
囲内に包含されるとみなされる。
しかしながら、かかる化合物を製造するため用いられる
合成操作の過程において、かかる操作の生成物は立体異
性体の混合物となることがある。特に４″位、４′位、
13位及び23位における立体異性体はα又はβのいずれか
に配向しているが、これはかかる基が各々分子の一般的
平面の下又は上に位置することを示している。このよう
な各場合においてα及びβ−配置は双方とも本発明の範
囲内に包含されるとみなされる。
一定の場合において、“epi"という用語は、特定の不
斉炭素原子で天然化合物に対向する相対形態を有する立
体異性体を区別するために用いられる。
斉炭素原子で天然化合物に対向する相対形態を有する立
体異性体を区別するために用いられる。
出発物質の製造 本発明の化合物にとっての最終的出発物質は前記アベ
ルメクチン発酵産物である。更に、構造式中25位にR2と
してα−分岐鎖アルキル又はアルケニル置換基を有する
他の微生物産生アベルメクチン誘導体も欧州特許出願第
86305604.0（公開第0214731号）、第88300426.9号（第0
276131号）及び88300354.3号（第0276103号）明細書で
記載されている。これらの化合物は本発明で特許請求さ
れる化合物の出発物質として用いることもできる。R2置
換基は本発明の化合物の製造に適用される反応条件下で
不活性であり、その結果これらの反応はこれらの変換ア
ベルメクチン誘導体の場合にも行いうる。追加反応が本
発明化合物の出発物質を製造するために必要であること
は明らかである。特に、反応は４″、４′、５、22及び
23位で行われる。４″−または４′−ヒドロキシの酸化
及びこれにより生じた４″−又は４′−ケトンの４″−
又は４′−アミノ化合物への還元的アミノ化及びその後
のアシル化の前に５、22、23又は他の位置で必要な置換
基をいずれも形成させておくことが通常好ましい。この
ような操作で通常望ましくない副反応を避けることがで
きる。しかしながら他の順序も適用可能であれば、この
技術は必要でない。加えて前記の酸化及びある種の置換
反応においては、５位における酸化又は置換を避けるた
めに５位のヒドロキシル基を保護しておくことが必要で
ある。この位置が保護される場合、反応は分子の残部に
影響を与えることなく４″又は４′位で行われる。いず
れもの前記反応の後で保護基は除去され、非保護生成物
が単離される。用いられる保護基は、容易に合成でき、
４″及び４′位の反応で影響をうけずかつ分子のいずれ
の他の官能基にも影響を与えず除去しうる基であること
が理想的である。アベルメクチンタイプの分子に関する
保護基の１つの好ましいタイプは三置換シリル基、好ま
しくはトリアルキルシリル基である。１つの特に好まし
い例はｔ−ブチルジメチルシリル基である。保護化合物
を製造する反応は、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等のような非プロトン極性溶媒中でヒドロキシ化
合物を適切な置換シリルハライド、好ましくは塩化シリ
ルと反応させて行われる。副反応を最小に抑制するため
には、反応途中で遊離される酸ハライドと反応する塩基
が反応混合物中に含有される。好ましいアミン類はイミ
ダゾール、ピリジン又はトリエチルアミンである。塩基
は遊離されるハロゲン化水素の量と等モル量で必要とさ
れるが、しかしながら通常数等量のアミンが用いられ
る。反応は０℃以上反応混合物の還流温度以下で攪拌さ
れ、1/2〜16時間で完了する。
ルメクチン発酵産物である。更に、構造式中25位にR2と
してα−分岐鎖アルキル又はアルケニル置換基を有する
他の微生物産生アベルメクチン誘導体も欧州特許出願第
86305604.0（公開第0214731号）、第88300426.9号（第0
276131号）及び88300354.3号（第0276103号）明細書で
記載されている。これらの化合物は本発明で特許請求さ
れる化合物の出発物質として用いることもできる。R2置
換基は本発明の化合物の製造に適用される反応条件下で
不活性であり、その結果これらの反応はこれらの変換ア
ベルメクチン誘導体の場合にも行いうる。追加反応が本
発明化合物の出発物質を製造するために必要であること
は明らかである。特に、反応は４″、４′、５、22及び
23位で行われる。４″−または４′−ヒドロキシの酸化
及びこれにより生じた４″−又は４′−ケトンの４″−
又は４′−アミノ化合物への還元的アミノ化及びその後
のアシル化の前に５、22、23又は他の位置で必要な置換
基をいずれも形成させておくことが通常好ましい。この
ような操作で通常望ましくない副反応を避けることがで
きる。しかしながら他の順序も適用可能であれば、この
技術は必要でない。加えて前記の酸化及びある種の置換
反応においては、５位における酸化又は置換を避けるた
めに５位のヒドロキシル基を保護しておくことが必要で
ある。この位置が保護される場合、反応は分子の残部に
影響を与えることなく４″又は４′位で行われる。いず
れもの前記反応の後で保護基は除去され、非保護生成物
が単離される。用いられる保護基は、容易に合成でき、
４″及び４′位の反応で影響をうけずかつ分子のいずれ
の他の官能基にも影響を与えず除去しうる基であること
が理想的である。アベルメクチンタイプの分子に関する
保護基の１つの好ましいタイプは三置換シリル基、好ま
しくはトリアルキルシリル基である。１つの特に好まし
い例はｔ−ブチルジメチルシリル基である。保護化合物
を製造する反応は、塩化メチレン、ベンゼン、トルエ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等のような非プロトン極性溶媒中でヒドロキシ化
合物を適切な置換シリルハライド、好ましくは塩化シリ
ルと反応させて行われる。副反応を最小に抑制するため
には、反応途中で遊離される酸ハライドと反応する塩基
が反応混合物中に含有される。好ましいアミン類はイミ
ダゾール、ピリジン又はトリエチルアミンである。塩基
は遊離されるハロゲン化水素の量と等モル量で必要とさ
れるが、しかしながら通常数等量のアミンが用いられ
る。反応は０℃以上反応混合物の還流温度以下で攪拌さ
れ、1/2〜16時間で完了する。
シリル基は酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ー
水和物のようなスルホン酸ー水和物で触媒化されたメタ
ノール中でシリル化合物を攪拌することにより除去され
る。反応は０〜50℃において約１〜12時間で完了する。
一方、シリル基はテトラヒドロフラン中無水ピリジン−
フッ化水素によるシリル化合物の処理で除去される。反
応は０〜25℃において３〜24時間で完了する。
水和物のようなスルホン酸ー水和物で触媒化されたメタ
ノール中でシリル化合物を攪拌することにより除去され
る。反応は０〜50℃において約１〜12時間で完了する。
一方、シリル基はテトラヒドロフラン中無水ピリジン−
フッ化水素によるシリル化合物の処理で除去される。反
応は０〜25℃において３〜24時間で完了する。
前記反応経路で用いられるもう１つの出発物質は22,2
3−二重結合が単結合に還元された物質である。22,23−
二重結合の選択的水素添加にとって好ましい触媒は下記
式を有する触媒である： ［（R5)3P)3RhY］ 上記式中R5は低級アルキル、フェニル又は低級アルキル
置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである。還元につい
ては米国特許第4,199,569号明細書で詳細に記載されて
いる。
3−二重結合が単結合に還元された物質である。22,23−
二重結合の選択的水素添加にとって好ましい触媒は下記
式を有する触媒である： ［（R5)3P)3RhY］ 上記式中R5は低級アルキル、フェニル又は低級アルキル
置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである。還元につい
ては米国特許第4,199,569号明細書で詳細に記載されて
いる。
前記反応経路で用いられる他の出発物質では単糖の製
造を要する。アベルメクチン化合物の単糖誘導体を製造
するために適用されるプロセスは米国特許第4,206,205
号明細書で記載されている。本反応では通常水性有機溶
媒混合物中において出発二糖を酸で処理する。水濃度0.
1〜20容量％及び酸濃度約0.01〜0.1％で優先的に単糖を
生じる。
造を要する。アベルメクチン化合物の単糖誘導体を製造
するために適用されるプロセスは米国特許第4,206,205
号明細書で記載されている。本反応では通常水性有機溶
媒混合物中において出発二糖を酸で処理する。水濃度0.
1〜20容量％及び酸濃度約0.01〜0.1％で優先的に単糖を
生じる。
単糖の別の製造操作では、20〜40℃で６〜24時間にわ
たりイソプロパノール中１％鉱酸溶液を用いる。硫酸、
リン酸等のような鉱酸が使用可能である。
たりイソプロパノール中１％鉱酸溶液を用いる。硫酸、
リン酸等のような鉱酸が使用可能である。
すべての場合においてアベルメクチンの25位における
置換基は反応条件に不活性であり、この位置におけるア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基等の存在はアベルメクチン誘導体の製造、単
離又は活性にほとんど影響を与えない。
置換基は反応条件に不活性であり、この位置におけるア
ルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルケニル基等の存在はアベルメクチン誘導体の製造、単
離又は活性にほとんど影響を与えない。
化合物の製造 本発明化合物の製造には、アベルメクチン出発材料
が、４″−又は４′位において相当するケトンへ酸化さ
れ、次いで、還元剤としてNaCNBH3及びアミノ基のソー
スとして酢酸アンモニウムを用いて還元的にアミン化さ
れることが要求される。このように得られた４″−アミ
ノ−４″−デオキシアベルメクチン誘導体は、アシル化
反応のための基質として使用される。５−ヒドロキシル
基は酸化前にtert−ブチルジメチルシリル基により保護
されるが、23−ヒドロキシル基は反応性が乏しく、７−
ヒドロキシル基は非常に非反応性であることから、保護
の必要はない。４″−又は４′−位にオキソ−、アミノ
−、アルキルアミノ−又はアルカノイルアミノ−置換基
を有する出発材料は、ムロジクの米国特許第4,427,663
号に記載されている。この目的のために、４″−又は
４′−ヒドロキシル基は、塩化オキサリル又はトリフル
オロ酢酸及びジメチルスルホキシドを酸化剤として用い
て、塩化メチレンのごとき不活性溶媒中で酸化される。
反応は、−50℃〜−80℃へ冷却しながら塩化メチレンに
塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチ
ルスルホキシドを溶解し、酸化されるべきアベルメクチ
ン化合物の塩化メチレン溶液を滴下することにより進行
する。15分乃至１時間にわたって添加が行われ、次いで
トリエチルアミンが１〜15分にわたって滴下される。次
いで、反応混合物は室温まで1/2〜１時間かけて暖めら
れる。４″−又は４′−ケト化合物が、当業者にとって
既知の技術によって単離される。
が、４″−又は４′位において相当するケトンへ酸化さ
れ、次いで、還元剤としてNaCNBH3及びアミノ基のソー
スとして酢酸アンモニウムを用いて還元的にアミン化さ
れることが要求される。このように得られた４″−アミ
ノ−４″−デオキシアベルメクチン誘導体は、アシル化
反応のための基質として使用される。５−ヒドロキシル
基は酸化前にtert−ブチルジメチルシリル基により保護
されるが、23−ヒドロキシル基は反応性が乏しく、７−
ヒドロキシル基は非常に非反応性であることから、保護
の必要はない。４″−又は４′−位にオキソ−、アミノ
−、アルキルアミノ−又はアルカノイルアミノ−置換基
を有する出発材料は、ムロジクの米国特許第4,427,663
号に記載されている。この目的のために、４″−又は
４′−ヒドロキシル基は、塩化オキサリル又はトリフル
オロ酢酸及びジメチルスルホキシドを酸化剤として用い
て、塩化メチレンのごとき不活性溶媒中で酸化される。
反応は、−50℃〜−80℃へ冷却しながら塩化メチレンに
塩化オキサリル又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチ
ルスルホキシドを溶解し、酸化されるべきアベルメクチ
ン化合物の塩化メチレン溶液を滴下することにより進行
する。15分乃至１時間にわたって添加が行われ、次いで
トリエチルアミンが１〜15分にわたって滴下される。次
いで、反応混合物は室温まで1/2〜１時間かけて暖めら
れる。４″−又は４′−ケト化合物が、当業者にとって
既知の技術によって単離される。
次いで、４″−又は４′−ケトアベルメクチンをアミ
ノ化して非置換アミノ化合物を製造する。この反応は、
アミノ化剤および還元剤として酢酸アンモニウムまたは
塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩及びナトリウ
ムシアノボロハイドライドを用いて、−25〜10℃におい
て、メタノールのような不活性溶媒中で行なわれる。反
応は、15分乃至２時間で完了し、生成物４″−デオキシ
−４″−アミノ化合物を当業者にとって既知の技術で単
離する。４″−又は４′−カルボニル化合物を相当する
アミノ誘導体へ還元することによって、２つのエピマー
アミノ化合物を得ることができる。１つは、エクアトリ
アル（又はアルファー）置換基を有する天然アベルメク
チンにおけるような確かな立体化学を有し、他の１つ
は、アキシアル（又はベーター）コンフイグレーション
を有する。後者は４″−又は４′−epiと呼ばれる。通
常反応はいずれの化合物をも与える。いずれの化合物も
高い生物学的活性を有することから、それらを分離しな
くてもよい。しばしば、４″−epi化合物がより多く形
成される。いずれのエピマーも、分離体として、又は混
合物として本特許出願における特許請求の範囲におい
て、権利化を請求している。前記アミノ化反応の別法と
して、アルキルアンモニウム塩が、上記アンモニウム塩
に代えて使用でき、モノアルキル置換化合物を直接製造
できる。前記と同様の試薬、塩及び条件が、この反応に
使用できる。
ノ化して非置換アミノ化合物を製造する。この反応は、
アミノ化剤および還元剤として酢酸アンモニウムまたは
塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩及びナトリウ
ムシアノボロハイドライドを用いて、−25〜10℃におい
て、メタノールのような不活性溶媒中で行なわれる。反
応は、15分乃至２時間で完了し、生成物４″−デオキシ
−４″−アミノ化合物を当業者にとって既知の技術で単
離する。４″−又は４′−カルボニル化合物を相当する
アミノ誘導体へ還元することによって、２つのエピマー
アミノ化合物を得ることができる。１つは、エクアトリ
アル（又はアルファー）置換基を有する天然アベルメク
チンにおけるような確かな立体化学を有し、他の１つ
は、アキシアル（又はベーター）コンフイグレーション
を有する。後者は４″−又は４′−epiと呼ばれる。通
常反応はいずれの化合物をも与える。いずれの化合物も
高い生物学的活性を有することから、それらを分離しな
くてもよい。しばしば、４″−epi化合物がより多く形
成される。いずれのエピマーも、分離体として、又は混
合物として本特許出願における特許請求の範囲におい
て、権利化を請求している。前記アミノ化反応の別法と
して、アルキルアンモニウム塩が、上記アンモニウム塩
に代えて使用でき、モノアルキル置換化合物を直接製造
できる。前記と同様の試薬、塩及び条件が、この反応に
使用できる。
置換基が置換アシル官能基である新規形成のアミノ基
における置換反応は、不活性溶媒中で塩基の存在下にお
いてアシル化剤を用いて行われる。好ましいアシル化剤
は、低級アルカノイル無水物、低級アルカノイルハロゲ
ン化物、置換塩化ベンゾイル等である。反応は、反応の
進行過程で生成する酸を中和するためにピリジン又はト
リエチルアミンのような非反応性塩基の存在下において
塩化メチレンのような不活性溶媒中で行われる。反応温
度は−10〜25℃であり、反応は５分〜１時間で完了す
る。生成物は既知の技術を用いて単離される。また、ア
ミノ誘導体は適切に置換されたアシルクロライド、アシ
ルアンハイドライド、混合アシルアンハイドライド、ア
シルアジド、またはアミド結合を形成することが知られ
ている活性化アシルグループのいずれかの形態を用いて
アシル化される。アミノ基がアシル化へ向ってより反応
的であるから、5,7または23位に存在するいずれのヒド
ロキシル基もこの転換の際に保護する必要はない。これ
らの置換アシルアミノアベルメクチン化合物は、当業者
にとって既知の技術を用いて単離される。
における置換反応は、不活性溶媒中で塩基の存在下にお
いてアシル化剤を用いて行われる。好ましいアシル化剤
は、低級アルカノイル無水物、低級アルカノイルハロゲ
ン化物、置換塩化ベンゾイル等である。反応は、反応の
進行過程で生成する酸を中和するためにピリジン又はト
リエチルアミンのような非反応性塩基の存在下において
塩化メチレンのような不活性溶媒中で行われる。反応温
度は−10〜25℃であり、反応は５分〜１時間で完了す
る。生成物は既知の技術を用いて単離される。また、ア
ミノ誘導体は適切に置換されたアシルクロライド、アシ
ルアンハイドライド、混合アシルアンハイドライド、ア
シルアジド、またはアミド結合を形成することが知られ
ている活性化アシルグループのいずれかの形態を用いて
アシル化される。アミノ基がアシル化へ向ってより反応
的であるから、5,7または23位に存在するいずれのヒド
ロキシル基もこの転換の際に保護する必要はない。これ
らの置換アシルアミノアベルメクチン化合物は、当業者
にとって既知の技術を用いて単離される。
あるいはまた、４″−又は４′−置換アシルアミノア
ベルメクチン化合物は、さらに修飾されることができ
る。
ベルメクチン化合物は、さらに修飾されることができ
る。
アベルメクチンの４″−位で行われる前記反応のすべ
ては、モノサッカライドの４′−位で行われることがで
き、相対的に置換されたモノサッカライド誘導体を与え
る。
ては、モノサッカライドの４′−位で行われることがで
き、相対的に置換されたモノサッカライド誘導体を与え
る。
本発明化合物の生物学的活性 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農
業に関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ
剤として有意の殺寄生虫活性を有している。
業に関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ
剤として有意の殺寄生虫活性を有している。
通常蠕虫病と呼ばれる疾患又は疾患群は蠕虫として知
られる寄生虫の動物宿主感染に起因している。蠕虫病は
ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及び家禽
のような家畜動物において一般的かつ深刻な経済的問題
である。蠕虫の中では線虫と呼ばれる虫群が様々な動物
種で広汎かつ頻繁に深刻な感染を引き起こす。上記動物
に感染する線虫の最も一般的な属はヘモンカス（Haemon
chus）、トリコストロンギラス（Trichostrongylus）、
オステルタギア（Ostertagia）、ネマトジラス（Nemato
dirus）、コオペリア（Cooperia）、アスカリス（Ascar
is）、ブノストマム（Bunostomum）、エソファゴストマ
ム（Oesophagostomum）、チャベルチア（Chabertia）、
トリクリス（Trichuris）、ストロンギラス（Strongylu
s）、トリコネマ（Trichonema）、ジクトカウラス（Dic
tocaulus）、カピラリア（Cpillaria）、ヘテラキス（H
eterakis）、トキソカラ（Toxocara）、アスカリジア
（Ascaridia）、オキシウリス（Oxyuris）、アンシロス
トマ（Ancylostoma）、ウンシナリア（Uncinaria）、ト
キサスカリス（Toxascaris）及びパラスカリス（Parasc
aris）である。これらのうち一部、例えばネマトジラ
ス、コオペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻
撃し、一方他の例えばヘモンカス及びオステルタギアは
胃でより優勢であり、他方他の例えばジクトカウラスは
肺でみられる。更に他の寄生虫も心臓及び血液の管、皮
下及びリンパ組織等のような体内の他の組織及び器官に
存在することがある。蠕虫病として知られる寄生虫感染
は貧血、栄養不良、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組
織、器官への重度傷害を引き起こし、未治療のままだと
感染宿主の死を招く。本発明のアベルメクチン化合物
は、イヌの場合ジロフィラリア（Dirofilaria）、げっ
歯類の場合ネマトスピロイデス（Nematospiroides）、
シファシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuri
s）、ヒツジの場合マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロ
バエのような動物及び鳥類の節足外部寄生虫、ウシの場
合ルシリア種（Luciliasp.）咬昆虫及びヒポダーマ種
（Hypoderma sp.）のような移動性双翅類幼虫、ウマの
場合ガストロフィラス（Gastrophilus）、げっ歯類の場
合クテレブラ種（Cuterebra sp.）に対して予想外に高
い活性を有する。
られる寄生虫の動物宿主感染に起因している。蠕虫病は
ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及び家禽
のような家畜動物において一般的かつ深刻な経済的問題
である。蠕虫の中では線虫と呼ばれる虫群が様々な動物
種で広汎かつ頻繁に深刻な感染を引き起こす。上記動物
に感染する線虫の最も一般的な属はヘモンカス（Haemon
chus）、トリコストロンギラス（Trichostrongylus）、
オステルタギア（Ostertagia）、ネマトジラス（Nemato
dirus）、コオペリア（Cooperia）、アスカリス（Ascar
is）、ブノストマム（Bunostomum）、エソファゴストマ
ム（Oesophagostomum）、チャベルチア（Chabertia）、
トリクリス（Trichuris）、ストロンギラス（Strongylu
s）、トリコネマ（Trichonema）、ジクトカウラス（Dic
tocaulus）、カピラリア（Cpillaria）、ヘテラキス（H
eterakis）、トキソカラ（Toxocara）、アスカリジア
（Ascaridia）、オキシウリス（Oxyuris）、アンシロス
トマ（Ancylostoma）、ウンシナリア（Uncinaria）、ト
キサスカリス（Toxascaris）及びパラスカリス（Parasc
aris）である。これらのうち一部、例えばネマトジラ
ス、コオペリア及びエソファゴストマムは主に腸管を攻
撃し、一方他の例えばヘモンカス及びオステルタギアは
胃でより優勢であり、他方他の例えばジクトカウラスは
肺でみられる。更に他の寄生虫も心臓及び血液の管、皮
下及びリンパ組織等のような体内の他の組織及び器官に
存在することがある。蠕虫病として知られる寄生虫感染
は貧血、栄養不良、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組
織、器官への重度傷害を引き起こし、未治療のままだと
感染宿主の死を招く。本発明のアベルメクチン化合物
は、イヌの場合ジロフィラリア（Dirofilaria）、げっ
歯類の場合ネマトスピロイデス（Nematospiroides）、
シファシア（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuri
s）、ヒツジの場合マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロ
バエのような動物及び鳥類の節足外部寄生虫、ウシの場
合ルシリア種（Luciliasp.）咬昆虫及びヒポダーマ種
（Hypoderma sp.）のような移動性双翅類幼虫、ウマの
場合ガストロフィラス（Gastrophilus）、げっ歯類の場
合クテレブラ種（Cuterebra sp.）に対して予想外に高
い活性を有する。
本化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用であ
る。ヒトの胃腸管において最も一般的な寄生虫属はアン
シロストマ、ネカター（Necator）、アスカリス、スト
ロンギロイデス（Strongyloides）、トリキネラ（Trich
inella）、カピラリア、トリクリス及びエンテロビウス
（Enterobius）である。血中又は胃腸管以外の他の組織
及び器官でみられる他の医学的に重要な寄生虫属はウチ
ェレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコ
セルカ（Onchocerca）、ロア（Loa）及びドラクンクラ
ス（Dracunculus）のような後代虫並びに腸外段階の腸
内虫ストロンギロイデス及びトリキネラである。本化合
物はヒトに寄生する節足動物、ヒトに不快感を与える咬
昆虫及び他の双翅性害虫に対しても有益である。
る。ヒトの胃腸管において最も一般的な寄生虫属はアン
シロストマ、ネカター（Necator）、アスカリス、スト
ロンギロイデス（Strongyloides）、トリキネラ（Trich
inella）、カピラリア、トリクリス及びエンテロビウス
（Enterobius）である。血中又は胃腸管以外の他の組織
及び器官でみられる他の医学的に重要な寄生虫属はウチ
ェレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコ
セルカ（Onchocerca）、ロア（Loa）及びドラクンクラ
ス（Dracunculus）のような後代虫並びに腸外段階の腸
内虫ストロンギロイデス及びトリキネラである。本化合
物はヒトに寄生する節足動物、ヒトに不快感を与える咬
昆虫及び他の双翅性害虫に対しても有益である。
本化合物はゴキブリのブラテラ種（Blatella sp.）、
イガのチネオラ種（Tineola sp.）カツオブシムシのア
ッタゲナス種（Attagenus sp.）及びイエバエのムスカ
・ドメスチカ（Musca domestica）のような家庭害虫に
対しても活性である。
イガのチネオラ種（Tineola sp.）カツオブシムシのア
ッタゲナス種（Attagenus sp.）及びイエバエのムスカ
・ドメスチカ（Musca domestica）のような家庭害虫に
対しても活性である。
本化合物はトリボリウム（Tribolium sp.）テネブリ
オ種（Tenebrio sp.）のような貯蔵穀物及びハダニ〔テ
トラニクス種（Tetranychus sp.）〕、アリマキ〔アシ
ルチオシフォン種（Acyrthiosiphon sp.）〕のような農
植物の昆虫害虫に対して、イナゴのような移動性直翅類
及び植物組織上で生育する成熟段階の昆虫に対しても有
用である。本化合物は農業上重要なメロイドギネ種（Me
loidogyne sp.）のような植物寄生虫及び土壌線虫のコ
ントロール用殺線虫剤としても有用である。
オ種（Tenebrio sp.）のような貯蔵穀物及びハダニ〔テ
トラニクス種（Tetranychus sp.）〕、アリマキ〔アシ
ルチオシフォン種（Acyrthiosiphon sp.）〕のような農
植物の昆虫害虫に対して、イナゴのような移動性直翅類
及び植物組織上で生育する成熟段階の昆虫に対しても有
用である。本化合物は農業上重要なメロイドギネ種（Me
loidogyne sp.）のような植物寄生虫及び土壌線虫のコ
ントロール用殺線虫剤としても有用である。
これらの化合物はカプセル、ボーラスもしくは錠剤の
ような単位投薬形で又は哺乳動物で駆虫剤として用いら
れる場合には液体ドレンチとして経口投与される。ドレ
ンチは通常ベントナイトのような懸濁化剤及び保湿剤又
は同様の賦形剤と水中で一緒にされた通常活性成分の溶
液、懸濁液又は分散液である。通常ドレンチは消泡剤も
含有している。ドレンチ処方剤は通常約0.001〜５重量
％の活性化合物を含有している。好ましいドレンチ処方
剤は0.01〜0.1重量％の活性化合物を含有している。カ
プセル又はボーラスはデンプン、タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はリン酸二カルシウムのような担体ビヒ
クルと混合された活性成分からなる。
ような単位投薬形で又は哺乳動物で駆虫剤として用いら
れる場合には液体ドレンチとして経口投与される。ドレ
ンチは通常ベントナイトのような懸濁化剤及び保湿剤又
は同様の賦形剤と水中で一緒にされた通常活性成分の溶
液、懸濁液又は分散液である。通常ドレンチは消泡剤も
含有している。ドレンチ処方剤は通常約0.001〜５重量
％の活性化合物を含有している。好ましいドレンチ処方
剤は0.01〜0.1重量％の活性化合物を含有している。カ
プセル又はボーラスはデンプン、タルク、ステアリン酸
マグネシウム又はリン酸二カルシウムのような担体ビヒ
クルと混合された活性成分からなる。
乾燥個体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投
与することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を
含有してカプセル、ボーラス又は錠剤が通常用いられ
る。投薬形は活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー、
崩壊剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と
完全かつ均一に混合することにより製造される。このよ
うな単位投薬処方剤は、治療される宿主動物のタイプ、
感染の程度及びタイプ、宿主の体重のようなファクター
に応じてそれらの総重量及び抗寄生虫剤の含量に関し様
々に変更しうる。
与することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を
含有してカプセル、ボーラス又は錠剤が通常用いられ
る。投薬形は活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー、
崩壊剤及び／又は結合剤、例えばデンプン、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と
完全かつ均一に混合することにより製造される。このよ
うな単位投薬処方剤は、治療される宿主動物のタイプ、
感染の程度及びタイプ、宿主の体重のようなファクター
に応じてそれらの総重量及び抗寄生虫剤の含量に関し様
々に変更しうる。
活性化合物が動物飼料を介して投与される場合、それ
は飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシングと
してもしくはペレットの形で用いられ、しかる後最終飼
料に加えられるか又は場合により別々に給餌される。一
方、我々の発明の抗寄生虫化合物は例えば反すう胃内、
筋肉内、気管内又は皮下注射によって非経口的に動物に
投与されるが、その場合活性成分は液体担体ビヒクル中
に溶解又は分散される。非経口投与の場合、活性物質は
好ましくはピーナツ油、綿実油等のような様々な植物油
の許容されるビヒクルと適切に混合される。ソルケター
ル、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水性非
経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられる。
活性アベルメクチン化合物は投与用の非経口処方剤中に
溶解又は懸濁され、このような処方剤は通常0.005〜５
重量％の活性化合物を含有する。
は飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシングと
してもしくはペレットの形で用いられ、しかる後最終飼
料に加えられるか又は場合により別々に給餌される。一
方、我々の発明の抗寄生虫化合物は例えば反すう胃内、
筋肉内、気管内又は皮下注射によって非経口的に動物に
投与されるが、その場合活性成分は液体担体ビヒクル中
に溶解又は分散される。非経口投与の場合、活性物質は
好ましくはピーナツ油、綿実油等のような様々な植物油
の許容されるビヒクルと適切に混合される。ソルケター
ル、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水性非
経口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられる。
活性アベルメクチン化合物は投与用の非経口処方剤中に
溶解又は懸濁され、このような処方剤は通常0.005〜５
重量％の活性化合物を含有する。
本発明の抗寄生虫剤は蠕虫病の治療及び／又は予防に
関してそれらの主用途を有するが、それらは家畜動物及
び家畜において他の寄生虫、例えばマダニ、シラミ、ノ
ミ、ダニ及び他の咬昆虫のような節足寄生虫により引き
起こされる疾患の予防及び治療に関しても有用である。
それらはヒトを含めた他の動物で生じる寄生虫病の治療
についても有効である。最良の結果のために用いられる
最適の量は勿論用いられる具体的化合物、治療すべき動
物種、寄生虫感染及び侵襲のタイプ及び程度に依存して
いる。通常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体
重kg当たり約0.001〜10mgの経口投与で得られるが、こ
のような全用量は１回で又は１〜５日間のような比較的
短期間で数回に分けて投与される。本発明の好ましい化
合物の場合、かかる寄生虫の優れたコントロールは１回
に約0.025〜0.5mg/kg体重を投与することにより動物で
得られる。繰返し治療は再感染に対抗するため必要に応
じ行われるが、寄生虫の種類及び用いられる農業技術に
依存している。これらの物質を動物に投与する技術は獣
医学分野の当業者に公知である。本明細書で記載された
化合物が動物飼料の一成分として投与されるか又は飲料
水に溶解もしくは懸濁される場合には、活性化合物が不
活性担体又は希釈剤中で完全に分散された組成物が用い
られる。不活性担体とは抗寄生虫剤と反応せずかつ動物
に安全に投与されるものを意味する。好ましくは、飼料
投与用の担体は動物食の成分そのものか又はそれであっ
てもよいものである。
関してそれらの主用途を有するが、それらは家畜動物及
び家畜において他の寄生虫、例えばマダニ、シラミ、ノ
ミ、ダニ及び他の咬昆虫のような節足寄生虫により引き
起こされる疾患の予防及び治療に関しても有用である。
それらはヒトを含めた他の動物で生じる寄生虫病の治療
についても有効である。最良の結果のために用いられる
最適の量は勿論用いられる具体的化合物、治療すべき動
物種、寄生虫感染及び侵襲のタイプ及び程度に依存して
いる。通常良好な結果は我々の新規化合物の場合動物体
重kg当たり約0.001〜10mgの経口投与で得られるが、こ
のような全用量は１回で又は１〜５日間のような比較的
短期間で数回に分けて投与される。本発明の好ましい化
合物の場合、かかる寄生虫の優れたコントロールは１回
に約0.025〜0.5mg/kg体重を投与することにより動物で
得られる。繰返し治療は再感染に対抗するため必要に応
じ行われるが、寄生虫の種類及び用いられる農業技術に
依存している。これらの物質を動物に投与する技術は獣
医学分野の当業者に公知である。本明細書で記載された
化合物が動物飼料の一成分として投与されるか又は飲料
水に溶解もしくは懸濁される場合には、活性化合物が不
活性担体又は希釈剤中で完全に分散された組成物が用い
られる。不活性担体とは抗寄生虫剤と反応せずかつ動物
に安全に投与されるものを意味する。好ましくは、飼料
投与用の担体は動物食の成分そのものか又はそれであっ
てもよいものである。
適切な組成物としては、活性成分が比較的多量に存在
しかつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈
もしくはブレンドステップ後における飼料への添加用に
適した飼料プレミックス又は補給物がある。このような
組成物に適した典型的担体又は希釈剤としては例えば蒸
留業者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発
酵残渣、粉砕カキ殻、小麦ショート、糖密可溶化物、コ
ーン穂軸ミール、食用豆ミル飼料、大豆粗粉、粉砕石灰
石等がある。活性アベルメクチン化合物はグライディン
グ、攪拌、ミリング又はタンブリングのような方法で担
体全体に完全分散される。約0.005〜2.0重量％の活性化
合物を含有した組成物が飼料ブレミックスに特に適して
いる。直接動物に給餌される飼料補給物は約0.002〜0.3
重量％の活性化合物を含有している。
しかつ動物への直接給餌用にあるいは直接又は中間希釈
もしくはブレンドステップ後における飼料への添加用に
適した飼料プレミックス又は補給物がある。このような
組成物に適した典型的担体又は希釈剤としては例えば蒸
留業者の乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、発
酵残渣、粉砕カキ殻、小麦ショート、糖密可溶化物、コ
ーン穂軸ミール、食用豆ミル飼料、大豆粗粉、粉砕石灰
石等がある。活性アベルメクチン化合物はグライディン
グ、攪拌、ミリング又はタンブリングのような方法で担
体全体に完全分散される。約0.005〜2.0重量％の活性化
合物を含有した組成物が飼料ブレミックスに特に適して
いる。直接動物に給餌される飼料補給物は約0.002〜0.3
重量％の活性化合物を含有している。
このような補給物は寄生虫病の治療及びコントロール
にとって望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうる
量で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度
は前記ファクター及び用いられる具体的アベルメクチン
誘導体に応じて様々であるが、本発明の化合物は望まし
い抗寄生虫結果を得るため通常飼料中0.00001〜0.002％
の濃度で給餌される。
にとって望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうる
量で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度
は前記ファクター及び用いられる具体的アベルメクチン
誘導体に応じて様々であるが、本発明の化合物は望まし
い抗寄生虫結果を得るため通常飼料中0.00001〜0.002％
の濃度で給餌される。
本発明の化合物を用いる場合には、個々のアベルメク
チン成分が製造され、その形のまま用いることができ
る。一方、２種以上の各アベルメクチン成分の混合物又
は本発明の化合物と無関係の他の活性化合物も使用可能
である。
チン成分が製造され、その形のまま用いることができ
る。一方、２種以上の各アベルメクチン成分の混合物又
は本発明の化合物と無関係の他の活性化合物も使用可能
である。
本発明の化合物は農業害虫が生育する又は貯蔵中の作
物にダメージを与える農業害虫と戦う上でも有用であ
る。本化合物はこのような農業害虫から保護するためス
プレー、散剤、エマルジョン等のような公知技術を用い
て生育又は貯蔵作物に適用される。
物にダメージを与える農業害虫と戦う上でも有用であ
る。本化合物はこのような農業害虫から保護するためス
プレー、散剤、エマルジョン等のような公知技術を用い
て生育又は貯蔵作物に適用される。
下記実施例は本発明が更に十分に理解されるために示
されているが、それらは本発明の限定として解釈される
べきではない。
されているが、それらは本発明の限定として解釈される
べきではない。
下記実施例で製造されたアベルメクチン誘導体は結晶
固体としてでなく非晶質固体として通常単離される。こ
のためそれらは質質スペクトル測定、核磁気共鳴スペク
トル測定等のような技術を用いて分析学的に特徴付けら
れる。非晶質であるため化合物は明確な融点で特徴付け
られないが、しかしながら用いられたクロマトグラフィ
ー及び分析学的方法では化合物が純粋であることを示し
ている。
固体としてでなく非晶質固体として通常単離される。こ
のためそれらは質質スペクトル測定、核磁気共鳴スペク
トル測定等のような技術を用いて分析学的に特徴付けら
れる。非晶質であるため化合物は明確な融点で特徴付け
られないが、しかしながら用いられたクロマトグラフィ
ー及び分析学的方法では化合物が純粋であることを示し
ている。
実施例１ ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベル
メクチンB1a/B1b 塩化メトキシアセチルの0.019mlを、−10〜−20℃の
氷浴中で、塩化メチレン5.0ml中の４″−epi−アミノ−
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1bの197mgとジイソプロピルエチル
アミンの0.16mlとの攪拌溶液へ加えた。1.5時間後に反
応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水、
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
し、220mgの残渣を得た。溶媒として１％メタノールを
含む塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーによる精製により、212mgの５−ｏ−ter
t−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi
−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bを得た。これを核磁気共鳴、質量〔1064（Ｍ＋L
i）+〕スペクトル及び高圧液体クロマトグラフィー分析
により特徴づけた。
−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベル
メクチンB1a/B1b 塩化メトキシアセチルの0.019mlを、−10〜−20℃の
氷浴中で、塩化メチレン5.0ml中の４″−epi−アミノ−
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1bの197mgとジイソプロピルエチル
アミンの0.16mlとの攪拌溶液へ加えた。1.5時間後に反
応物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水、
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
し、220mgの残渣を得た。溶媒として１％メタノールを
含む塩化メチレンを用いるシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィーによる精製により、212mgの５−ｏ−ter
t−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi
−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bを得た。これを核磁気共鳴、質量〔1064（Ｍ＋L
i）+〕スペクトル及び高圧液体クロマトグラフィー分析
により特徴づけた。
実施例２ ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 4mlの無水フッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラ
ン溶液（市販のフッ化水素−ピリジン70:30溶液１部、
ピリジン３部及びテトラヒドロフラン６部から調製され
た。）中の５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1bの105mgの溶液を室温で３時
間攪拌し、次いでフリーザー中に一晩放置した。反応混
合物を炭素水素ナトリウム水の攪拌溶液へ注ぎ、生成物
を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を炭酸水
素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下蒸発した。１〜３％のメタノールを含む塩化メチ
レンを用いるシリカカラム上での残渣のクロマトグラフ
ィーにより、４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メト
キシアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 73mgを得
た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル（943,M+）及び
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 4mlの無水フッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラ
ン溶液（市販のフッ化水素−ピリジン70:30溶液１部、
ピリジン３部及びテトラヒドロフラン６部から調製され
た。）中の５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1bの105mgの溶液を室温で３時
間攪拌し、次いでフリーザー中に一晩放置した。反応混
合物を炭素水素ナトリウム水の攪拌溶液へ注ぎ、生成物
を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を炭酸水
素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下蒸発した。１〜３％のメタノールを含む塩化メチ
レンを用いるシリカカラム上での残渣のクロマトグラフ
ィーにより、４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メト
キシアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 73mgを得
た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル（943,M+）及び
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。
実施例３ ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル
−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ジイソプロピルカルボジイミドの0.442mlを、室温に
おいてテトラヒドロフラン15ml中の４″−デオキシ−
４″−epi−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1bの1.00
g及びメトキシ酢酸0.182mlの攪拌溶液へ加えた。90分及
び3.5時間後に0.220ml及び0.442mlのジイソプロピルカ
ルボジイミドを追加的に加えた。５時間後に沈殿を濾過
し、塩化メチレンですすぎ洗いした。次いで、ロ液を炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下蒸発した。残渣をベンゼンに溶解し、ヘキサ
ンの添加によって形成された沈殿をロ過した。ロ液を減
圧下で濃縮し、1.21gの残渣を得た。これを、１〜５％
のメタノールを含む塩化メチレンを用いるシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフィーにかけ、４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）
アミノアベルメクチンB1a/B1bの641mgを得た。これを核
磁気共鳴、質量スペクトル〔1072（Ｍ＋Ｈ）+〕及び、
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。
−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ジイソプロピルカルボジイミドの0.442mlを、室温に
おいてテトラヒドロフラン15ml中の４″−デオキシ−
４″−epi−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1bの1.00
g及びメトキシ酢酸0.182mlの攪拌溶液へ加えた。90分及
び3.5時間後に0.220ml及び0.442mlのジイソプロピルカ
ルボジイミドを追加的に加えた。５時間後に沈殿を濾過
し、塩化メチレンですすぎ洗いした。次いで、ロ液を炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下蒸発した。残渣をベンゼンに溶解し、ヘキサ
ンの添加によって形成された沈殿をロ過した。ロ液を減
圧下で濃縮し、1.21gの残渣を得た。これを、１〜５％
のメタノールを含む塩化メチレンを用いるシリカゲルカ
ラム上でのクロマトグラフィーにかけ、４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）
アミノアベルメクチンB1a/B1bの641mgを得た。これを核
磁気共鳴、質量スペクトル〔1072（Ｍ＋Ｈ）+〕及び、
高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。
実施例４ ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル
−Ｎ−メチル）アミノ−５−オキソ−アベルメクチンB1
a/B1b エーテル50ml中の４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ
−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチ
ンB1a/B1b（実施例３において得られた）500mgの溶液
を、室温において18時間、活性二酸化マンガンの3.0gと
ともに攪拌した。次いで、酢酸エチルを用いて反応混合
物を希釈すること及びシンタードガラス漏斗を通してロ
過することにより生成物を単離した。MnO2を塩化メチレ
ンでくり返し洗浄した。ロ液を合体し、真空下濃縮して
淡色のガラス状物を得た。これは、高性能液体クロマト
グラフィーにより90％以上の純度を示し、その質量及び
1H−NMRスペクトルにより４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−オ
キソ−アベルメクチンB1a/B1bとして特徴づけられた。
−Ｎ−メチル）アミノ−５−オキソ−アベルメクチンB1
a/B1b エーテル50ml中の４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ
−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチ
ンB1a/B1b（実施例３において得られた）500mgの溶液
を、室温において18時間、活性二酸化マンガンの3.0gと
ともに攪拌した。次いで、酢酸エチルを用いて反応混合
物を希釈すること及びシンタードガラス漏斗を通してロ
過することにより生成物を単離した。MnO2を塩化メチレ
ンでくり返し洗浄した。ロ液を合体し、真空下濃縮して
淡色のガラス状物を得た。これは、高性能液体クロマト
グラフィーにより90％以上の純度を示し、その質量及び
1H−NMRスペクトルにより４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−オ
キソ−アベルメクチンB1a/B1bとして特徴づけられた。
実施例５ ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル
−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケト
キシム 乾燥エタノール15ml中の４″−デオキシ−４″−epi
−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−
オキソアベルメクチンB1a/B1bの380mg、乾燥ピリジンの
1.5ml及びヒドロキシルアミンヒドロクロリドの300mgの
溶液を、室温で2.5時間攪拌する。次いでエタノール
を、室温真空下除去し、残渣を水と酢酸エチル間に分配
する。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、真空下において黄色ガラスへ濃縮する。2.5〜7.5％
のメタノールを含む塩化メチレンを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物
を得る。塩化メチレン−メタノール（9:1）溶媒混合物
を用いる分離用シリカゲル層クロマトグラフィーによっ
てさらに精製して、あわ状の純粋な４″−デオキシ−
４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムを得る。こ
れを質量及び1H−NMRスペクトルにより特徴づける。
−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケト
キシム 乾燥エタノール15ml中の４″−デオキシ−４″−epi
−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）アミノ−５−
オキソアベルメクチンB1a/B1bの380mg、乾燥ピリジンの
1.5ml及びヒドロキシルアミンヒドロクロリドの300mgの
溶液を、室温で2.5時間攪拌する。次いでエタノール
を、室温真空下除去し、残渣を水と酢酸エチル間に分配
する。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、真空下において黄色ガラスへ濃縮する。2.5〜7.5％
のメタノールを含む塩化メチレンを用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物
を得る。塩化メチレン−メタノール（9:1）溶媒混合物
を用いる分離用シリカゲル層クロマトグラフィーによっ
てさらに精製して、あわ状の純粋な４″−デオキシ−
４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムを得る。こ
れを質量及び1H−NMRスペクトルにより特徴づける。
実施例６ ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b 塩化メチレン0.5ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド31mgを、室温において、塩化メチレン1.5ml中の
４″−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1bの98.5m
gとメチルチオ酢酸0.0104mlとの攪拌溶液へ加えた。３
時間後に反応混合物をロ過し、ロ液を減圧下蒸した。
−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b 塩化メチレン0.5ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド31mgを、室温において、塩化メチレン1.5ml中の
４″−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1bの98.5m
gとメチルチオ酢酸0.0104mlとの攪拌溶液へ加えた。３
時間後に反応混合物をロ過し、ロ液を減圧下蒸した。
0.5〜２％メタノールを含む塩化メチレンを用いるシリ
カゲルカラム上での残渣のクロマトグラフィーにより、
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b 100mgを得た。これを核磁気共鳴ス
ペクトル〔2.15ppm（3H,s,CH3S）〕及び高圧液体クロマ
トグラフィー分析により特徴づけた。
カゲルカラム上での残渣のクロマトグラフィーにより、
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b 100mgを得た。これを核磁気共鳴ス
ペクトル〔2.15ppm（3H,s,CH3S）〕及び高圧液体クロマ
トグラフィー分析により特徴づけた。
実施例７ ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノア
ベルメクチンB1a/B1bの98mg溶液を、実施例２記載した
ようにしてフッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラン
混合物の2.0mlで処理し、４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1b 35mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量スペクトル
〔966（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分
析により特徴づけた。
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノア
ベルメクチンB1a/B1bの98mg溶液を、実施例２記載した
ようにしてフッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラン
混合物の2.0mlで処理し、４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1b 35mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量スペクトル
〔966（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分
析により特徴づけた。
実施例８ ５−ｏ−tret−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b メチルクロロホルメートの0.0085mlを、室温におい
て、塩化メチレンの1.5ml中の４″−epi−アミノ−５−
ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1bの100mgと、ジイソプロピルエチルアミ
ンの0.080mlとの撹拌溶液へ加えた。24時間後に反応物
を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄
し、減圧下蒸発した。残渣125mgを、１％のメタノール
を含む塩化メチレンを用いるシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにかけて５−ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bの92mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量スペクト
ル〔1058（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィ
ー分析により特徴づけた。
−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b メチルクロロホルメートの0.0085mlを、室温におい
て、塩化メチレンの1.5ml中の４″−epi−アミノ−５−
ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1bの100mgと、ジイソプロピルエチルアミ
ンの0.080mlとの撹拌溶液へ加えた。24時間後に反応物
を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄
し、減圧下蒸発した。残渣125mgを、１％のメタノール
を含む塩化メチレンを用いるシリカゲルカラム上でのク
ロマトグラフィーにかけて５−ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bの92mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量スペクト
ル〔1058（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィ
ー分析により特徴づけた。
実施例９ ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの90mgを、実施例２
に記載したようにして室温において4.5時間、フッ化水
素−ピリジン−テトラヒドロフラン溶液1.0mlで処理し
た。１〜５％メタノール塩化メチレンを用いる。残渣の
クロマトグラフィーにより、４″−デオキシ−４″−ep
i−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノア
ベルメクチン70mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペ
クトル〔944（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフ
ィー分析により特徴づけた。
ル−Ｎ−メチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの90mgを、実施例２
に記載したようにして室温において4.5時間、フッ化水
素−ピリジン−テトラヒドロフラン溶液1.0mlで処理し
た。１〜５％メタノール塩化メチレンを用いる。残渣の
クロマトグラフィーにより、４″−デオキシ−４″−ep
i−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノア
ベルメクチン70mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペ
クトル〔944（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフ
ィー分析により特徴づけた。
実施例10 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b メチルクロロホルメートの0.035ml、４″−アミノ−
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1bの400mg及びジイソプロピルエチ
ルアミン0.17mlを実施例８に記載のようにして反応さ
せ、５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオ
キシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ
アベルメクチンB1a/B1bの350mgを得た。これを核磁気共
鳴、質量スペクトル〔1050（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体
クロマトグラフィー分析で特徴づけた。
−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b メチルクロロホルメートの0.035ml、４″−アミノ−
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1bの400mg及びジイソプロピルエチ
ルアミン0.17mlを実施例８に記載のようにして反応さ
せ、５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオ
キシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ
アベルメクチンB1a/B1bの350mgを得た。これを核磁気共
鳴、質量スペクトル〔1050（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体
クロマトグラフィー分析で特徴づけた。
実施例11 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノア
ベルメクチンB1a/B1bの350mgを、実施例２に記載したよ
うにしてフッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラン溶
液2.5mlで処理した。１〜３％メタノール−塩化メチレ
ンを用いるシリカゲル上でのカラム及び薄層クロマトグ
ラフィーによる精製で４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノアベルメクチンB1a/
B1b 203mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル
〔936（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分
析により特徴づけた。
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノア
ベルメクチンB1a/B1bの350mgを、実施例２に記載したよ
うにしてフッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラン溶
液2.5mlで処理した。１〜３％メタノール−塩化メチレ
ンを用いるシリカゲル上でのカラム及び薄層クロマトグ
ラフィーによる精製で４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノアベルメクチンB1a/
B1b 203mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル
〔936（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分
析により特徴づけた。
実施例12 ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−
４″−epi−（メチルアミノカルボニル）アミノアベル
メクチンB1a/B1b 塩化メチレン1.5ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメク
チンB1a/B1bの197mgとイソシアン酸メチルの0.118mlと
の溶液を室温で攪拌した。24時間後に反応溶液を塩化メ
チレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して、残渣19
8mgを得た。塩化メチレン−メタノール−水（97:3:0.
3）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製して生成物91mgを得た。さらに、塩化メチレン
−アセトン（85:15）を用いるシリカゲル上での分離用
薄層クロマトグラフィーによって精製して、５−ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi
−（メチルアミノカルボニル）アミノアベルメクチンB1
a/B1bの78mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量スペク
トル〔1049（Ｍ＋Li）+〕及び高性能液体クロマトグラ
フィーにより特徴づけた。
４″−epi−（メチルアミノカルボニル）アミノアベル
メクチンB1a/B1b 塩化メチレン1.5ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメク
チンB1a/B1bの197mgとイソシアン酸メチルの0.118mlと
の溶液を室温で攪拌した。24時間後に反応溶液を塩化メ
チレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して、残渣19
8mgを得た。塩化メチレン−メタノール−水（97:3:0.
3）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製して生成物91mgを得た。さらに、塩化メチレン
−アセトン（85:15）を用いるシリカゲル上での分離用
薄層クロマトグラフィーによって精製して、５−ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi
−（メチルアミノカルボニル）アミノアベルメクチンB1
a/B1bの78mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量スペク
トル〔1049（Ｍ＋Li）+〕及び高性能液体クロマトグラ
フィーにより特徴づけた。
実施例13 ４″−デオキシ−４″−epi−（メチルアミノカルボニ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b メタノール中の0.5％ｐ−トルエンスルホン酸モノハ
イドレートの4.0ml中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシ−４″−epi−（メチルアミノカ
ルボニル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの75mgの溶液
を室温で撹拌した。２時間後にそれを塩化メチレンで希
釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下蒸発して、残渣44mgを得た。塩化メ
チレン−アセトン（80:20）を用いるシリカゲル層クロ
マトグラフィーによる精製で、４″−デオキシ−４″−
epi−（メチルアミノカルボニル）アミノアベルメクチ
ンB1a/B1bの20mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量ス
ペクトル〔935（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラ
フィー分析により特徴づけた。
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b メタノール中の0.5％ｐ−トルエンスルホン酸モノハ
イドレートの4.0ml中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシ−４″−epi−（メチルアミノカ
ルボニル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの75mgの溶液
を室温で撹拌した。２時間後にそれを塩化メチレンで希
釈し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下蒸発して、残渣44mgを得た。塩化メ
チレン−アセトン（80:20）を用いるシリカゲル層クロ
マトグラフィーによる精製で、４″−デオキシ−４″−
epi−（メチルアミノカルボニル）アミノアベルメクチ
ンB1a/B1bの20mgを得た。これを核磁気共鳴及び質量ス
ペクトル〔935（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラ
フィー分析により特徴づけた。
実施例14 ４″−デオキシ−４″−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1b NN−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール20ml中
の４″−epi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB
1a/B1bの900mgの溶液を、室温で24時間放置した。次い
で反応混合物を高真空下で濃縮しオレンジ色あわ状物1.
2gを得た。90:10:1の比率での塩化メチレン−エタノー
ル−濃アンモニア水を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより行われた精製により、黄色あわ状物60
0mgを得た。さらに上記と同一の溶媒混合物を用いる分
離用シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で、
４″−デオキシ−４″−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1bの250mgを得た。これをその
質量及びNMRスペクトルにより特徴づけた。上記生成物2
00mg及び、安息香酸22mgのベンゼン中の溶液を凍結乾燥
し、白色アモルファス粉末の４″−デオキシ−４″−
（ジメチルアミノメチレンイミノ）アベルメクチンB1a/
B1bベンゾエートを得た。
ノ）アベルメクチンB1a/B1b NN−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール20ml中
の４″−epi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB
1a/B1bの900mgの溶液を、室温で24時間放置した。次い
で反応混合物を高真空下で濃縮しオレンジ色あわ状物1.
2gを得た。90:10:1の比率での塩化メチレン−エタノー
ル−濃アンモニア水を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより行われた精製により、黄色あわ状物60
0mgを得た。さらに上記と同一の溶媒混合物を用いる分
離用シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で、
４″−デオキシ−４″−（ジメチルアミノメチレンイミ
ノ）アベルメクチンB1a/B1bの250mgを得た。これをその
質量及びNMRスペクトルにより特徴づけた。上記生成物2
00mg及び、安息香酸22mgのベンゼン中の溶液を凍結乾燥
し、白色アモルファス粉末の４″−デオキシ−４″−
（ジメチルアミノメチレンイミノ）アベルメクチンB1a/
B1bベンゾエートを得た。
実施例15 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチ
ル）アミノ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 無水ジメチルホルムアミドの3.5ml中の４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b（実施例２から）100mgの溶液を、室
温においてニクロム酸ピリジニウム82mgとともに45分間
攪拌する。反応物を水とエーテルとで仕上げ、洗浄エー
テル相を真空下で無色ガラスまで濃縮する。これをその
質量及びNMRスペクトルにより、４″−デオキシ−４″
−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）−アミノ−５−オキ
ソアベルメクチンB1a/B1bとして特徴づける。
ル）アミノ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 無水ジメチルホルムアミドの3.5ml中の４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1b（実施例２から）100mgの溶液を、室
温においてニクロム酸ピリジニウム82mgとともに45分間
攪拌する。反応物を水とエーテルとで仕上げ、洗浄エー
テル相を真空下で無色ガラスまで濃縮する。これをその
質量及びNMRスペクトルにより、４″−デオキシ−４″
−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）−アミノ−５−オキ
ソアベルメクチンB1a/B1bとして特徴づける。
実施例16 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチ
ル）アセチルアミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキ
シム エタノール3.6ml中の、クルード４″−デオキシ−
４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノ−５−ｏ
−オキソアベルメクチンB1a/B1bの100mg、ヒドロキシル
アミンヒドロクロリドの75mg及び、ピリジンの0.36mlの
溶液を室温で75分間攪拌する。次いで反応混合物を固体
残渣へ真空下濃縮する。これを水及び酢酸エチルで仕上
げ、有機相を乾燥し、真空下濃縮した固体残渣を得る。
75％アセトニトリル−メタノール3:2混合物及び25％水
を用いるウオーターマグナム20カラム上での分離用逆相
高性能液体クロマトグラフィーによる精製で、純粋な
４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムを
得、これをその質量及びNMRスペクトルにより特徴づけ
る。
ル）アセチルアミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキ
シム エタノール3.6ml中の、クルード４″−デオキシ−
４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチル）アミノ−５−ｏ
−オキソアベルメクチンB1a/B1bの100mg、ヒドロキシル
アミンヒドロクロリドの75mg及び、ピリジンの0.36mlの
溶液を室温で75分間攪拌する。次いで反応混合物を固体
残渣へ真空下濃縮する。これを水及び酢酸エチルで仕上
げ、有機相を乾燥し、真空下濃縮した固体残渣を得る。
75％アセトニトリル−メタノール3:2混合物及び25％水
を用いるウオーターマグナム20カラム上での分離用逆相
高性能液体クロマトグラフィーによる精製で、純粋な
４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メトキシアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムを
得、これをその質量及びNMRスペクトルにより特徴づけ
る。
実施例17 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルスルフィニ
ルアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 乾燥塩化メチレン0.5ml中の80％ｍ−クロロペル安息
香酸50.3mgの溶液を、０℃において、攪拌しながら乾燥
塩化メチレンの5.0ml中の４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bの224mgの溶液へ滴下する。５分後に炭酸水素ナトリ
ウムを加える。生成物を塩化メチレンで抽出する。次い
で塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム水で抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。塩化メ
チレン中メタノールの上昇濃度を利用するシリカゲルカ
ラム上での残渣のクロマトグラフィーにより、４″−デ
オキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルスルフィニルアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bを得る。
ルアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 乾燥塩化メチレン0.5ml中の80％ｍ−クロロペル安息
香酸50.3mgの溶液を、０℃において、攪拌しながら乾燥
塩化メチレンの5.0ml中の４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bの224mgの溶液へ滴下する。５分後に炭酸水素ナトリ
ウムを加える。生成物を塩化メチレンで抽出する。次い
で塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム水で抽出し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発する。塩化メ
チレン中メタノールの上昇濃度を利用するシリカゲルカ
ラム上での残渣のクロマトグラフィーにより、４″−デ
オキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルスルフィニルアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bを得る。
実施例18 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルスルホニル
アセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 乾燥塩化メチレン1.2ml中の80％ｍ−クロロペル安息
香酸131mgの溶液を、０℃において、撹拌しながら乾燥
塩化メチレン5.0ml中の４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bの224mgの溶液へ滴下する。１時間後に反応溶液を仕
上げ、実施例17に記載したようにして精製し、４″−デ
オキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルスルホニルアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bを得る。
アセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b 乾燥塩化メチレン1.2ml中の80％ｍ−クロロペル安息
香酸131mgの溶液を、０℃において、撹拌しながら乾燥
塩化メチレン5.0ml中の４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/
B1bの224mgの溶液へ滴下する。１時間後に反応溶液を仕
上げ、実施例17に記載したようにして精製し、４″−デ
オキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルスルホニルアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bを得る。
実施例19 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1bモノサッカライド ４′−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bモノサ
ッカライドの84.1mg及びメチルチオ酢酸0.0104mlの溶液
を、実施例６に記載したようにしてジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの31mgで処理し、５−ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メ
チルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1bモノ
サッカライドを得る。
−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノアベ
ルメクチンB1a/B1bモノサッカライド ４′−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bモノサ
ッカライドの84.1mg及びメチルチオ酢酸0.0104mlの溶液
を、実施例６に記載したようにしてジシクロヘキシルカ
ルボジイミドの31mgで処理し、５−ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メ
チルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1bモノ
サッカライドを得る。
実施例20 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノア
ベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドを、実施例２の
方法に従ってフッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラ
ンの溶液で処理し、４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ
−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b
モノサッカライドを得る。
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−メチルチオアセチル）アミノア
ベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドを、実施例２の
方法に従ってフッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフラ
ンの溶液で処理し、４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ
−メチルチオアセチル）アミノアベルメクチンB1a/B1b
モノサッカライドを得る。
実施例21 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b 乳酸メチルの6.0ml中の４″−epi−アミノ−ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチ
ンB1a/B1bの296mgをN2下において85℃で撹拌した。14日
後に反応溶液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発した。残渣を塩化メチレン−アセトン（90:10）を
用いるシリカゲルカラムで精製し、５−ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピオニル）アミノアベルメクチン
B1a/B1bの119mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペク
トル〔1063（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフ
ィー分析により特徴づけた。
−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b 乳酸メチルの6.0ml中の４″−epi−アミノ−ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチ
ンB1a/B1bの296mgをN2下において85℃で撹拌した。14日
後に反応溶液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発した。残渣を塩化メチレン−アセトン（90:10）を
用いるシリカゲルカラムで精製し、５−ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−Ｎ−
（２−ヒドロキシプロピオニル）アミノアベルメクチン
B1a/B1bの119mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペク
トル〔1063（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフ
ィー分析により特徴づけた。
実施例22 ４″−デオキシ−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロキシプ
ロピオニル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物のメタノール中の
１％溶液の1.6ml中の５−ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシ−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロ
キシプロピオニル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの88m
gの溶液を、−12℃において30分間攪拌し、次いで−16
℃のフリーザー中に置いた。21時間後に反応溶液を仕上
げ、実施例13に記載のようにして精製し、４″−デオキ
シ−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）
アミノアベルメクチンB1a/B1bの33mgを得た。これを核
磁気共鳴、質量スペクトル〔944（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧
液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。
ロピオニル）アミノアベルメクチンB1a/B1b ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物のメタノール中の
１％溶液の1.6ml中の５−ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシ−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロ
キシプロピオニル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの88m
gの溶液を、−12℃において30分間攪拌し、次いで−16
℃のフリーザー中に置いた。21時間後に反応溶液を仕上
げ、実施例13に記載のようにして精製し、４″−デオキ
シ−４″−epi−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピオニル）
アミノアベルメクチンB1a/B1bの33mgを得た。これを核
磁気共鳴、質量スペクトル〔944（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧
液体クロマトグラフィー分析により特徴づけた。
実施例23 ５−ｐ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−Ｎ
−（４−クロロベンゾイル）アミノ−４″−デオキシア
ベルメクチンB1a/B1b 塩化メチレンの1.1ml中の４−クロロベンゾイルクロ
リド38.5mgの溶液を、室温23℃において塩化メチレン3.
0ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの1
97mgとジイソプロピルエチルアミンの0.086mlとの攪拌
溶液へ加えた。３時間後に反応溶液を仕上げ、残渣を実
施例１に記載したようにして精製し、５−ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４″−epi−Ｎ−（４−クロロベ
ンゾイル）アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/
B1bの159mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル
〔1130（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけた。
−（４−クロロベンゾイル）アミノ−４″−デオキシア
ベルメクチンB1a/B1b 塩化メチレンの1.1ml中の４−クロロベンゾイルクロ
リド38.5mgの溶液を、室温23℃において塩化メチレン3.
0ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの1
97mgとジイソプロピルエチルアミンの0.086mlとの攪拌
溶液へ加えた。３時間後に反応溶液を仕上げ、残渣を実
施例１に記載したようにして精製し、５−ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−４″−epi−Ｎ−（４−クロロベ
ンゾイル）アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/
B1bの159mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクトル
〔1130（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけた。
実施例24 ４″−epi−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
〔Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノ〕−４″−デオ
キシアベルメクチンB1a/B1bの142mgの溶液を、実施例２
の方法に従って、フッ化水素−ピリジン−テトラヒドロ
フランの2.5mlで処理し、４″−epi−Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1
a/B1bの117mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクト
ル〔1016（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィ
ー分析により特徴づけた。
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
〔Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノ〕−４″−デオ
キシアベルメクチンB1a/B1bの142mgの溶液を、実施例２
の方法に従って、フッ化水素−ピリジン−テトラヒドロ
フランの2.5mlで処理し、４″−epi−Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1
a/B1bの117mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクト
ル〔1016（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマトグラフィ
ー分析により特徴づけた。
実施例25 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメク
チンB1a/B1b 塩化ニコチノイルの34mgを室温23℃において乾燥塩化
メチレンの4.0ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチ
ンB1a/B1bとジイソプロピルエチルアミンとの0.180mlの
撹拌溶液へ加えた。反応は、２日では不十分であった。
さらにニコチノイル34mgを加えた。さらに５日後に反応
溶液を仕上げ、残渣をカラム溶出のために酢酸エチルを
用いて、実施例１記載のように精製した。５−ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi
−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメクチンB1a/B1b
の142mgを得た。これは核磁気共鳴及び質量スペクトル
〔1091（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけられた。
−４″−epi−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメク
チンB1a/B1b 塩化ニコチノイルの34mgを室温23℃において乾燥塩化
メチレンの4.0ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチ
ンB1a/B1bとジイソプロピルエチルアミンとの0.180mlの
撹拌溶液へ加えた。反応は、２日では不十分であった。
さらにニコチノイル34mgを加えた。さらに５日後に反応
溶液を仕上げ、残渣をカラム溶出のために酢酸エチルを
用いて、実施例１記載のように精製した。５−ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi
−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメクチンB1a/B1b
の142mgを得た。これは核磁気共鳴及び質量スペクトル
〔1091（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけられた。
実施例26 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−ニコチノイル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメ
クチンB1a/B1bの130mgの溶液を実施例２の方法によりフ
ッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフランの3.0mlで処
理した。４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−ニコチノ
イル）−アミノアベルメクチンB1a/B1bの90mgが得られ
た。これは核磁気共鳴、質量スペクトル〔977（Ｍ＋
Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特
徴づけられた。
ミノアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−ニコチノイル）アミノアベルメ
クチンB1a/B1bの130mgの溶液を実施例２の方法によりフ
ッ化水素−ピリジン−テトラヒドロフランの3.0mlで処
理した。４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−ニコチノ
イル）−アミノアベルメクチンB1a/B1bの90mgが得られ
た。これは核磁気共鳴、質量スペクトル〔977（Ｍ＋
Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特
徴づけられた。
実施例27 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ−４″−デオ
キシアベルメクチンB1a/B1b 塩化シクロヘキサンカルボニルの0.028mlを、室温に
おいて乾燥塩化メチレンの3.5ml中の４″−epi−アミノ
−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シアベルメクチンB1a/B1bの197mgとジイソプロピルエチ
ルアミンの0.086mlとの撹拌溶液へ加えた。６時間後に
反応溶液を仕上げ、生成物を実施例１に記載のようにし
て精製し、５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″
−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの193mgを得た。
これを核磁気共鳴、質量スペクトル〔1102（Ｍ＋L
i）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴
づけた。
（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ−４″−デオ
キシアベルメクチンB1a/B1b 塩化シクロヘキサンカルボニルの0.028mlを、室温に
おいて乾燥塩化メチレンの3.5ml中の４″−epi−アミノ
−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シアベルメクチンB1a/B1bの197mgとジイソプロピルエチ
ルアミンの0.086mlとの撹拌溶液へ加えた。６時間後に
反応溶液を仕上げ、生成物を実施例１に記載のようにし
て精製し、５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″
−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの193mgを得た。
これを核磁気共鳴、質量スペクトル〔1102（Ｍ＋L
i）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴
づけた。
実施例28 ４″−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）アミノ
−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1bの190mgの溶液を、実施例２
の方法で、室温23℃において16時間、フッ化水素−ピリ
ジン−テトラヒドロフランの3.0mlで処理した。４″−
デオキシ−４″−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの128mgが得られ、核
磁気共鳴、質量スペクトル〔982（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧
液体クロマトグラフィー分析により特徴づけられた。
−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル）ア
ミノアベルメクチンB1a/B1bの190mgの溶液を、実施例２
の方法で、室温23℃において16時間、フッ化水素−ピリ
ジン−テトラヒドロフランの3.0mlで処理した。４″−
デオキシ−４″−epi−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル）アミノアベルメクチンB1a/B1bの128mgが得られ、核
磁気共鳴、質量スペクトル〔982（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧
液体クロマトグラフィー分析により特徴づけられた。
実施例29 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1b 塩化クロロアセチルの0.017mlを、室温において乾燥
塩化メチレン2.0ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメク
チンB1a/B1bの197mgとジイソプロピルエチルアミンの0.
120mlとの攪拌溶液へ加えた。20時間後に反応溶液を仕
上げ、生成物を実施例１に記載したようにして精製し、
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1bの184mgを得た。これを核磁気共鳴、質
量スペクトル〔1068（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマ
トグラフィー分析で特徴づけた。
（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1b 塩化クロロアセチルの0.017mlを、室温において乾燥
塩化メチレン2.0ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメク
チンB1a/B1bの197mgとジイソプロピルエチルアミンの0.
120mlとの攪拌溶液へ加えた。20時間後に反応溶液を仕
上げ、生成物を実施例１に記載したようにして精製し、
５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1bの184mgを得た。これを核磁気共鳴、質
量スペクトル〔1068（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体クロマ
トグラフィー分析で特徴づけた。
実施例30 ４″−epi−（Ｎ−クロロアセチル）アミノ−４″−デ
オキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−クロロアセチル）アミノアベル
メクチンB1a/B1bの160mgの溶液を、実施例２の方法によ
って室温23℃において17時間、フッ化水素−ピリジン−
テトラヒドロフランの1.3mlで処理した。４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−クロロアセチル）−アミノアベ
ルメクチンB1a/B1bの128mgが得られた。これを核磁気共
鳴、質量スペクトル〔947（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体ク
ロマトグラフィー分析により特徴づけた。
オキシアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−クロロアセチル）アミノアベル
メクチンB1a/B1bの160mgの溶液を、実施例２の方法によ
って室温23℃において17時間、フッ化水素−ピリジン−
テトラヒドロフランの1.3mlで処理した。４″−デオキ
シ−４″−epi−（Ｎ−クロロアセチル）−アミノアベ
ルメクチンB1a/B1bの128mgが得られた。これを核磁気共
鳴、質量スペクトル〔947（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体ク
ロマトグラフィー分析により特徴づけた。
実施例31 ５−ｏ−ジエトキシメチル−４″−デオキシ−４″−ep
i−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）メチリデン〕アミ
ノアベルメクチンB1a/B1b トリエチルオルトホルメートの9.0ml中の４″−epi−
アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの600mg
の溶液を、遊離エタノールを留出させながら、30分間13
0℃に加熱した。反応溶液を高真空下において蒸発乾固
した。残渣をトルエン8.ml及びモルホリンの0.600mlに
溶解した。溶液を60分間80℃に加熱し、次いで減圧下で
蒸発させた。残渣を塩化メチレン−メタノール−濃アン
モニア（99.4:0.6:0.06）を用いる中性アルミナカラム
で精製し、５−ｏ−ジエトキシメチル−４″−デオキシ
−４″−epi−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）メチリ
デン〕アミノアベルメクチンB1a/B1bの158mgを得た。こ
れを核磁気共鳴、質量スペクトル〔1071（Ｍ＋Ｈ）+〕
及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけ
た。
i−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）メチリデン〕アミ
ノアベルメクチンB1a/B1b トリエチルオルトホルメートの9.0ml中の４″−epi−
アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの600mg
の溶液を、遊離エタノールを留出させながら、30分間13
0℃に加熱した。反応溶液を高真空下において蒸発乾固
した。残渣をトルエン8.ml及びモルホリンの0.600mlに
溶解した。溶液を60分間80℃に加熱し、次いで減圧下で
蒸発させた。残渣を塩化メチレン−メタノール−濃アン
モニア（99.4:0.6:0.06）を用いる中性アルミナカラム
で精製し、５−ｏ−ジエトキシメチル−４″−デオキシ
−４″−epi−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）メチリ
デン〕アミノアベルメクチンB1a/B1bの158mgを得た。こ
れを核磁気共鳴、質量スペクトル〔1071（Ｍ＋Ｈ）+〕
及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づけ
た。
実施例32 ４″−デオキシ−４″−epi−〔Ｎ−（モルホリン−４
−イル）メチリデン〕アミノアベルメクチンB1a/B1b 1.0Nの水性酢酸7.0mlとメタノールの7.0mlとの中の５
−ｏ−ジエトキシメチル−４″−デオキシ−４″−epi
−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）メチリデン〕アミノ
アベルメクチンB1a/B1bの150mgの溶液を室温23℃で攪拌
した。4.5時間後に溶液を1.0Nアンモニア水の添加によ
って塩基性化し、次いで塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発して、４″−デオキシ−４″−epi−〔Ｎ−（モルホ
リン−４−イル）メチリデン〕アミノアベルメクチンB1
a/B1bの106mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクト
ル〔969（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけた。
−イル）メチリデン〕アミノアベルメクチンB1a/B1b 1.0Nの水性酢酸7.0mlとメタノールの7.0mlとの中の５
−ｏ−ジエトキシメチル−４″−デオキシ−４″−epi
−〔Ｎ−（モルホリン−４−イル）メチリデン〕アミノ
アベルメクチンB1a/B1bの150mgの溶液を室温23℃で攪拌
した。4.5時間後に溶液を1.0Nアンモニア水の添加によ
って塩基性化し、次いで塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸
発して、４″−デオキシ−４″−epi−〔Ｎ−（モルホ
リン−４−イル）メチリデン〕アミノアベルメクチンB1
a/B1bの106mgを得た。これを核磁気共鳴、質量スペクト
ル〔969（Ｍ＋Ｈ）+〕及び高圧液体クロマトグラフィー
分析により特徴づけた。
実施例33 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−
（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−４″−デオキ
シアベルメクチンB1a/B1b ジオキサン中のＮ−アセチルグリシンの351mg、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドの346mg、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの620mgの混合物を室温において一晩攪
拌し、次いでロ過し、ロ液を活性エステルのガム状物ま
で真空下で濃縮した。ジオキサンの1ml中に溶解したこ
の生成物75mgを、塩化メチレン5ml中の５−ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−４″−epi−アミノ−４″−デ
オキシアベルメクチンB1a/B1bの溶液へ加え、室温にお
いて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水、１モーラ
ー水性HCl、水及び水性NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、残渣を250mgまで真空下で濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製により、５−ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−（Ｎ−ア
セチルアミノアセチル）アミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1bの109mgを得た。これをNMRスペクトル
により特徴づけた。
（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−４″−デオキ
シアベルメクチンB1a/B1b ジオキサン中のＮ−アセチルグリシンの351mg、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドの346mg、ジシクロヘキシル
カルボジイミドの620mgの混合物を室温において一晩攪
拌し、次いでロ過し、ロ液を活性エステルのガム状物ま
で真空下で濃縮した。ジオキサンの1ml中に溶解したこ
の生成物75mgを、塩化メチレン5ml中の５−ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−４″−epi−アミノ−４″−デ
オキシアベルメクチンB1a/B1bの溶液へ加え、室温にお
いて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水、１モーラ
ー水性HCl、水及び水性NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で
乾燥し、残渣を250mgまで真空下で濃縮した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製により、５−ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４″−epi−（Ｎ−ア
セチルアミノアセチル）アミノ−４″−デオキシアベル
メクチンB1a/B1bの109mgを得た。これをNMRスペクトル
により特徴づけた。
実施例34 ４″−epi−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b 実施例２に記載の方法に従って、フッ化水素−ピリジ
ン−テトラヒドロフラン混合物2ml中の５−ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−４″−epi−（Ｎ−アセチルア
ミノアセチル）アミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1a/B1bの109mgを含む溶液を、室温において18時間放置
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３％メタノールを含む酢酸エチル）により精製し、
４″−epi−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの60mgを得た。
これをUV、質量、NMRスペクトル及び微量分析により特
徴づけた。
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b 実施例２に記載の方法に従って、フッ化水素−ピリジ
ン−テトラヒドロフラン混合物2ml中の５−ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−４″−epi−（Ｎ−アセチルア
ミノアセチル）アミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1a/B1bの109mgを含む溶液を、室温において18時間放置
した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３％メタノールを含む酢酸エチル）により精製し、
４″−epi−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bの60mgを得た。
これをUV、質量、NMRスペクトル及び微量分析により特
徴づけた。
実施例35 ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
−４″−epi−（Ｎ−スクシンイミジル）アベルメクチ
ンB1a/B1b 無水塩化メチレンの2.5ml中の５−ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−４″−epi−アミノ−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1bの100mg、４′−ジメチルアミノ
ピリジンの50mg、ジイソプロピルエチルアミンの50mgの
溶液を、氷浴中で攪拌したならば、塩化メチレンの0.5m
l中の塩化スクシニルの45mgの溶液をゆっくり加える。
反応混合物を０℃に１時間保持し、次いで室温に16時間
保持する。最後に30分間加熱し、真空／高真空下におい
て蒸発乾固し、油状物を得る。分離用シリカゲル層クロ
マトグラフィーによる精製により５−ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−
スクシンイミジル）アベルメクチンB1a/B1bを得た。こ
れを質量及びNMRスペクトルにより特徴づける。
−４″−epi−（Ｎ−スクシンイミジル）アベルメクチ
ンB1a/B1b 無水塩化メチレンの2.5ml中の５−ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−４″−epi−アミノ−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1bの100mg、４′−ジメチルアミノ
ピリジンの50mg、ジイソプロピルエチルアミンの50mgの
溶液を、氷浴中で攪拌したならば、塩化メチレンの0.5m
l中の塩化スクシニルの45mgの溶液をゆっくり加える。
反応混合物を０℃に１時間保持し、次いで室温に16時間
保持する。最後に30分間加熱し、真空／高真空下におい
て蒸発乾固し、油状物を得る。分離用シリカゲル層クロ
マトグラフィーによる精製により５−ｏ−tert−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−
スクシンイミジル）アベルメクチンB1a/B1bを得た。こ
れを質量及びNMRスペクトルにより特徴づける。
実施例36 ４″−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−スクシンイミジ
ル）アベルメクチンB1a/B1b ｐ−トルエンスルホン酸水和物40mgを含むメタノール
4.0ml中の５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−スクシンイミジル）ア
ベルメクチンB1a/B1bの45mgの溶液を、18℃において30
分間攪拌する。次いで、酢酸エチルを加え、溶液を希Na
HCO3および水で洗浄し、乾燥し、真空及び高真空下であ
わ状物へ濃縮する。分離用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーによる精製により、４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−スクシンイミジル）アベルメクチンB1a/B1bを得
た。これを質量及びNMRスペクトルにより特徴づける。
ル）アベルメクチンB1a/B1b ｐ−トルエンスルホン酸水和物40mgを含むメタノール
4.0ml中の５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″
−デオキシ−４″−epi−（Ｎ−スクシンイミジル）ア
ベルメクチンB1a/B1bの45mgの溶液を、18℃において30
分間攪拌する。次いで、酢酸エチルを加え、溶液を希Na
HCO3および水で洗浄し、乾燥し、真空及び高真空下であ
わ状物へ濃縮する。分離用シリカゲル層クロマトグラフ
ィーによる精製により、４″−デオキシ−４″−epi−
（Ｎ−スクシンイミジル）アベルメクチンB1a/B1bを得
た。これを質量及びNMRスペクトルにより特徴づける。
製造Ａ ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/
B1b 無水ジメチルホルムアミドの400ml中のアベルメクチ
ンB1a/B1b（一定重量へ高真空下P2O5−上で乾燥したも
の）50g、イミダゾールの24g及び−tert−ブチルジメチ
ルシリルクロライドの24gの溶液を、室温において50分
間撹拌した。反応混合物を氷冷水1.5lへ注ぎ、水相を20
0mlエーテルで４回抽出した。有機相を水、塩化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で白色あわ状物へ濃縮した。粗生成物を、塩
化メチレン−酢酸エチル90:10から70:30の溶媒システム
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、アモルファスあわ状物として、５−ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bの46.5gを得
た。これを1H−NMR及び質量スペクトルにより特徴づけ
た。
B1b 無水ジメチルホルムアミドの400ml中のアベルメクチ
ンB1a/B1b（一定重量へ高真空下P2O5−上で乾燥したも
の）50g、イミダゾールの24g及び−tert−ブチルジメチ
ルシリルクロライドの24gの溶液を、室温において50分
間撹拌した。反応混合物を氷冷水1.5lへ注ぎ、水相を20
0mlエーテルで４回抽出した。有機相を水、塩化ナトリ
ウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で白色あわ状物へ濃縮した。粗生成物を、塩
化メチレン−酢酸エチル90:10から70:30の溶媒システム
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、アモルファスあわ状物として、５−ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bの46.5gを得
た。これを1H−NMR及び質量スペクトルにより特徴づけ
た。
製造Ｂ ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1b −60℃において乾燥塩化メチレンの230ml中の塩化オ
キサリルの9.1mlを含む攪拌溶液へ、乾燥ジメチルスル
ホキシドの15mlを15分間で加えた。次いで乾燥塩化メチ
レンの230ml中に溶解された５−ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンB1a/B1bの46.5gの溶液を、−60
℃の温度に維持しながら15分間にわたって加えた。反応
混合物を30分間この温度で攪拌したならば乾燥トリエチ
ルアミンの65mlを加えた。混合物を−60℃でさらに５分
間攪拌し、次いで冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲
温度にした。水を加えた後に反応生成物を塩化メチレン
で抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空下で45.5
gの黄色あわ状物まで濃縮した。これをその質量及びNMR
スペクトルにより５−ｏ−ｔ−ブチルジメチリシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bとして同定し、精
製することなく次の化学反応に使用した。
ルメクチンB1a/B1b −60℃において乾燥塩化メチレンの230ml中の塩化オ
キサリルの9.1mlを含む攪拌溶液へ、乾燥ジメチルスル
ホキシドの15mlを15分間で加えた。次いで乾燥塩化メチ
レンの230ml中に溶解された５−ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルアベルメクチンB1a/B1bの46.5gの溶液を、−60
℃の温度に維持しながら15分間にわたって加えた。反応
混合物を30分間この温度で攪拌したならば乾燥トリエチ
ルアミンの65mlを加えた。混合物を−60℃でさらに５分
間攪拌し、次いで冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲
温度にした。水を加えた後に反応生成物を塩化メチレン
で抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空下で45.5
gの黄色あわ状物まで濃縮した。これをその質量及びNMR
スペクトルにより５−ｏ−ｔ−ブチルジメチリシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bとして同定し、精
製することなく次の化学反応に使用した。
製造Ｃ ５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−
４″−epi−メチルアミノ−アベルメクチンB1a/B1b MeOH300ml中の氷酢酸26mlの溶液をpH9になるまで０℃
でメチルアミンガスで処理した。これに、メタノール20
0ml中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オ
キソアベルメクチンB1a/B1bの44.5gを含む溶液を加え、
反応混合物を１時間室温で撹拌したならば、MeOH75ml中
のナトリウムシアノボロハイドライドの3.5gの溶液を10
分間にわたって滴下した。50分後に反応混合物を冷却Na
2CO3水溶液1.5l中へ注ぎ、生成物をエーテルで抽出し
た。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、44.8gの黄色あわ状
物が得られるまで真空下で濃縮した。この時点での粗生
成物の薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチ
レン−酢酸エチル85:15）は、幾つものスポットを示し
た。塩化メチレン−酢酸エチル溶媒混合物を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し
て４″−epi−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベ
ルメクチンB1a/B1bの4.7g、５−ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４″−デオキシ−４″−メチルアミノアベル
メクチンB1a/B1bの1.2g及び、５−ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−メチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1bの14gを、ふんわりしたあわ状
物として得た。これらを、質量スペクトル及び1H及び13
C−NMRスペクトルにより特徴づけた。
４″−epi−メチルアミノ−アベルメクチンB1a/B1b MeOH300ml中の氷酢酸26mlの溶液をpH9になるまで０℃
でメチルアミンガスで処理した。これに、メタノール20
0ml中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オ
キソアベルメクチンB1a/B1bの44.5gを含む溶液を加え、
反応混合物を１時間室温で撹拌したならば、MeOH75ml中
のナトリウムシアノボロハイドライドの3.5gの溶液を10
分間にわたって滴下した。50分後に反応混合物を冷却Na
2CO3水溶液1.5l中へ注ぎ、生成物をエーテルで抽出し
た。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、44.8gの黄色あわ状
物が得られるまで真空下で濃縮した。この時点での粗生
成物の薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチ
レン−酢酸エチル85:15）は、幾つものスポットを示し
た。塩化メチレン−酢酸エチル溶媒混合物を用いるシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し
て４″−epi−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベ
ルメクチンB1a/B1bの4.7g、５−ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４″−デオキシ−４″−メチルアミノアベル
メクチンB1a/B1bの1.2g及び、５−ｏ−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−４″−デオキシ−４″−epi−メチルアミ
ノアベルメクチンB1a/B1bの14gを、ふんわりしたあわ状
物として得た。これらを、質量スペクトル及び1H及び13
C−NMRスペクトルにより特徴づけた。
製造Ｄ ４″−デオキシ−４″−epi−メチルアミノアベルメク
チンB1a/B1b メタノールの200ml中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４″−デオキシ−４″−epi−メチルアミノア
ベルメクチンB1a/B1bの14gの溶液と、メタノールの500m
l中のｐ−トルエンスルホン酸ー水和物7gの溶液とを混
合し、室温で45分間撹拌し、次いで希Na2CO3水溶液へ注
いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、真空下で濃縮し、塩化メチレン−メタノ
ール95:5溶媒混合物を用いる分離用シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、４″−デオキシ−４″
−epi−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1bの6.7gを得
た。これをNMR及び質量スペクトルにより同定した。
チンB1a/B1b メタノールの200ml中の５−ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４″−デオキシ−４″−epi−メチルアミノア
ベルメクチンB1a/B1bの14gの溶液と、メタノールの500m
l中のｐ−トルエンスルホン酸ー水和物7gの溶液とを混
合し、室温で45分間撹拌し、次いで希Na2CO3水溶液へ注
いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、真空下で濃縮し、塩化メチレン−メタノ
ール95:5溶媒混合物を用いる分離用シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、４″−デオキシ−４″
−epi−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1bの6.7gを得
た。これをNMR及び質量スペクトルにより同定した。
製造Ｅ ４″−epi−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1b 還元的アミノ化のために、ナトリウムシアノボロハイ
ドライドの12mgを、メタノール3ml中の５−ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/
B1b（製造Ｂから）200mg及び酢酸アンモニウム160mgの
溶液へ加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次い
でこれを、Na2CO3水溶液へ注ぎ、有機生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空下で
濃縮し、210mgの黄色油状物を得た。塩化メチレン−メ
タノール（98:2）溶媒を用いる分離用シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより、４″−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1
a/B1bの26mg及び４″−epi−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/
B1bの100mgをふんわりしたあわ状物として得た。これら
を質量スペクトル及び1H−及び13C−NMRスペクトルによ
り特徴づけた。
ル−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1b 還元的アミノ化のために、ナトリウムシアノボロハイ
ドライドの12mgを、メタノール3ml中の５−ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/
B1b（製造Ｂから）200mg及び酢酸アンモニウム160mgの
溶液へ加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次い
でこれを、Na2CO3水溶液へ注ぎ、有機生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空下で
濃縮し、210mgの黄色油状物を得た。塩化メチレン−メ
タノール（98:2）溶媒を用いる分離用シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより、４″−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1
a/B1bの26mg及び４″−epi−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/
B1bの100mgをふんわりしたあわ状物として得た。これら
を質量スペクトル及び1H−及び13C−NMRスペクトルによ
り特徴づけた。
製造Ｆ ４″−epi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a
/B1b １％ｐ−トルエンスルホン酸ー水和物を含むメタノー
ルの10ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1
b（製造Ｅから）100mgの溶液を室温に30分間保持し、次
にNaHCO3水溶液へ注いだ。生成物を酢酸エチルでの抽出
で単離し、ふんわりした黄色あわ状物55mgとして純粋な
形で、分離用シリカゲル層クロマトグラフィーの後に得
た。これをその質量及びNMRスペクトルにより、４″−e
pi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと
して特徴づけた。
/B1b １％ｐ−トルエンスルホン酸ー水和物を含むメタノー
ルの10ml中の４″−epi−アミノ−５−ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1
b（製造Ｅから）100mgの溶液を室温に30分間保持し、次
にNaHCO3水溶液へ注いだ。生成物を酢酸エチルでの抽出
で単離し、ふんわりした黄色あわ状物55mgとして純粋な
形で、分離用シリカゲル層クロマトグラフィーの後に得
た。これをその質量及びNMRスペクトルにより、４″−e
pi−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと
して特徴づけた。
製造Ｇ 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌された塩化メチレンの2.5ml中の塩化オ
キサリル97μｌの溶液へ、塩化メチレンの1.ml中のジメ
チルスルホキシドの160μｌの溶液を、注射器から３分
間にわたって滴下した。次いで、塩化メチレンの3.0ml
中の22,23−ジヒドロ−５−ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチンB1a/B1bの500mgの溶液を注射器
により５分間にわたって滴下した。反応混合物を−60℃
で５分間攪拌したならば、トリエチルアミンの0.71mlを
加えた。さらに−60℃で５分後に冷却浴をとりはずし、
反応混合物を室温にした。水の添加、エーテルでの抽
出、水での洗浄、乾燥、真空下での濃縮により、黄色あ
わ状物520mgを得た。これを塩化メチレン−酢酸エチル
9:1溶媒混合物を用いる分離用シリカゲル層クロマトグ
ラフィーにより精製し、純粋な22,23−ジヒドロ−４″
−オキソ−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチンB1a/B1bの470mgを得た。その質量及び300mHz
1H−NMRスペクトルで特徴づけた。
ルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌された塩化メチレンの2.5ml中の塩化オ
キサリル97μｌの溶液へ、塩化メチレンの1.ml中のジメ
チルスルホキシドの160μｌの溶液を、注射器から３分
間にわたって滴下した。次いで、塩化メチレンの3.0ml
中の22,23−ジヒドロ−５−ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチンB1a/B1bの500mgの溶液を注射器
により５分間にわたって滴下した。反応混合物を−60℃
で５分間攪拌したならば、トリエチルアミンの0.71mlを
加えた。さらに−60℃で５分後に冷却浴をとりはずし、
反応混合物を室温にした。水の添加、エーテルでの抽
出、水での洗浄、乾燥、真空下での濃縮により、黄色あ
わ状物520mgを得た。これを塩化メチレン−酢酸エチル
9:1溶媒混合物を用いる分離用シリカゲル層クロマトグ
ラフィーにより精製し、純粋な22,23−ジヒドロ−４″
−オキソ−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチンB1a/B1bの470mgを得た。その質量及び300mHz
1H−NMRスペクトルで特徴づけた。
製造Ｈ ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−オキソ
アベルメクチンB1a/B1b（製造Ｂより得られた）5.50g
（5.40ミリモル）とメタノール酸1.0％ｐ−トルエンス
ルホン酸ー水和物120ml（6.2ミリモル）との冷却（０〜
５℃）溶液を５分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水
へ注いだ。生成物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン溶液を合体し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下蒸発し、４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bの4.5
gを得た。核磁気共鳴、質量スペクトル〔871（Ｍ＋Ｈ）
+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づ
けた。
アベルメクチンB1a/B1b（製造Ｂより得られた）5.50g
（5.40ミリモル）とメタノール酸1.0％ｐ−トルエンス
ルホン酸ー水和物120ml（6.2ミリモル）との冷却（０〜
５℃）溶液を５分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水
へ注いだ。生成物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン溶液を合体し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減
圧下蒸発し、４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bの4.5
gを得た。核磁気共鳴、質量スペクトル〔871（Ｍ＋Ｈ）
+〕及び高圧液体クロマトグラフィー分析により特徴づ
けた。
製造Ｉ アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド アベルメクチンB1a/B1bの6.0gを室温23℃で濃硫酸1.5
mlを含むイソプロパノールの攪拌溶液に溶解した。41時
間後に溶液を減圧下75mlまで濃縮し、次いで水25ml及び
酢酸エチル75mlで希釈した。混合物を50％水酸化ナトリ
ウム水で中和し、これらの層を分離した。水溶液を酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合体し、水で抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発した。シリ
カゲル及びヘキサン−アセトン（3:1）を用いる残渣の
フラッシュクロマトグラフィーによりアベルメクチンB1
a/B1bモノサッカライドの3.1gを得た。これを核磁気共
鳴、質量スペクトル〔735（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体ク
ロマトグラフィー分析で特徴づけた。
mlを含むイソプロパノールの攪拌溶液に溶解した。41時
間後に溶液を減圧下75mlまで濃縮し、次いで水25ml及び
酢酸エチル75mlで希釈した。混合物を50％水酸化ナトリ
ウム水で中和し、これらの層を分離した。水溶液を酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合体し、水で抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発した。シリ
カゲル及びヘキサン−アセトン（3:1）を用いる残渣の
フラッシュクロマトグラフィーによりアベルメクチンB1
a/B1bモノサッカライドの3.1gを得た。これを核磁気共
鳴、質量スペクトル〔735（Ｍ＋Li）+〕及び高圧液体ク
ロマトグラフィー分析で特徴づけた。
製造Ｊ ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン
B1a/B1bモノサッカライド アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドの2.51gを、
製造Ａの方法により無水ジメチルホルムアミドの25ml中
のイミダゾールの1.44g及びtert−ブチルジメチルシリ
ルクロリド1.44gで処理し、５−ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド
を得る。
B1a/B1bモノサッカライド アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドの2.51gを、
製造Ａの方法により無水ジメチルホルムアミドの25ml中
のイミダゾールの1.44g及びtert−ブチルジメチルシリ
ルクロリド1.44gで処理し、５−ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド
を得る。
製造Ｋ ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４′−オキソア
ベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチ
ンB1a/B1bモノサッカライドの2.1gを製造Ｂの方法によ
り−60℃で塩化メチレン溶液中の塩化オキサリルの0.49
ml及びジメチルスルホキシドの0.81mlで処理し、５−ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４′−オキソアベルメ
クチンB1a/B1bモノサッカライドを得る。
ベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチ
ンB1a/B1bモノサッカライドの2.1gを製造Ｂの方法によ
り−60℃で塩化メチレン溶液中の塩化オキサリルの0.49
ml及びジメチルスルホキシドの0.81mlで処理し、５−ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４′−オキソアベルメ
クチンB1a/B1bモノサッカライドを得る。
製造Ｌ ４′−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジメチルシ
リル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bモノサッ
カライド ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４′−オキソ
アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドの840mgを製造
Ｅの方法により、メタノールの15ml中の酢酸アンモニウ
ムの800mgとナトリウムシアノボロヒドリドの60mgとで
処理し、４′−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
モノサッカライドを得る。
リル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bモノサッ
カライド ５−ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４′−オキソ
アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライドの840mgを製造
Ｅの方法により、メタノールの15ml中の酢酸アンモニウ
ムの800mgとナトリウムシアノボロヒドリドの60mgとで
処理し、４′−epi−アミノ−５−ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
モノサッカライドを得る。
Claims (12)
- 【請求項１】下記式を有する化合物： 〔ここで22,23位のＡは単結合を表わし、その場合のR1
は水素又はヒドロキシ又はオキソであるか、あるいはＡ
が二重結合を表わす場合には、R1は不存在である； R2はメチル、エチル、α−分岐鎖C3−C8アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシアルキル又はアルキル
チオアルキル基、メチレン又は１個又はそれ以上のC1−
C4アルキル基又はハロ原子によって所望により置換され
うるC3−C8シクロアルキル又はC5−C8シクロアルケニル
基のいずれか；又は飽和であるか、完全に又は部分的に
不飽和であり、そして１個又はそれ以上のC1−C4アルキ
ル基又はハロ原子によって所望により置換されうる３〜
６員の酸素又は硫黄含有複素環である； R3は、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、オキソ又はオキシムである； R4は、 であり、ここでR5はNR6R7であり；R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低
級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルであり；又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノである置換ベンゾイルであり；又は
R6はピリジノイルである；R7は、水素、低級アルキル、
置換基がフェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィニルで
ある置換低級アルキルである；又、R5は である、 である、 又はR5は−NH−CO−NR8R9であり、R8、R9及びR10は独立
的に水素又は低級アルキルである、又はR5は−NH−CNで
ある〕。 - 【請求項２】22,23位のＡが単結合を表わし、その場合
にはR1が水素又はヒドロキシルであり、又、Ａが二重結
合を表わす場合にはR1が不存在である； R2はイソプロピル、sec−ブチル、又はα−分岐鎖C3−C
8アルケニル基である； R3は、ヒドロキシル又はオキシムである； R4は であり、ここでR5はNR6R7であり、R6は置換基がハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級
アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルである、又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、又は、置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノである置換ベンゾイルである；又は
R6はピリジノイルである；R7は水素、低級アルキル、置
換基がフェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、メ
チルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィニルであ
る置換低級アルキルである；またR5は−NH−CO−NR8R9
であり、ここでR8、R9及びR10は独立的に水素又は低級
アルキルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】22,23位のＡは単結合を表わし、その場合
にR1が水素又はヒドロキシル基であり、またＡが二重結
合の場合にはR1が不存在である； R2は２−プロピル、２−ブチル、２−ブテン−２イル、
２−ペンテン−２イル又は４−メチル−２−ペンテン−
２−イルである； R3は、ヒドロキシルである； R4は であり、ここでR5はNR6R7であり；R6は置換基が、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェノキシ、低
級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
キルスルホニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低
級アルキルアミノ、ハロ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ、オキソ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル
である置換低級アルカノイルである；又はR6はシクロ低
級アルカノイル又はベンゾイルであるか、または置換基
がハロゲン、低級アルコキシ、スルホンアミド、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノである置換ベンゾイルである、又は
R6はピリジノイルである；R7は水素、低級アルキル、置
換基がフェニルである置換低級アルキルである；又はR5
は−NH−CO−NR8R9であり、ここでR8、R9及びR10は独立
的に水素又は低級アルキルである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】４″−デオキシ−４″−epi−メトキシア
セチルアミノアベルメクチンB1a/B1bである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項５】４″−デオキシ−22,23−ジヒドロ−４″
−epi−（Ｎ−メトキシアセチル−Ｎ−メチルアミノ）
アベルメクチンB1a/B1bである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】４″−デオキシ−４″−epi−メチルチオ
アセチルアミノアベルメクチンB1a/B1bである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項７】４″−epi−（Ｎ−アセチルグリシルアミ
ノ）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項８】４″−デオキシ−４″−epi−フェノキシ
アセチルアミノアベルメクチンB2a/B2bである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項９】４″−デオキシ−４″−epi−ニコチノイ
ルアミノ−４″−アベルメクチンB1a/B1bである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１０】４″−デオキシ−４″−epi−メトキシ
カルボニルアミノアベルメクチンB1a/B1bである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１１】４′−デオキシ−４′−epi−メチルチ
オアセチルアミノアベルメクチンB1a/B1bモノサッカラ
イドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】相当するアベルメクチン出発材料を４″
又は４′位において４″又は４′−オキソ誘導体へ酸化
し、次いで化合物をアミノ化して、請求項１の化合物を
得ることを含む請求項１の化合物の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US387,207 | 1989-07-31 | ||
| US07/387,207 US5023241A (en) | 1989-07-31 | 1989-07-31 | Avermectin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03141291A JPH03141291A (ja) | 1991-06-17 |
| JPH0826059B2 true JPH0826059B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2203791A Expired - Lifetime JPH0826059B2 (ja) | 1989-07-31 | 1990-07-31 | アベルメクチン誘導体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0411897B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0826059B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2022113A1 (ja) |
| DE (1) | DE69032797T2 (ja) |
| IE (1) | IE902752A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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