JPH08268917A

JPH08268917A - 癌組織への移行性の高い制癌剤

Info

Publication number: JPH08268917A
Application number: JP7075899A
Authority: JP
Inventors: Toyoaki Ishikura; 豊昭石倉; Teruomi Ito; 照臣伊藤
Original assignee: D D S KENKYUSHO KK
Current assignee: D D S KENKYUSHO KK
Priority date: 1995-03-31
Filing date: 1995-03-31
Publication date: 1996-10-15

Abstract

(57)【要約】【目的】制癌薬に癌組織への選択的移行性を付与するこ
と。【構成】制癌薬の、ステロイド化合物に当該制癌薬と水
溶性化合物とが併せて導入された形態の化合物への変
換。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、制癌剤に関し、特に、
癌組織への移行性が高い制癌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】例えば、メルファラン、メトトレキサー
ト、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、シタラ
ビン、ドキソルビン等の制癌性化合物が制癌薬として使
用されていることは周知の通りである。しかしながら、
このような制癌薬は、全身投与したとき、一般に癌細胞
以外の正常臓器にも分布するため、それが分布した正常
臓器においても毒性を呈する。

【０００３】従って、癌組織に対する制癌薬の選択的移
行性を高めれば、薬効が増すばかりでなく、正常臓器に
対する毒性も低下する可能性がある。

【０００４】これに関連しては、既に、多くの癌が低密
度リポプロテイン（ＬＤＬ）レセプターを介してＬＤＬ
を正常細胞よりより多く取り込む性質を有することが報
告されており（Ｙ．Ｋ．Ｈｏら、Ｂｌｏｏｄ，５２（１
９７８）１０９９．）、このことを利用してＬＤＬを制
癌薬の担体として利用する試みは、いくつかの研究機関
ですでに検討されている。その多くは、血液中から単離
したＬＤＬを利用する方法による（Ｊ．Ｍ．Ｓｈａｗ編
“Lipoproteins as carrierrs of pharmacological age
nts ”1991、Marcel Dekker New York）。すなわち、単
離したＬＤＬに脂溶性制癌薬を取り込ませたり、ＬＤＬ
の表面に制癌薬を共有結合させるなどの方法により、Ｌ
ＤＬに制癌薬を担持させ、これを静脈内に注射する方法
が報告されている。しかしながら、このような手法を工
業化するためには大量のヒトのＬＤＬが安定に供給され
なければならず、さらに、ＬＤＬに制癌薬を担持させる
工程を含めて無菌製剤化やパイロジエンの除去方法など
解決されるべき困難な問題を多く含む。

【０００５】一方、脂溶性の高い化合物を静脈内に注射
すると血液中でリポタンパク質に取り込まれる例が報告
されている（徳井ら「薬物動態」６ｓｕｐｐｌｅｍｅ
ｎｔ（１９９１）７５）。しかしながら、そのような脂
溶性の高い化合物は一般に難水溶性であり、そのような
化合物を注射剤とするためには界面活性剤などの可溶化
剤を要する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】前項記載の従来技術の
背景下に、本発明は、単離したＬＤＬを用いることな
く、また、毒性が懸念される可溶化剤を用いることな
く、制癌薬を生体内でＬＤＬに取り込ませる方法を開発
し、提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、前項記載の
目的を達成すべく鋭意研究の結果、制癌薬を担持するス
テロイド化合物の水酸基に水溶性基（水溶性化合物の水
溶性残基）を導入して水溶性とした制癌剤は、投与後体
内にて水溶性基を離脱して脂溶性となることを見出し、
このような知見に基いて本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）、
（II）または（III ）で示されるステロイド化合物がリ
ン酸、硫酸、コハク酸、マレイン酸、メチルマロン酸、
フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リジン、アル
ギニン及びβ−スルフォピルビン酸より選ばれる水溶性
化合物と、前者の１つの水酸基と後者の酸性官能基また
はカルボキシル基とのエステル結合により結合し、か
つ、該ステロイド化合物が制癌薬と、前者のカルボキシ
ル基、アミノ基または水酸基に後者の官能基とのウレタ
ン結合、酸アミド結合またはエステル結合により結合し
ていることを特徴とする癌組織への移行性の高い制癌剤
に関する。

【０００９】

【化２】

【００１０】ただし、上記一般式（Ｉ）〜（III ）にお
いて、Ａは、アミノ基または水酸基を表し、Ｂは、メチ
ル基、カルボキシル基またはヒドロキシメチル基を表
し、Ｄは、水素原子または水酸基を表し、Ｅは、メチル
基、カルボキシル基またはヒドロキシメチル基を表し、
Ｇは、水素原子または水酸基を表し、Ｆは、水酸基、ア
ミノ基及びカルボキシル基より選ばれる官能基の１個を
有していてもよい炭素原子数３〜９個の直鎖または分枝
鎖アルキル基を表す。但し、Ｆが官能基を有しない場合
は、Ｂ，Ｄ，Ｅ及びＧは全体として少なくとも１個が水
酸基、アミノ基またはカルボキシル基を表す。

【００１１】なお、ステロイド化合物が官能基として水
酸基のみを有する場合で、制癌薬がエステル結合を介し
て結合している場合には、制癌薬が結合する水酸基は２
級水酸基で、かつ、水溶性化合物が結合する水酸基は１
級水酸基である。また、ステロイド化合物が官能基とし
てアミノ基またはカルボキシル基を有する場合には、そ
の何れか一方のみを有し、かつ、当該アミノ基またはカ
ルボキシル基は、制癌薬の官能基と常に結合している。
さらに、ステロイド化合物のカルボキシル基に制癌薬が
エステル結合している場合には、当該制癌薬の水酸基は
２級水酸基であり、かつ、水溶性化合物が結合している
ステロイド化合物の水酸基は１級水酸基である。

【００１２】なおまた、制癌薬の官能基は、ステロイド
化合物との結合がウレタン結合、酸アミド結合及びエス
テル結合であることに対応して、アミノ基又は水酸基、
アミノ基又はカルボキシル基及び水酸基又はカルボキシ
ル基である。

【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１４】ステロイド化合物は、前記一般式（Ｉ）、
（II）または（III ）により示される化合物であるが、
具体例としては、リトコール酸、３−ヒドロキシ−５−
コレン−２４−オイックアシド、コラン−３，２４−ジ
オール、５−コレン−３，２４−ジオール、３−アミノ
−２４−ヒドロキシ−５−コレン、デオキシコール酸、
ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、１９
−ヒドロキシコレステロール、３−ヒドロキシ−５−コ
レステン−１９−オイックアシド、１８−ヒドロキシコ
レステロール、３−ヒドロキシ−５−コレステン−１８
−オイックアシド、２４−アミノ−３−ヒドロキシコラ
ン、２６−ヒドロキシ−７−デヒドロコレレステロール
などを挙げることができる。

【００１５】これらの化合物の構造をより具体的に下記
第１表に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】特にＦは、水酸基、アミノ基およびカルボ
キシル基より選ばれる官能基の１個を有していてもよい
炭素原子数３〜９個の直鎖または分枝鎖アルキル基で、
例えばコレステロール類縁物質や胆汁酸類などの１７位
に結合するアルキル基をそのまま用いるか、これを酵素
的もしくは有機合成的に処理して得られるアルキル基も
利用できる。さらに、デヒドロエピアンドロステロンな
どステロイド環の１７位にアルキル化し得るステロイド
化合物を原料とすれば、いわゆるステロイド化合物とし
て天然に存在しない所望のアルキル基を導入することも
可能なので、すでに記載した条件を満たすアルキル基で
あれば、特に限定されるものではない。

【００１８】なお、Ｆとして上記のアルキル基を有しな
いステロイド化合物は、性ホルモンや副腎皮質ホルモン
などいわゆるステロイドホルモンそのものであったり、
代謝されて生体内でそれらに変換され得る化合物である
場合が多い。このような化合物は微量でその薬効を発現
するので、医薬品の化学修飾剤としては不適当であろう
と推測される。したがって、炭素原子数２以下のアルキ
ル基は好ましくない。炭素原子数１０以上のときは、合
成等が難しくなり好ましくない。

【００１９】これらのステロイド化合物のうち、入手が
容易である、化学的に安定である、毒性が低い、などの
理由から、特に好ましいものは、リトコール酸、３−ヒ
ドロキシ−５−コレン−２４−オイックアシド、コラン
−３，２４−ジオール、５−コレン−３，２４−ジオー
ルなどである。

【００２０】これらのステロイド化合物は、下記のよう
に、天然に存在する化合物を化学的または酵素的にもし
くは醗酵により製造するか、または、市販品を購入する
か、もしくは、市販品を購入後さらに化学的または酵素
的にもしくは醗酵により変換するなどの方法により、入
手することができる。例えば、リトコール酸、３−ヒド
ロキシ−５−コレン−２４−オイックアシド、デオキシ
コール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコー
ル酸、１８−ヒドロキシコレステロール、１９−ヒドロ
キシコレステロールなどは市販されているか、または、
天然物であるから化学的にまたは酵素的にもしくは醗酵
により製造可能である。２４−アミノ−３−ヒドロキシ
コラン、コラン−３，２４−ジオールおよび５−コレン
−３，２４−ジオールは、それぞれ、リトコール酸アミ
ド、リトコール酸および３−ヒドロキシ−５−コレン−
２４−オイックアシドを原料としてリチウムアルミニウ
ムヒドリドなどの還元剤を用いる常法により合成でき
る。３−ヒドロキシ−５−コレステン−１８−オイック
アシドおよび３−ヒドロキシ−５−コレステン−１９−
オイックアシドは、それぞれ、１８−ヒドロキシコレス
テロールおよび１９−ヒドロキシコレステロールを化学
的にまたは酵素的に酸化することにより得られる。３−
アミノ−２４−ヒドロキシ−５−コレンは、３−ヒドロ
キシ−５−コレン−２４−オイックアシドの水酸基をア
ミノ基に変換する一般的な方法により得られる。なお、
ヒドロキシ−７−デヒドロコレステロールは、７−デヒ
ドロコレステロールをＣ₂₆−ヒドロキシラーゼのような
酵素を用いて水酸化する等の方法により得られる。

【００２１】水溶性化合物は、前記の通り、リン酸、硫
酸、コハク酸、マレイン酸、メチルマロン酸、フマル
酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、リジン、アルギニン
及びβ−スルフォピルビン酸より選ばれる。

【００２２】制癌薬としては、例えば、前記のメルファ
ラン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、マイ
トマイシンＣ、シタラビン、ドキソルビン等があげられ
る。

【００２３】ステロイド化合物に制癌薬および水溶性化
合物を結合させる順序については、選択される制癌薬と
水溶性化合物の種類に依存する。合成可能であるなら、
何れが先であってもよいことはもちろんである。

【００２４】ステロイド化合物と、その水酸基を有する
水溶性化合物とのエステル結合は、有機合成反応におけ
る一般的な方法により形成させることができる。例え
ば、リン酸エステルを得るには、オキシ塩化リンなどの
５価のリン酸化剤を用いて当該水酸基をリン酸化する
か、または、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホラミ
ダイトのような３価のリン誘導体と当該水酸基を有する
化合物とを縮合させた後に酸化することにより５価のリ
ン酸エステルに誘導する方法などがある。また、硫酸エ
ステルを得るには、当該水酸基を有する化合物と濃硫酸
とを混合して必要があれば加熱するか、またはジメチル
硫酸などの硫酸化剤を用いて当該水酸基を硫酸化する方
法などがある。さらに、水溶性カルボン酸とエステル結
合を形成させるには、所望の酸無水物または酸塩化物な
どを用いるか、当該水酸基を有する化合物と所望のカル
ボン酸とを混合して適宜触媒存在下または非存在下ジシ
クロヘキシルカルボジイミドなど脱水縮合剤を添加する
方法などがある。

【００２５】制癌薬がステロイド化合物の水酸基にエス
テル結合を介して結合する場合には、当該水酸基は２級
水酸基である。制癌薬がステロイド化合物の水酸基にウ
レタン結合を介して結合する場合には、当該水酸基の種
類を問わない。ただし、何れの場合にも、ステロイド化
合物はアミノ基およびカルボキシル基の何れも有してい
ない。

【００２６】制癌薬がステロイド化合物のアミノ基また
はカルボキシル基に結合する場合には、当該ステロイド
化合物が有するアミノ基またはカルボキシル基はその何
れか一方で、かつ、それを２つ以上有することはない。

【００２７】制癌薬がステロイド化合物のカルボキシル
基にエステル結合を介して結合する場合には、当該制癌
薬の水酸基は２級水酸基であり、水溶性化合物が結合す
るステロイド化合物の水酸基は１級水酸基である。

【００２８】制癌薬とステロイド化合物とのエステル結
合は、例えば、適当な溶媒を用いて両者を溶解させ、適
宜触媒の存在下または非存在下、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどの脱水縮合剤を用いることにより形成さ
せる方法や、当該カルボキシル基を有する化合物を酸塩
化物等に変換して当該水酸基を有する化合物と無水の有
機溶媒中にて混合する方法など、一般的な方法により形
成され得る。

【００２９】制癌薬とステロイド化合物とのウレタン結
合は、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲ
ン等を用いて当該水酸基をイミダゾリルホルミル化また
はクロロホルミル化するなどして得られる中間体と当該
アミンとを、無水の有機溶媒中にて混合するなど、一般
的な方法により形成され得る。

【００３０】制癌薬とステロイド化合物とのアミド結合
は、例えば、当該カルボン酸の酸塩化物、酸無水物もし
くは活性エステルと当該アミンとを無水の有機溶媒中に
て混合するか、または、当該カルボン酸および当該アミ
ンとを適当な溶媒中に溶解させて、適宜触媒の存在下ま
たは非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの
脱水縮合剤を用いることにより形成させる方法など、一
般的な方法により形成され得る。

【００３１】かくして得られる制癌薬の誘導体は、これ
ももちろん制癌性化合物であり、制癌剤となる。この制
癌剤は、水溶性であるが、静脈注射により投与されると
体内で水溶性化合物を脱離して脂溶性となる。脂溶性と
なった制癌薬を担持するステロイド化合物は、より多く
癌組織に取り込まれて癌組織内で制癌薬を放出する。か
くして、癌組織により多く制癌薬が分布することにな
る。

【００３２】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に説明する。
なお、実施例で取扱われる化合物の構造を図１Ａ、図１
Ｂおよび図１Ｃに示す。

【００３３】実施例１：５−コレン−３，２４−ジオー
ル（化合物１）の合成テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する。５０m
l）を氷冷し、リチウムアルミニウムヒドリド（１．１
ｇ）を徐々に加えた。得られた懸濁液中に、ＴＨＦ（３
０ml）中に溶解させた３−ヒドロキシ−５−コレン−２
４−オイックアシド（４．８ｇ）を徐々に滴加し、滴加
終了後、室温にて撹拌を継続した。０．５時間後、薄層
クロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：
１）で原料の消失を確認し、反応液を氷冷してアセトン
（１０ml）を徐々に滴加し、さらにクロロホルム（１５
０ml）を加えた。この懸濁液中に５Ｎ塩酸を徐々に滴加
してｐＨ３とした。有機層を減圧濃縮し、得られた白色
固体残基をメタノールとＴＨＦの混合液より再結晶化す
ることにより、４．１ｇの化合物１を白色結晶として得
た。

【００３４】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 5.26（１Ｈ，ｂｒｏａｄｄ），4.58（１Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ），4.30（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），3.34（２Ｈ，
ｍ），3.25（１Ｈ，ｍ），2.16−2.04（２Ｈ，ｍ），1.
97−1.88（２Ｈ，ｍ），1.82−1.74（２Ｈ，ｍ），1.68
−1.65（１Ｈ，ｍ），1.56−1.20（１１Ｈ，ｍ），1.16
−0.85（１３Ｈ，ｍ），0.65（３Ｈ，ｓ）。

【００３５】実施例２：３−（ヒドロキシ）−２４−
（トリフェニルメチルオキシ）−３−−５−コレン（化
合物２）の合成化合物１（７．１９ｇ）をピリジン（２００ml）中に溶
解させ、氷冷下塩化トリフェニルメチル（５．８ｇ）を
加えて溶解させた。得られた溶液を低温室（４℃）中に
３日間放置後、室温にてさらに４日間放置した。反応混
合物を減圧濃縮し、水を加えて固化させた。得られた白
色析出物を濾取して水洗した。風乾後、クロロホルムと
ＴＨＦの混合溶液に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。えられた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝
１００：８）にて精製し、１０．５ｇの化合物を非晶質
として得た。

【００３６】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 7.38−7.23（１５Ｈ，ｍ），5.26（１Ｈ，ｂｒｏａ
ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ），3.26（１Ｈ，ｍ），2.94（２Ｈ，ｍ），2.12（２
Ｈ，ｍ），1.98−1.86（２Ｈ，ｍ），1.77−1.72（２
Ｈ，ｍ）．1.68−1.65（１Ｈ，ｍ），1.62−1.31（１１
Ｈ，ｍ），1.22−0.85（１３Ｈ，ｍ），0.62（３Ｈ，
ｓ）。

【００３７】実施例３：３２−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシ−
５−コレン（化合物３）の合成化合物２（５．３ｇ）をＴＨＦ（４０ml）中に溶解さ
せ、トリエチルアミン（４ｇ）を加えて氷冷した。この
溶液中に、トリホスゲン（０．８８ｇ）のＴＨＦ（１０
ml）溶液を徐々に加えた。添加終了後、反応混合物を室
温にて０．５時間撹拌した。この中に５−フルオロウラ
シル（１．７ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ml）
を加えて、さらに２時間撹拌した。反応液中の白色析出
物を濾去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロ
ロホルムおよび水と分配し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥させ、９０℃の油浴中で加熱しながら８５％
酢酸（７０ml）を加えて２時間撹拌した。冷却後溶媒を
減圧濃縮し、白色固体が析出し始めたら減圧を解除し
た。得られたスラリー状の懸濁液を炭酸水素ナトリウム
水溶液（１０００ml）中に滴加し、析出した白色粉末を
濾取し、これを少量のＴＨＦ中に溶解させ、この中にジ
エチルエーテルとｎ−ヘキサンを加えて析出した白色粉
末を濾取した。得られた白色粉末をＴＨＦとアセトニト
リルの混合液より再結晶化させ、２．９ｇの化合物３を
白色結晶として得た。

【００３８】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 11.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），8.25（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），5.40（１Ｈ，ｍ），4.61（１Ｈ，ｍ），
4.31（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），3.34（２Ｈ，ｍ），2.40−
0.89（３１Ｈ，ｍ），0.66（３Ｈ，ｓ）。

【００３９】実施例４：３−（５−フルオロウラシル−
１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシ−５
−コレン−２４−リン酸エステルモノトリエチルアンモ
ニウム塩（化合物４）の合成ピリジン（２８０ｍｇ）を含むＴＨＦ（１ml）を氷冷
し、この中にオキシ塩化リン（１５３ｍｇ）を滴加し
た。この溶液中に化合物３（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２
ml）溶液を滴加した。薄層クロマトグラフィーにて原料
の消失を確認し、氷冷下、水（０．５ml）を加えた。こ
の混合液を蒸留水（２００ml）中に滴加して得られた溶
液中に５Ｎ塩酸を加えてｐＨ３とし、析出した白色粉末
を濾取し、水洗した。得られた白色粉末をクロロホルム
とＴＨＦの混合液中に溶解させ、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
を、過剰のトリエチルアミン（１ml）を含むＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２ml）中に溶解させ、ジエチルエ
ーテルを加えて析出した白色結晶性粉末を濾取した。得
られた白色結晶を乾燥させ、８０ｍｇの化合物４を得
た。

【００４０】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 8.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），5.39（１Ｈ，
ｍ），4.60（１Ｈ，ｍ），3.64（２Ｈ，ｂｒｏａｄ
ｍ），2.94（６Ｈ，ｑ），2.46−0.90（４３Ｈ，ｍ），
0.67（３Ｈ，ｓ）。

【００４１】実施例５：３−（５−フルオロウラシル−
１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシ−５
−コレン−２４−ヘミコハク酸エステル（化合物５）の
合成化合物３（１．５５ｇ）およびトリエチルアミン（１．
０ｇ）をＴＨＦ（３０ml）中に溶解させた。この溶液中
に無水コハク酸（０．４ｇ）を添加して溶解させた。こ
の溶液を室温にて１５時間放置した。薄層クロマトグラ
フィーにて化合物３の消失を確認し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をＴＨＦとクロロホルムの混合液中に
溶解させ、クエン酸水溶液と分配した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣
に少量のエタノールを加えて溶解させ、加熱下ｎ−ヘキ
サンを加えて放冷した。析出した白色結晶を減圧乾燥さ
せ、１．２ｇの化合物５を得た。

【００４２】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 12.04（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），5.40（１Ｈ，ｍ），4.62（１Ｈ，ｍ），3.97
（２Ｈ，ｍ），3.32（４Ｈ，ｓ），2.48−0.90（３１
Ｈ，ｍ），0.67（３Ｈ，ｓ）。

【００４３】実施例６：３−（５−フルオロウラシル−
１−イルカルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシ−５−
コレン−２４−Ｌ−リジンエステル２塩酸塩（化合物
６）の合成化合物３（0.52ｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−リジン（０．４５ｇ）とを塩化メチレ
ン（４ml）およびピリジン（２ml）との混合溶媒中に溶
解させ、この中にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（０．３ｇ）を加えて２時間撹拌した。析出した
白色結晶を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣
にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去した。濾液に
クロロホルムを加えて、クエン酸水溶液にて洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減圧
留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ｎ
−ヘキサンを加えると、白色粉末が析出した。この粉末
を濾取し、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（１０ml）を
加えて溶解させた。室温にて１時間撹拌し、得られた白
色粉末を濾取した。この粉末をジエチルエーテルにて洗
浄して乾燥させ、０．３３ｇの化合物６を得た。

【００４４】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）δｐｐｍ
12.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），8.55（３Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ），8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），7.98（３Ｈ，
ｂｒｏａｄ），5.40（１Ｈ，ｍ），4.61（１Ｈ，ｍ），
4.14（２Ｈ，ｍ），2.75（２Ｈ，ｍ），2.46−0.88（３
８Ｈ，ｍ），0.67（３Ｈ，ｓ）。

【００４５】実施例７：コラン−３，２４−ジオール
（化合物７）の合成ＴＨＦ（５０ml）を氷冷し、リチウムアルミニウムヒド
リド（３．０ｇ）を徐々に加えた。得られた懸濁液中
に、ＴＨＦ（３００ml）中に溶解させたリトコール酸
（１０．０ｇ）を徐々に滴加し、滴加終了後、室温にて
撹拌を継続させた。０．５時間後、薄層クロマトグラフ
ィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）で原料の消
失を確認し、反応液を氷冷してアセトン（１０ml）を徐
々に滴加し、さらにクロロホルム（１５０ml）を加え
た。この懸濁液中に５Ｎ塩酸を徐々に滴加してpH３とし
た。有機層を硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得
られた白色固体残渣をメタノールとＴＨＦの混合液より
再結晶化することにより、９．１ｇの化合物７を白色結
晶として得た。

【００４６】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 4.43（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），4.30（１Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ）， 3.4−3.3 （３Ｈ，ｍ），1.94−0.87（３４Ｈ，
ｍ），0.62（３Ｈ，ｓ）。

【００４７】実施例８：３−（ヒドロキシ）−２４−
（トリフェニルメチルオキシ）−コラン（化合物８）の
合成化合物７（９．０ｇ）をピリジン（１００ml）中に溶解
させ、氷冷下塩化トリフェニルメチル（８．３ｇ）を加
えて溶解させた。得られた溶液を室温にて２日間放置し
た。反応混合液を減圧濃縮し、得られた残渣をＴＨＦに
溶解させて、これを水（９００ml）中に滴加して黄白色
粘稠物質を得た、これをＴＨＦとクロロホルムとの混合
溶液中に溶解させて、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥させた。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１
００：８）にて精製し、１３．６ｇの化合物８を非晶質
として得た。

【００４８】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 7.38−7.19（１５Ｈ，ｍ），4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ），3.36（１Ｈ，ｍ），2.93（２Ｈ，ｍ），
1.92−0.85（３４Ｈ，ｍ），0.58（３Ｈ，ｓ）。

【００４９】実施例９：２４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３−（ヒドロキシ）−コラン（化
合物９）の合成化合物７（２．９４ｇ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−ピリジン（１００mg）およびトリエチルアミン
（１．１ｇ）を、ＴＨＦ（２５ml）およびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１０ml）の混合溶液中に溶解させ
た。この容器を氷冷し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロ
ロシラン（１．６ｇ）を加えて撹拌した。２時間後、反
応液中に大量の水を加えて析出した白色固体を濾取し
た。得られた固体をクロロホルムに溶解させ、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝８０：１）にて精製し、２．８ｇの
化合物９を非晶質として得た。

【００５０】ＮＭＲ（ｉｎＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ
3.63（１Ｈ，ｍ），3.58（２Ｈ，ｔ），1.98（１Ｈ，
ｍ），1.90−1.73（４Ｈ，ｍ），1.67（１Ｈ，ｍ），1.
63−1.49（４Ｈ，ｍ），1.46−1.31（９Ｈ，ｍ），1.31
−1.19（３Ｈ，ｍ），1.18−0.99（６Ｈ，ｍ），0.99−
0.93（７Ｈ，ｍ），0.91（９Ｈ，ｓ），0.65（３Ｈ，
ｓ），0.06（６Ｈ，ｓ）。

【００５１】実施例１０：２４−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３−［２−（ダンシルアミノ）
エチルアミノカルボニルオキシ］−コラン（化合物１
０）の合成化合物９（６．３ｇ）をＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、
この中にカルボニルジイミダゾール（２．５ｇ）を加え
て油浴（５５〜６０℃）中にて０．５時間加熱した。薄
層クロマトグラフィーにて化合物９の消失を確認し、冷
後、モノダンシルエチレンジアミン（４．７ｇ）を加え
て室温にて撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を圧力留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝８０：１）にて精製し、９．
０ｇの化合物１０を非晶質として得た。

【００５２】ＮＭＲ（ｉｎＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ
8.55（１Ｈ，ｄ），8.25（２Ｈ，ｔ），7.58（１Ｈ，
ｔ），7.52（１Ｈ，ｔ），7.19（１Ｈ，ｄ），5.25（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ），4.81（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），4.53
（１Ｈ，ｍ），3.57（２Ｈ，ｔ），3.21（２Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ），3.02（２Ｈ，ｑ），2.90（６Ｈ，ｓ）， 2.0−
0.90（４３Ｈ，ｍ），0.65（３Ｈ，ｄ），0.04（６Ｈ，
ｓ）。

【００５３】実施例１１：３−［２−（ダンシルアミ
ノ）エチルアミノカルボニルオキシ］−２４−（ヒドロ
キシ）−コラン（化合物１１）の合成化合物１０（３．１ｇ）を酢酸（３０ml）中に溶解さ
せ、蒸留水（１５ml）を加えて室温１５時間放置した。
薄層クロマトグラフィーにて化合物１０の消失を確認
し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム
に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）
にて精製し、１．８ｇの化合物１１を非晶質として得
た。

【００５４】ＮＭＲ（ｉｎＣＤＣｌ₃）：δｐｐｍ
8.55（１Ｈ，ｄ），8.25（２Ｈ，ｔ），7.58（１Ｈ，
ｔ），7.52（１Ｈ，ｔ），7.19（１Ｈ，ｄ），5.23（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ），4.81（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），4.53
（１Ｈ，ｍ），3.62（２Ｈ，ｔ），3.21（２Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ），3.02（２Ｈ，ｑ），2.90（６Ｈ，ｓ），2.00−
1.97（１Ｈ，ｍ），1.88−1.71（４Ｈ，ｍ），1.67−1.
61（２Ｈ，ｍ），1.52（１Ｈ，ｍ）， 1.5−0.92（３４
Ｈ，ｍ），0.65（３Ｈ，ｓ）．ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐｍ 8.46（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），8.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），7.96（１Ｈ，ｔ），7.61（２Ｈ，ｍ），7.26（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），6.88（１Ｈ，ｔ），4.37（１
Ｈ，ｍ），4.30（１Ｈ，ｔ），3.34（２Ｈ，ｍ），2.96
（２Ｈ，ｍ），2.83（６Ｈ，ｓ），2.79（２Ｈ，ｍ），
1.93−0.87（３４Ｈ，ｍ），0.61（３Ｈ，ｓ）。

【００５５】実施例１２：３−［２−（ダンシルアミ
ノ）エチルアミノカルボニルオキシ］−２４−（ヒドロ
キシ）−コラン−２４−リン酸エステルモノトリエチ
ルアンモニウム塩（化合物１２）の合成ピリジン（７００mg）を含むＴＨＦ（２ml）を氷冷し、
この中にオキシ塩化リン（３２０mg）を滴加した。この
溶液中に化合物１１（１８０mg）のＴＨＦ（４ml）溶液
を滴加した。薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を
確認し、氷冷下、水（０．５ml）を加えた。この混合液
を蒸留水（２００ml）中に滴加して得られた溶液中に５
Ｎ塩酸を加えてpH３とし、析出した白色粉末を濾取し、
水洗した。得られた蛍光黄緑色粉末をクロロホルムとＴ
ＨＦの混合液中に溶解させ、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥させた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、過
剰のトリエチルアミン（１．５ml）を含むＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ml）中に溶解させ、ジエチルエー
テルを加えて析出した蛍光黄緑色結晶性粉末を濾取し
た。得られた結晶を乾燥させ、１７０mgの化合物１２を
得た。

【００５６】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 8.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），8.26（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），8.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），7.96（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），7.60（２Ｈ，ｍ），
7.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），6.89（１Ｈ，ｂｒ
ｏａｄ），4.36（１Ｈ，ｍ），3.64（２Ｈ，ｍ），2.96
−2.78（１６Ｈ，ｍ），1.93−0.85（４３Ｈ，ｍ），0.
61（３Ｈ，ｓ）。

【００５７】実施例１３：３−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシコ
ラン（化合物１３）の合成ＴＨＦ（１００ml）を氷冷し、トリホスゲン（２．１
ｇ）を加えて溶解させた。この中にトリエチルアミン
（５ml）を徐々に加えた。この混合液中に化合物８
（７．６ｇ）を加えて溶解させた。この反応液を４０℃
で１５分間加温し、原料の消失をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィーにて確認した後、この反応液を減圧濃縮し
た。得られた残渣の中に、５ＦＵ（３ｇ）およびトリエ
チルアミン（２ml）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ml）溶液を加えて混合し、６０℃水浴中にて０．
５時間加熱した。この反応液を、蒸留水（８００ml）中
に攪拌下加えて得られた白色析出物を濾取した。この析
出物をクロロホルム中に溶解させ、水洗後無水硫酸ナト
リウムにて乾燥させた。溶媒留去後、白色非晶質を得
た。

【００５８】得られた非晶質をＴＨＦ（１０ml）中に溶
解させ、９０％酢酸（４０ml）を加えて７０℃油浴中に
て４５分間加熱した。この溶液を、蒸留水（９００ml）
中に滴加し、析出した白色粉末を濾取し、水洗した。得
られた粉末を、ＴＨＦを含むクロロホルム中に溶解させ
て水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒を減
圧除去した。得られた残渣をジエチルエーテルにて固化
させ、析出した白色粉末をＴＨＦ−アセトニトリルの混
合液より再結晶化して、２．８ｇの化合物１３を白色粉
末性結晶として得た。

【００５９】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 11.99（１Ｈ，ｓ），8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），4.79（１Ｈ，ｍ），4.32（１Ｈ，ｔ），3.34（２
Ｈ，ｍ），1.99−0.98（ｍ），0.92（３Ｈ，ｓ），0.88
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），0.63（３Ｈ，ｓ）。

【００６０】実施例１４：３−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシコ
ラン−２４−リン酸エステルモノトリエチルアンモニ
ウム塩（化合物１４）の合成ピリジン（４２０mg）を含むＴＨＦ（１．５ml）を氷冷
し、この中にオキシ塩化リン（２３０mg）を滴加した。
この溶液中に化合物１３（１５０mg）のＴＨＦ（２ml）
溶液を滴加した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーに
て原料の消失を確認し、氷冷下蒸留水（０．５ml）を加
えた。この混合液を蒸留水（２００ml）中に滴加し、得
られた溶液を５Ｎ塩酸にてｐＨ３とした。析出した白色
粉末を濾取し、水洗した。得られた白色粉末をクロロホ
ルムに溶解させ、このクロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残
渣を、トリエチルアミン（０．５ml）を含むＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２ml）中に溶解させ、ジエチルエ
ーテルを加えて析出した白色結晶性粉末を濾取した（化
合物１４、１５２mg）。

【００６１】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ）：δｐｐｍ 11.98（１Ｎ，ｓ），8.25（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），4.79（１Ｈ，ｍ），3.77（２
Ｈ，ｍ），2.00−1.91（２Ｈ，ｍ），1.84−1.73（４
Ｈ，ｍ），1.64−1.57（２Ｈ，ｍ），1.56−1.34（Ｈ，
ｍ），1.25−1.17（Ｈ，ｍ），1.12−1.00（Ｈ，ｍ），
0.92（３Ｈ，ｓ），0.89（３Ｈ，ｄ），0.63（３Ｈ，
ｓ）．ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆，Ｅｔ₃Ｎｓａｌ
ｔ）：δｐｐｍ 8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），4.78
（１Ｈ，ｍ），3.65（２Ｈ，ｍ），2.93（６Ｈ，ｍ），
1.98−0.99（ｍ），1.13（９Ｈ，ｓ），0.91（３Ｈ，
ｓ），0.89（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），0.63（３
Ｈ，ｓ）。

【００６２】実施例１５：３−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシコ
ラン−２４−ヘミコハク酸エステル（化合物１５）の合
成化合物１３（１．５５ｇ）およびトリエチルアミン
（１．０ｇ）をＴＨＦ（３０ml）中に溶解させた。この
溶液中に無水コハク酸（０．４ｇ）を固体のまま添加し
て溶解させた。この溶液を室温にて１５時間放置した。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて原料の化合物１
３の消失を確認し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をＴＨＦ−クロロホルムの混合液中に溶解させ、クエン
酸水溶液と分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣に少量のエタノー
ルを加えて溶解させ、加熱下ｎ−ヘキサンを加えて放冷
した。得られた白色結晶を濾取して減圧乾燥させ、１．
５ｇの化合物１５を白色結晶として得た。

【００６３】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 12.04（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），12.00 （１Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ），8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），4.79（１
Ｈ，ｍ），3.97（２Ｈ，ｍ），3.32（４Ｈ，ｓ），2.47
（４Ｈ，ｍ），1.99−0.85（ｍ）0.63（３Ｈ，ｓ）。

【００６４】実施例１６：３−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−２４−ヒドロキシコ
ラン−２４−Ｌ−リジンエステル２塩酸塩（化合物１
６）の合成化合物１３（０．５２ｇ）とα，ε−ジ−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（０．４５ｇ）
とを塩化メチレン（４ml）およびピリジン（２ml）との
混合溶媒中に溶解させ、この中にＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（０．３ｇ）を加えて２時間攪拌し
た。析出した白色結晶を濾去し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去
した。濾液にクロロホルムを加えて、クエン酸水溶液に
て洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエー
テルを加え、ｎ−ヘキサンを加えると白色粉末が析出し
た。この粉末を濾取し、４Ｎ塩化水素（ジオキサン溶
液、１０ml）を加えて溶解させた。室温にて１時間攪拌
し、得られた白色粉末を濾取した。この粉末をジエチル
エーテルにて洗浄して乾燥させ、０．４１ｇの化合物１
６を白色粉末として得た。

【００６５】ＮＭＲ（ｉｎＤＭＳＯ−ｄ₆）：δｐｐ
ｍ 12.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），8.49（３Ｈ，
ｂｒｏａｄ），8.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），7.91
（３Ｈ，ｂｒｏａｄ），4.79（１Ｈ，ｍ），4.14（２
Ｈ，ｔ），3.99（１Ｈ，ｍ），2.75（２Ｈ，ｍ），1.95
−1.02（ｍ），0.92（３Ｈ，ｓ），0.90（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），0.64（３Ｈ，ｓ）。

【００６６】参考例１：１２−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−１−ステアリルアル
コール−１−リン酸エステル１ナトリウム塩（比較化
合物Ａ）の合成ピリジン（２８０mg）を含むＴＨＦ（１ml）を氷冷し、
この中にオキシ塩化リン（１５３mg）を滴加した。この
溶液中に、別途合成した１２−（５−フルオロウラシル
−１−イル−カルボニルオキシ）−１−ステアリルアル
コール（１００mg）のＴＨＦ（２ml）溶液を滴加した。
薄層クロマトグラフィーにて原料の消失を確認し、氷冷
下、水（０．５ml）を加えた。この混合液を蒸留水（２
００ml）中に滴加して得られた溶液中に５Ｎ塩酸を加え
てpH３として、白色粘稠物質を得た。これをクロロホル
ムとＴＨＦの混合液中に溶解させ、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
を、ジエチルエーテル：メタノール＝３：１の混合溶液
に溶解させ、この中にナトリウムメチラートのメタノー
ル希釈溶液を滴加した。白色粉末性固体が析出し、これ
を濾取してジエチルエーテルにて洗浄し、７５mgの比較
化合物Ａを得た。

【００６７】ＮＭＲ（ｉｎＤ₂Ｏ）：δｐｐｍ 8.03
（１Ｈ，ｓ），5.05（１Ｈ，ｍ），3.74（２Ｈ，ｍ），
1.72（２Ｈ，ｍ），1.58（２Ｈ，ｍ），1.38−1.24（２
６Ｈ，ｍ），0.87（３Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

【００６８】評価例１：担癌マウス（アデノカルシノー
マ７５５）における本発明の化合物の癌移行性（ａ）評価方法ＢＤＦ₁雄性マウスの腹側部皮下にて継代（１１日間）
したアデノカルシノーマ７５５固型腫瘍細胞を、６週齢
のＢＤＦ₁雄性マウスの腹側部皮下に移植（５×１０⁵
ｃｅｌｌｓ／０．０５ml）し、１３日目に各供試化合物
を単回尾静脈内投与した。なお、５ＦＵ誘導体の投与量
は、５ＦＵとして１０mg／kg（７６．９μmol/kg）、ま
た、ダンシル誘導体の投与量は、２０μmol/kgとした。
投与一定時間後にマウスをジエチルエーテルにて麻酔
し、下腹部大動脈より採血、ヘパリン処理し、さらに、
腫瘍および大腿部筋肉をそれぞれ切除した。採取した血
液は直ちに遠心分離し（３，０００rpm 、１５min 、４
℃）、得られた血漿を凍結させた。また、切除した組織
はそれぞれ湿重量を測定後凍結させた。何れの生体試料
も、下記の定量分析直前まで凍結保存した。

【００６９】生体試料中の５ＦＵは、内部標準物質とし
て５−クロロウラシルを用い、ホモジェナイズした組織
または血漿に対して除タンパク処理を施した後、酢酸エ
チルにて抽出し、順相系の高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により分離定量した（検出は紫外吸収によ
る）。また、生体試料中のダンシル誘導体は、同様に適
宜蛍光物質を内部標準物質として除タンパク処理後、逆
相系のＨＰＬＣにより分離定量した（検出は蛍光によ
る）。

【００７０】（ｂ）評価結果評価結果を図を参照して説明する。

【００７１】図２は、５ＦＵ、化合物４または比較化合
物Ａを上記用量にて静脈内投与後、腫瘍内に検出された
５ＦＵの濃度の経時変化をそれぞれ示した、白丸は５Ｆ
Ｕ、黒丸は化合物４および三角は比較化合物Ａ投与群の
結果を示す。化合物４投与群の腫瘍内濃度曲線下面積
（ＡＵＣ）は５ＦＵ投与群のそれの２倍であった。一
方、比較化合物Ａ投与群の腫瘍内５ＦＵ濃度は、５ＦＵ
投与群のそれを上回ることはなかった。

【００７２】図３は、比較化合物Ａ（ダンシル−Ｌ−ア
ラニン）または化合物１２を上記用量にて静脈内投与後
に、血漿（図３Ａ）、腫瘍（図３Ｂ）および筋肉（図３
Ｃ）中に検出された化合物１２（白丸）、化合物１１
（黒丸）および比較化合物Ａ（三角）の濃度の経時変化
をそれぞれ示した。投与された化合物１２は速やかに化
合物１１に変換され、比較化合物Ａのダンシル−Ｌ−ア
ラニンに比べて高い腫瘍内濃度を長時間維持した（腫瘍
内ＡＵＣはダンシル−Ｌ−アラニンの４．１倍、平均滞
留時間は２．５倍）。一方、正常な筋肉内濃度の比較で
は、本発明の化合物と比較化合物Ａとの間で大きな差は
認められなかった。

【００７３】（ｃ）考察本発明の化合物４と比較化合物Ａとにおいて、その構造
上の大きな相違は、５ＦＵが結合する脂質にある。すな
わち、化合物４はステロイド誘導体に、また、比較化合
物Ａは直鎖の脂質に、それぞれ、５ＦＵが結合してい
る。おそらくこの脂質の違いが、５ＦＵの腫瘍内移行性
に大きく影響を及ぼしているものと思われる。

【００７４】本発明による水溶性化合物（化合物４およ
び化合物１２）は、体内で難水溶性化合物（化合物１２
の場合には化合物１１）に速やかに変換され、癌組織中
に分布した。その分布量および分布してからの滞留時間
は、本発明によらない比較対照化合物のダンシル−Ｌ−
アラニンを投与した場合を上回った（図３Ｂ）。その要
因のひとつとして、両化合物の血漿中濃度の相違（図３
Ａ）による効果が推測され、このことは、本発明者が当
初想定した血液中におけるＬＤＬへの分布の違いによる
可能性を示唆するものである。また、化合物１１の正常
筋肉組織への分布が癌組織ほどに高められていない（図
３Ｃ）ことから、本化合物による正常組織への毒性発現
も増大することはないと思われる。以上の結果は、本発
明の化合物の癌への移行性が相対的に高められているこ
とを示すものであり、これにより癌に対して高い選択毒
性を示す制癌剤の提供が可能になった。

【００７５】

【発明の効果】本発明により、癌組織への選択的移行性
の高い制癌剤が容易に提供されるところとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】実施例で取扱われる化合物の構造を示す。

【図１Ｂ】実施例で取扱われる化合物の構造を示す。

【図１Ｃ】実施例で取扱われる化合物の構造を示す。

【図２】評価例１における結果を示す。

【図３Ａ】評価例１における結果を示す。

【図３Ｂ】評価例１における結果を示す。

【図３Ｃ】評価例１における結果を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）、（II）または（III
）で示されるステロイド化合物がリン酸、硫酸、コハ
ク酸、マレイン酸、メチルマロン酸、フマル酸、クエン
酸、酒石酸、リンゴ酸、リジン、アルギニン及びβ−ス
ルフォピルビン酸より選ばれる水溶性化合物と、前者の
１つの水酸基と後者の酸性官能基またはカルボキシル基
とのエステル結合により結合し、かつ、該ステロイド化
合物が制癌薬と、前者のカルボキシル基、アミノ基また
は水酸基と後者の官能基とのウレタン結合、酸アミド結
合またはエステル結合により結合していることを特徴と
する癌組織への移行性の高い制癌剤。【化１】ただし、上記一般式（Ｉ）〜（III ）において、Ａは、
アミノ基または水酸基を表し、Ｂは、メチル基、カルボ
キシル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｄは、水素
原子または水酸基を表し、Ｅは、メチル基、カルボキシ
ル基またはヒドロキシメチル基を表し、Ｇは、水素原子
または水酸基を表し、Ｆは、水酸基、アミノ基及びカル
ボキシル基より選ばれる官能基の１個を有していてもよ
い炭素原子数３〜９個の直鎖または分枝鎖アルキル基を
表す。但し、Ｆが官能基を有しない場合は、Ｂ，Ｄ，Ｅ
及びＧは全体として少なくとも１個が水酸基、アミノ基
またはカルボキシル基を表す。なお、ステロイド化合物
が官能基として水酸基のみを有する場合で、制癌薬がエ
ステル結合を介して結合している場合には、制癌薬が結
合する水酸基は２級水酸基で、かつ、水溶性化合物が結
合する水酸基は１級水酸基である。また、ステロイド化
合物が官能基としてアミノ基またはカルボキシル基を有
する場合には、その何れか一方のみを有し、かつ、当該
アミノ基またはカルボキシル基は、制癌薬の官能基と常
に結合している。さらに、ステロイド化合物のカルボキ
シル基に制癌薬がエステル結合している場合には、当該
制癌薬の水酸基は２級水酸基であり、かつ、水溶性化合
物が結合しているステロイド化合物の水酸基は１級水酸
基である。なおまた、制癌薬の官能基は、ステロイド化
合物との結合がウレタン結合、酸アミド結合及びエステ
ル結合であることに対応して、アミノ基又は水酸基、ア
ミノ基又はカルボキシル基及び水酸基又はカルボキシル
基である。
【請求項２】ステロイド化合物がリトコール酸、３−
ヒドロキシ−５−コレン−２４−オイックアシド、コラ
ン−３，２４−ジオール、または５−コレン−３，２４
−ジオールであることを特徴とする請求項１記載の制癌
剤。