JPH08268987A - テトラリニル−，及びインダニル−エチルアミド誘導体 - Google Patents

テトラリニル−，及びインダニル−エチルアミド誘導体

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JPH08268987A
JPH08268987A JP8035882A JP3588296A JPH08268987A JP H08268987 A JPH08268987 A JP H08268987A JP 8035882 A JP8035882 A JP 8035882A JP 3588296 A JP3588296 A JP 3588296A JP H08268987 A JPH08268987 A JP H08268987A
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dihydro
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エス タカキ キャサリーン
Brett T Watson
ティ ワトソン ベレット
Graham S Poindexter
エス ポインデクスター グラハム
James R Epperson
アール イパーソン ジェームス
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラトニンそれ自体は投与すると生体内での
分解が速く、睡眠障害、体内時計生物学的障害の治療に
使用した場合生物学的利用能が低いと言う欠点がある。
この欠点を補う化合物を開発し提供することが本発明の
課題である。 【解決手段】 メラトニン様作用化合物として二環性ア
ミド化合物、即ちテトラリニル−、又はインダニル−エ
チルアミド化合物を開発し合成した。これらの化合物の
生物学的検定は、ヒト組織のメラトニン受容体に強い親
和性で結合し、優れたメラトニン様活性を示す安定な化
合物であり、体内時計生物学的障害に関連した疾病の治
療に有効であることを示唆した。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本明細書は薬理学的及び生化
学的特性を有する置換エチルアミド化合物の異性体に関
するものである。特別には本発明は６−アルキルオキシ
インダニル−及び７−アルキルオキシテトラリニル置換
エチルアミド化合物に関する。本明細書中で論じる全て
の化合物はメラトニン様作用特性を有し、その幾つかは
非常に強い活性を示すものである。
【０００２】
【従来の技術】メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキ
シトリプタミン）は松果体で合成され分泌されるホルモ
ンである。それは次のような化学構造をもっている：
【０００３】
【化２】
【０００４】メラトニンの濃度は、概日明暗サイクルの
暗期に最大の濃度になる周期的な概日パターンを示す。
メラトニンは光周期情報の導入に関連し、光周期哺乳動
物の再生作用、体重、及び代謝の調節に関する脊椎動物
の神経系及び内分泌腺機能の調節、概日リズムの調整及
びレチナール生理の調節に関与している。
【０００５】最近メラトニンが特殊な受容体を介して生
理学的な作用を発揮することが明らかにされている。生
理学的に活性な放射線標識作動薬〔125 Ｉ〕−２−ヨー
ドメラトニンを使用して多くの種のＣＮＳの高親和性メ
ラトニン受容体を認識することが出来る。カエルの皮膚
メラニン保有細胞からクローンした高親和性メラトニン
受容体の配列が報告されている（海老沢ら，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１：６１３３−６１
３７，１９９４）。哺乳動物の脳に関して、僅かな特殊
な構造に対するメラトニン受容体の分布についてオート
ラジオグラフ法による研究がなされている。非常に近縁
な種のなかでさえもメラトニン受容体の分布には有意な
差異が存在するが、一般的にはその結合部位は視床下部
の分離核に最も多く存在する。ヒトでは、視床下部中の
〔125 Ｉ〕−２−ヨードメラトニン結合がその殆どが視
交叉上核に存在することは、メラトニン受容体がヒトの
体内時計中に分布することを強く示唆している。
【０００６】ラットに外因性のメラトニンを投与すると
概日リズムが同時に発生することが報告されている（カ
ッソン（Ｃａｓｓｏｎｅ）ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｈｙｔ
ｈｍｓ，１：２１９−２２９，１９８６）。ヒトでは、
メラトニンは概日リズムの同時性が失われることによる
と考えられているジェットラグ（時差ぼけ）による睡眠
障害の治療に使用されている（アレント（Ａｒｅｎｄ
ｔ）ら，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２９２：１１７０，１９
８６）。更に、ヒトについて眠りに入る為のメラトニン
の単一投与がウルトマン（Ｗｕｒｔｍａｎｎ）によって
国際特許明細書ＷＯ９４／０７４８７に請求されてい
る。
【０００７】メラトニンそれ自体の使用には幾つかの欠
点がある。メラトニンの結合部位は身体のいろいろな組
織中に存在する。このことは潜在的に多くの生理学的な
副作用、及び作用の特異性が低くなる可能性があると考
えられる。又メラトニンは生体内で素早く分解し、生物
学的利用能が低くまた一様性がない。
【０００８】この様に、メラトニン作動薬は、睡眠障
害、及び他の時間生物学的障害の治療に特に有効である
ばかりではなく、これらの欠点を克服したものでなけれ
ばならない。メラトニン作動薬は、抑鬱症、ジェットラ
グ、ワークシフト症候群、緑内障、再生作用、生殖、
癌、免疫障害及び神経内分泌障害のようなメラトニン活
性による有効な症状の治療と同様、メラトニン受容体の
相互作用についての更なる研究に有用であると考えられ
る。
【０００９】メラトニンそれ自体の単一のインドール誘
導体の他に、多くの二環性構造化合物が合成され、メラ
トニンリガンドとしてのそれらの使用が開示されてい
る。一般的にこれらの二環性アミド構造は式１によって
表すことが出来る：
【００１０】
【化３】
【００１１】式中、Ｚは、アミド基と、二つの炭素原子
よりなる鎖を経て結合しているアリール又はヘテロアリ
ール系である。例を次に示す。
【００１２】アンドリュウ（Ａｎｄｒｉｅｕ）らは，欧
州特許明細書第４４７，２８５Ａ号にアミドアルキルナ
フタレン２を開示している；
【００１３】
【化４】
【００１４】式中、Ｒは低級アルキル基であり；Ｒ1 は
水素、又は低級アルキル基であり；そしてＲ2 はなかん
ずく水素、低級アルキル基、又はシクロアルキル基であ
る。
【００１５】ラングロイス（Ｌａｎｇｌｏｉｓ）ら，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，２０５０−６０（１９
９５）：メラトニン様薬剤として種々の他の置換エチル
アミド類及びエチルアミン類と共に化合物２に類似した
化合物を記載している。
【００１６】ホーン（Ｈｏｒｎ）ら，欧州特許明細書第
４２０，０６４Ａ号：メラトニンリガンドとして２−ア
ミドテトラリン３を開示している；
【００１７】
【化５】
【００１８】式中、Ｒ1 はなかんずく、水素、低級アル
キル基、又は低級アルコキシ基であり；Ｒ2 はなかんず
く、水素、ハロゲン、又は低級アルコキシ基であり；Ｒ
3 はなかんずく、水素、又は低級アルキル基であり；Ｒ
4 はなかんずく、低級アルキル基、ハロアルキル基、又
はシクロアルキル基であり；そしてＲ5 は水素、ヒドロ
キシ基、ハロゲン、オキソ基、アリール基、低級アルキ
ル基、又はアルキルアリール基である。
【００１９】コピンガ（Ｃｏｐｉｎｇａ）ら，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２８９１（１９９３）；構造式
４及び構造式４ａで示されるアミドメトキシテトラリン
類及びアミドメトキシベンゼン類、及びそれらのメラト
ニン様作用特性を開示している；
【００２０】
【化６】
【００２１】式中、Ｒ1 はＨ、又はＯＣＨ3 であり；Ｒ
2 はアルキル基、ハロアルキル基、フェニルアルキル
基、又はフェニル基である。
【００２２】中本らは、欧州特許明細書第３８４，９１
７Ａ１号にテトラヒドロナフタレニルエチルアミンアシ
ル誘導体である化合物５の二つの鏡像体を開示してい
る；
【００２３】
【化７】
【００２４】この化合物はエプタゾシン（ｅｐｔａｚｏ
ｃｉｎｅ）の合成中間体として使用されている。
【００２５】
【発明が解決しようとする課題】上述の開示には、本願
発明のメラトニン様作用化合物としてのテトラリニル
−、又はインダニル−エチルアミド類は教示されてもい
ないし又示唆されてもいない。本願発明の化合物は先行
技術と対照区別して、アミド基に結合しているＣ２鎖と
結合している飽和環の炭素原子に関してメタ位に置換基
を持つものについてメラトニン様活性が増強することを
示している。
【００２６】
【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）及びそ
れらの塩、水和物、又は異性体であるメラトニン様活性
テトラリニル−、及びインダニル−エチルアミド類の新
規な一連の化合物に関する：
【００２７】
【化８】
【００２８】式中、Ｘ、及びＸ1 はそれぞれ独立して水
素、ハロゲン、Ｃ1-12アルコキシ基、Ｃ1-4フルオロア
ルコキシ基、又はＣ1-4 アルコキシカルボニル基であ
り；Ｙは（ＣＨ2 ）n 又はＣＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 は
Ｈ及びメチル基から選ばれたものである）であり；ｎは
１から２であり；そしてＲはＣ1-4 アルキル基、Ｃ1-4
アルコキシ基で置換されたＣ1-4 アルキル基、Ｃ 3-4 シ
クロアルキル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ1-3 アルキル
アミノ基、チエニル基、又はＣ1-4 アルコキシ基であ
る。好ましい一つの化合物群は式（ＩＩ）の化合物であ
り；
【００２９】
【化９】
【００３０】式中、Ｘ、ｎ、及びＲは上記の通りであ
る。式（ＩＩ）は、インダン又はテトラリンの飽和環に
結合している炭素原子は分子平面より下にある異性体を
示している。
【００３１】もう一つの好ましい化合物群は式（ＩＩ
Ｉ）の化合物であり；
【００３２】
【化１０】
【００３３】式中、Ｘ、ｎ、及びＲは上記の通りであ
る。式（ＩＩ）は、インダン又はテトラリンの飽和環に
結合している炭素原子は分子平面より上にある異性体を
示している。
【００３４】式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化
合物、及び薬理学的に許容できるそれらの水和物、及び
異性体がメラトニン様活性化合物として使用するに効果
的な組成物、及び方法が本明細書に記述されている。
【００３５】「テトラリニル」なる語は１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレニル基を意味する。「インダニ
ル」なる語は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基を
意味する。
【００３６】Ｘ、及びＸ1 はそれぞれ独立して水素、又
はハロゲン（例えばＣｌ，Ｆ，Ｂｒ，又はＩである）、
Ｃ1-12アルコキシ基、Ｃ1-4 フルオロアルコキシ基、又
はＣ 1-4 アルコキシカルボニル基である。ＸがＯＣ
Ｈ3 、Ｆ、又はＯＣＦ2 Ｈであることが好ましく、また
Ｘ1 がＨ，又はＯＣＨ3 であることが好ましい。
【００３７】Ｙは（ＣＨ2 ）n 又はＣＲ1 Ｒ2 であり、
Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立してＨ又はメチル基であ
る。
【００３８】「アルコキシ基」は−Ｏ−アルキルなる構
造をもつ一価の基を意味する。「アルキル基」は化学式
Ｃm Ｈ2m+1で示される直鎖又は分枝した鎖、又は化学式
ＣmＨ2m-1で示される環状基であり、ここでｍは炭素原
子の数を表している。シクロプロピル基、及びｎ−プロ
ピル基は好ましいアルキル基である。
【００３９】「アルコキシカルボニル基」なる語はアル
キル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。「フルオロアルコ
キシ基」なる語はＯ−アルキル基を意味し、このアルキ
ル基は１個から３個、好ましくは２個のフッ素原子を持
つものである。
【００４０】テトラリン環上に７−メトキシ置換基、又
はインダン環上に６−メトキシ置換が存在することが好
ましい。又７−フルオロ置換テトラリン類、及び６−フ
ルオロ置換インダン類が好ましいものである。
【００４１】分子式のアミド部分中のβ−アルコキシ置
換基（即ちアミド基のカルボニル炭素原子の隣の炭素原
子上のアルコキシ基）が好ましい。その位置のβ−メト
キシ置換基が非常に好ましい。
【００４２】記号ｎは１又は２の整数を意味する。ｎが
１である化合物がやや好ましい物である。
【００４３】Ｒは１個のＣ1-4 アルキル基、Ｃ1-4 アル
コキシ基で置換されたＣ1-4 アルキル基、Ｃ3-4 シクロ
アルキル基、Ｃ2-4 アルケニル基、Ｃ1-3 アルキルアミ
ノ基、チエニル基、又はＣ1-4 アルコキシ基である。好
ましい化合物としては、ＲがＣ1-4 アルキル基及びＣ
1-4 アルコキシ基で置換されたＣ1-4 アルキル基から選
ばれたものである。
【００４４】「シクロアルキル基」は、少なくとも３個
の炭素原子を持ち、そして分子式Ｃ m Ｈ2m-1を示すもの
であり、ｍが炭素原子数を表す一価の環状基を意味す
る。
【００４５】「アルケニル基」は不飽和部分を１個持
ち、少なくとも２個の炭素原子よりなる一価の直鎖又は
分岐鎖を意味する。これらの基は分子式Ｃm Ｈ2m-1に従
うものであり、ｍは存在する炭素原子の数を表す。
【００４６】「アルキルアミノ基」は−ＮＨ−アルキル
置換基を表し、好ましくは−ＮＨＣＨ2 ＣＨ3 基であ
る。
【００４７】「チエニル基」は一価の環状Ｃ4 Ｈ3 Ｓ基
であり次式：
【００４８】
【化１１】
【００４９】で表され、チオフランとも呼ばれる。この
チエニル基は環の２位又は３位でカルボニル炭素と結合
している。２位で結合しているもの、即ちＲが２−チエ
ニル基であるものが好ましい。
【００５０】Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立してＨ又はメ
チル基である。置換基が存在する場合は、両者ともメチ
ル基であることが好適である。
【００５１】「アルコキシ置換アルキル基」は「アルキ
ル−Ｏ−アルキル基」と表現することが出来、この中で
の「アルキル基」は前述の通りであり、「Ｏ」は酸素原
子である。好ましいアルコキシ置換アルキル基はメトキ
シメチル基などである。
【００５２】好ましい化合物は、本明細書記載のヒト及
びウサギのメラトニン様作用化合物結合試験でのＩＣ50
値の一つ又はそれ以上の値が５００ｎＭ以下である。こ
の様に本願の出願人は本願主題の化合物の有用性を示す
データを本明細書に開示している。
【００５３】好ましい化合物は式（Ｉ）で示される化合
物であり、そして式中、ＸはＦ又はメトキシ基であり；
ｎは１又は２であり；Ｒはプロピル基、シクロプロピル
基、又はメトキシメチル基であり；Ｒ1 及びＲ2 は両者
とも水素又はメチル基である。
【００５４】好ましい化合物を以下に列記する：Ｎ−エ
チル−Ｎ’−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチル〕ウレア；Ｎ
−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキ
シ−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−
〔２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２
−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレニル）エチル〕メチルカルバメート Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メチルプロパ
ンアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプ
ロパンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エ
チル〕アセトアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチ
ル〕プロペンアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチ
ル〕シクロブタンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レニル）エチル〕プロパンアミド；Ｎ−〔２−（７−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニル）エチル〕−２−メチルプロペンアミド；Ｎ−〔２
−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレニル）エチル〕−２−チオフェンカルボキシ
アミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−ブテ
ンアミド；Ｎ−〔２−（６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプ
ロパンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒド
ロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６
−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕シク
ロプロパンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エ
チル〕−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−〔２−（２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド；Ｎ−〔２−（６，７−ジメ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ニル）エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド；Ｎ−
〔２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２
−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メトキシアセト
アミド；Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロパンカルボキシ
アミド；Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフタレニル）エチル〕−２−メトキシアセトアミ
ド；Ｎ−〔２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンア
ミド；Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフタレニル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−
１−イル）エチル〕−Ｎ’−エチルウレア；Ｎ−〔２−
（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフタレニル）エチル〕−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−〔２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メトキシアセ
トアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキ
シ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕−２−メチル
プロパンアミド；Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ア
セトアミド；（＋）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−
６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブ
タンアミド；（＋）−Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチ
ル〕メトキシアセトアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インデ
ン−１−イル）エチル〕アセトアミド；Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３，３−ジメチル
−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミド；
Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−ドデシルオキシ−
１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ
−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−ノニルオキシ−１Ｈ
−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−
〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３，３−ジ
メチル−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕プロパン
アミド；及びＮ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メト
キシ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）
エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド。
【００５５】最も好ましい化合物を以下に列挙する：Ｎ
−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メトキシアセト
アミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブタンアミド；
Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）エチル〕−２−メチルプロパンア
ミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕アセトアミ
ド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メチルロ
パンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メト
キシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕シクロプロ
パンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕
−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）エチル〕プロパンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エ
チル〕アセトアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチ
ル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチ
ル〕シクロプロパンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレニル）エチル〕プロペンアミド；Ｎ−〔２−（７−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レニル）エチル〕シクロブタンカルボキシアミド；Ｎ−
〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メチルプロペンア
ミド；（−）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メ
トキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンア
ミド；（−）−Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕メ
トキシアセトアミド；Ｎ−〔２−（６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブ
タンアミド；Ｎ−〔２−（６−メトキシカルボニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル〕ブタンアミド；及びＮ−〔２−（６−ジフルオロメ
トキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）エチル〕ブタンアミド。
【００５６】本発明は、上記に示した構造の化合物に加
えて全ての薬理学的に許容されるそれらの溶媒和、特に
水和物を含むものである。本発明は又、光学異性体と同
様立体異性体、即ち上記の化合物の中での構造不斉によ
る個々の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物、ジアステ
レオマーも包含する。これらの個々の異性体の製造及び
回収は本明細書中で記載した方法、及び当業者にとって
良く知られた方法によって達成することが出来る。
【００５７】式（Ｉ）の化合物は次に示した一般的な製
造工程によって製造することが出来る。
【００５８】
【化１２】
【００５９】本工程について以下に更により詳細に説明
する：ケトン化合物である出発物質（ｉ）は市販品とし
て入手できるものであるか又は以下に示すようにして合
成されたものである。化合物（ｉｉ），（ｉｉｉ），
（ｉｖ），（ｖ），（ｖｉ），及び（ｖｉｉ）の合成工
程はそれぞれ工程１，２，３，４，５，及び６である。
構造式（ｖ）に対応する式（Ｉ）の化合物は一般製造法
Ａ、又はＢによって構造式（ｉｉｉ）、又は構造式（ｉ
ｖ）から合成することが出来る。その他の構造式（ｖｉ
ｉ）に対応する式（Ｉ）の化合物は、構造式（ｖ）（Ｘ
＝ＯＭｅ）を脱メチル化し、つづいて一般製造法Ｃ、
Ｄ、又はＥによって製造することが出来る。
【００６０】〔化合物〕本発明による化合物はメラトニ
ン様作用薬剤である。これらの薬剤はヒトの組織のメラ
トニン受容体部位に良い親和性で結合することが知られ
ている。従って本発明の化合物、及び組成物は、鎮静
剤、時間生物学的薬剤、不安寛解剤、抗精神病剤、鎮痛
剤などの薬剤として有用である。特にこれらの薬剤は、
ストレス、睡眠障害、周期的抑うつ症、食欲調整、概日
サイクルの移動、うつ病、及びこれらに関連した症状に
使用することが出来る。哺乳動物宿主を、好ましくはヒ
トを治療することが出来る。
【００６１】本発明の化合物を含む薬理学的な組成物を
調製する場合は、活性成分は通常担体と混合するか、又
は担体で希釈するか、又はカプセル、サシェイ又は他の
コンテナーの形である担体中に封入される。担体が希釈
剤として機能する場合は、それは固体、半固体又は賦形
剤、補形剤又は活性成分の媒体として働く液体物質であ
ってもよい。このように、組成物は錠剤、ピル、粉末、
ロゼンジ、サシェイ、カシェー、エリキシル、懸濁剤、
乳剤、溶液剤、シロップ、エアゾール（固体又は溶液と
して）、例えば１０重量％までの活性成分を含む軟膏、
ソフト及びハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用
溶液、及び滅菌包装粉末の形態であってもよい。
【００６２】適宜な担体及び希釈剤の例としては、ラク
トース、デキシトロース、砂糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギン酸塩、トラガカンタ、ゼラチン、珪酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロー
ス、水、シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロ
ピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び鉱油が挙げられる。処方剤としては更に
潤滑剤、湿潤剤、乳化及び分散剤、防腐剤、甘味剤、又
は香味剤が挙げられる。本発明の組成物は患者に投与し
た後に活性成分の放出が迅速に維持又は遅延するような
処方であってもよい。
【００６３】組成物は好ましくは単位投与形態で処方さ
れ、それぞれの投与形態は活性成分を約０．１ｍｇから
５００ｍｇ、通常１ｍｇから１００ｍｇを含むものであ
る。「単位投与形態」なる語はヒト及び他の哺乳動物に
対する単一の用量として適宜な物理的に別々の単位のこ
とであり、それぞれの単位は必要な薬理学的担体と共に
有効成分が望ましい治療効果を発揮するように計算さ
れ、予め決定された量を含むものである。
【００６４】これらの活性化合物は広い用量範囲で有効
である。例えば１日当たりの用量は通常約０．１ｍｇか
ら５００ｍｇの範囲である。ヒト成人の治療に於いては
単回投与又は分割投与の場合、約０．１ｍｇから１００
ｍｇ／日が好ましい。概して本発明の化合物は、メラト
ニンが使用されると同様な方法で睡眠障害及びこれに関
連した疾病に使用される。
【００６５】しかしながら、実際に投与される化合物の
用量は、治療の条件、投与すべき化合物の選択、投与経
路の選択、個々の患者の年齢、体重、及び個々の患者の
反応、及び患者の病状の重篤性を含む関連状況に鑑み医
師によって決定されるべきものであることを理解すべき
である。
【００６６】本発明を構成している化合物、それらの合
成法、及び生物学的な作用は以下の実施例によって明ら
かとなるであろうが、この実施例はただ単に説明をする
為のものであって本発明の範囲又は展望を限定するもの
ではない。前述の合成工程を説明する為に示されている
以下の実施例中では、温度は摂氏で表され、融点は未補
正である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、対照標準試薬であ
るテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分比（ｐ
ｐｍ）によって化学シフト（δ）でスペクトル特性が示
されている。1 ＨＮＭＲスペクトルデータの種々の化学
シフトについて示されている相対面積は、分子中の官能
基の水素の数に対応している。化学シフトの性質を表す
多重項は幅広シングレット（ｂｓ）、シングレット
（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）、又
はトリプレット（ｔ）で示されている。使用されている
略語はＤＭＳＯ−ｄ6 （重ジメチルスルフォキシド）、
ＣＤＣｌ3 （重クロロホルム）であり、その他のものは
通常用いられているものである。赤外（ＩＲ）スペクト
ルは官能基が同定できるものについて波数（ｃｍ-1）で
示されている。赤外スペクトルの測定は化合物をフィル
ムとしてニートで、又は臭化カリウム（ＫＢｒ）で希釈
して測定されている。元素分析は重量％で示されてい
る。
【００６７】〔合成〕出発物質の合成及び上記に述べた
個々の合成工程について更に詳しく以下に記述する：
【００６８】〔ケトン出発物質の合成〕ケトン出発物質
（ｉ）は市販品を購入したかもしくは以下のようにして
合成した。６−メトキシ−３，３−ジメチルインダノンの合成
【００６９】
【化１３】
【００７０】４−ブロモアニソール（１８．７ｇ，０．
１５ｍｏｌ）をエーテル（２００ｍＬ）中のＭｇ（３．
６ｇ，０．１５ｍｏｌ）の懸濁液に加え、Ｉ2 を加え、
加熱して反応を開始した。残余の４−ブロモアニソール
を滴下ロートで滴下し、得られた混合物を１．５時間室
温で攪拌した。室温でＣｕＣｌ（０．１ｇ）を加え、そ
して０．５時間攪拌した後混合物を０°Ｃに冷却し、エ
ーテル（５０ｍＬ）中のイソプロピリデンマロン酸ジエ
チル（１９．５ｍＬ）溶液を滴下ロートで滴下した。混
合物は室温にし、一夜攪拌した。
【００７１】Ｈ2 Ｏを加え、つづいて６Ｎ ＨＣｌを注
意深く加えて反応を完了した。それから混合物をＨ2 Ｏ
で希釈し、Ｈ2 Ｏとエーテル間で分配し、エーテル（３
×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ
4 で乾燥し、減圧下濃縮して褐色の油状物質を得た。こ
の粗油状物質を蒸留して黄色油状物質を得、放置して結
晶化した。化合物１，２５．０ｇ，収量８１％。
【００７２】化合物１（２０．０ｇ，０．０６４ｍｏ
ｌ）及びＨ2 Ｏ（５００ｍＬ）中のＫＯＨ（７．２ｇ，
０．１２８ｍｏｌ）の混合物を一夜加熱還流した。反応
混合物を冷却し、濃Ｈ2 ＳＯ4 で酸性にし、ＣＨ2 Ｃｌ
2 （３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状物質を得
た。化合物２，１４．０ｇ，収量９４％。
【００７３】キシレン（２５０ｍＬ）中の化合物２（１
４．０ｇ，０．０６０ｍｏｌ）の溶液を４時間加熱還流
し、冷却し、減圧下濃縮して黄色油状物質を得た。化合
物３，１２．０ｇ，収量９６％。
【００７４】ＳＯＣｌ2 （２５ｍＬ）中の化合物３（１
２．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌
した。反応混合物を減圧下濃縮し、褐色の油状物質を得
た。化合物４，１１．３ｇ，収量８７％。
【００７５】ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）中の化合物４
（１１．３ｇ，０．０５ｍｏｌ）の溶液をＣＨ2 Ｃｌ2
（２００ｍＬ）中のＡｌＣｌ3 （８．０ｇ，０．０６ｍ
ｏｌ）の混合物中に室温で加え、一夜室温で攪拌した。
反応混合物を氷の上にあけ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×２００
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層はＭｇＳＯ4 で乾燥
し、減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、褐色油状物質を得
た。化合物５，８．１ｇ，収量８５％。
【００７６】６−フルオロインダノンの合成
【００７７】
【化１４】
【００７８】ＥｔＯＨ７５ｍＬ中の４−フルオロベンズ
アルデヒド（６，２７．３ｇ，０．２２０ｍｏｌ）、マ
ロン酸（２４．９ｇ，０．２３７ｍｏｌ）、及びピリジ
ン（９ｍＬ）の混合物を１４時間加熱還流した。反応混
合物はそれから氷浴（０°Ｃ）中で冷却し、濾過した。
沈殿はＥｔＯＨで洗い、風乾して中間体、α，β−不飽
和酸を１８．３ｇ（収量５０％）を白色固体として得
た。 ｍｐ ２０６−２０７°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１２．３９（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．２２（ｍ，２Ｈ），及び
６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）；13 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１６７．５，１６
３．２（ｄ，Ｊ＝２４７．９Ｈｚ），１４２．７，１３
０．９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），１１９．１，１１５．９（ｄ，Ｊ＝２
１．９Ｈｚ）． この物質を５％ＮａＯＨ（重量／容量）６０ｍＬ及びｉ
−ＰｒＯＨ２５ｍＬの混合物中に加え、加熱して溶解し
た。０．４３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後混合物をパ
ール水素還元装置で水素圧６０ｐｓｉで４５分振盪し
た。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃ＨＣｌ
で酸性にした。沈殿を濾過して集め、水で洗い、風乾し
て化合物７を７．４１ｇ（４４．１ｍｍｏｌ，７８％）
無色固体として得た。 ｍｐ ７９−８２°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１２．１３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２
Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１７３．７，１６
０．７（ｄ，Ｊ＝２４１．２Ｈｚ），１３７．０（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ），１３０．０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），３５．
３，２９．５； 元素分析：Ｃ9 Ｈ9 ＦＯ2 ： 計算値： Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．３９． 実測値： Ｃ，６４．３０；Ｈ，５．４５． 酸７（９．４１ｇ，５６．０ｍｍｏｌ）及びポリリン酸
（ＰＰＡ）１２５ｇの混合物を油浴上１３５°Ｃで加熱
した。１５時間後、混合物を氷浴（０°Ｃ）中で冷却
し、４００ｍＬのＨ2 Ｏを加えた。混合物を２時間攪拌
し、固体を濾過して集めた。この方法により化合物８を
ワックス状黄色固体として得た：1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．６０（ｍ，１
Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），
３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ２０５．４（ｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ），１６１．６（ｄ，Ｊ＝２４５．２Ｈ
ｚ），１５１．１，１２８．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），１２２．１（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ），１０８．
５（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），３６．７，２４．９．； ＨＲＭＳ：Ｃ9 Ｈ8 ＦＯ（ＭＨ）： 計算値： １５１．０５５９ 実測値： １５１．０５６４
【００７９】〔アミン前駆体の合成〕 工程 １：α，β−不飽和ニトリル（ｉｉ）の合成 ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．１７
０ｍｏｌ）の懸濁液にリン酸ジエチルシアノメチル
（０．１７０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１
５分攪拌した。この混合物にＴＨＦ中の適宜なケトン化
合物（０．１７０ｍｏｌ）の溶液を滴下ロートで３時間
で加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌すると反応
容器の底に粘稠な物質が観察された。真空下ＴＨＦを除
き、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、Ｈ2 Ｏで洗い、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、溶媒を除いてＥ及びＺ異性体
を得た。
【００８０】工程 ２：アミン塩酸塩（ｉｉｉ）の合成 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程１から得られたシアノ
化合物（０．０５０ｍｏｌ）、酸化白金（５％）及びＣ
ＨＣｌ3 （３０ｍＬ）の懸濁液をパールの装置で水素圧
５０ｐｓｉで一夜振盪した。反応混合物を濾過（濾紙）
し、濾液は減圧下濃縮し澄明な油状物質を得た。エーテ
ルでトリチュレートし、つづいて濾過して白色粉末を得
た。これは所望のアミンの塩酸塩に相当するものであっ
た。テトラヒドロインダニルシリーズの場合は、α，β
−不飽和シアノ化合物の還元は１０ｐｓｉ気圧、反応時
間４時間で行った。
【００８１】工程 ３：アミンの分割 アミンの塩酸塩を水に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を塩基
性を示すまで加えた。この混合物をメチレンクロリドで
抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、溶媒を減圧下留去して
固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、Ｄ−又は
Ｌ−酒石酸を加えた。総ての固体を溶解するためにメタ
ノールを加えた。白色沈殿が現れるまで放置し、沈殿を
濾過して集め、メタノールから繰り返して再結晶した。
得られた白色固体は1 ＨＮＭＲで分析した。1 ＨＮＭＲ
法による鏡像異性体過剰率の測定はＬ−トリフルオロフ
ェニルカルビノールをアミン−塩コンプレックスに加
え、二つの鏡像異性体の５−メトキシ基のシグナルを観
察することにより行った。
【００８２】工程 ４： 〔アシル化化合物の合成〕 一般合成法 Ａ：式（Ｉ）のアミド誘導体の合成 ＣＨ3 ＣＮ（１５０ｍＬ）中の適宜なアミン（０．００
８３ｍｏｌ）の塩酸塩の懸濁液に過剰のトリエチルアミ
ン（０．０２４ｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を出
発物質が完全に溶解するまで攪拌した。別法として、ア
ミンの塩酸塩に過剰の１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 で抽出して得たアミンの遊離塩基をＣＨ3 Ｃ
Ｎに溶解した。それから適宜な酸クロリド（０．００８
３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌し、アセトニ
トリルを減圧下留去した。残渣は過剰の水で洗い、ＣＨ
2 Ｃｌ2 で抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、濾過し、減圧下濃縮して生成物を得、クロマト
グラフか又は再結晶のいずれかで精製した。
【００８３】一般合成法 Ｂ：式（Ｉ）の尿素誘導体の合成 適宜なアミン（０．００８ｍｏｌ）の塩酸塩を過剰の１
Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。得られた遊離塩基はそ
れからトルエン（１００ｍＬ）又はＣＨ2 Ｃｌ 2 に溶解
し、これに適宜なイソシアネート（０．００８３ｍｏ
ｌ）を加えた。生じた固体を濾過して集め、再結晶して
生成物を得た。
【００８４】工程 ５：脱メチル化による化合物（ｖｉ）の合成 適宜なアリールメチルエーテル（４．０５ｍｏｌ）をメ
チレンクロリド（２０ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却し
た。反応容器にラバーセプタムを付け、窒素ガスでフラ
ッシュした。ボロントリブロミド（８．９１ｍＬ，１Ｍ
溶液，８．９１ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を溶液に加え、
その溶液を室温にし、１６時間攪拌した（この操作の
後、ＴＬＣによりエーテルがフェノールに完全に変化し
ていることが確認された）。反応は水を加えて終了し、
メチレンクロリドで抽出した。有機層はＭｇＳＯ4 で乾
燥し、濾過し、そして溶媒はロータリーエバポレーター
で除去して所望のフェノール化合物を得た。
【００８５】工程 ６：化合物（ｖｉｉ）の合成 一般合成法 Ｃ：アルコキシカルボニル誘導体（ｖｉｉ）の合成 適宜なフェノール（３．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（１
５ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（１．２０ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を室温にし、１６時間攪拌した。反
応は水を加えて終了し、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機層は１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過した後濃縮し、この粗トリフレートを次のカ
ルボメトキシ化反応に使用した。ＤＭＳＯ中のトリフレ
ート、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
（０．０４１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（０．４０ｇ）、メタノール（７ｍＬ）、及び最後に
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 （０．２３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の
溶液を調製した。一酸化炭素を反応混合物溶液に２０分
吹き込んだ。反応容器に一酸化炭素を充満した風船をつ
け、そして８０°Ｃで１６時間加熱した。室温に冷却し
た後、反応混合物は酢酸エチルと水との間で分配した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮した。粗エステルはクロマトク
ラフ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
【００８６】一般合成法 Ｄ：アルコキシ誘導体（ｖｉｉ）の合成 アセトニトリル１２ｍＬ中の適宜なフェノール（０．７
４ｍｍｏｌ）、２当量の適宜なヨウ沃化アルキル、及び
３当量の粉末炭酸カリの混合物を１２時間加熱還流し
た。反応混合物を冷却し、濾紙を通して濾過し、減圧下
濃縮した。残渣はメチレンクロリド中の酢酸エチルを用
いたシリカゲルクロマトクラフによって精製した。
【００８７】一般合成法 Ｅ：フルオロアルコキシ誘導体（ｖｉｉ）の合成 適宜なフェノール（０．０３ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７８
ｇ）、ジオキサン（７５ｇ）、及び水（７５ｍＬ）の溶
液中にクロロジフルオロメタンを吹き込んだ。反応混合
物を室温に冷却し、減圧下ジオキサンを留去した。残渣
をエーテルとＨ 2 Ｏとの間で分配し、エーテル（３×１
００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4 で
乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用い
たクロマトクラフを行い、最終生成物ジフルオロメチル
エーテル化合物を得た。
【００８８】これらの工程は、特に開示されてはいない
が本発明の展望内にある他の化合物を合成する為に変化
させることが出来る。本分野に熟達したものにとっては
この適宜な変化は周知の事柄である。これらの工程につ
いてのより詳細な説明は以下の特別な態様によって示唆
されるであろう。
【００８９】以下に示されている実施例は式（Ｉ）の化
合物の合成法について詳細に記述している。化合物及び
合成法の両方の修飾によって、本明細書に開示の他の化
合物の合成が可能であることはこの分野での熟達者にと
っては明白なことである。既に記述したことがら、及び
以下の実施例から本分野の熟達者は本発明を十分に広い
範囲に拡張して使用することが出来るものであると確信
する。
【００９０】
【実施例】
〔化合物の合成〕以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の合
成法を記述している。これらは説明の為のものであるの
で熟達した技術者は適宜な修飾を施すことにより、本発
明の他の化合物を合成することが可能である。
【００９１】一般合成法Ａによって合成された式（Ｉ）
の化合物： 実施例 １： Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブ
タンアミド： ｎ−ブチリルクロリドを用い、合成法Ａの方法に従って
合成した。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを
使用したシリカカラムで精製し、表題の化合物を３１％
の収量で、淡黄色油状物質として得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ６．９５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．６６（ｍ，
２Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３
Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７５−
２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６６（ｍ，２
Ｈ），２．１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−
２．０７（ｍ，６Ｈ），１．５７−１．７４（ｍ，２
Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７３．
０，１５７．５，１４１．４，１２９．９，１２９．
２，１１３．４，１１１．７，５５．２，３８．７，３
７．６，３６．５，３５．６，２８．７，２７．４，２
０．０，１９．２，１３．７； ＩＲ（フィルム）：３３００，１６５０−１５００，１
２５０，１０５０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ５５１（ＭＨ＋Ｍ），２７６
（ＭＨ）．
【００９２】実施例 ２： Ｎ−〔２−（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕メチルカルバメート： クロロ炭酸メチルを用いて合成法Ａに従って合成した。
溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したク
ロマトトロンクロマトグラフィ−で精製を行った。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９８
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６６
（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．７７
（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂ
ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６
８（ｂｓ，２Ｈ），１．９６−１．６５（ｍ，６Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１５７．
５，１５７．０，１４１．４，１２９．９，１２９．
１，１１３．４，１１１．８，５５．３，５２．１，３
９．２，３６．９，３５．４，２８．７，２７．４，１
９．４； ＩＲ（フィルム）：３６００−２５００，１７１０，１
２６０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５２７（２Ｍ＋Ｈ），２６４
（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ15Ｈ21ＮＯ3 ； 計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２ 実測値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，８．０１；Ｎ，５．１９
【００９３】実施例 ３： Ｎ−〔２−（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕シクロプロパンカルボキシアミド： シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて合成法Ａに
従って合成した。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを使用したカラムクロマトグラフィ−で精製し、所
望の化合物を３５％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９４
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６３
（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ．２Ｈ），２．
７７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｓ，２
Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３７−
１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８９（ｂｍ，２
Ｈ），０．６８−０．６５（ｂｍ，２Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７３．
７，１５７．５，１４１．５，１２９．９，１２９．
２，１１３．４，１１１．７，５５．２，３７．９，３
７．３，３６．５，３０．２，２８．７，２０．０，１
４．６，８．０１；ＩＲ（フィルム）：３６００−２５
００，１６５０，１２５０，１０４０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５４７（ＭＨ＋Ｍ），２７４
（ＭＨ）； 純度： ９６．７％（ＨＰＬＣ）．
【００９４】実施例 ４： Ｎ−〔２−（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕アセトアミド： アセチルクロリドを用いて合成法Ａに従って合成した。
溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカ
ラムクロマトグラフィ−で精製し、所望の化合物を３％
の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９５
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６３
（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｂｓ，１Ｈ），３．５０
（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ．２Ｈ），２．
８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８
（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．
６１（ｍ，６Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７０．１
２，１５７．５，１４１．３，１３０．２，１２９．
４，１１３．４，１１１．７，５５．３，３７．８，３
６．４，３５．６，２８．８，２７．５，２３．３，２
０．１； ＩＲ（フィルム）：３３００，１６５０，１５６０，１
２５０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４９５（ＭＨ＋Ｍ），２４８
（ＭＨ）； 純度： ９３％（ＨＰＬＣ）．
【００９５】実施例 ５： Ｎ−〔２−（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕プロペンアミド： アクリロイルクロリドを用いて合成法Ａに従って合成し
た。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し
たカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題の化合物を
黄色油状物質として５％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９４
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６２
（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０１，１．
７８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｓ，１Ｈ），６．０８
（ｄｄ，Ｊ＝１０．０２，１７．０１Ｈｚ，１Ｈ），
５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，１０．０２Ｈｚ，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３２
（ｍ．２Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．
６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．５９
（ｍ，６Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１６５．
６，１５７．５，１４１．３，１３１．０，１３０．
０，１２９．２，１２６．１，１１３．４，１１１．
７，５５．２，３７．８，３６．４，３５．６，２８．
７，２７．５，２０．０； ＩＲ（フィルム）：３２８０，１６５５，１６２４，１
５５０，１２５０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５１９（ＭＨ＋Ｍ），２６０
（ＭＨ）； 純度： ９７．９％（ＨＰＬＣ）．
【００９６】実施例 ６： Ｎ−〔２−（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕シクロブタンカルボキシアミド： シクロブタンカルボニルクロリドを用いて合成法Ａに従
って合成した。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用したカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題
の化合物を油状物質として３２％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９３
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６１
（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．７４
（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ．２Ｈ），２．
９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７５
（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．
２５−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．３０
（ｍ，７Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７４．
９，１５７．５，１４１．４，１３０．０，１２９．
２，１１３．４，１１１．７，５５．２，３９．９，３
７．５，３６．５，３５．７，２８．７，２７．４，２
６．８，２０．０，１８．２； ＩＲ（フィルム）：３３００，１６４０，１５５０，１
２５５，１０４０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５７５（ＭＨ＋Ｍ），２８８
（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ18Ｈ25ＮＯ2 ／０．０８５Ｈ2 Ｏ； 計算値：Ｃ，７４．７０；Ｈ，８．７８；Ｎ，４．７５ 実測値：Ｃ，７４．５９；Ｈ，８．７０；Ｎ，４．８７
【００９７】実施例 ７： Ｎ−〔２−（７−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕プロパンアミド： プロピオニルクロリドを用いて合成法Ａに従って合成し
た。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し
たカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題の化合物を
油状物質として８％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９５
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６３
（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｂｓ，１Ｈ），３．７６
（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．２８（ｍ．２Ｈ），２．
８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．１２（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７３．
７，１５７．５，１４１．４，１３０．０，１２９．
２，１１３．４，１１１．７，５５．３，３７．６，３
６．５，３５．６，２９．８，２８．７，２７．５，２
０．０，９．９； ＩＲ（フィルム）：３３００，１６４５，１５５０，１
２５０ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５２３（ＭＨ＋Ｍ），２６２
（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ； 計算値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，８．８７；Ｎ，５．３６ 実測値：Ｃ，７３．３２；Ｈ，８．８３；Ｎ，５．２１
【００９８】実施例 ８： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル〕−２−メトキシアセトアミド： メトキシアセチルクロリドを用いて合成法Ａに従って合
成した。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使
用したクロマトトロンクロマトグラフィ−で精製し、所
望の化合物を１３％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６６
（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．８６
（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．
３８（ｍ．２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１４−
３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，２
Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１−
２．００（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．３４（ｍ，２
Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１６９．
４，１５８．７，１４８．０，１３５．８，１２４．
９，１１２．３，１０９．１，７２．０，５９．２，５
５．４，４２．６，３７．２，３４．７，３２．５，３
０．６； ＩＲ（フィルム）：３３２０，１６６５，１５３５，１
２８０，１２００ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：５２７（ＭＨ＋Ｍ），２６４
（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ15Ｈ21ＮＯ3 ； 計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２ 実測値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，８．１５；Ｎ，５．１１
【００９９】実施例 ９： Ｎ−〔２−（６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）
エチル〕ブタンアミド： ｎ−ブチリルクロリドを用い、一般合成法Ａの方法に従
って合成した。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、所望
の化合物を３８％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．０３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．
７９−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，８Ｈ），
０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７２．
９，１５７．４，１３８．３，１３２．４，１２９．
３，１１３．６，１１１．９，５５．１，３８．７，３
７．６，３６．６，３４．６，２９．９，２７．７，１
９．７，１９．２，１３．７； ＩＲ（フィルム）：３２９２，１６４２，１５５２ｃｍ
-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ５５１（ＭＨ＋Ｍ），２７６
（ＭＨ）．
【０１００】実施例 １０： Ｎ−〔２−（６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニ
ル）エチル〕−２−メトキシアセトアミド： メトキシアセチルクロリドを用い、一般合成法Ａの方法
に従って合成した。溶媒系として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、
所望の化合物を３３％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．０３
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｂｓ，１Ｈ），３．８６
（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．
３３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８０−
２．７１（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．６３（ｍ，６
Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１６９．
４，１５７．４，１３８．３，１３２．３，１２９．
３，１１３．６，１１１．９，７２．０，５９．１，５
５．１，３６．９，３６．６，３４．６，２９．８，２
７．７，１９．７； ＩＲ（フィルム）：３３２０，１６６４，１５３４ｃｍ
-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ２７８（ＭＨ）．
【０１０１】実施例 １１： Ｎ−〔２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブ
タンアミド： ｎ−ブチリルクロリドを用い、一般合成法Ａの方法に従
って合成した。溶媒系として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンを使用し、シリカゲルを通して溶出して精製し、油状
物質を４５％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ７．０１
−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），
３．２５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８５
（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．
１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．９
４（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１７３．
０，１３７．１，１２９．２，１２８．４，１２５．
７，１２５．６，３８．７，３７．６，３６．６，３
５．３，２９．５，２７．５，１９．７，１９．２，１
３．７； ＩＲ（フィルム）：３３１２，１６４８ｃｍ-1； ＭＳ（ＦＩＡ，ＭｅＯＨ，ＮＨ4 ＯＡｃ）：ｍ／ｅ ２
４６（ＭＨ）．
【０１０２】実施例 １２： Ｎ−〔２−（６−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エ
チル〕シクロプロパンカルボキシアミド： シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて一般合成法
Ａに従って合成した。その化合物は淡黄色油状物質とし
て７６％の収量で得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１０
（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１
Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），
２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３
０（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０
（ｍ，２Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１７３．６，１６２．０
（ｄ，Ｊ＝２４２．９Ｈｚ），１４８．８，１３９．
１，１２５．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１１３．２
（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ），１１０．５（ｄ，Ｊ＝２
１．７Ｈｚ），４２．７，３８．１，３４．９，３２．
５，３０．７，１４．８，７．１； 元素分析：Ｃ15Ｈ18ＦＮＯ； 計算値：Ｃ，７２．８５；Ｈ，７．３４；Ｎ，５．６６ 実測値：Ｃ，７３．０８；Ｈ，７．１５；Ｎ，５．６１ ＨＲＭＳ：Ｃ15Ｈ19ＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）； 計算値：２４８．１４５１ 実測値：２４８．１４４６
【０１０３】式（Ｉ）の以下の化合物はまた一般合成法
Ａを使用して合成した。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】
【表２】
【０１０６】実施例 ３６： （−）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル〕ブタンアミド： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）エチル〕アミンをＤ−酒石酸を用
い既述の分割法によって分割した。 アミン：Ｄ−酒石酸＝１：１のコンプレックスは鏡像異
性体過剰率は1 ＨＮＭＲで測定して≧９０％であった。
分割されたアミンは、ｎ−ブチリルクロリドを用いて一
般合成法Ａに従ってブタンアミド化合物に変換した。得
られた白色固体はＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して
精製した。 ｍ．ｐ．：７９−８０°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０８
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，
２Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３
Ｈ），３．８６−３．６６（ｂｍ，２Ｈ），３．０８
（ｂｍ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｂｍ，２Ｈ），
２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．５４（ｂｍ，４Ｈ），０．９２
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７２．
０，１５８．８，１４８．１１，１３５．８，１２４．
９，１１２．２７，１０９．１８，５５．４８，４２．
６７，３８．７１，３７．９８，３４．８３，３２．４
７，３０．５５，１９．２１，１３．７６； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３２，１５４６，１２９０ｃ
ｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６ｍ／ｅ（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ21ＮＯ； 計算値：Ｃ，７８．９７；Ｈ，８．７０；Ｎ，５．７６ 実測値：Ｃ，７８．７３；Ｈ，８．９０；Ｎ，５．７６ 元素分析：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ； 計算値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，８．８７；Ｎ，５．３６ 実測値：Ｃ，７３．４７；Ｈ，８．７７；Ｎ，５．１３ ［α］（２５°Ｃ，５８９ｎｍ，ＣＨＣｌ3 ）＝−５．
２６
【０１０７】実施例 ３７： （＋）−Ｎ−〔２−
（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−
３−イル）エチル〕ブタンアミド： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−
インデン−３−イル）エチル〕アミンをＬ−酒石酸を用
い既述の分割法によって分割した。鏡像異性体過剰率は
1 ＨＮＭＲで測定して≧９０％であった。分割したアミ
ンはｎ−ブチリルクロリドを用いて一般合成法Ａに従っ
てブタンアミド化合物に変換した。 ｍ．ｐ．：７９−８０°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０８
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，
２Ｈ），５．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３
Ｈ），３．８６−３．６６（ｂｍ，２Ｈ），３．０８
（ｂｍ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｂｍ，２Ｈ），
２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２
Ｈ），１．７−１．５４（ｂｍ，４Ｈ），０．９２
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７２．
０，１５８．８，１４８．１１，１３５．８，１２４．
９，１１２．２７，１０９．１８，５５．４８，４２．
６７，３８．７１，３７．９８，３４．８３，３２．４
７，３０．５５，１９．２１，１３．７６； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３２，１５４６，１２９０ｃ
ｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：２７６ｍ／ｅ（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ21ＮＯ； 計算値：Ｃ，７８．９７；Ｈ，８．７０；Ｎ，５．７６ 実測値：Ｃ，７８．７３；Ｈ，８．９０；Ｎ，５．７６ 元素分析：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2 ； 計算値：Ｃ，７３．５３；Ｈ，８．８７；Ｎ，５．３６ 実測値：Ｃ，７３．４７；Ｈ，８．７７；Ｎ，５．１３ ［α］（２５°Ｃ，５８９ｎｍ，ＣＨＣｌ3 ）＝＋４．
２４
【０１０８】実施例 ３８： （−）−Ｎ−〔２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタ
レン−１−イル）エチル〕メトキシアセトアミド： Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト
キシナフタレン−１−イル）エチル〕アミンをＤ−酒石
酸を用い既述の分割法によって分割した。鏡像異性体過
剰率はＨＰＬＣで測定して９２％であった。ＨＰＬＣ分
析はウルトロン（Ｕｌｔｒｏｎ）ＥＳ−ＯＶＭ；１５０
×４．６ｍｍカラム；移動層：２０ｍＭＫＨ2 ＰＯ
4 （ｐＨ＝３．０）／アセトニトリル＝９５／５を使用
した。分割したアミンはメトキシアセチルクロリドを用
いて一般合成法Ａに従ってアミド化合物に変換した。最
終生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して精製
し、白色固体を得た。 ｍ．ｐ．：６１−６３°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），
６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｂｓ，１Ｈ），３．
８６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４２
（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，
１Ｈ），２．６６（ｂｍ，２Ｈ），１．９７−１．７６
（ｂｍ，４Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１６９．４
２，１５７．５５，１４１．２３，１３０．０１，１２
９．２１，１１３．３４，１１１．８０，７１．９９，
５９．１５，５５．２８，３６．９３，３６．４５，３
５．６４，２８．７２，２７．５１，２０．００； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５６ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：２７８ｍ／ｅ（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ23ＮＯ3 ； 計算値：Ｃ，６９．２９；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．０５ 実測値：Ｃ，６９．１５；Ｈ，８．３３；Ｎ，４．８９ ［α］（２５°Ｃ，５８９ｎｍ，ＣＨＣｌ3 ）＝−８．
３３
【０１０９】実施例 ３９： （＋）−Ｎ−〔２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシナフタ
レン−１−イル）エチル〕メトキシアセトアミド： Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メト
キシナフタレン−１−イル）エチル〕アミンをＬ−酒石
酸を用い，実施例１記載の分割法によって分割した。鏡
像異性体過剰率はＨＰＬＣで測定して≧９９％であっ
た。ＨＰＬＣ分析は実施例３記載の方法で行った。分割
したアミンはメトキシアセチルクロリドを用いて一般合
成法Ａに従ってアミド化合物に変換した。最終生成物は
アセトニトリル／水を用いた逆相ＨＰＬＣで精製し、白
色固体を得た。 ｍ．ｐ．：５８−６０°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９６
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），
６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．
８６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３
（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，
１Ｈ），２．６６（ｂｍ，２Ｈ），１．９−１．７（ｂ
ｍ，４Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，２Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１６９．４
４，１５７．５７，１４１．２６，１３０．０３，１２
９．２４，１１３．３６，１１１．８２，７２．０３，
５９．１７，５５．３０，３６．９４，３６．４７，３
５．６６，２８．７４，２７．５２，２０．０２； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５８ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：２７８ｍ／ｅ（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ23ＮＯ3 ； 計算値：Ｃ，６９．２９；Ｈ，８．３６；Ｎ，５．０５ 実測値：Ｃ，６９．１７；Ｈ，８．３７；Ｎ，４．９２ ［α］（２０°Ｃ，５８９ｎｍ，ＣＨＣｌ3 ）＝＋６．
９６
【０１１０】式（Ｉ）の他の化合物は一般合成法Ｂに従
って次のように合成した。 実施例 ４０： Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−
Ｎ’−エチルウレア： 合成法Ｂに従って合成した。エーテルで研磨して精製
し、所望の化合物を２０％の収量で得た。 ｍ．ｐ．： ７０−７１°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：６．９４
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，
２Ｈ），４．８９（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３
Ｈ），３．２４（ｂｓ，３Ｈ），３．１３−３．２４
（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．
６３−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．９１
（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１５８．
６，１５７．５，１４１．６，１２９．９，１２９．
２，１１３．４，１１１．６，５５．２，３８．５，３
７．２，３５．５，３５．１，２８．７，２７．４，１
９．９，１５．５；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１６２
５，１５８０，１２５０，１０４０ｃｍ-1；ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）：ｍ／ｅ５５３（ＭＨ＋Ｍ），２７７（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 ； 計算値：Ｃ，６９．５３；Ｈ，８．７５；Ｎ，１０．１
４ 実測値：Ｃ，６９．３９；Ｈ，８．６１；Ｎ，１０．０
３
【０１１１】実施例 ４１： Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エ
チル」−Ｎ’−エチルウレア： 合成法Ｂに従って合成した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
複数回再結晶することにより精製し、所望の化合物を１
４％の収量で得た。 ｍ．ｐ．： ９０−９２°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｓ，１Ｈ），４．４
７（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２７
（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，
３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２４−
２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，１
Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１０
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１５８．
６，１５８．２，１４８．３，１３５．８，１２４．
９，１１２．１，１０９．１，５５．４，４２．６，３
８．９，３５．４，３５．３，３２．５，３０．５，１
５．４； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２６，１５７６，１２７０ｃ
ｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ，イソブタン）：ｍ／ｅ２６３（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ15Ｈ22Ｎ2 Ｏ2 ； 計算値：Ｃ，６８．６７；Ｈ，８．４５；Ｎ，１０．６
８ 実測値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，８．５３；Ｎ，１０．６
１
【０１１２】式（Ｉ）の他の化合物は一般合成法Ｃの方
法に従って次のように合成した： 実施例 ４２： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−
メトキシカルボニル−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル」ブタンアミド： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン−１−イル）エチル」ブタンアミドを使用
し、合成法Ｃに従って合成した。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．８５
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６２
（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３９
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１
Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），
２．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，
４Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；
【０１１３】式（Ｉ）の他の化合物は一般合成法Ｄの方
法によって次のように合成した： 実施例 ４３： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−
ドデシルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕
ブタンアミド： 沃化ドデシルを使用し、合成法Ｄに従って合成した。所
望の化合物は灰白色固体として６０％の収量で得られ
た。 ｍ．ｐ．： ６８−６９°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７１
（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．８９
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．４０
（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．
６８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３４
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２３−
１．７８（ｍ，２４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７２．
９，１５８．２，１４８．０，１３５．５，１２４．
８，１０９．８，６８．２，４２．６，３８．８，３
７．９，３４．８，３２．４，３１．９，３０．５，２
９．５，２９．４，２９．３，２６．０，２２．６，１
９．１，１４．１，１３．７； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３６，１５４４ｃｍ-1； ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｅ４１６（ＭＨ）； 元素分析：Ｃ27Ｈ45ＮＯ2 ； 計算値：Ｃ，７８．０２；Ｈ，１０．９１；Ｎ，３．３
７ 実測値：Ｃ，７８．０６；Ｈ，１０．９２；Ｎ，３．３
０
【０１１４】実施例 ４４： Ｎ−〔２−（２，３−ジ
ヒドロ−６−ノニルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イ
ル）エチル〕ブタンアミド： 沃化ノナンを使用し、合成法Ｄに従って合成した。所望
の化合物は灰白色固体として３３％の収量で得られた。 ｍ．ｐ．： ５３−５５°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．０７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７１
（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．８９
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４０
（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．
６８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３４
（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．２５−
１．７８（ｍ，１８Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７２．
９，１５８．２，１４８．０，１３５．６，１２４．
８，１１２．８，１０９．８，６８．２，４２．６，３
８．８，３７．９，３４．８，３２．４，３１．８，３
０．５，２９．５，２９．４，２９．３，２９．２，２
６．０，１９．１，１４．１，１３．７； ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３６，１５４４ｃｍ-1； ＭＳ（電子スプレイ）：ｍ／ｅ３７２（ＭＨ- ）； 元素分析：Ｃ24Ｈ39ＮＯ2 ； 計算値：Ｃ，７７．１６；Ｈ，１０．５２；Ｎ，３．７
５ 実測値：Ｃ，７７．２１；Ｈ，１０．７６；Ｎ，３．５
７
【０１１５】式（Ｉ）の他の化合物は一般合成法Ｅの方
法によって次のように合成した： 実施例 ４５： Ｎ−〔２−（６−ジフルオロメトキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
ル〕ブタンアミド： Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ
−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミドを使用
し、合成法Ｅに従って合成した。シリカゲルを通したク
ロマトグラフ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行い、
白色固体（１００ｍｇ，収量１１％）を得た。 ｍ．ｐ．： ４６−４７°Ｃ；1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：７．１５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９１
（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６
−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１
Ｈ），１．４９−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．５４−
１．７９（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１７２．
９，１５０．０，１４８．７，１４１．０，１２５．
３，１１９．６，１１８．０，１１６．２，１１５．
１，１１２．７，４２．６，３８．７，３７．７，３
４．８，３２．３，３０．８，１９．１，１３．７； ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１６３８，１５５２，１１
３０，１０４０ｃｍ-1；ＭＳ：ｍ／ｅ２９８（Ｍ
Ｈ+ ）； 元素分析：Ｃ16Ｈ21Ｆ2 ＮＯ2 ； 計算値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．７１ 実測値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，６．９９；Ｎ，４．６３
【０１１６】〔メラトニン様結合活性〕以下の実施例は
本発明による化合物のメラトニン様作用特性を測定する
生物学的検定法に関する。
【０１１７】実施例 ４６： ウサギ組織中のＭＬ1 受
容体に於けるメラトニン様結合の測定： １．試薬： （ａ）１２．５ｍｇのＭｇＣｌ2 、及び２ｍＭのＥＤＴ
Ａを含む５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４，３７°
Ｃ） （ｂ）洗浄緩衝液：２ＭｍのＭｇＣｌ2 を含む２０ｍＭ
のトリス塩基（ｐＨ７．４，室温） （ｃ）６−クロロメラトニン（最終濃度１０-5Ｍ） （ｄ）２−［125 Ｉ］−ヨードメラトニン，最終濃度４
４ｐＭ 製造元：ＮＥＮ ２．組織の調製：雄ニュージランド白ウサギ（ハゼルト
ン研究所）を断頭処置し、脳を素早く摘出し、冷凍す
る。頭頂の皮質を切り離し、−８０°Ｃで保存した組織
と共に検定するまでドライアイス上で凍結する。組織の
重量を測定し、氷冷トリス緩衝液（ａ）２０ｍＬ中で解
凍し、１７にセットしたポリトロンで１０秒間処理する
ことにより均質にする。氷冷トリス（ａ）を加えて４０
ｍＬとする。均質物質を遠心分離する。得られた上澄液
はデカントして除く。ペレットを再び２０ｍＬのトリス
中で均質にし、希釈し、遠心分離する。上澄液はデカン
トして除く。得られたペレットは最初の組織（１：２０
ホモジネート）１グラムにつきトリス２０容量中で均質
化し、冷凍し、測定するまで保存する。 ３．インキュベーション：３７°Ｃ，１時間。反応は濾
過によって終結。 ４．活性：ＩＣ50値５００ｎＭ以下の化合物が好まし
い。 ５．参考文献：スタンコフ（Ｓｔａｎｋｏｖ），Ｂ．，
コッジ（Ｃｏｚｚｉ），Ｂ．，ルキニ（Ｌｕｃｉｎ
ｉ），Ｖ．，フマガリ（Ｆｕｍａｇａｌｌｉ），Ｐ．，
スカグリオン（Ｓｃａｇｌｉｏｎｅ），Ｆ．，及びフラ
キニ（Ｆｒａｃｈｉｎｉ），Ｆ．：Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，５３：２１４−２２１（１９９
１）；三種の哺乳動物の脳中のメラトニン受容体のキャ
ラクタリゼーションとマッピング：ウサギ、ウマ、及び
ヒツジ．ウサギの組織のＭＬ1 試験によるデータはヒト
についての活性を示唆しているものと考えられる。以下
に掲げた表は選ばれた化合物についてのＭＬ1 ウサギ受
容体試験の結合試験の結果である。
【０１１８】
【表３】
【０１１９】実施例 ４７： ヒトメラトニン受容体Ｍ
Ｌ1Aに於けるメラトニン様結合の測定： １．試薬： （ａ）１２．５ｍｇのＭｇＣｌ2 、及び２ｍＭのＥＤＴ
Ａを含む５０ｍＭのトリス緩衝液（濃ＨＣｌでｐＨ７．
４，３７°Ｃ） （ｂ）洗浄緩衝液：２ＭｍのＭｇＣｌ2 を含む２０ｍＭ
のトリス塩基（ｐＨ７．４，室温） （ｃ）１０-4Ｍ６−クロロメラトニン（最終濃度１０-5
Ｍ） （ｄ）２−［125 Ｉ］−ヨードメラトニン，最終濃度１
００ｐＭ 製造元：ＮＥＮ ２．メンブランの調製：ｐｃＤＮＡＩ中のｃＤＮＡ（ヒ
トＭＬ1A）をＤＥＡＥ−デキストラン法によってＣＯＳ
−１細胞中に導入した。トランスフェクション３日後媒
体を除き、プレートを燐酸緩衝食塩水で洗浄し、ハンク
スの平衡塩類溶液を用いて細胞を除きペレットにした。
メンブランホモジネートを調製する為にペレットを氷上
で解凍し、ＴＭＦ緩衝液中（５０ｍＭトリス塩基，１
２．５ｍＭＭｇＣｌ2 ，１ｍＭＥＤＴＡ（ｃＨＣｌでｐ
Ｈ７．４，３７°Ｃ），１０μｇ／ｍＬのアプロチニン
及びロイペプチン，及び１００μＭのフェニルメチルス
ルホニルフルオリドで補足）に再分散した。細胞はダウ
ンスホモジナイザー（ｄｏｕｎｃｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉ
ｚｅｒ）で均質にし、遠心分離した。得られたペレット
はダウンスホモジナイザーでＴＭＥ中に再び分散し、凍
結した。検定を行う日にその１部を氷上で解凍しＴＭＥ
緩衝液中に再分散した。 ３．インキュベーション：３７°Ｃ，１時間。濾過によ
り反応完結。 ４．活性：ＩＣ50値５００ｎＭ以下の化合物が好まし
い。 ５．参考文献：レペルト（Ｒｅｐｐｅｒｔ），Ｓ．
Ｍ．，ウエーバー（Ｗｅａｖｅｒ），Ｄ．Ｒ．，及びエ
ビサワ，Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１３，１１７７−１１８
５（１９９４）． 以下に掲げた表は選ばれた化合物についてのヒトメラト
ニン受容体での結合試験の結果が示されている。
【０１２０】
【表４】
【０１２１】この分野での熟達したものによって合理的
な変化を本発明の展望から外れることなく本明細書によ
って行うことが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/38 ＡＡＫ 31/38 ＡＡＫ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 233/13 233/13 233/18 233/18 233/20 233/20 233/58 233/58 233/60 233/60 235/06 235/06 235/08 235/08 271/16 271/16 275/10 275/10 Ｃ０７Ｄ 333/24 Ｃ０７Ｄ 333/24 (72)発明者 ベレット ティ ワトソン デンマーク−2920 チャーロッテンラウン ド オードラプベジ 102 (72)発明者 グラハム エス ポインデクスター アメリカ合衆国コネチカット州 06457 オールド セイブロック フォックス ハ ロー ロード 15 (72)発明者 ジェームス アール イパーソン アメリカ合衆国コネチカット州 06416 クロムウエル アローウッド ドライブ ５

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｘ及びＸ1 は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-12ア
    ルコキシ基、Ｃ1-4 フルオロアルコキシ基、又はＣ1-4
    アルコキシカルボニル基であり；Ｙは（ＣＨ2 ）n 又は
    ＣＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 及びＲ2 はＨ、及びメチル基より選ば
    れたものである）であり；ｎは１又は２であり；ＲはＣ
    1-4 アルキル基、Ｃ1-4 アルコキシ基置換Ｃ1-4 アルキ
    ル基、Ｃ3-4 シクロアルキル基、Ｃ2-4 アルケニル基、
    Ｃ1-3 アルキルアミノ基、チエニル基、又はＣ1-4 アル
    コキシ基である；で示される化合物、又は薬理学的に許
    容されるそれらの塩、水和物、又はそれらの異性体。
  2. 【請求項２】 Ｘがメトキシ基であることを特徴とする
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒがプロピル基であることを特徴とする
    請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブ
    タンアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−
    メチルプロパンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
    −６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕
    ブタンアミド Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−
    インデン−１−イル）エチル〕−２−メチルプロパンア
    ミド；Ｎ−〔２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テ
    ロラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンアミ
    ド；Ｎ−〔２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テロ
    ラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メチルプ
    ロパンアミド；（−）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
    −６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕
    ブタンアミド；及び（＋）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
    ドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
    ル〕ブタンアミド；よりなる群より選ばれたものである
    ことを特徴とする請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒがメトキシメチル基であることを特徴
    とする請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メ
    トキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕−２−メ
    トキシアセタミド；Ｎ−〔２−（６−メトキシ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチ
    ル〕−２−メトキシアセタミド；Ｎ−〔２−（１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフタレニ
    ル）エチル〕−２−メトキシアセタミド；（−）−Ｎ−
    〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−メトキシ
    −１−ナフタレニル）エチル〕−２−メトキシアセタミ
    ド；及び（＋）−Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチル〕−
    ２−メトキシアセタミド；よりなる群より選ばれたもの
    であることを特徴とする請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （−）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
    −６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕
    ブタンアミドであることを特徴とする請求項１記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 （−）−Ｎ−〔２−（１，２，３，４−
    テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ナフタレニル）エチ
    ル〕−２−メトキシアセタミドであることを特徴とする
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロパンカル
    ボキシアミド；Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒ
    ドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−
    〔２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
    −１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロパンカルボキ
    シアミド；Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，２，３，４
    −テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブタンア
    ミド；Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メチル
    プロパンアミド；Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ア
    セトアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メト
    キシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミ
    ド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１
    Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕−２−メチルプロパ
    ンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキ
    シ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕シクロプロパ
    ンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−
    ６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ア
    セトアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕プロパ
    ンアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４
    −テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕アセトア
    ミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕メチルカルバ
    メート；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−
    テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕シクロプロ
    パンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エ
    チル〕シクロブタンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−（７
    −メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
    タレニル）エチル〕プロパンアミド；Ｎ−〔２−（６−
    フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
    ル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
    ドロ−６−メトキシ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インデ
    ン−１−イル）エチル〕アセトアミド；Ｎ−〔２−
    （２，３−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−
    インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２
    −（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３，３−ジメチ
    ル−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミ
    ド；Ｎ−〔２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕シクロプロパンカル
    ボキシアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メ
    トキシ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イ
    ル）エチル〕プロパンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジ
    ヒドロ−６−メトキシ−３，３−ジメチル−１Ｈ−イン
    デン−１−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキシア
    ミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕−２−メチル
    プロパンアミド；Ｎ−〔２−（７−メトキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブ
    ト−２−エンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−
    ６−ドデシロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチ
    ル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（６−ジフルオロメトキ
    シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エ
    チル〕ブタンアミド；及びＮ−〔２−（２，３−ジヒド
    ロ−６−ノニルオキシ−−１Ｈ−インデン−１−イル）
    エチル〕ブタンアミド；よりなる群より選ばれたもので
    あることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘ及びＸ1 がメトキシ基であることを
    特徴とする請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−〔２−（６，７−ジメトキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エ
    チル〕シクロプロパンカルボキシアミド；Ｎ−〔２−
    （６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
    −１−ナフタレニル）エチル〕−２−メトキシアセトア
    ミド；及びＮ−〔２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）エチル〕ブ
    タンアミド；よりなる群より選ばれたものであることを
    特徴とする請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物に対してメラトニン様作用を
    発現するに十分な量の請求項１記載の化合物、及び適宜
    な量の薬理学的に許容される賦形剤よりなることを特徴
    とするメラトニン様活性医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 メラトニン様作用を発現する化合物
    が；（−）−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メト
    キシ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミ
    ド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１
    Ｈ−インデン−１−イル）エチル〕ブタンアミド；
    （−）−Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ７−メトキシナフタレン−１−イル）エチル〕−２−メ
    トキシアセトアミド；Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−７−メトキシナフタレン−１−イル）エチ
    ル〕−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−〔２−（６−フ
    ルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ
    ル）エチル〕ブタンアミド；Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
    ドロ−６−メトキシカルボニル−１Ｈ−インデン−１−
    イル）エチル〕ブタンアミド；及びＮ−〔２−（６−ジ
    フルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
    −１−イル）エチル〕ブタンアミド；よりなる群より選
    ばれたものであることを特徴とする請求項１２記載のメ
    ラトニン様活性医薬組成物。
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